CN1283994A - 使用氨基硫醇化合物治疗神经和肾疾病和治疗毒性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及S－2(3－氨基丙氨基)乙基二氢硫代磷酸酯,(氨磷汀)和其他氨基硫醇化合物用于治疗和逆转由治疗剂、放射治疗或糖尿病引起的毒性的新用途。特别是,本发明提供了治疗与给药化学治疗剂有关的神经毒性和肾毒性的方法。

Description

使用氨基硫醇化合物治疗神经和肾疾病和治疗毒性的方法
1、发明领域
本发明涉及S-2-(3-氨基丙氨基)乙基二氢硫代磷酸酯(也叫做氨磷汀)、其盐、水合物、酯、代谢物、功能衍生物、功能类似物、以及相关氨基硫醇化合物的新用途，它们可用于治疗和逆转某些毒性，包括因药物和/或放射治疗引起的毒性，还可用于治疗某些疾病，特别是神经和肾疾病。
2、发明背景
2.1. 氨基硫醇化合物
Piper等的美国专利第3,892,824号中公开了化合物S-2-(3-氨基丙氨基)乙基二氢硫代磷酸酯(也叫做氨磷汀、ethiofos、Ethyol、NSC296961和WR-2721，下文中将称其为“氨磷汀”)和其他氨基硫醇化合物。这些化合物最初开发为抗辐射剂(辐射保护剂)，特别是在接触X射线或核辐射之前使用，以保护性对抗在军事冲突中可能遇到的这种接触的伤害作用。
除了作为军事上的抗辐射剂这一用途以外，氨磷汀已证明可作为优良的非军事上的辐射保护剂和化学保护剂，即，作为治疗前给药的保护剂，用来减少治疗癌症时使用化疗和放射治疗过程中出现的不期望的副作用。Nygaard等编辑，1983年，辐射防护剂和防癌剂，学院出版公司，纽约，73-85页；Grdina等，1985年，“辐射防护剂WR-1065减少了V79细胞中HGPRT部位的辐射诱导的突变”，癌发生(伦敦)6：929-931。另外，已有报道说，当这些化合物在化疗剂之前给药或者与化疗剂并行给药时，提供了对抗化疗剂副作用的保护作用，所述化疗剂是例如烷基化剂，如顺铂和卡铂。Jordan等，1982年，“辐射防护剂WR-2721对顺铂肾毒性的调节”，实验与分子病理学36：297；Doz等，1991年，“通过用WR化合物预处理来提高卡铂在脑肿瘤治疗中的治疗指数的实验基础”，癌症化疗与药理学28：308。与此类似，据报道，氨磷汀已在实验上于治疗前使用，目的是保护HIV感染患者(AIDS)不受3’-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)治疗的有害副作用的影响。国际专利申请WO90/14007，1990年11月29日公开。氨磷汀及其衍生物已显示能产生这些报道过的保护作用而不影响给药的治疗剂的有益性能。在化疗的情况下，据信这是由于保护性硫醇和其他代谢物被选择性摄取到了正常组织中。Yuhas,1980年，“作为WR-2721对正常组织的选择性保护的基础的主动-被动吸收动力学”，癌症研究40：1519-1524；Yuhas,1979年，“正常组织和恶性组织对氮芥的细胞毒作用的不同保护”，癌症治疗报告63：971-976。
氨磷汀及相关的硫醇化合物还显示能刺激骨髓生长。参见美国专利申请第08/390,713号；1996年8月22日公开的国际专利申请WO96/25045；List等，“正常和骨髓发育异常的骨髓中氨磷汀刺激的多潜能祖代和生成的肉眼可见菌落的形成”，美国临床肿瘤学会会志15：449[1403][摘要]。目前，氨磷汀正作为骨髓增生异常综合征患者的骨髓刺激剂进行Ⅱ期临床试验。List等，1996年，“氨磷汀促进了骨髓增生异常综合征(MDS)患者的多血统血细胞生成：Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果”，美国血液学杂志1(摘要)；List等，1996年，“氨磷汀在体外和体内促进了骨髓增生异常综合征中的血细胞生成”，化学发现专题论文集(Chem.Found Sympos.)(摘要)；List等，1996年，“氨磷汀促进了骨髓增生异常综合征(MDS)患者的多血统血细胞生成：Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果”，摘要，第八届年会，美国血液学学会，Orlando,FL。预先接触氨基硫醇化合物能够使化疗后骨髓功能更迅速地恢复。List等，1996年，“氨磷汀保护原始生血祖代对抗化疗的细胞毒性”，Semin.Oncol.23(4)增刊8：58-63。
