MXPA00005668A - Metodos para el tratamiento de alteraciones nerviosas y renales, y toxicidades terapeuticas utilizando compuestos aminotiol - Google Patents
Metodos para el tratamiento de alteraciones nerviosas y renales, y toxicidades terapeuticas utilizando compuestos aminotiolInfo
- Publication number
- MXPA00005668A MXPA00005668A MXPA/A/2000/005668A MXPA00005668A MXPA00005668A MX PA00005668 A MXPA00005668 A MX PA00005668A MX PA00005668 A MXPA00005668 A MX PA00005668A MX PA00005668 A MXPA00005668 A MX PA00005668A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- aminothiol
- compound
- administration
- compounds
- treatment
- Prior art date
Links
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 58
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 125000005365 aminothiol group Chemical group 0.000 title claims abstract description 52
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 title claims description 24
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N Amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960001097 Amifostine Drugs 0.000 claims abstract description 76
- -1 ethyl dihydrogen phosphorothioate Chemical compound 0.000 claims abstract description 33
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 27
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 claims abstract description 19
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 69
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 66
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 29
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 claims description 20
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 claims description 20
- 230000000926 neurological Effects 0.000 claims description 19
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 claims description 17
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanethiol Chemical compound NCCCNCCS YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 15
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 11
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims description 11
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 claims description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 8
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 claims description 8
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 claims description 6
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N ddC Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 5
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 claims description 5
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N BRL-49594 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 229940086322 Navelbine Drugs 0.000 claims description 4
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 claims description 4
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 4
- CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N vinorelbine L-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N 0.000 claims description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-1,2-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010013781 Dry mouth Diseases 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000000509 Infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001627 Lamivudine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960003942 amphotericin B Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N ddIno Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001631 hypertensive Effects 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- RRMZODVUMRSYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCNCCS RRMZODVUMRSYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N Kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims 2
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 claims 2
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 claims 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims 2
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 claims 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 claims 1
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 76
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 33
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 9
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 8
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 6
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 6
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 6
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 5
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 4
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 3
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 3
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 206010003885 Azotaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 3
- 229940099191 Duragesic Drugs 0.000 description 3
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 3
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N Malathion Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000002747 Omentum Anatomy 0.000 description 3
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 3
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 210000000467 Autonomic Pathways Anatomy 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004424 Carbon Dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 206010018374 Glomerulonephritis minimal lesion Diseases 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N Granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 2
- 229960003727 Granisetron Drugs 0.000 description 2
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 2
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 2
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 description 2
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 206010038428 Renal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000001780 adrenocortical Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 230000004223 radioprotective Effects 0.000 description 2
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 200000000009 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 17-Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-N-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700035981 AASS Proteins 0.000 description 1
- 108060005293 AGA Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 102100004323 ASPG Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010059837 Adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 Amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 Anti-estrogens Drugs 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000209134 Arundinaria Species 0.000 description 1
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 208000006218 Bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 240000000772 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060737 Congenital nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940026692 Decadron Drugs 0.000 description 1
- 229940080861 Demerol Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960004833 Dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940087091 Dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 1
- 102000016912 EC 1.1.1.21 Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 EC 1.1.1.21 Proteins 0.000 description 1
- 102000018251 EC 2.4.2.8 Human genes 0.000 description 1
- 108010091358 EC 2.4.2.8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 229940098617 Ethyol Drugs 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Etivex Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 210000003811 Fingers Anatomy 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 Fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N Fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000000585 Glomerular Basement Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010018745 Growing pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004247 Hand Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IGA Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005430 Kidney Cortex Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010069360 Leukaemic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 206010049690 Lhermitte's sign Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 Malaise Diseases 0.000 description 1
- 208000004840 Megacolon Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N Monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000009928 Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 108009000551 Nephrotic syndrome Proteins 0.000 description 1
- 231100000637 Nephrotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000001178 Neural Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229960005343 Ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940006351 Ondansetron 24 MG Drugs 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010433 Ovarian Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 Papillary Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038357 Renal amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038422 Renal cortical necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038436 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038470 Renal infarct Diseases 0.000 description 1
- 206010038478 Renal lithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038486 Renal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038491 Renal papillary necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038548 Renal vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010061367 Spinal cord disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 206010061379 Testicular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001712 Testosterone Propionate Drugs 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003813 Thumb Anatomy 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036201 Tissue concentration Effects 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009852 Uremia Diseases 0.000 description 1
- 206010046566 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000207 Urologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 206010047302 Ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N Zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 Zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 Zofran Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- PDPCQYFQTSZSEJ-UHFFFAOYSA-O [2-(3-aminopropylamino)-1-sulfanylethoxy]-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound NCCCNCC(S)O[P+](O)=O PDPCQYFQTSZSEJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000004471 adenofibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungals Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites Folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drugs Ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites Pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001680 brushing Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M chloroplatinum Chemical compound [Pt]Cl QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002761 deinking Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 229940046085 endocrine therapy drugs Gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2,5-bis(aziridin-1-yl)-4-(ethoxycarbonylamino)-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 201000004954 familial nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010927 mucositis Diseases 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940005943 ophthalmologic Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000001539 ovarian carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZXDUPDQEFOYLOM-UHFFFAOYSA-O propylideneazanium Chemical group [CH2-]CC=[NH2+] ZXDUPDQEFOYLOM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037150 protein metabolism Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004300 thiazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])SC1([H])* 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 description 1
- 201000007023 thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940026754 topical Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009808 unilateral salpingo-oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 201000001923 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a los usos novedosos de fosforotioato diácido de S-2 (3-aminopropilamino) etilo, (amifostine) y otros compuestos aminotiol para tratar y revestir toxicidades causadas por compuestos terapéuticos, tratamientos con radiación o diabetes. En particular, la invención ofrece un método para tratar neurotoxicidades y nefrotoxicidades asociadas con la administración de compuestos quimioterapéuticos.
Description
MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ALTERACIONES NERVIOSAS Y RENALES Y TOXICIDADES TERAPÉUTICAS UTILIZANDO COMPUESTOS
AMINOTIOL