现在，氨磷汀显示能降低晚期卵巢或非小细胞肺癌患者与反复给药顺铂有关的肾脏累积毒性。医师工作参考手册，第51版，1997年，485-486页。在FDA批准的适应症中对于成人的推荐起始剂量为910mg/m2，作为15分钟静脉(i.v.)输液，每天给药一次，在化疗前30分钟开始给药。不过，临床试验中已使用了低至100mg的剂量。
Grdina的美国专利第5,567,686号和第5,488,042号中提出，哺乳动物接受辐射前给药氨基硫醇化合物提供了针对基因毒性诱变的保护。尽管第5,488,042号专利中公开了给药氨基硫醇直至辐射后约3个小时，但两篇专利都仅仅集中于预防突变，而不是治疗或逆转辐射或化疗诱导的损害。另外，Grdina的专利没有提到在人身上使用任何氨基硫醇化合物来治疗化疗或辐射诱导的疾病和毒性，包括神经、肾、血液学或粘膜疾病。
Nagy等，1986年，“利用2-[(氨基丙基)氨基]乙硫醇保护性对抗V79细胞中顺式-二氯二氨合铂的细胞毒性和诱变性”，癌症研究46：1132-1135，其中公开了氨磷汀的游离硫醇代谢物，也叫做WR-1065，当其在细胞用顺式-二氯二氨合铂(顺式-DDP，“顺铂”)治疗之前、之中或之后立即给药时，保护性对抗了V79-B310H中国仓鼠细胞中的细胞毒性。尽管在所有条件下观察到了针对细胞死亡的一些保护，Nagy等报道，当WR-1065于细胞接触顺铂之前存在于细胞生长培养基中30分钟时得到了最大保护作用。此外，Nagy等指出，无论WR-1065是在接触顺铂过程中给药还是在接触后立即给药，在针对细胞杀死的保护的数量上仅能看出一点点不同(如果有的话)。
Treskes等，1992年，“调节剂WR-2721及其主要代谢物在体外对顺铂-DNA加合物的形成和稳定性的影响，与硫代硫酸盐和二乙基二硫代碳酸盐的作用进行比较”，生化药物学43(5)：1013-1019，他们研究了氨磷汀及其主要代谢物WR-1065和WR-33278防止顺铂与鲑精DNA形成加合物的能力。他们发现，当氨磷汀、WR-1065和WR-33278与顺铂同时存在时，这些化合物在体外使得鲑精的铂化(platination)减少。他们还观察到，部分已形成的顺铂-DNA加合物在用受试化合物温育后分裂了，但是加合物浓度的这种减少与在共培养过程中得到的结果相比是很小的。Treskes等推测，其他研究人员观察到的氨磷汀代谢物WR-1065诱导的DNA的构象变化可能为在顺铂给药后应用氨磷汀提供理论基础。
不过，Treskes等随后于1993年在“WR2721作为顺铂和卡铂诱导的副作用的调节剂与其他化学保护剂的比较：分子方法”，癌症化疗药物学33：93-106中报道，无论是WR-1065还是WR-2721(氨磷汀)，当他们在给药顺铂后1小时与细胞一起温育时，都不能保护细胞免受顺铂的细胞抑制作用。另外还发现，给予顺铂后30分钟给药的氨磷汀根本没能保护小鼠免受肾毒性的伤害。Treskes等得出结论，WR-1065选择性保护了许多非肿瘤组织免受顺铂诱导的毒性伤害可由对顺铂诱导的细胞损害的有力预防而不是逆转来解释。Treskes等进一步观察到，这些发现与下列假设一致，即：预防损害是保护作用的主要机理，而对顺铂诱导的损害的逆转不是保护作用的重要机理。
由药物诸如顺铂产生的肾毒性对于患者有重要的后果，可能导致永久性丧失50％或以上的正常肾功能(Kemp等，临床肿瘤学杂志14：2101-2112，1996年7月)。这可产生重度残疾，严重情况下需要进行透析，还可导致过早死亡。对于患者用其它形式的延续生命的化疗和其它药物治疗诸如用抗生素等进行安全治疗的能力来说，这同样具有重要的后果，因为化疗和其它药物治疗本身就有肾毒性，或者需要消除身体的足够肾功能。
神经毒性会显著降低患者的生命质量，因为手指、足趾、手和脚的感觉的丧失或畸变以及精细肌肉运动的丧失，导致患者没有能力完成常规功能诸如扣衣服钮扣。在更严重的情况下，患者会丧失足够的运动功能，以致于他们需要助步器或轮椅。
2.2.顺铂和紫杉醇诱导的毒性
顺铂仍然是治疗晚期卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌以及头、颈和肺癌时选用的药剂。McGuire等，1996年，“环磷酰胺和顺铂与紫杉醇和顺铂在Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者身上的对比”，新英格兰医学杂志334：1-6。不过，顺铂对正常组织包括肾脏的细胞毒性作用可能导致长期衰弱作用，这会限制释放对抗癌症的治疗剂的能力。虽然有甘露糖醇的强烈水合作用和给药，但顺铂诱导的肾毒性仍然是发病和死亡的重要原因。Finley等，1985年，“顺铂的肾毒性：有关预防药干预的概述”，药物信息与临床药物学19：362-367；Kemp等，1996年，“氨磷汀预处理对环磷酰胺诱导的和顺铂诱导的毒性的保护作用：在晚期卵巢癌患者中的随机对照试验结果”，临床肿瘤学杂志14：2101-2112；Stewart等，“顺铂的肾毒性与患者的特性和顺铂的给药方法之间的关系”，癌症化疗与药物学40：293-308。
即使当保护剂在顺铂治疗之前或之中给药时，也仍然会观察到毒性。所发生的顺铂的累积肾毒性可以限制治疗，阻止进一步给药顺铂，和给予肾排泄的二线化疗的有效剂量的能力。Kemp等，1996年，临床肿瘤学杂志14：2101-2112。另外，可能影响对其它疾病的药物治疗，因为这些药剂是通过肾脏排泄的，或者是因为他们对恶化的肾功能的内在潜能。肾毒性也与其它铂配位络合物诸如也用于治疗癌症的卡铂等有关。
与顺铂有关的肾毒性是会累积的，即，在反复治疗过程中损害会增加。Daugaard等，1989年，“顺铂的肾毒性”，癌症化疗与药物学21：1；Du Bois等，1994年，“顺铂和卡铂诱导的急性、累积性和慢性肾毒性”，美国癌症研究学会生会论文集35：A1475。继发于顺铂的肾功能丧失一般是永久性的。Macleod等，1988年，“顺铂对睾丸肿瘤患者肾功能的影响”，临床放射学39：190-192；Aass等，1990年，“与对恶性生殖细胞肿瘤的不同治疗用药程式有关的肾功能”，英国癌症杂志62：842-846；Meijer等，1983年，“化疗与顺式二胺氯铂联合治疗对肾功能的影响：长期作用”，肿瘤学40：170-173。这种毒性作用发展的危险因素包括年龄、肾辐射史、脱水和醇中毒。Anand等，1993年，“对顺铂肾毒性的更新认识”，药物治疗学纪事27：1519-1525。
与顺铂和其它铂配位络合物给药有关的肾毒性通常在给药后的第二周观察到，并且表现为BUN和/或血清肌酸酐的升高和/或肌酸酐廓清率或血清镁的下降。在反复用药过程中，肾毒性变得更加持久和严重。对于之前存在危险因素如糖尿病或高血压的患者以及接受其它肾毒素如氨基糖苷类抗生素或抗真菌剂如两性霉素治疗的个体来说，肾毒性可能被增强。可采用的减少顺铂累积肾毒性的方法是有限的，通常都涉及减少其给药剂量或给药频率，这二者都有可能减小抗肿瘤效力的危险。Kemp等，1996年，临床肿瘤学杂志14：2101-2112。提前或同时给药氨磷汀也是一个选择，但这些治疗并不总是有效的。
除了肾毒性以外，许多其它毒性也与给药铂配位化合物有关。例如，在用单剂量铂(50mg/m2)治疗的患者中有不超过31％的人出现了耳毒性，并表现为耳鸣和/或在高频范围(4000-8000Hz)内丧失听力。偶尔会发生听到正常会话音调的能力下降。有很少的在最初给药顺铂后出现聋症的报道。听力丧失可能是单侧的，也可能是双侧的，并且随着反复给药会变得更经常和严重。此外，有25％-30％的用顺铂治疗的患者出现骨髓抑制。循环血小板和白细胞的最低点出现在第18天到23天之间，大多数患者到第39天恢复。在更高的剂量下(＞50mg/m2)观察到了白细胞减少症和血小板减少症。
通常以周围神经病为特征的神经毒性也与铂配位络合物的给药有关。长时间(4-7个月)治疗后通常发生感觉丧失或畸变、或精细运动功能丧失形式的神经病；不过，已报道在单剂给药后出现神经病学症状。尽管顺铂诱导的神经病的症状和征兆通常在治疗过程中发展，但神经病的症状可以在铂配位络合物最后一次给药后3-8周开始。
一般说来，如果发生顺铂诱导的神经病症状，将中断给药顺铂直到症状平息或消失。然而，即使停止治疗后，神经病仍可以向前发展。有一些初步的证据表明，神经病对一些患者来说是不可逆转的。也有关于莱尔米特氏征、脊柱脊髓病、自主性神经病、味觉丧失和癫痫发作的报道。也有肌肉痉挛(定义为骤起和短时间的局部的、疼痛的、不随意的骨胳肌收缩)或者足够的运动功能丧失导致患者需要借助助步器或轮椅活动的报道，并且通常与接受相对高累积剂量的顺铂并显示外周神经病的晚期症状阶段的患者有关。氨磷汀已证明当在顺铂之前给药时具有减少神经病发生率的能力。在宾夕法尼亚大学癌症中心的医院中，在对用顺铂±氨磷汀进行治疗的患者的预期评估中，用氨磷汀预处理的患者，其顺铂神经病的发生率明显低得多，给药明显更高累积剂量的顺铂时出现神经病发作的频率也明显低得多〔Mollman JE,Glover DJ,Hogan WM,Furman RE：顺铂神经病：危险因素、预后及WR-2721的保护作用。癌症61：2192-2195,1988〕。在对晚期卵巢癌女患者的顺铂和环磷酰胺±氨磷汀的随机对照试验中，证实了氨磷汀预处理显著减少顺铂神经病的发生和严重程度的能力〔Kemp G,Rose P,Lurain J等：氨磷汀预处理对环磷酰胺和顺铂诱导的毒性的保护作用：在晚期卵巢癌患者中的随机对照试验结果”，临床肿瘤学杂志14：2101-2112,1966年〕。