1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los usos novedosos para fósforo tioato diácido de S-2- (3-aminopropilamino) etilo también conocido como amifostina, sus sales, hidratos, esteres, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales y compuestos aminotiol relacionados, para tratar y revertir ciertas toxicidades, incluidas las toxicidades causadas por medicamentos y/o terapia de radiación, y para tratar ciertas anomalías, particularmente anomalías nerviosas y renales.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1. Compuestos aminotiol El compuesto fósforo tioato diácido de S-2- (3-aminopropilamino) etilo (que también conocido como amifostina, etiofos, Ethyol®, NSC 296961, y WR-2721 y que en adelante será mencionado como "amifostina") y otros compuestos aminotiol están descritos en la Patente Estadounidense No. 3,892,824 de Piper y col., estos compuestos originalmente fueron desarrollados como agentes anti-irradiación (radio protectores) , en particular para ser utilizados antes de la exposición a los rayos X o radiación nuclear, para proteger contra los efectos perjudiciales de tales exposiciones que pueden encontrarse durante conflictos militares . Además de su utilidad como compuesto antirradiación en la industria militar, amifostina ha demostrado excelente utilidad como radio protector no militar y quimioprotector, es decir, como un protector administrado antes de tratamiento para reducir los efectos adversos no deseables que surgen durante el uso de quimioterapia y terapia de radiación en el tratamiento de cáncer. Nygaard y col., eds., 1983, Radioprotectors and Anticarcinogens, Academic Press, Inc., New York, pp . 73-85; Grdina y col., 1985, "Radioprotector WR-1065 Reduces Radiation-Induced Mutations of the HGPRT Locus in V79 Cells," Carcinogenesis (London) 6: 929-931. Además, se ha reportado que estos, proporcionan protección contra los efectos adversos de los compuestos quimioterapéuticos, por ejemplo, los agentes alquilantes como cis-platino y carboplatino cuando se administran antes o al mismo tiempo con el compuesto quimioterapeúticp. Jordán y col., 1982, "Modulation of cis- WR-2721", Exp. Mol. Pathol. 36: 297; Doz y col., 1991, "Experimental basis WR-compounds", Cáncer Ch.emoth.er. Pharmacol . 28 308_. De_ la misma manera, ser ha reportado que amifostina ha sido utilizado de modo experimental antes de tratamiento para proteger a los pacientes infectados con VIH (sida) de los efectos colaterales perjudiciales del tratamiento con 3' -azido-3' -deoxitimidina (AZT) . Solicitud Publicada Internacional WO 90/14007, publicada el 29 de noviembre de 1990. Amifostina y sus derivados han demostrado que ejercen sus efectos protectores reportados sin afectar las propiedades benéficas de los compuestos terapéuticos administrados. Es decir, en el caso de quimioterapia, se considera que se debe a la captación selectiva del tiol protector y otros metabolitos en el tejido normal. Yuhas, 1980, "Active versus Passive Absorption Kinectics by WR-2721", Cáncer Res. 40: 1519-1524; Yuhas, 1979, "Differential Pretection of Normal and Malignant Tissues Against the Cytotoxic Effects of Mechlorethamine" Cáncer Treat. Rep. 63: 971-976. Afostina y los compuestos aminotiol relacionados también han demostrado estimular el crecimiento de la médula ósea. Véase la solicitud de la Patente Estadounidenses Serie No. 08/390,713; la Solicitud Publicada Internacional WO 96/25045 publicada el 22 de agosto de 1996; List y col., "Amifostme Stimulated Formation oí multipontent Progenitor and Generateed Macroscopic Colonies in Normal and Myelodysplastic Bone Marrow, " Proc. A . Soc. Clin. Oncol. 15: 449 [1403] [Abstract]. En la actualidad, amifostina se encuentra en estudios clínicos en fase II como un estimulante de médula ósea en pacientes que sufren de síndrome mielodisplásico. List y col., 1996, "Amifostine Promotes Multilineage Hematopoiesis in Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS) : resultados de la fase I/II Clinal Trial, " Am. J. Hem. 1 (abstract); List col., 1996, "Amifostine Promotes in vitro and in vivo Hematopoiesis in Myelodysplastic Syndromes," Chem. Found Sympos . (abstract); List y col., 1996, "Amifostine Promotes Multilineage Hematopoiesis in patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS): resultados de fase I/II Clinical Trial," 8th Annual Meeting, American Society of Hematology, Orlando, FL. La preexposición con compuestos aminotiol es capaz de causar que la médula ósea funcione para recuperarse con mayor rapidez después de quimioterapia. List y col., 1996, "Aminofostine Protects Primitive Hematopoietic Progenitors Against Chemotherapy Cytotoxicity", Serain. Oncol. 23 .4 ) Supp. 8: 58-63. En la actualidad, amifostina esta indicada para reducir la toxicidad renal acumulativa asociada con administración repetida de cisplatino en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas o de ovario avanzado. Physicians' Desk Reference, 51a edición 1997, _página 485?486. _La dosis inicial recomendada para adultos en una indicación aprobada por la FDA es 910 mg/m administrado una vez al día como una inyección intravenosa (i.v.) de 15 minutos, comenzando 30 minutos antes de la quimioterapia. No obstante, los estudios clínicos han utilizado dosis tan bajas como 100 mg. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,567,686 y 5,488,042, ambas de Grdina, afirman que la administración de un compuesto aminotiol antes de irradiación de un mamífero, produce protección contra mutagénesis genotóxica. Aunque la Patente 5,488,042 describe la administración de un aminotiol hasta aproximadamente tres horas después de irradiación, ambas patentes se enfocan solo en la prevención de mutaciones, más que del tratamiento o inversión del daño inducido por radiación o quimioterapia. Además, las patentes de Grdina son silenciosas en cuanto al uso de algún compuesto aminotiol en humanos para tratar anomalías y toxicidades inducidas por quimioterapia o radiación que incluyen las anomalías nerviosas, renales, hematológicas, o de la mucosa. Nagy y col., 1986, "Protection Against cis-Diamminedichloroplatinum Cytotocitity and Mutagenecity in V79 Cells de 2- [ (aminopropil) amino] ethanthiol", Cáncer Research 46: 1132-1135, describe que el metabolito tiol libre de amifostina, también conocido como WR-1065, protege contra citotoxicidad en células de hámster chino V79-B310H cuando se administra antes, durante e inmediatamente después del tratamiento de las células con cis-diamindicloroplatino (cis-DDP, "cisplatino") . Aunque bajo todas las condiciones ser observó alguna protección contra la muerte celular, Nagy y col., reportan que se obtuvo protección máxima cuando WR-1065 estuvo presente en el medio de crecimiento celular durante 30 minutos antes de la exposición de las células a cisplatino. Además, Nagy y col., establecen que poca, si se observó alguna, diferencia en la magnitud de la protección contra la muerte de las células fue observada si el WR-1065 estuvo presente durante o inmediatamente después de la exposición a cisplatino. Treskes y col., 1992, "Effects of the Madulating Agent WR-2721 and its Main Metabolites on the Formation and Stability of Cisplatin-DNA Adducts in vitro in comparison to the Effects of thiosulphate and Diethyldiothiocarbonate", Biochemical Pharmacology 43 (5) :_ 1013-1019 investigaron la capacidad de amifostina y sus metabolitos principales, WR-1065 y WR-33278, para prevenir la formación de aductos o productos de adición de cisplatino con el DNA de esperma de salmón. Ellos encontraron que amifostina, WR-1065 y WR-33278, causaron una disminución en la platinación del esperma de salmón in vitro cuando los compuestos estuvieron presentes en forma concomitante con cisplatino. También se observó que parte de los productos de adición cisplatino-DNA ya formados se rompen, durante la incubación posterior con los compuestos objeto, pero esta disminución en los niveles de adición fue pequeña en comparación con la obtenida durante co-incubaciones . Treskes y col., especularon que los cambios conformacionales en el DNA inducidos por el metabolito WR-1065 de amifostina observados por otros investigadores puede proporcionar una razón para aplicar amifostina después de administración de cisplatino. No obstante, Treskes y col., después reportaron en 1993, "WR2721 as Modulator of Cisplatin- and Carboplatin-induced Side Affects in Comparison with Other Chemoprotective Agents: A Molecular Approach", Cáncer Chemother. Pharmacol. 33:93-106, que ni WR-1065 ni WR-2721 (amifostina) pudieron proteger a las células del efecto citostático de cisplatino cuando los compuestos fueron incubados con células una hora después de la exposición a cisplatino. Además, se encontró que amifostina administrada 30 minutos después de cisplatino no protegió a los ratones de nefrotoxicidad. Treskes y col., concluyeron que la protección selectiva de múltiples tejidos diferentes de tumor por WR-1065 a partir de toxicidad inducida por cisplatino se explica mediante una prevención fuerte, no inversa, de daño celular inducido por cisplatino. Treskes y col., además observaron que - estos hallazgos estuvieron de acuerdo con la hipótesis que la prevención del daño es el mecanismo de protección principal y que la inversión del daño inducido por platino no es un mecanismo de protección importante. La nefrotoxicidad producida por medicamentos como cisplatino tiene consecuencias importantes para el paciente, con la pérdida permanente potencial de 50% o más de la función renal normal (Kemp, y col., J. Clin. Oncology, 14: 2101-2112, julio, 1996) . Esto puede producir seria incapacidad, requiriendo diálisis en casos graves, y mortalidad temprana. También tiene consecuencias importantes para la capacidad del paciente de ser tratado en forma segura con otras formas de quimioterapia para conservar la vida y otros medicamentos como antibióticos que en si mismos son tóxicos para el riñon o requieren función renal adecuada para la eliminación del cuerpo. La neurotoxicidad puede disminuir de manera significativa la calidad de vida de un paciente debido a la pérdida o deformación de la sensación en los dedos, pulgares, manos y pies, así como la pérdida de movimientos musculares finos, dando como resultado la incapacidad para realizar las funciones habituales como abotonar las ropas. En casos más graves, los pacientes sufren pérdida de la función motora suficiente de modo que requieren de caminadores o sillas de. ruedas.
2.2. Toxicidades inducidas por cisplatino y paclitaxel El cisplatino sigue "siendo un compuesto de elección para el tratamiento de cáncer de ovario, cáncer testicular, cáncer de vejiga y cánceres de cabeza, cuello y pulmón avanzados. McGuire y col., 1996, "Cyclophosphamide and Cisplatin compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with stage III and stage IV ovarian cáncer, w N. Engl. J. Med. 334: 1-6. No obstante, los efectos citotóxicos de cisplatino en tejido normal, incluidos los riñones, pueden dar origen a efectos debilitantes de largo plazo que pueden limitar la capacidad para suministrar -dosis terapéuticas contra el cáncer. A pesar de la hidratación agresiva y administración de manitol, la nefrotoxicidad inducida por cisplatino sigue siendo una causa importante de morbidez y mortalidad. Finley y col., 1985, "Cisplatin nephrotoxicty: A Su mary of Preventative Interventions", Drug Intell. Clin. Pharm. 19: 362-367; _ Kemp y col., 1996, "Amifostine Pretreatment of Protection Against Cyclophosaraide-induced and cisplatin-induced toxicities : Results of randomized control trial in patients with advanced ovarían cáncer", J. Clin. Oncol 14: 2101-2112; Stewart y col.A_ "Association of Cisplatin Nephrotoxicity with patient characteristics and Cisplatin Administration Methods", Cáncer Chemother. Pharmacol. 40: 293-308. Aún cuando los agentes protectores se administran antes o durante el tratamiento con cisplatino, todavía es posible observar toxicidades. La nefrotoxicidad acumulativa que ocurre con cisplatino puede ser limitadora del tratamiento, impidiendo otra administración de cisplatino y la capacidad para administrar dosis eficaces de quimioterapia de segunda línea que se excreta por riñon, Kemp y col., 1996, J. Clin. Oncol. 14: 2101-2112. Además, la terapia de medicamentos para otros padecimientos puede ser afectada, debido a que los compuestos se excretan por riñon o porque su potencial intrínseco empeora la función renal. La nefrotoxicidad también esta asociada con otros complejos de coordinación del platino como pueden ser carboplatino que también se utiliza para tratar cánceres. La nefrotoxicidad asociada con cisplatino es acumulativa, es decir, ocurren daños cada vez mayores con cursos de tratamiento repetidos. Daugaard y col., 1989, "Cisplatin nephorotoxicity, " Cáncer Chemother. Pharmacol. 21:1; du Bois, y col., "Cisplatin and carboplatin induced acute, cumulative and chronic nephorotoxicity", Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cáncer Res. 35: A1475. La pérdida de la función renal que ocurre secundaria a cisplatino por lo común es permanente. Macleod y col., 1988, "The effect of cisplatin on renal function in patients with testicular tumors,", Clin. Radiol. 39 : 190-192; Aass y__col_. 1990, "Renal function related to different treatment modalities for malignat germ cell Tumors", Br. J. Cáncer 62 :_ 842-846; Meijer, y col., 1983, "Influence of combination chemcLtheraphy with cisdiammine chloroplatinum on renal function. Long ter effects", oncology 40: 170-.73. Los factores de riesgo para el desarrollo de este efecto tóxico incluyen edad, antecedentes de irradiación renal, deshidratación y alcoholismo. Anand y col., 1993, "Newer insights into cisplatin nephrotoxicity, " Ann Pharmacother . 27: 1519-1525. La nefrotoxicidad asociada con la administración de cisplatino y otros complejos de coordinación de platino generalmente se observa durante la segunda semana después de una dosis y se manifiesta por elevaciones en BUN y/o creatinina en suero y/o una disminución de la eliminación de creatinina o magnesio en suero. La toxicidad se vuelve más prolongada y grave con cursos repetidos del medicamento. La nefrotoxicidad puede ser acentuada en pacientes con factores de riesgo preexistentes tales como diabetes o hipertensión, así como en individuos que están recibiendo otras nefrotoxinas como antibióticos amino glucósido o antimicóticos como anfotericina. Las opciones disponibles para reducir la toxicidad renal acumulativa de cisplatino son limitadas y generalmente incluyen reducir su dosificación o frecuencia de administración, las cuales ponen en riesgo una reducción potencial en la eficacia antitumor. Kemp y col., 1996, J. Clin. Onc l. 14:2101-2112. El -tratamiento previo o administración simultánea de amifostina también es una opción, pero estos tratamientos ya no son eficaces .