紫杉醇指示在首先进行的或随后的化疗失败后用于治疗卵巢的转移癌。紫杉醇还指示在对转移性疾病的联合治疗失败后或在辅佐治疗的6个月内复发后用于治疗乳癌。已知紫杉醇具有下列副作用：中性白细胞减少、白细胞减少、外周神经病、和关节痛/肌痛以及其他神经病学上的表现。氨磷汀和逐步上升剂量的紫杉醇的临床试验结果显示，用氨磷汀预处理允许给药更高的单剂和累积剂量的紫杉醇，而没有限制给药的神经病和关节痛/肌痛的发生〔DiPao1o R等：在晚期恶性肿瘤患者中的氨磷汀和高剂量紫杉醇。癌症治疗学，美国临床肿瘤学学会会志，第16卷(摘要826)235a(1997年)〕。这些可在药物与其他神经毒性药剂如顺铂结合时得到增强。许多接受紫杉醇的患者还会经历低血压、无症状的心搏徐缓、和无症状的心室性心博过速的临时发作。
因此，需要治疗神经毒性和肾毒性症状的化学药剂，这些神经毒性和肾毒性症状是由某些治疗剂的给药引起的，特别是由化学治疗、放射治疗或诸如糖尿病等疾病状态引起的。
3、发明概述
本发明的一部分涉及治疗与给予哺乳动物一种或多种治疗剂有关的毒性的方法，该方法包括在哺乳动物出现一种或多种毒性后给予其治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物，或其药学上可接受的盐。我们已出乎意料地发现，氨磷汀及其盐、代谢物、类似物和衍生物可以用于治疗或逆转人类因各种各样的损伤导致的神经和肾疾病，这些损伤包括但不限于：用治疗剂治疗、癌症化疗和/或放射治疗。本发明还涉及因各种代谢疾病引起的神经和肾疾病的治疗方法，所述代谢疾病包括但不限于糖尿病。本发明还包括由不明病因诱导的神经和肾疾病的治疗方法。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及与给药化疗剂有关的毒性的治疗方法，其中在给药化疗剂之后给药氨磷汀或其盐、代谢物、功能衍生物、功能类似物、酯和药物前体，或者在由化疗剂引起的毒性指征一出现就给药。本发明还涉及与给药治疗剂有关的毒性的治疗方法，该方法包括在用治疗剂治疗出现了临床毒性后给药氨磷汀或其盐、代谢物、功能衍生物、功能类似物、酯和药物前体。在另一个实施方案中，本发明涉及与哺乳动物接触放射治疗有关的毒性的治疗方法，该方法包括在出现毒性之后给予该哺乳动物治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物，或其药学上可接受的盐。
特别是，本发明提供了与给药化疗剂有关的神经毒性和肾毒性的治疗方法，该方法包括在给药化疗剂之后给药治疗有效量的氨磷汀或其盐、代谢物、酯、功能衍生物、功能类似物和药物前体。在优选的实施方案中，本发明化合物在给药化疗剂之后，优选在疾病已出现并已确认之后给药，给药1天或多天。
按照本发明的方法可以治疗的毒性包括但不限于：与给药化疗剂有关的毒性，所述化疗剂包括但不限于：顺铂、卡铂、紫杉醇、docetaxel、长春新碱、navelbine、吉西他滨、托泊替堪、伊立替康、阿霉素和本文中公开的其它药物。本文中描述了其它疾病、毒性和引起毒性的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗神经和肾疾病的方法，该方法包括在出现了神经和肾疾病之后，给予需要这类治疗的患者治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物，或其药学上可接受的盐。该疾病可以是化学诱导的、药物诱导的、衰老诱导的、因接触辐射诱导的或者由各种代谢疾病(包括但不限于糖尿病)诱导的。另外，该疾病可以是与给药一种或多种治疗剂的放射治疗有关的神经毒性或肾毒性。本发明的方法也适合用于治疗因不明病因导致的疾病。按照本发明的方法可治疗的神经疾病包括但不限于：外周神经病、自主性神经病、中枢神经病、肌肉乏力、关节痛或肌痛。本发明还涉及与Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病有关的临床症状和疾病的治疗方法，其中给予糖尿病人治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物或其盐、水合物或代谢物。
4、附图简述
图1显示了一名61岁的因给药顺铂结合紫杉醇导致肾衰竭患者的血清肌酸酐浓度(mg/dL)。图中显示，给药顺铂之前的起始血清肌酸酐浓度为约1.0mg/dL，给药顺铂后的最大浓度约为5.5mg/dL，用氨磷汀治疗后，血清肌酸酐浓度下降至约2.8mg/dL。
5、发明详述
现在有许多可用于治疗各种癌症包括实体瘤和白血病的化学治疗剂。不幸的是，这些化疗剂常常引起不利或不期望的副作用，从而限制了临床医师有效使用这类药物的能力。最严重的是，化疗剂可引起组织损害、器官损害等类似损伤，它们不仅使患者感到疼痛，而且根据患者的耐受力和身体状况，这些损伤可能是不可逆转的或致命的。
本发明人已非常惊奇和出乎意料地发现，给药氨磷汀和本文中公开的相关氨基硫醇化合物，可用于逆转或治疗与给药各种化疗剂、特别是铂配位络合物如顺铂和紫杉醇有关的毒性。更具体地说，随着通常与给药顺铂或紫杉醇有关的神经或肾毒性的临床迹象的出现，就可用氨磷汀或相关化合物来援救患者，由此改善总体治疗情况。
部分地基于该发现，本发明包括神经或肾疾病的治疗方法，该方法包括给药治疗有效量的氨磷汀，或其药学上可接受的盐、酯、类似物、代谢物、衍生物或药物前体。按照本发明的方法可以治疗的神经和肾毒性可由各种损伤引起，所述损伤包括但不限于癌症化疗、放射治疗、AIDS、化疗、抗真菌治疗、抗细菌治疗和静脉注射造影剂。这些氨基硫醇化合物也可用于治疗因衰老和代谢疾病(包括但不限于糖尿病)导致的神经和肾疾病。本发明的方法也适合用于治疗因不明病因导致的神经和肾疾病。本发明的方法可有效地治疗有或没有癌症的患者，以及正经历或者已经经历过化疗的癌症患者。应当看出，本发明还包括通过将化疗剂与一种或多种氨基硫醇援救药剂如本文中公开的氨磷汀结合使用来治疗各种癌症的方法。的确，使用这些援救药剂就可允许继续使用化疗剂，否则就可能因毒性原因中断或搁延治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了与给药治疗剂有关的毒性的治疗方法，其中在给药治疗剂之后给药氨磷汀或相关化合物。在出现与给药治疗剂有关的毒性后给药氨磷汀和本文中公开的化合物改善和逆转了这些毒性的体征和症状。因此，本发明包括通过在用治疗剂治疗后给药氨磷汀或其盐、代谢物、功能衍生物、功能类似物、酯和药物前体来治疗与化疗有关的毒性的方法。
本发明还提供了与给药化疗剂有关的毒性的治疗方法，该方法包括在出现一种或多种所述毒性后，给药治疗有效量的氨磷汀或其代谢物、功能衍生物或类似物，或其药学上可接受的盐。
特别是，本发明提供了与给药顺铂或紫杉醇药剂有关的神经毒性和肾毒性的治疗方法，该方法包括在给药化疗剂之后给药治疗有效量的氨磷汀或其盐、代谢物、酯、功能衍生物、功能类似物和药物前体。在优选的实施方案中，化合物在疾病已出现并已确认后给药，一般是在给药化疗剂后给药1天或数天。
本发明还包括氨基硫醇化合物用于外周神经病、中枢神经病、自主性神经病、肌肉乏力和肌痛的特定治疗的用途。
5.1. 在本发明中有用的氨基硫醇和相关化合物
如上所述，可在本发明中使用的化合物包括氨磷汀(WR-2721)以及其盐、水合物、活性代谢物、药物前体、和功能衍生物或类似物。更具体地说，本发明包括氨磷汀的所有药物前体和代谢物以及该活性代谢物的药物前体。因此，在本发明范围内包括本领域技术人员熟知的、适合对人给药和已知为代谢物或者会转化为活性硫醇的化合物，包括代谢物如WR-1065和WR-33278(二硫化物)，和口服时生物可利用的WR-151327及其活性硫醇，包括代谢物如WR-151326及其相应的二硫化物。
类似地，本文中描述的是与氨磷汀或其代谢物显示出类似活性的氨基硫醇化合物。优选的是，这些化合物与氨磷汀在结构上有关联。另一方面，这些化合物是在体内代谢为生物活性剂的药物前体。这些化合物也包括在本发明中。本文中说明了具体的实施例。
可用于本发明的氨基硫醇化合物由下式(Ⅰ)代表：
(Ⅰ) R1NH(CH2)n(CH2)mSR2其中R1是氢、C1-C7芳基、C1-C7酰基或C1-C7烷基；R2是氢、PO3H2或R3，其中R3是R1NH(CH2)n(CH2)mS-；n和m各自为1-10的整数；优选为2-6的整数。
本发明的方法还包括使用上述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐和水合物。
用于本发明方法的优选化合物是下式代表的S-ω(ω-氨基-烷基氨基)烷基二氢硫代磷酸酯类似物：
R-NH-(CnH2n)-NH-(CmH2m)-S-PO3H2其中R是氢或含有1-7个碳原子的烷基，m和n独立地为1-10，优选为2-6。
氨磷汀(WR-2721)的化学结构可以如下表示：
H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2
氨磷汀的一种优选的代谢物是称作WR-1065的脱磷酸化游离硫醇形式(化学名称：S-2-(3-氨基丙氨基)乙硫醇)，它可如下表示：
H2N-(CH2)3-NH(CH2)2-SH。氨磷汀的另一种优选的代谢物是其二硫化物，称作WR-33278(化学名称：[2-[(氨基丙基)氨基]乙硫醇]-N,N’-二硫羟二(dithioidi)-2,1-乙二基)双-1,3-丙二胺)，它可如下表示：