Además de la nefrotoxicidad, muchas otras toxicidades están asociadas con la administración de los compuestos de coordinación de platino. Por ejemplo, la ototoxicidad se ha observado en hasta 31% de los pacientes tratados con una sola dosis de cisplatino (50 mg/m ) y se manifiesta por tinnitus y/o pérdida de la audición en el rango de alta frecuencia (4000-8000 Hz) . La disminución en la capacidad para escuchar tonos de conversación normales puede ocurrir en forma ocasional. En raras ocasiones se ha reportado sordera después de dosis inicial de cisplatino. La pérdida de la audición puede ser unilateral o bilateral y tiende a ser más frecuente y grave con dosis repetida. Además, la mielosupresión ocurre en 25-30% de pacientes tratados con cisplatino. Los puntos más bajos en las plaquetas y leucocitos circulantes ocurre entre los días 18 a 23 con la mayor parte de los pacientes recuperándose por el día 39. Se observa leucopenia y trombocitopenia a dosis mayores (> 50 mg/m ) . La neurotoxicidad, por lo común caracterizada por neuropatías periféricas, también esta asociada con la administración de complejos de coordinación de platino. Las neuropatías en la forma de pérdida o distorsión de la sensación, o pérdida de la función motora fina, por lo común ocurre después de tratamientos prolongados (4-7 meses) ; no obstante, se han reportado síntomas neurológicos que ocurren después de una sola dosis. Aunque los síntomas y signos de neuropatía inducida por cisplatino por lo común se desarrollan durante el tratamiento, los síntomas de neuropatía pueden comenzar de 3 a 8 semanas después de la última dosis del complejo de coordinación de platino. En general, en el caso de síntomas neuropáticos inducidos por cisplatino, se retira el cisplatino hasta que los síntomas ceden o desaparecen. No obstante, la neuropatía puede progresar aún después de interrumpir el tratamiento. Alguna evidencia preliminar sugiere que la neuropatía puede ser irreversible en algunos pacientes. También se han reportado el signo de Lhermitte, mielopatía de columna dorsal, neuropatía autonómica, pérdida del sentido del gusto y convulsiones. Los calambres musculares, definidos como contracciones del músculo esquelético definidas como localizadas, dolorosas e involuntarias de inicio repentino y duración corta, o pérdida de la función motora suficiente para que un paciente requiera un caminador o silla de ruedas para el movimiento, han sido reportados y por lo común se asocian en pacientes que reciben una dosis acumulativa relativamente elevada de cisplatino y que presentan etapas sintomáticas avanzadas de neuropatía periférica. En una evaluación prospectiva de pacientes tratados con regímenes de cisplatino ± amifostina en el centro de cáncer del hospital de la Universidad de Pennsylvania, los pacientes pre-tratados con amifostina tuvieron una incidencia significativamente menor de neuropatías por cisplatino y el inicio de las neuropatías ocurrió a una dosis acumulativa significativamente mayor de cisplatino [Mollman J. E., Glover DJ, Hogan WM, Furman RE: Cisplatin neuropathy: Risk factors, prognosis y protection by WR-2721. Cáncer 61: 2192-2195, 1988] . La capacidad del tratamiento previo con amifostina para reducir significativamente la presencia y gravedad de neuropatía por cisplatino fue confirmada en un estudio con controles, al azar de -cisplatino y ciclofosfamida ± amifostina en mujeres con cáncer de ovario avanzado [Kemp G, Rose P, Laurian J y col.,: Amifostine pretreatment for protection against cyclophosphamide and cisplatin induced tsxicities: Results of a randomized control trial in patients with advanced ovarían cáncer. J. Clin. Oncol. 14: 2101-2112, 1996]. El paclitaxel esta indicado, después de falla de quimioterapia de primera línea o subsiguiente, para el tratamiento de carcinoma metastásico de ovario. El paclitaxel también esta indicado para el tratamiento de cáncer de mama después de falla de tratamiento en combinación para anomalías metastásicas o recidiva dentro de seis meses de terapia coadyuvante. Se sabe que paclitaxel tiene- los siguientes efectos adversos: neutropenia, leucopenia, neuropatía periférica y artralgia/mialgias y otras manifestaciones neurológicas. Los resultados del estudio clínico de amifostina y dosis en escala de paclitaxel indican que el tratamiento previo con amifostina permitió mayores dosis individuales y dosis acumulativas de paclitaxel para ser administradas sin la presencia de neuropatías limitantes de la dosis y artralgias/mialgias [Dipaolo R y col.,: Amifostine and dose intense paclitaxel in patients with advanced malignancies . Cáncer Therapeutics, Proc. Am. Soc. Clin. Oncology vol. 16 (Abstract 826) 235a (1997) ] . Estos pueden ser acentuados cuando se combina con otros compuestos neurotóxicos como cisplatino. Muchos pacientes que reciben paclitaxel también experimentan hipotensión, bradicardia asintomática y episodios ocasionales de taquicardia ventricular silenciosa. De aquí que, existe una necesidad de un compuesto químico para el tratamiento de los síntomas de neurotoxicidad y nefrotoxicidad que resultan de la administración de ciertos compuestos terapéuticos, particularmente los quimioterapéuticos, tratamiento con radiación o estados de enfermedad como diabetes .
3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en parte, a los métodos para el tratamiento de toxicidades asociadas con la administración a un mamífero de uno o más compuestos terapéuticos, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un mamífero después de la presencia de una o más de las toxicidades. Se ha descubierto de manera inesperada que amifostina y sus sales, metabolitos, análogos y derivados pueden ser utilizados para tratar o invertir anomalías neurológicas y nefrológicas que ocurren en humanos como resultado de una serie de agresiones que incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con compuestos terapéuticos, quimioterapia de cáncer y/o tratamiento con radiación. La presente invención también se refiere a los métodos para el tratamiento de anomalías neurológicas y - nefrológicas resultantes de una variedad de trastornos metabólicos que incluyen, pero no se limitan a diabetes. La invención además comprende los métodos para el tratamiento de anomalías neurológicas y nefrológicas inducidas por una causa desconocida. Así, en una modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de toxicidades asociadas con la administración de un compuesto quimioterapéutico, en donde amifostina o sus sales, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales, esteres y pro-fármacos de los mismos, se administran después de la administración del compuesto quimioterapéutico, o de otro modo, en el primer indicio de toxicidad causado por el (los) compuesto (s) quimioterapéutico. La presente invención además se refiere a los métodos para el tratamiento de toxicidades asociadas con la administración de los compuestos terapéuticos mediante la administración de amifostina, o sus sales, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales, esteres y profármacos de los mismos después de la aparición clínica de toxicidades después de tratamiento terapéutico. En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos de tratamiento de toxicidades asociadas con la exposición de un mamífero a tratamiento con radiación, el cual consiste en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, después de la presencia de la toxicidad. En particular, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de neurotoxicidad y nefrotoxicidad asociadas con la administración de un compuesto quimioterapéutico el cual consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina ó una sal metabolito, éster, derivado funcional, análogos funcionales y pro-fármacos de los mismos, después de la administración del agente quimioterapéutico. En una modalidad preferida, un compuesto de la invención se administra uno o más días después de la administración del compuesto quimioterapéutico, de preferencia, después de que la anomalía ha aparecido y se ha establecido. Las toxicidades que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, aquellas asociadas con la administración de los compuestos quimioterapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, cisplatino carboplatino, paclitaxel, dosetacxel, vincristina, navelbina, gencitabina, topotecan, idinotecan, doxorubicina y otros medicamentos que se describen en la presente. Otras anomalías, toxicidades y compuestos causantes de toxicidad también se describen en la presente. En todavía otra modalidad, la presente invención se refiere a los métodos para el tratamiento de anomalías neurológicas o nefrológicas que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un paciente en necesidad de tal tratamiento después de la presencia de anomalías neurológicas y nefrológicas. El trastorno puede ser químicamente inducido, inducido por medicamento, inducido por envejecimiento, inducido por exposición a radiación o inducido por una serie de trastornos metabólicos que incluyen, pero no se limitan a diabetes. Además, la anomalía puede ser una neurotoxicidad o nefrotoxicidad asociada con la administración de tratamiento con radiación de uno o más compuestos terapéuticos. Los métodos de la presente invención también son adecuados para el tratamiento de anomalías inducidas por una causa desconocida. Los trastornos neurológicos que son tratables de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía autonómica, neuropatía central, debilidad muscular, artralgia o mialgia. La presente invención también se refiere a los métodos de tratamiento de los síntomas clínicos y trastornos asociados con diabetes tipo I o tipo II en un humano en el cual una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol o una sal, hidrato o metabolito del mismo, se administra a un humano diabético.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra las concentraciones de creatinina en suero (mg/dL) de un paciente de 61 años de edad que sufría de insuficiencia renal inducida por cisplatino administrado en combinación con paclitaxel. La gráfica muestra una concentración de creatinina en suero inicial de aproximadamente 1.0 mg/dL antes de la administración de cisplatino, una concentración máxima de aproximadamente 5.5 mg/dL después de la administración de cisplatino y una caída en la concentración de creatinina en suero de aproximadamente 2.8 mg/dL después del tratamiento con amifostina.
. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la actualidad existen diferentes compuestos quimioterapéuticos que pueden ser utilizados contra diversos cánceres, que incluyen los tumores sólidos y leucemias. Por desgracia, estos compuestos quimioterapéuticos con frecuencia causan efectos colaterales adversos o no deseables que limitan la capacidad del clínico para utilizar el medicamento con eficacia. Lo que es más importante, los quimióterapéuticos pueden causar daño a tejido, daño a órganos y similares, lo cual no es solo doloroso para el paciente sino también puede ser irreversible o letal dependiendo de la tolerancia y estado del paciente. Los inventores han encontrado de manera sorprendente e inesperada que la administración de amifostina, y compuestos aminotiol relacionados descritos en la presente, pueden ser utilizados para invertir o tratar las toxicidades asociadas con la administración de los diferentes quimioterapéuticos, particularmente complejos de coordinación de platino como cisplatino y paclitaxel. Más específicamente, con la evidencia clínica de neuro o nefrotoxicidad comúnmente asociada con la administración de cisplatino o paclitaxel, la amifostina o compuestos relacionados pueden ser utiliziados para rescatar al paciente mejorando por este medio el tratamiento/terapia global. Con base en parte en este descubrimiento, la presente invención comprende un método de tratamiento de anomalías neurológicas y nefrológicas en un humano, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, análogo, metabolito, derivado o pro-fármaco del mismo. Las toxicidades neurológicas y nefrológicas que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de la presente invención pueden surgir de una variedad de agresiones que incluyen, pero no se limitan a quimioterapia de cáncer, radiación, terapia, SIDA, quimioterapia, terapia antimicótica, terapia antibacteriana y agentes de contraste por IV. Estos compuestos aminotiol también pueden ser utilizados para tratar anomalías neurológicas y nefrológicas que son inducidas por envejecimiento y trastornos metabólicos, que incluyen, pero no se limitan a diabetes. Los métodos de la presente invención también son adecuados para el tratamiento de padecimientos neurológicos y nefrológicos inducidos por una causa desconocida. Los métodos de la invención son eficaces para el tratamiento de pacientes con y sin cáncer, así como pacientes con cáncer que sufren o que tienen que ser sometidos a quimioterapia. Se debe reconocer que la presente invención también comprende un método de tratamiento de diferentes cánceres mediante el uso combinado de un compuesto quimioterapéutico y uno o más agentes de rescate aminotiol como amifostina, que se describe en la presente. En realidad, el uso de estos agentes rescatadores permite el uso continuado del compuesto quimioterapéutico que _de otro modo habría sido interrumpido o pospuesto debido a la toxicidad. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de toxicidades asociadas con la administración de un compuesto terapéutico en donde amifostina o un compuesto relacionado se administra subsiguiente a la administración del compuesto terapéutico. La administración de amifostina y los compuestos que se describen en la presente, después de la presencia de toxicidades asociadas con la administración del compuesto terapéutico aminora e invierte los signos y síntomas de estas toxicidades. Así, la presente invención comprende los métodos para el tratamiento de toxicidades asociadas con quimioterapia mediante la administración de amifostina, o las sales, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales, esteres y pro-fármacos de los mismos después de tratamiento terapéutico. La presente invención además proporciona un método para el tratamiento de toxicidades asociadas con la administración de un compuesto quimioterapéutico que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina o un metabolito, derivado funcional análogo del mismo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo después de la presencia de una o más de las toxicidades . En particular, la presente invención aporta un método para el tratamiento de neurotoxicidad y nefrotoxicidad asociada son la administración del compuesto cisplatino o paclitaxel que consiste en administrar una" cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina o una sal, metabolito, éster, derivado funcional, análogo funcional o pro-fármacos de los mismos, después de la administración del compuesto quimioterapéutico. En una modalidad preferida, el compuesto se administra después de que el trastorno -ha aparecido y se ha establecido, por lo común uno o más días después de la administración del compuesto quimioterapéutico. La invención también comprende el uso de aminotioles para el tratamiento específico de neuropatía periférica, neuropatía central, neuropatía autonómica, debilidad muscular y mialgia.