H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH2
氨磷汀的一个优选的类似物是命名为WR-15327的化合物(化学名称：1-丙烷硫羟-3-[[3-(甲氨基)丙基]氨基]-二氢硫代磷酸酯)，它可如下表示：
CH3NH(CH2)3NH(CH2)3SPO3H2氨磷汀的另一个优选的类似物是命名为WR-151326的化合物，是WR-151327的脱磷酸化游离硫醇形式，它具有下列化学结构：CH3NH(CH2)3NH(CH2)3SH。
其他适用于本发明的具体化合物包括但不限于：
S-1-(氨基乙基)硫代磷酸(WR-638)；
S-[2-(3-甲氨基丙基)氨基乙基]硫代磷酸(WR-3689)；
S-2-(4-氨基丁氨基)乙基硫代磷酸(WR-2822)；
3-[(2-巯基乙基)氨基]丙酰胺对甲苯磺酸盐(WR-2529)；
S-1-(2-羟基-3-氨基)丙基硫代磷酸(WR-77913)；
2-[3-(甲氨基)丙氨基]乙硫醇(WR-255591)；
S-2-(5-氨基戊氨基)乙基硫代磷酸(WR-2823)；
1-[3-(3-氨基丙基)噻唑烷-2-基]-D-葡糖型-1,2,3,4,5-戊烷-五醇二盐酸化物(WR-255709)。
适用于本发明的其他氨基硫醇包括但不限于：S-2-(3-乙氨基丙氨基)乙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(3-氨基丙氨基)-2-甲基丙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(2-氨基乙氨基)-2-乙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(4-氨基丁氨基)-2-乙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(5-氨基戊氨基)-2-乙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(6-氨基己氨基)-2-乙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(3-甲氨基乙氨基)-2-乙基二氢硫代磷酸酯，S-2-(3-甲氨基丙氨基)-2-乙基二氢硫代磷酸酯，和S-3-(3-甲氨基丙氨基)-3-丙基二氢硫代磷酸酯(WR-151327)及其药学上可接受的盐。优选氨基硫醇为氨磷汀、WR-1065、WR-33278、WR-151327或WR-151326；最优选其为氨磷汀。
适用于本发明方法的氨磷汀及其许多盐、类似物和衍生物是商业上可获得的，或者可利用标准技术容易地制备。用于本发明方法的氨基硫醇化合物可以用本领域中已知的方法制备(参见，例如：Cortese,1943年，有机合成，第91-93页，Coll.Vol.Ⅱ,Blatt编辑，John Wiley&Sons公司，纽约，NY；Akerfeldt,1960年，斯堪的纳维亚化学学报14：1980；Piper等，1966年，Chem.Ind.(London)：2010)。在Piper等的美国专利第3,892,824号、Kennedy等的美国专利第5,424,472号和第5,591,731号、以及WO 96/25045中详细描述了某些氨基硫醇化合物以及这类化合物的合成方法，这些文献均全文引用在此作为参考。
用于本发明方法的氨基硫醇化合物可以是游离酸、游离碱、或其药学上可接受的加成盐形式。这样的盐可以通过用适宜的酸和/或碱处理氨基硫醇化合物而容易地制备。这类酸包括(举例说明而没有限制作用)：无机酸如氢卤酸(氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、丙酸、2-羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、丁二酸，等等。相反，通过用碱处理可以将盐转化为游离碱形式。
用于本发明方法的氨基硫醇化合物以及其药学上可接受的加成盐可以是水合物、溶剂化物或无水形式。这类形式的化合物的制备方法对于有机化学领域的技术人员来说是显而易见的。
5.2.定义
本文中所用的术语“氨基硫醇”是指上文第5.1部分中阐明的式(Ⅰ)代表的化合物，或其中公开的任何其他化合物。
本文中所用的术语“援救药剂”是指能够改善、治疗、逆转、减少或阻止与给药化疗剂放射治疗有关的体征和症状和病理以及相关疾病的病理的化合物。