.1. Aminotioles y compuestos relacionados que son útiles dentro de la invención Como ya se mencionó, los compuestos que pueden ser utili-zados dentro de la presente invención incluyen amifóstina (WR-2721), así como las sales, hidratos, metabolitos activos, pro-fármacos y derivados o análogos funcionales. Más específicamente, la invención incluye todos los pro-fármacos y metabolitos de amifostina y pro-fármacos de los metabolitos activos. Así pues, los compuestos conocidos por los expertos por ser adecuados para la administración a humanos y conocidos como metabolitos o de otra manera convertidos en tioles activos incluyen metabolitos como WR-1065 y WR-33278 (disulfuro) y el WR-151327 oralmente biodisponible y sus tioles activos, que incluyen los metabolitos como WR-151326 y sus disulfuros correspondientes, están comprendidos dentro de la presente invención. De la misma manera, en la presente se describen los aminotioles que presentan actividad similar a la de amifostina o sus metabolitos. De preferencia, estos compuestos están estructuralmente relacionados con amifostina. De otro modo, estos compuestos son pro-fármacos que se metabolizan in vivo a un agente _ biológicamente activo. Estos compuestos también están comprendidos por la presente invención. Los ejemplos específicos se ilustran en la presente. Los compuestos aminotiol que pueden ser utilizados en la presente invención están representados por la siguiente fórmula (I) : (I) R2NH(CH2)n(CH2)mSR2 en donde Rx es hidrógeno, arilo de C1-C7, acilo de C1-C7, ó alquilo de C1-C7; R2 es hidrógeno, PO3H2 ó R3, en donde R3 es RjNH (CH2)n(CH2)mS-; y n y m cada uno son un entero de 1 a 10; y de preferencia un entero de 2 a 6. Los métodos de la presente invención también comprenden el uso de las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) anterior. Los compuestos preferidos, útiles en los métodos de la invención son los análogos fósforo tioato diácido de S-? (?-aminoalquilamino) alquilo ^representados por la fórmula: R-NH- (Cn-H2) -NH- (CmH2m) -S-P03H2 en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono y m y n independientemente tienen un valor de 1 a 10, de preferencia de 2 a 6. La estructura química de amifostina (WR-2421) puede ser representada como sigue: H2N- (CH2) 3-NH (CH2) 2-S-P03-H2. Un metabolito preferido de amifostina es una forma tiol libre desfosforilada conocida como WR-1065 (nomenclatura química: S-2- (3-aminopropilamino) etanotiol) , que puede ser representado como sigue: H2N-(CH2)3-NH(CH2)2-SH Otro metabolito preferido de amifostina es su disulfuro, conocido como WR-33278 (nomenclatura química: [2-[ (aminopropil) amino]etantiol] -N, N' -ditioidi-2, 1-etandiil) -bis-1, 3-propandiamina) , que puede ser representado como sigue: H2N- (CH2) 3-NH (CH2) 2-S-S- (CH2) 2-NH (CH2) 3"NH2. Un análogo preferido de amifostina es el compuesto designado como WR-15327 (nomenclatura química: 1-propantiol-3-[[3- (metilamino) propil]amino]-diácido fósforo tiorato) [sic], que puede ser representado como sigue: CH3NH (CH2) 3NH (CH2) 3SP03H2. Otro análogo preferido de amifostina es el _ compuesto desginado WER-151326, una forma tiol libre desfosforilada de WR-151327 teniendo la estructura química: CH3NH (CH2) 3NH (CH2) 3SH. Otro compuesto específico adecuado para uso en la presente invención incluye, pero no se limitan a: ácido S-1- (aminoetil) fosforotióico (WR-638) ; ácido S- [2- (3-metilaminopropil) aminoetil] fósforo tioato (WR-3689) ; ácido S-2- (4-aminobutilamino) etilfosforotióico (WR-2822) ; p-toluensulfonato de 3-[(2-mercaptoetil) amino]propionamida (WR-2529) ; ácido S-1- (2-hidroxi-3-amino) propil fósforo tióico (WR-77913T; 2-[3- (metilamino) propilaminojetantiol (WR-255591) ; ácido S-2- (5-aminopentilamino) etil fósforo tióico (WR-2823) ; diclorhidrato de l-[3- (3-aminopropil) tiazolidin-2-Yl]-D-gluco-1, 2, 3,4, 5-pentanopentol (WR-255709) . Los aminotioles adicionales adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fósforo tioato diácido de S-2- (3-etilaminopropilamino) etilo, fósforo tioato diácido de (3-aminopropilamino) -2-metilpropilo, fósforo tioato diácido de S-2- (2-aminoetilamino) -2-etilo, fósforo tioato diácido de S-2- (4-aminobutilamino) -2-etilo, fósforo tioato diácido de S-2- (5-aminopentilamino) -2-etilo, fósforo tioato diácido de S-2- (6-aminohexilamino) -2-etilo, fósforo tioato diácido de S-2- (2-metilaminoetilamino) -2-etilo, fósforo tioato diácido _xLe - S-2- (3-metila inopropilamino) -2-etilo y fósforo tioato diácido de S-3- (3-metilaminopropilamino) -3-propilo (WR-151327) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De preferencia, el aminotiol es amifostina, WR-1065, WR-33278, WR-151327 ó WR-151326; de mayor preferencia es amifostina. La amifostina, y muchas de sus sales, análogos y derivados de los mismos adecuados para uso en los métodos de la invención están a la disposición en el comercio, o pueden ser fácilmente preparados utilizando las técnicas normales. Los compuestos aminotiol útiles en los métodos de la invención pueden ser preparados por los métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Córtese, 1943, Organic Synthesis pp. 91-93, Coil. vol. II, Blatt, Ed.^ John Wiley & Sons," Inc. New York, NY; Akerfeldt, 196Q, Acta Chem. Scand. 14: 1980; Piper y col., 1966, Chem. Ind. (Londres): 2010). Ciertos compuestos aminotiol, así como los métodos de síntesis, de tales compuestos, están descritos con detalle en la Patente Estadounidense No. 3,892,824 de Piper y col., las Patentes Estadounidenses Nos. 5,424,472 y 5,591,731, ambas de Kennedy y col., y WO 96/25045, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su entereza. Los compuestos aminotziol útiles en los métodos de la invención pueden estar en la forma de ácidos libres, bases libres o sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas sales pueden ser preparadas fácilmente tratando un compuesto aminotiol con un ácido y/o base adecuado. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, y sin limitación, ácidos inorgánicos como ácidos hidrohálicos (clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, etc.) Ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., y compuestos orgánicos como ácido acético, ácido propanóico, ácido 2-hidroacético, "ácido 2-hidroxipropanóico, ácido 2-oxopropanóico, ácido propandióico, ácido butandióico, etcétera. Por el contrario, la sal puede ser convertida en la forma base libre por tratamiento con álcali. Los compuestos aminotiol útiles en los métodos de la invención, así como las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden estar en forma hidratada, solvatada o anhidra. Los métodos de preparación de tales formas serán evidentes para los expertos en la técnica de la química orgánica.
.2. Definiciones Como se utiliza en la presente el término "aminotiol" significa un compuesto representado por la fórmula (I) establecida en la Sección 5.1 anterior, o cualquiera de los compuestos descritos en la presente. El término "agente rescatador" como se utiliza en la presente se propone para significar un compuesto capaz de aminorar, tratar, invertir, reducir o disminuir los signos y síntomas y patologías asociadas con la administración de compuestos quimioterapénticos, radiación y patología de las enfermedades asociadas. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno" significa una dolencia, malestar o enfermedad manifestada por interrupción, cesación, desarreglo o anormalidad de las funciones, sistemas u órganos corporales. Como se utiliza en la presente, el término "toxicidad" significa un trastorno caracterizado por un agente o agentes de origen reconocido, un grupo de signos y síntomas identificables que incluyen efectos adversos, efectos no deseados o signos y síntomas anormales o alteraciones anatómicas consistentes. Los individuos preferidos de la presente invención son mamíferos, incluidos los humanos. Los individuos incluyen pacientes con cáncer que están siendo sometidos o han sufrido quimioterapia, tratamiento de radiación o ambos; pacientes con SIDA y diabéticos. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente se propone para comprender la administración a un individuo del agente rescatador de la presente invención, de preferencia amifostina o un análogo o derivado funcional de la misma, para propósitos que pueden incluir la disminución de los síntomas de, o inversión de las toxicidades asociadas con quimioterapia. Como se utiliza en la presente el término "inversión" significa que el progreso de la enfermedad, trastorno o toxicidad se inhibe y sus síntomas se invierten o se mejoran.
.3. Toxicidades/trastornos para ser tratados Los métodos de _ la presente invención comprenden la administración de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un aminotiol de la invención en un portador aceptable a un individuo durante o de preferencia después de que el individuo ha recibido tratamiento. El aminotiol de preferencia es amifostina, solo o en combinación con uno o más de otros medicamentos útiles en el tratamiento de toxicidades asociadas con terapia. También incluidas dentro del alcance de la invención es la administración de las composiciones que comprenden una mezcla de dos o más de los compuestos aminotiol de la presente invención antes descritos. Los métodos de la presente invención son adecuados para tratar toxicidades asociadas con una amplia gama de compuestos terapéuticos. Además, los métodos de la invención son adecuados para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y nefrológicos resultantes de una variedad de agresiones.
.3.1. Toxicidades inducidas por sustancias químicas y radiación En una modalidad, los métodos de la invención se utilizan para tratar toxicidades asociadas con la administración de los compuestos quimioterapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, vinplastina, vincristina y metotrexato. En otra modalidad, los métodos de la invención se utilizan para tratar toxicidades asociadas con tratamiento de radiación (rayos X, nuclear y particularmente radiación gamma) . Los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar toxicidades asociadas con la administración de los siguientes compuestos quimioterapéuticos: taxanos como paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes que incluyen: mostazas nitrogenadas como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan (mostaza fenalfenina) y cloranbucil; etileniminas y metilmelaminas como altretamina, diaziquona (AZQ) y tiotepa; alquilsulfatonatos como busulfan; nitrosoureas como carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , semusrtina (metil-CCNU) y estreptozocina (estreptozotocina) ; y triazenos como dacarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazol carboxamida) ; antimetabolitos que incluyen análogos del ácido fólico como metotrexato, trimetrexato y otros dihidrofolatos; análogos de pirimidina como puede ser fluorouracilo (5-fluorouracilo; 5-FU) , floxuridine (fluorodeoxiuridina; FudR) y citarabina (arabinósido de citosina) ; análogos de purina e inhibidores relacionados como mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP) , tioguanina (6-tioguanina; TG) y pentostatina (2' -deoxicoformicina) ; productos naturales que incluyen alcaloides vinca como puede ser vinblastina, vincristina, navelbina y vincristina; epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido; antibióticos como dactinomicina (actinomicina D) , daunorubicina
(Daunomicina; rubidomicina) ; doxorubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) y mitomicina (mitomicina C) , enzimas como L-asparaginasa; " y modificadores de la respuesta biológica como interferon alfa y otros interferones;
complejos de coordinación de platino como cisplatino (cis-DPP) y carboplatino; antracenodionas como mitoxantrona; ureas sustituidas como hidroxiurea; derivados de metilhidrazida como procarbacina (N-metilhidrazina, MIH) , y supresores adrenocorticales como mitotano (o,p'-DDD) y aminoglutetimida; hormonas y antagonistas que incluyen adrenocorticosteroides como prednisona; progestinas como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; estrógenos como dietilestilbestrol y etinilestradiol; antiestrógenos como tamoxifeno; andrógenos como propionato de testosterona y fluoximesterona; antiandrógenos como flutamida y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina como leuprolida; camptotecinas como irinotecano, topotecano; gemcitadinas, como gemcitabina; estramustina fosfato, VM-26 (vumon) y ácido retinóico todo trans (ATRA) . Estos compuestos normalmente se utilizan en el tratamiento de cánceres de cabeza y cuello, ovario, mama, colon, pulmón, próstata, testicular y cervical, así como ciertos linfomas, leucemias y cánceres del SNC . Las toxicidades asociadas con la administración de estos compuestos o tratamiento por radiación incluyen, pero no están limitadas a, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad, mielosupresión, cardiotoxicidad, alopecia, infertilidad e inflamación local proveniente de extravasación en la piel, xerostomia y mucositis. Los métodos de la presente invención también son adecuados para tratar toxicidades comparables asociadas con antivirales como ddl (didanosina) ddC (zalcitabina) , d4T (estavadina) , 3TC (lamivudina), AZT (zidovudina, 3'-azido-3-deoxitrimida) y similares, antibacterianos como aminoglucósidos, y anti icóticos, como anfotericina B.
.3.2. Trastornos nßfrológicos que pueden ser tratados Los siguientes trastornos nefrológicos, que también son conocidos en la presente como enfermedades renales, pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de la presente invención: los diferentes tipos de glomerulonefritis, incluidas las formas difusas de glomerulonefritis como post estreptocócica aguda, no estreptocócica aguda, rápidamente progresiva, progresiva crónica y crónica en etapa terminal; las formas focales de glomerulonefritis, como aquellas con infección bacteriana sistémica, de probable origen inmunológico, es decir, glomerulonefritis focal por IgA, y formas hereditarias; síndromes nefróticos como enfermedad de cambio mínimo, nefrosis lipoide o enfermedad nula, esclerosis glomerular segmental, focal, síndrome nefrótico congénito, glomerulonefritis membrano proliferativa, nefropatía membranosa idiopática (glomerulonefritis membranosa) , lupus eritematoso sistémico, infección sistémica o reacciones de hipersensibilidad, trastornos circulatorios y trombosis de vena renal, amiloidosis, y toxemia de embarazo; enfermedades renales de origen vascular como enfermedad vascular hipertensiva, " nefroesclerosis benigna, nefroesclerosis maligna, nefropatía diabética, infarto renal, poliarteritis nodosa y granulomatosis de Wegener; enfermedades renales trombóticas como coagulación intravascular diseminada, necrosis cortical renal bilateral, síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica trombótica; escleroderma; nefritis de radiación; enfermedades tubulares como necrosis tubular aguda, incluida nefropatía toxica y necrosis tubular isquémica, nefrosis osmótica, nefropatía hipocalemica, enfermedades intersticiales y tubulares crónicas como nefritis intersticial, tielonefritis, tielonefritis tuberculosa, enfermedad obstructiva del tracto urinario, necrosis papilar renal, nefropatía de abuso de analgésicos, nefropatía de mieloma múltiple, nefropatía de gotosa, nefropatía hipercaliémica y calcinosis renal y litiasis renal; malformaciones congénitas y anomalías como agenésis e hipoplasia, fusión, ectopia y reduplicación, displacia y displacía policística, enfermedad microcística obstructiva congénita, quistes simples, enfermedad policística infantil, enfermedad policística en adulto, y enfermedad cística medular; neoplasmas renales como tumores benignos, los cuales incluyen nodulos adrenocorticales, hamartomas, tumores del mesénquima y adenomas tubulares corticales; y tumores malignos, como adenocarcinoma, tumor de Wil s, infiltración leucémica y carcinoma de células de transición.
.3.3. Trastornos metabólicos que deben ser tratados La presente invención ofrece los métodos para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos metabólicos. Uno de estos trastornos metabólicos es la diabetes. Los métodos de la presente invención también son adecuados para el tratamiento de trastornos relacionados con metabolismo basal, es decir, producción de calor de un individuo a un nivel más bajo de la química celular en el estado de alerta, o la cantidad mínima de actividad celular asociada las con las funciones orgánicas continuas de la respiración, circulación y secreción; el metabolismo de los carbohidratos, es decir, los cambios que sufren los carbohidratos en los tejidos, incluida la oxidación, rompimiento y síntesis; metabolismo de electrolitos, es decir, los cambios que los diferentes minerales esenciales, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc., sufren en los fluidos y tejidos corporales; metabolismo de grasas, es decir, los cambios químicos, oxidación, descomposición y síntesis que las grasas sufren en los tejidos; metabolismo de proteínas, es decir, los cambios químicos, la descomposición y síntesis que sufren las proteínas en los tejidos; y metabolismo respiratorio, es decir, el cambio de los gases respiratorios en los pulmones y la oxidación de los nutrientes en los tejidos con la producción de dióxido de carbono y agua.
.3.4 Trastornos asociados con diabetes Los pacientes con diabetes suelen sufrir numerosos trastornos debilitantes, uno de estos trastornos es la nefropatía periférica, que por lo común ocurre en pacientes diabéticos en edad avanzada, con aproximadamente 30% a 50% de los pacientes mostrando cambios reflejos menores y dolores evanescentes en las extremidades. El cambio patológico básico en los nervios periféricos es una desmielinización segmental. El sistema nervioso autónomo también puede estar involucrado en pacientes con diabetes, con jel desarrollo resultante de diarrea grave y dolor abdominal. Se han demostrado concentraciones muy elevadas de sorbitol y fructosa en nervios periféricos de animales con diabetes inducida para experimento la acumulación de sorbitol y fructosa es aparentemente atribuida a una derivación parcial del metabolismo de glucosa a través de la ruta de la aldosa reductasa. Se desconoce si el metabolismo anormal de glucosa con la formación de sorbitol es responsable de la conducción nerviosa disminuida y desmielinización segmental en individuos diabéticos. En diabetes experimental, se han encontrado cambios degenerativos en fibras de nervios autónomos del tracto intestinal de ratas y fueron asociados con el desarrollo de megacolon en estos animales. El control de la diabetes por trasplante del islote dio origen a la prevención o desaparición de las lesiones degenerativas en los nervios autónomos . La enfermedad renal es común en diabetes y la insuficiencia renal es una de las principales causas de muerte. La forma dominante de nefropatía diabética es enfermedad microvascular que afecta el glomérulo renal. Al inicio de la diabetes, el riñon aumenta de tamaño y la hipertrofia glomerular asociada origina una tasa de filtración glomerular incrementada con hiperfiltración y micro albuminuria en hasta 50% de los pacientes con el nuevo inicio de diabetes mellitus dependiente de insulina. Posteriormente en la enfermedad, el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular es observada junto con un aumento en el volumen mensangial y daño progresivo de la función renal que a su vez da origen a mayor expansión del mesangio y oclusión glomerular final. Desde el punto de vista clínico, en algunos casos la proteinuria leve puede permanecer constante durante muchos años, mientras que en otros casos progresa hasta reducción en la filtración glomerular y función renal con todas las características tradicionales del síndrome nefrótico. Una vez que se desarrolla azoemia (aumento de creatinina en suero y BUN) , el progreso a insuficiencia renal y uremia es inevitable en pocos meses hasta 2 a 3 años. Una vez que se desarrolla la insuficiencia renal, las únicas alternativas son diálisis o transplante. El tratamiento de los trastornos antes mencionados esta incluido dentro del alcance de la presente invención.