本文中所用的术语“疾病”是指表现为身体功能、系统或器官的阻断、中止、紊乱或异常的疾病(an illness，a sickness or a disease)。
本文中所用的术语“毒性”是指特征在于公认的病原性药剂、可辨别的一组体征和症状的疾病，包括副作用、不需要的作用、不期望的作用、或异常的体征或症状或一致的解剖学变动。
本发明的优选受治疗者是哺乳动物，包括人。所述受治疗者包括正经历或已经历过化疗、放射治疗或二者的癌症患者；AIDS患者和糖尿病患者。
本文中所用的术语“治疗”是指给药受治疗者本发明的援救药剂，优选是氨磷汀或其功能类似物或衍生物，给药的目的可以包括改善与化疗有关的毒性的症状或逆转该毒性。
本文中所用的术语“逆转”是指疾病、病症或毒性的进展被抑制，其症状被逆转或改善。
5.3.要治疗的毒性/病症
本发明的方法包括在受治疗者接受治疗过程中，优选在其已接受治疗后，给予受治疗者一种药物组合物，该药物组合物含有存在于可接受的载体中的有效量的本发明的氨基硫醇。氨基硫醇优选为氨磷汀，单独的或者与一种或多种用于治疗与治疗有关的毒性的其他药物结合使用。在本发明的范围内还包括给药组合物，所述组合物包含两种或多种上述本发明的氨基硫醇化合物的混合物。
本发明的方法适于治疗与各种各样的治疗剂有关的毒性。另外，本发明的方法适于治疗由各种损害导致的各种神经和肾疾病。
5.3.1化学和辐射诱导的毒性
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗与给药化疗剂有关的毒性，所述化疗剂包括但不限于：顺铂、卡铂、紫杉醇、长春碱、长春新碱和甲氨蝶呤。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗与放射治疗(X射线、核辐射特别是γ辐射)有关的毒性。
本发明的方法可以用于治疗与给药下列化疗剂有关的毒性：taxanes，诸如紫杉醇和docetaxel；烷化剂，包括：氮芥类，诸如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(苯丙氨酸氮芥)和苯丁酸氮芥；氮丙啶类和甲基蜜胺类，诸如六甲蜜胺、地丫醌(AZQ)和噻替派；烷基磺酸酯，诸如白消安；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(BCNU)、罗氮芥(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)和链脲霉素(streptozotocin)；和三氮烯类，诸如达卡巴嗪(DTDC；二甲基三氮烯咪唑甲酰胺)；抗代谢物，它包括叶酸类似物，诸如甲氨蝶呤、曲美沙特和其他二氢叶酸盐类；嘧啶类似物，诸如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)和阿糖孢苷(阿拉伯糖胞嘧啶)；嘌呤类似物和相关抑制剂，诸如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤；TG)和喷司他汀(2’-去氧助间型霉素)；天然产物，包括长春花属生物碱，诸如长春碱、长春新碱、navelbine和长春新碱；鬼臼乙叉甙类，诸如依托泊苷和替尼泊苷；抗生素，诸如更生霉素(放线菌素D)，柔红霉素(道诺霉素；正定霉素)；阿霉素，博莱霉素，普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C)；酶，诸如L-天冬酰胺酶；生物应答修饰剂，诸如干扰素-α和其他干扰素；铂配位络合物，诸如顺铂(顺式DDP)和卡铂；蒽二酮类，诸如米托蒽醌；取代脲，诸如羟基脲；甲酰肼衍生物，诸如丙卡巴肼(N-甲基肼，MIH)，和肾上腺皮质抑制剂，诸如米托坦(o,p'-DDD)和氨鲁米特；激素和拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇，诸如泼尼松；孕激素，诸如羟孕酮己酸酯、甲羟孕酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯；雌激素，诸如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素，诸如他莫昔芬；雄激素，诸如丙酸睾酮和氟甲睾酮；抗雄激素，诸如氟他胺；促性腺素释放素类似物，诸如亮丙瑞林；喜树碱类，诸如伊立替康、托泊替堪；gemciatdins，诸如吉西他滨；磷酸雌莫司汀，VM-26(替尼泊苷)和全反式视黄酸(ATRA)。这些药剂通常用于治疗头和颈、卵巢、乳房、结肠、肺、前列腺、睾丸和宫颈癌，以及某些淋巴瘤、白血病、和中枢神经系统的癌症。