.4. Dosis eficaces Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso con la presente invención incluyen las composiciones en donde el ingrediente activo esta contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad eficaz para obtener su propósito sugerido. Desde luego, la cantidad real del ingrediente activo dependerá, entre otras cosas, del padecimiento específico que se va a tratar. La determinación de una cantidad eficaz esta dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Para cualquier compuesto descrito en la_ presente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser inicialmente calculada a partir de ensayos en cultivos celulares. Por ejemplo, es posible formular una dosis en modelos animales para obtener el rango de concentración circulante del compuesto, y/o un metabolito activo del mismo, que incluya una concentración eficaz determinada en el cultivo celular. Esta información se utiliza para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Véase, por ejemplo, Washburn y col., 1976, "Prediction of the Effective Radioprotective Dose of WR-2721 in Humans Through an Interspecies Tissue Distribution Study" Radiat. Res. 66: 100-5. Las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en humanos pueden también ser calculadas a partir de modelos en animales. Por ejemplo, una dosis para humanos puede ser formulada para obtener una concentración circulante que sea eficaz en animales. Una dosis terapéuticamente eficaz también puede ser calculada a partir de la experiencia y los datos clínicos actuales, incluidos los datos de la farmacocinética en humanos. Aunque no se pretende apegarse a ninguna teoría específica, se considera que la eficacia se refiere a la exposición total del individuo a una dosis aplicada del fármaco administrado y/o un metabolito del mismo, determinado midiendo el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo (AUC) . Así, una dosis administrada de acuerdo con los métodos de la invención que tiene una AUC del compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo) dentro de aproximadamente 50% de la AUC de una dosis conocida como eficaz para la indicación que va a ser tratada espera que sea eficaz. Se prefiere una dosis que tenga una AUC del compuesto administrado (y/o un metabolito activo del mismo) dentro de aproximadamente 70%, 80% ó aún 90% o más de la AUC de una dosis eficaz conocida. Al ajustar la dosis para obtener la eficacia máxima en humanos con base a los métodos antes descritos, particularmente en la concentración en sangre y la duración del compuesto administrado y/o sus metabolitos activos esta dentro de las capacidades de un experto en la técnica. "" Las dosis para un paciente normal para la administración de amifostina y/o su metabolito activo WR-1065 por lo común es en el intervalo desde aproximadamente 50 mg/día a 6000 mg/día, comúnmente desde aproximadamente 100 mg/día hasta 4000 mg/día, y por lo común desde aproximadamente 200 mg/día hasta 3500 mg/día. Establecido en términos de peso corporal del paciente, las dosis normales son el rango desde aproximadamente 0.6 hasta 100 mg/kg/día, por lo común desde aproximadamente 1.1 hasta 66 mg/kg/día, y por lo regular desde aproximadamente 2.2 hasta 58 mg/kg/día. Establecido en términos de las áreas de superficie corporal del paciente, las dosis normales son el rango desde aproximadamente 23 hasta 4000 mg/m /día, por lo común desde aproximadamente 45 2 hasta 2666 mg/m /día, y por lo regular desde aproximadamente 90 hasta 2333 mg/m2/día.
Para otros modos de administración, la cantidad e intervalo de la dosis pueden ser ajustados en forma individual para proporcionar concentraciones eficaces en plasma y/o tejido del compuesto administrado, y/o un metabolito activo del mismo, de acuerdo con los perfiles farmacocinéticos descritos en la presente, como se describió anteriormente. La cantidad real de la composición administrada, desde luego, dependerá del individuo que estará siendo tratado, el peso del individuo, la gravedad del padecimiento, el modo de administración y el juicio del médico que prescribe. Las dosis son en el intervalo de entre aproximadamente 10-10-DO mg/m administrado por vía parenteral. La dosis preferidas para administración intravenosa son entre 2 aproximadamente 100-750 mg por m de área de superficie corporal, de mayor preferencia entre aproximadamente 200-750 mg/m . Las dosis preferidas para administración oral son 2 entre aproximadamente 20-2000 mg por m de área de superficie corporal, de mayor preferencia entre aproximadamente 500- 1500 mg por m de área de superficie corporal.
.5. Formulaciones y administración de la dosis Los compuestos aminotiol que se describen en la presente, o las sales de adición o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser suministrados a un paciente de acuerdo con la invención utilizando una amplia variedad de vías o modos de administración. Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, inhalación, o las vías parenterales, incluidas intravenosa, (inyección por infusión o bolo) , intramuscular, intraperitoneal, intratecal, subcutánea, las vías intransal, transmucosa, bucal, sublingual, vaginal, rectal, intestinal, intradérmica local o transdérmica. De otro modo, o al mismo tiempo, la administración puede ser por la vía oral. La administración intravenosa es particularmente deseable. Los compuestos aminotiol descritos en la presente, o las sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o las mezclas de los mismos, pueden ser administrados solos o en combinación con otros compuestos aminotiol de la invención, y/o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos, incluidos los agentes quimioterapéuticos de cáncer, propuestos para también tratar la toxicidad o trastorno que sufre el individuo que está siendo tratado. Los ejemplos de estos medicamentos adicionales incluyen pero no se limitan a vitaminas, en particular el complejo B. Se considera medicamentos para ser proporcionados "en combinación" con otro si éstos se proporcionan al individuo en forma concurrente, en secuencia o si el tiempo entre la administración de cada medicamento es para permitir una superposición de la actividad biológica. Los compuestos aminotiol de la presente invención pueden ser administrados por cualquier medio que obtenga su propósito sugerido. Las cantidades y regímenes para la administración de los agentes rescatadores aminotiol pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica clínica del tratamiento de trastornos neurológicos y nefrológicos, toxicidades o cáncer. Se entiende que la dosificación del compuesto aminotiol dependerá de la edad, sexo, salud y peso del recipiente, la clase de tratamiento concurrente, si lo hay, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Una cantidad eficaz del compuesto activo de la presente invención es cualquier cantidad que sirva para tratar o invertir los síntomas de los trastornos neurológicos" o nefrológicos o las toxicidades o nefrotoxicidades causadas por la administración de un agente quimioterapéutico "in vivo. Los intervalos de las dosis eficaces " que se proporcionan en la presente no se pretenden para limitar la invención y representan intervalos de dosis preferidos. No obstante, la dosis más preferida será -diseñada para el individuo, como se sabe y puede ser determinado por un experto en la técnica sin experimentación indebida. Para cualquier modo de administración, la cantidad real del compuesto suministrado, así como el programa de dosificación necesario para obtener los efectos ventajosos descritos en la presente también dependerá, en parte de factores tales como la biodisponibilidad del compuesto (y/o un metabolito activo del mismo) , el trastorno que esté siendo tratado, la dosis terapéutica deseada y otros factores que serán evidentes para los expertos en la técnica. La cantidad real suministrada y el programa de la dosis pueden determinarse fácilmente por los expertos sin experimentación indebida supervisando las concentraciones del compuesto administrado y/o un metabolito activo del mismo en el plasma sanguíneo y ajustando la dosis o el programa de la dosis como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Adicionalmente la dosis o el programa de dosificación pueden ser ajustados según sea necesario para lograr el efecto terapéutico deseado supervisando los signos y síntomas de la anomalía. El (los) compuesto (s) activo (s) puede ser administrado solo o en la forma de una composición farmacéutica, en donde el (los) compuesto (s) activo (s) esta en una mezcla con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas en una forma convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables comprendiendo los excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser utilizados en las formas farmacéuticas. La formulación adecuada dependerá de la vía de administración elegida. Los métodos presentes también incluyen proporcionar una forma de dosificación en base líquida del compuesto activo adecuado para administración a un individuo en necesidad del mismo. La base líquida puede ser cualquier líquido capaz de transportar el ingrediente activo hacia el cuerpo sin romper la actividad del compuesto o dañar al paciente. Una base preferida es una solución isotónica, la cual también puede contener aditivos convencionales como azúcares. Estas soluciones son útiles para administración oral e intravenosa. Para inyección, los compuestos de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, de preferencia en soluciones amortiguadoras fisiológicamente compatibles como puede ser la solución de Hanks, la solución de Ringer o la salina fisiológica. Para administración transmucosa, es posible utilizar en la formulación los penetrantes adecuados para la barrera que va a ser permeada. Estos penetrantes generalmente son conocidos en la técnica. Las soluciones inyectables adecuadas incluyen soluciones inyectables intravenosas, subcutáneas, e intramusculares. El compuesto activo también puede ser administrado en la forma de una solución para vía intravenosa o como inhalación o rocío nasal. Para administración intravenosa, el compuesto activo de preferencia ser administra por infusión por goteo en una solución acuosa. El ingrediente activo puede ser administrado en dosis individuales o divididas. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden ser administradas en suspensiones inyectables oleosas como sea adecuado. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos. Las suspensiones acuosas para inyección que pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Para administración oral, el ingrediente activo de preferencia amifostina o un derivado o análogo funcional del mismo, como WR-151327, puede ser una preparación en cualquier forma de dosificación capaz de administración oral. Tales formas de dosificación incluyen tabletas, cápsulas de gelatina dura y blanda, grageas, trociscos, pildoras, tabletas que incluyen tabletas con recubrimiento, y soluciones que incluyen elíxires, suspensiones, geles lechadas o jarabes, y similares. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas en excipientes sólidos, opcionalmente triturando una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después adicionando auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. El compuesto activo de la presente invención puede ser administrado por vía rectal en la forma de supositorios o en enemas . En general, la preparación en la que se administra el compuesto activo de la presente invención contiene desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100%, de preferencia desde aproximadamente 25-85% del (los) compuesto (s) activo (s), junto con un portador o excipiente. Los ~ portadores farmacéuticamente aceptables adecuados comprenden excipientes ~ y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser utilizados para uso farmacéutico. Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de carga" como azúcares, como puede ser lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio como fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio;
así como aglutinantes como pasta de almidón haciendo uso, por ejemplo, de almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa, de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, también es posible adicionar agentes desintegradores, como pueden ser los almidones antes mencionados así como almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, como puede ser alginato de sodio. Los auxiliares que pueden ser utilizados en las composiciones de acuerdo con la presente invención incluyen agentes reguladores de flujo y lubricantes como sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, y/o polietilen glicol . Los núcleos para grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito es posible utilizar soluciones concentradas de azúcares, que pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los colorantes o pigmentos pueden ser adicionados a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de los compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas por vía oral incluyen cápsulas hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificador, como puede ser glicerol o sorbitol. Las cápsulas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con materiales de carga como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, como ácidos grasos, parafina líquida o polietilen glicoles líquidos. Además, es posible adicionar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral —deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o trociscos formulados en una forma convencional . Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con _el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para el suministro de una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvo adecuada como puede ser lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o vía intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden estar presentadas en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosificación múltiple, con un preservador adicional. Las composiciones pueden tomar forma tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones oleosas para inyección adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos como aceites de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como puede ser carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. De otro modo, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de -pirógenos, estéril, antes de su uso. Los compuestos también pueden ser formulados en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases para supositorios tradicionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones anteriormente descritas los compuestos también pueden ser formulados como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación, inyección subcutánea o intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden ser -formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes en fase sólida o gel 5$
adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diferentes azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilen glicoles. Se entenderá que los agentes de rescate aminotiol de la invención pueden ser administrados de acuerdo con los métodos de la invención en cualquier momento durante o después de la administración del compuesto quimioterapéutico, de preferencia después de la administración. Por ejemplo, el agente rescatador puede ser administrado una hora después, o de mayor preferencia, cuatro o más horas después de la administración del compuesto quimioterapéutico. De mayor preferencia, el compuesto rescatador se administra días, o aún semanas después de la quimioterapia. El compuesto rescatador puede ser administrado después de que se observan toxicidades asociadas con la administración de quimioterapia. De preferencia, el compuesto rescatador se administra después de que se observan o demuestran toxicidades inducidas por quimioterapia. Las indicaciones de la toxicidad en un paciente que ha recibido quimioterapia son bien conocidas por los expertos en la técnica de tratar pacientes con cáncer. Por ejemplo, las indicaciones o "marcadores" de neurotoxicidad causada por quimioterapia incluyen, pero no se limitan a signos y síntomas clínicos, estudios de conducción nerviosa y mediciones vibrométricas . Los marcadores de nefrotoxicidad causada por quimioterapia incluyen, pero no se limitan a aumento en las concentraciones de creatinina en suero por encima de 1.5 mg/Dl, BUN mayor que 20, electrolitos anormal, por ejemplo, disminución de magnesio y bicarbonato en suero o elevaciones de potasio en suero. De preferencia, los compuestos aminotiol de la invención se administran después de que se observa uno o más de estos marcadores de la toxicidad después de tratamiento quimioterapéutico. Se entenderá que los compuestos aminotiol de la invención pueden ser administrados de acuerdo con los métodos de la invención después de alguno o más ciclos de administración de un medicamento quimioterapéutico. Por ejemplo, el compuesto de rescate puede ser administrado después de un ciclo de administración de un compuesto quimioterapéutico, pero antes del siguiente ciclo de administración del compuesto quimioterapéutico. Habiendo ahora descrito en general la invención, la misma será comprendida - más fácilmente a través de la referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan como -ilustración, y no se pretende limitar la presente invención, a menos que se especifique. ~~ 6. EJEMPLOS DE TRABAJO 6.1. Ejemplo 1: Estudio de caso Un paciente de 61 años de edad con nuevo inicio de insuficiencia renal inducida por cisplatino que fue identificada seis días después de tratamiento con cisplatino fue tratado con amifostina 400 mg por vía intravenosa durante tres días, con recuperación parcial de su función renal y mejoramiento en su estado clínico general. La paciente fue referida por su médico de primer nivel para evaluación ginecológica por aumento de dolor en su abdomen inferior con sensibilidad en el ángulo costovertebral durante un periodo de 10 meses. Durante este tiempo fueron identificados y supervisados quistes ováricos por ultrasonido en varias ocasiones. La paciente tuvo un antecedente de infecciones del tracto urinario recurrentes, y tuvo un stent colocado durante aproximadamente dos semanas antes de la consulta ginecológica. Un barrido por CAT en este - momento manifestó estenosis ureteral y ligera hidronefrosis de su riñon derecho. Otro antecedente médico importante incluyó ausencia congénita de su riñon izquierdo, úteros dobles y una histerectoraía abdominal total _ y salpingo-ooforectomía izquierda aproximadamente 30 años atrás . La paciente fue sometida a una laparotomía exploratoria para determinar si el origen de su dolor creciente fue secundario al ovario quístico, infecciones del tracto urinario o estenosis ureteral e hidronefrosis. Se encontró que la paciente tuvo un adenocarcinoma papilar grado III como consecuencia de un adenofibroma tipo serio, con metástasis hasta el epiplón. Se realizó ooforectomía derecha y extirpación parcial del epiplón, con lisis de adherencias. Se repitió la cirugía aproximadamente un mes después para biopsia de ganglios linfáticos para establecer la etapa de cáncer y eliminar el epiplón adicional. Se colocaron catéteres intra perifonéales e intravenosos "(iv) en este momento para quimioterapia futura. La paciente fue evaluada para quimioterapia y fue colocada en régimen de tratamiento consistiendo en paclitaxel 135 mg/m (223 mg) administrado iv en el día 1, seguido por cisplatino 100 mg/m (165 mg) por vía intraperitoneal en el día 2. No obstante, después de recibir la quimioterapia los días 1 y 2, la paciente se presentó a la sala de urgencias el día 3 con náusea, vómito, y calambres abdominales. Fue admitida para hidratación y tratamiento de náusea. Durante los cinco días siguientes, ella continuó con molestias de náusea y vómito, a pesar del tratamiento con regímenes antieméticos intensos, incluido granisetron, dexametasona y prometazina. Otro tratamiento en este momento incluyó ketorolac para el dolor, lorazepam para ansiedad y grandes volúmenes de fluidos iv. Para el día 5 en el hospital, la creatinina en suero de la paciente se había elevado a 4.9 mg/Dl y el BUN a 39 mg/Dl. Las anomalías en los electrolitos en este momento fueron: sodio 128 Mmol/L, potasio 1.9 Mmol/L, cloruro 94 Mmol/L y C02 22 Mmol/L. Asimismo, el calcio en suero fue 4.5 Mmol/L. La paciente fue transferida para telemetría para observación y normalización de sus electrolitos. Una consulta renal determinó que la insuficiencia renal aguda de la paciente fue secundaria a tratamiento con cisplatino y se complico por el agotamiento del volumen. Ella siguió siendo rehidratada, y se suspendió otra quimioterapia. Debido a_la insuficiencia renal persistente, sin respuesta, 400 mg de amifostina por día fueron administrados por vía intravenosa en los días 7, 8 y 9 después de cisplatino en un esfuerzo por reducir la nefrotoxicidad inducida por el medicamento. La paciente toleró bien el tratamiento, solo con náusea moderada. Su función renal mejoró durante los siguientes tres días con amifostina, con su creatinina disminuyendo desde una concentración máxima de 6.0 mg/Dl antes de amifostina a 4.6 mg/Dl el día 3 de tratamiento con amifostina. En este momento, sus electrolitos se hablan normalizado, los calambres abdominales disminuyeron significativamente y pudo tolerar fluidos orales. Por el día 12 de hospitalización, la creatinina de la paciente había disminuido a 2.8 mg/Dl y fue dada de alta del hospital el día 13. La respuesta de la paciente al tratamiento con amifostina, como se demuestra por el mejoramiento de la creatinina en suero, se muestra en la Fi-gura 1. Dos días después la paciente fue nuevamente admitida con distonia causada por el uso incrementado de prometazina para náusea y vómito intratable. La paciente fue hidratada y monitoreada durante los siguientes cinco días, y se corrigieron las anormalidades de electrolitos. Se administró amifostina 400 mg iv una vez más el día 2 en el hospital, con ondansetron 24 mg administrado según fue necesario para náusea. La paciente toleró bien el tratamiento. Su función renal se estabilizó durante su hospitalización, con creatinina y BUN en el intervalo entre 2.8/17 mg/dl y 3.2/13 mg/dl. Fue dada de alta del hospital el día 5. Se programó una visita clínica de seguimiento durante los tres días posteriores a su salida, en cuyo momento la paciente eligió no continuar con quimioterapia. Se administró amifostina 400 mg iv cinco días después para valorar si se pudo lograr mejoramiento en su función renal. Como premedicación se le administró 1 mg de granisetron por vía oral. En este momento, la creatinina de la paciente estaba en 2.5 mg/dl. Dos semanas después, se decidió administrar un curso final de dos semanas de amifostina 400 mg, con nueva valoración al final del tratamiento. La amifostina fue administrada cada dos a tres días para un total de cinco dosis durante las dos semanas. Como premedicación se administraron 1 mg iv de lorazepam y 24 mg iv de ondansetron. Aproximadamente seis meses después, la creatinina en suero de la paciente fue de 2.0 mg/dl. En este ejemplo, la paciente recibió amifostina los días 7 a 9 después del tratamiento con cisplatino, después de que la insuficiencia renal ya se había desarrollado. La amifostina invirtió parcialmente los efectos renales tóxicos de cisplatino, disminuyendo la concentración de creatinina en suero de la paciente durante el transcurso de tres días de tratamiento desde 6.0 mg/dl a 4.6 mg/dl y hasta 2.8 mg/dl cuando fue dada de alta del hospital el día 13. Concurrente con su mejoramiento de la función renal, el estado clínico general de la paciente mejoró durante este" tiempo, con normalización de los desequilibrios de electrolitos y defervescencia de los calambres abdominales, náusea y vómito .
6.2. Ejemplo 2: Estudio de caso El paciente, un hombre blanco de 75 años _ de edad quien es un sobreviviente de los campos de concentración de la
Segunda Guerra Mundial, fue diagnosticado con cáncer de vejiga que se había metastizado a los pulmones. El señor recibió tres ciclos __ de carboplatino, vinblastina y metotrexato. En los campos de concentración, el paciente sufrió daño a sus piernas inferiores que le causaban constante dolor. Este dolor empeoró con la quimioterapia. Los tumores se fueron contrayendo en sus pulmones, pero desarrolló neurotoxicidades graves de su brazo derecho y se rehusó a otro tratamiento. Estas neurotoxicidades parecían empeorar después de que fue interrumpida la quimioterapia. Se le administró demerol para alivio agudo y requirió 2-100 µg/h. Duragesic Patches para hacer su dolor "soportable". El paciente fue tratado con muchos otros compuestos y combinaciones de compuestos incluidos esteroides y no esteroidales. Al poco tiempo los parches Duragesic ya no hicieron su dolor soportable, y estaba muy deprimido y se quejaba de somnolencia. Después de la premedicación con antieméticos, el paciente recibió 500 mg de amifostina en 50 ce de salina 0.9 durante 10 minutos. Dos días después, el paciente reportó que no tenía dolor por primera vez en meses, aún mejoró el dolor de sus piernas. Pudo caminar sin bastón. El paciente recibió etiol por vía intravenosa y permaneció sin dolor -del brazo. El dolor en sus piernas había mejorado y se manejaba solo con Duragesic Patch.
6.3. Ejemplo 3: Estudio de caso Una mujer blanca de 72 años de edad fue diagnosticada con cáncer de pulmón y recibió tres ciclos de amifostina, paclitaxel y carboplatino en los cuales la amifostina fue administrada antes de la quimioterapia. Durante el cuarto ciclo ella fue confinada a una silla de ruedas con gota e incapacidad para alimentarse por sí misma O" cepillarse los dientes debido a sus neurotoxicidades. La quimioterapia había sido interrumpida aunque su tumor estaba respondiendo al tratamiento. Algunas medicaciones fueron tratadas junto con tratamiento físico para reducir sus problemas de neuropatía. Cuando no respondió a algunos meses de este tratamiento, se inició tratamiento con el compuesto individual etiol. La paciente fue premedicada con Zofran (ondanestron) 32 g, Decadron 20 mg en 50 ce de salina normal IVPB durante 15 minutos y luego se le administró amifostina 970 mg 50 ce de salina normal durante 10 minutos. La señora toleró su tratamiento sin problemas. Dos días después, la paciente reportó mejoría en la fortaleza de sus brazos y piernas. Ella pudo sostener un cepillo de dientes y los utensilios nuevamente. La paciente siguió recibiendo administraciones por vía intravenosa semanales de amifostina. Al tercer tratamiento, ella caminaba nuevamente con la ayuda de un caminador. No obstante, el día posterior al cuarto tratamiento con amifostina, la paciente experimento eritema y ampulación en todo su cuerpo, lo cual finalmente dio_ origen a descamación total de la piel. Los tratamientos con amifostina fueron terminados. Un mes después, la piel de la paciente volvió a la normal y su nefropatía continuó estable.
6.4 Ejemplo 4 : Estudio de caso Un hombre de 55 años de edad con síndrome de médula ósea mielodisplásica (MDS) sufrió con neurotoxicidades durante ocho años las cuales desarrolló como resultado de quimioterapia CHOP - (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona) administradas para linfoma no Hodgkins . Este paciente inició el tratamiento para MDS con tiol, 480 mg, lunes, miércoles y viernes de cada semana. Después de recibir cinco semanas de este tratamiento con amifostina para MDS, el paciente estableció (sin haberle preguntado) que sus neurotoxicidades estaban mejor desde que recibió amifostina. E? paciente continuó con etiol para MDS y se sentía bien. La presente invención no se limita en su alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. En realidad, diversas modificaciones de la invención además de las aquí descritas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción. Tales modificaciones son propuestas para entrar dentro del alcance de las cláusulas anexas.
Diversas publicaciones se mencionan en la presente, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en sus enterezas.
Claims (46)
1. Un método para tratar toxicidades asociadas con la administración de un compuesto terapéutico a un mamífero, el cual consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, al mamífero después de la presencia de una o más de las toxicidades.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto aminotiol es un compuesto de la fórmula: (I) R?NH(CH2)n(CH2)mSR2 o una sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rl es hidrógeno, arilo de C1-C7, acilo de C1-C7 ó alquilo de C1-C7; R2 es hidrógeno, PO3H2 ó R3, éñ donde R3 es RlNH(CH2)n(CH2)mS-; n es un entero de 1 a 10; y m es un entero de 1 a 10. —
3. El método de la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en WR-1065, WR-151326, WR-151327, WR-638, WR-3689, WR-2822, WR-2529, WR-77913, WR-255591, WR-2823, WR-255709 y las sales e hidratos de los mismos; y mezclas de los mismos.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el aminotiol es amifostina.
5. El método de la reivindicación 1, en donde el aminotiol es WR-33278.
6. El método de la reivindicación 1, en donde el aminotiol es un metabolito activo de WR-2721.
7. El método de la reivindicación 1, en donde el aminotiol es un pro-fármaco de un metabolito activo de WR-2721.
8. El método de la reivindicación 1, en donde la toxicidad se selecciona del grupo que consiste en neurotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, cardiotoxicidad, alopecia, mucotisits, xerostomia, infertilidad, toxicidad pulmonar e insuficiencia renal.
9. El método de la reivindicación 1, en donde el aminotiol se administra uno o dos días después de la presencia de la toxicidad.
10. El método de la reivindicación 1, en donde se administran dos o más compuestos aminotiol.
11. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz administrada es desde aproximadamente 10 mg/m 2 a aproximadamente 2000 mg/m2.
12. El método de la reivindicación 1, en donde el mamífero es un humano.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el humano es un paciente con cáncer, un paciente con SIDA, un diabético o un paciente hipertenso.
14. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto terapéutico es un antiviral, un antibiótico, un antimicótico, un agente de contraste o un agente antineoplástico.
15. El método de la reivindicación 14, en donde el antibiótico es un aminoglucósido .
16. El método de a reivindicación 14, en donde el compuesto antiviral es 3' -azido-3' -deoxitimidina (AZT), d4T (estavadina) , ddl (didanosina) , ddC (zalcitabina) , 3TC (lamivudina) ó una combinación de los mismos.
17. El método de la reivindicación 14, en donde el anbitiótico es gentamicina, tobramicina, kanamicina, amikacina, vaucamicina o una combinación de los mismos.
18. El método de la reivindicación 14, en donde el compuesto antineoplásico es cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, navelbina, gemcitobina, etoposido, doxorubicina, daunorubicina o una combinación de los mismos.
19. El método de la reivindicación 14, en donde al antimicótico es anfotericina B.
20. Un método de tratamiento de las toxicidades asociadas con la exposición de un mamífero a tratamiento de radiación, el cual consiste en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, después de la presencia de la toxicidad.
21. El método de la reivindicación 20, en donde el compuesto aminotiol es un compuesto de la fórmula: (I) R?NH(CH2)n(CH2)mSR2 o una sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es hidrógeno, arilo de C1-C7, acilo de C1-C7 ó alquilo de C1-C7; R2 es hidrógeno, P03H2 ó R3, en donde R3 es RiNH(CH2)n(CH2)mSR2; n es un entero de 1 a 10; y m es un entero de 1 a 10.
22. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en WR-1065, WR-151326, WR-151327, WR-638, WR-3689, WR-2822 WR-2529, WR-77913, WR-255591, WR-2823, WR-255709 y las sales e hidratos de los mismos; y mezclas de los mismos. —
23. El método de- la reivindicación 20, en donde el aminotiol es amifostina.
24. El método de la reivindicación 20, en donde el aminotiol es WR-33278.
25. El método de la reivindicación 20, en donde el aminotiol es un metabolito activo de WR-2721.
26. El método de la reivindicación 20, en donde el aminotiol es un pro-fármaco de un metabolito activo de WR-2721.
27. El método de la reivindicación 20, en donde la toxicidad se selecciona del grupo que consiste en neurotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, cardiotoxicidad, alopecia, mucotisits, xerostomia, infertilidad, toxicidad pulmonar e insuficiencia renal.
28. El método de la reivindicación 20, en donde el aminotiol se administra uno o dos días después de la presencia de la toxicidad.
29. El método de la reivindicación 20, en donde se administran dos o más compuestos aminotiol.
30. El método de la reivindicación 20, en donde la cantidad administrada es desde aproximadamente 10 mg/m a 2 aproximadamente 2000 mg/m .
31. El método de la reivindicación 20, en donde el mamífero es un humano.
32. El método de la reivindicación 31, en donde el humano es un paciente con cáncer o un paciente diabético.
33. El método de la reivindicación 20, en donde el tratamiento con radiación es radiación con rayos X, radiación nuclear o radiación gamma.
34. Un método de tratamiento de trastornos neurológicos o nefrológicos en un humano que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un humano en necesidad de tal tratamiento después de la presencia de los trastornos neurológicos o nefrológicos .
35. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno neurológico o nefrológico es químicamente inducido, inducido por medicamentos, inducido por envejecimiento, inducido por exposición a radiación, inducido por diabetes o inducido por una causa desconocida.
36. El método de la reivindicación 35, en donde el trastorno neurológico o nefrológico es inducido por diabetes .
37. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno neurológico y nefrológico es una neurotoxicidad o nefrotoxicidad asociada con la administración de tratamiento de radiación de uno o más compuesto (s) terapéutico (s) .
38. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno neurológico es una neuropatía periférica, neuropatía autónoma, neuropatía central, debilidad muscular, artralgia o mialgia. ""
39. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno nefrológico se caracteriza por elevaciones en BUN, creatinina en suero o disminución en la eliminación de creatinina o sodio magnesio o una combinación de los mismos.
40. El método de la reivindicación 37, en donde el compuesto terapéutico es un antiviral, un antibiótico, un antimicótico, un agente antineoplásico, un agente de contraste o una combinación de los mismos.
41. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno neurológico o nefrológico es un resultado de la administración de cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, vincristina, navelbina, gemcitobina, etopósido, doxorubicina, daunorubicina o una combinación de los mismos.
42. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno neurológico o_ nefrológico es una resultado de la administración de 3' -azido-3' -deoxotimidina (AZT), d4T (estavadina) , ddl (didanosina) , ddC (zalcitabina) , 3TC (lamivudina) , gentamicina, tobramicina, kanamicina, amikacina, vancamicina, anfotericina B ó una combinación de los mismos.
43. El método de la reivindicación 1, 20 ó 34, en donde el compuesto aminotiol se administra por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intradérmica, tópica u oral.
44. El método de la reivindicación 34, en donde el humano es un paciente con cáncer, un paciente con SIDA, diabético o paciente hipertenso .
45. Un método de tratamiento de los síntomas clínicos y trastornos asociados con diabetes tipo I ó tipo II en un humano que consiste en administrar a un humano diabético una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos aminotiol o una sal, hidrato o metabolito de los mismos.
46. El método de la reivindicación 45, en donde el síntoma o trastorno es una neurotoxicidad o nefrotoxicidad.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08987550 | 1997-12-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA00005668A true MXPA00005668A (es) | 2001-07-03 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2313089C (en) | Methods for treatment of neuro- and nephro- disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds | |
US6489312B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates | |
AU750591B2 (en) | Methods for the administration of amifostine | |
SG176581A1 (en) | New therapeutical uses of inecalcitol | |
AU2002245321B2 (en) | Methods for the administration of amifostine and related compounds | |
US10336777B2 (en) | Cysteine-modifying substrate analogue inhibitors of ribose 5-phosphate isomerase for parasitic diseases, along with methods of their formation and use | |
US6846822B2 (en) | Product comprising a heterotrimeric G protein signal transduction inhibitor associated with anti-hypertensive agent for therapeutic use in the treatment of arterial hypertension | |
EP1392324A1 (en) | Chemoprotection using amifostine and related compounds | |
AU2002305471A1 (en) | Chemoprotection using amifostine and related compounds | |
MXPA00005668A (es) | Metodos para el tratamiento de alteraciones nerviosas y renales, y toxicidades terapeuticas utilizando compuestos aminotiol | |
US20220395575A1 (en) | Combination therapy with protein kinase b activation inhibitor to treat cancer | |
WO2002067946A1 (fr) | Utilisation de la n-acetyl-d-glucosamine dans la preparation de compositions pharmaceutiques utilisees dans la suppression des effets secondaires causes par la radiotherapie et la chimiotherapie | |
US20060111284A1 (en) | Method for treating cancer | |
TOTHENIC et al. | Calcium hydrogen phosphate. Source | |
Turner | Calcium carbonate. Nonsystemic (non |