与给药这些药剂或放射治疗有关的毒性包括但不限于：肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制、心脏毒性、脱发、不孕症和外渗物进入皮肤引起的局部炎症、口腔干燥和粘膜炎。
本发明的方法也适于治疗与抗病毒药、抗细菌药和抗真菌药有关的相当毒性，所述抗病毒药是诸如ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、d4T(stavadine)、3TC(拉米夫定)、AZT(叠氮胸苷，3’-叠氮基-3' -脱氧胸苷)等，所述抗细菌药是诸如氨基糖苷类，所述抗真菌药是诸如两性霉素B。
5.3.2要治疗的肾疾病
下列肾疾病(本文中也称作肾病)可以用本发明的方法进行治疗：各种类型的肾小球肾炎，包括扩散性肾小球肾炎，诸如急性链球菌感染后的，急性非链球菌感染的，急进性的，慢进性的，和后期慢性的；灶性肾小球肾炎，诸如有系统性细菌感染的，有可能的免疫源的，即，IgA灶性肾小球肾炎，和遗传性的；肾病综合征，诸如最小变化病，脂样肾变病，或无疾病，灶性节段性肾小球硬化，先天性肾病综合征，膜增生性肾小球肾炎，原发性膜性肾病(膜性肾小球肾炎)，全身性红斑狼疮，全身性感染或过敏反应，循环障碍和肾静脉血栓形成，淀粉样变性和妊娠毒血症；血管源性肾病，诸如高血压性血管病，良性肾硬化，恶性肾硬化，糖尿病性肾病，肾病性梗塞，结节性多动脉炎和韦格内氏肉芽肿病；血栓性肾病，诸如播散性血管内血凝固，双侧肾皮质坏死，溶血性尿毒症综合征，和血栓形成性血小板减少性紫癜；硬皮病；放射肾炎；肾小管疾病，诸如急性肾小管坏死，包括毒性肾病和缺血性肾小管坏死，渗透性肾变病，低钾性肾病，慢性间质性和肾小管疾病，诸如间质性肾炎，肾盂肾炎，结核性肾孟肾炎，泌尿道阻塞疾病，肾乳头状坏死，止痛剂滥用性肾病，多发性骨髓瘤肾病，通风性肾病，高钙性肾病和肾钙质沉着，和肾石病；先天性畸形和异常，诸如无生殖力和发育不全，融合、异位和重叠，发育异常和多囊性发育异常，先天性阻塞性小囊肿病，单纯性囊肿，婴儿多囊肿病，成人多囊肿病，和骨髓囊肿病，肾瘤，诸如良性肿瘤，包括肾上腺皮质瘤，错构瘤，间质肿瘤，和皮质管状腺瘤；恶性肿瘤，诸如腺癌，维耳姆斯氏瘤，白血病性浸润，和过渡性细胞癌。
5.3.3要治疗的代谢疾病
本发明提供了治疗各种各样的代谢疾病的方法。一种这样的代谢疾病是糖尿病。本发明的方法还适于治疗涉及下列代谢的疾病：基础代谢，即个体在觉醒状态下在最低细胞化学水平时的产热，或者与呼吸、循环和分泌的连续器官功能有关的最小量的细胞活性；碳水化合物代谢，即组织中经历的碳水化合物的变化，包括氧化、崩解和合成；电解物代谢，即体液和组织中经历的各种必需矿物质、钠、钾、钙、镁等的变化；脂肪代谢，即组织中脂肪经历的化学变化，氧化，分解和合成；蛋白质代谢，即组织中蛋白质经历的化学变化，分解和合成；呼吸代谢，即肺中呼吸气体的交换和组织中食品氧化产生二氧化碳和水。
5.3.4与糖尿病有关的疾病
糖尿病患者经常患有许多使人衰弱的疾病。老年糖尿病患者特别可能出现一种这样的疾病-外周神经病，大约30％-50％的患者在肢端显示出小的反射变化和渐消失的疼痛。外周神经的基本病理变化是节段性脱髓鞘。自主神经系统也可累及糖尿病患者，产生严重的腹泻和腹痛。已证明在实验性糖尿病动物的外周神经中，山梨醇和果糖的浓度大大升高。山梨醇和果糖的蓄积显然可归因于葡萄糖通过醛糖还原酶代谢途径的部分短路。尚不知形成山梨醇的这种葡萄糖的异常代谢是否是糖尿病患者体内神经传导减少和节段性脱髓鞘的原因。在实验性糖尿病中，已发现大鼠肠道的自主神经纤维有变性改变，并且与这些动物的巨结肠的发展有关。通过胰岛移植调节糖尿病使得自主神经的变性损害被阻止或消失。
肾病是糖尿病中常见的，肾衰竭是死亡的一个主要原因。显性糖尿病性肾病是影响肾小球的微血管疾病。在糖尿病的早期，肾脏的尺寸增大和相关的肾小球肥大导致肾小球的滤过率升高，在初起的胰岛素依赖性糖尿病患者中最多有50％出现超过滤和微白蛋白尿。在该病的后期，随着肾小球系膜体积的增大和肾功能的逐渐削弱，还可看到肾小管基膜的弥漫增厚，这又依次导致肾小球系膜进一步扩大和最终的肾小球闭合。
临床上，在有些病例中，弱蛋白尿可在许多年里保持恒定，而在其他病例中，它会向前发展，使肾小球的过滤减少和肾功能降低，出现肾病综合征中的所有典型特征。一旦氮血症(血清肌酸酐和BUN升高)发生，就会在几个月到2-3年内不可避免地发展到肾衰竭和尿毒症。一旦形成肾衰竭，唯一的选择是透析或移植。
对上述疾病的治疗包括在本发明的范围内。
5.4有效剂量
适合用于本发明的药物组合物包括其中含有治疗有效量(即能有效地达到其预期目的的量)的活性成分的组合物。当然，除了别的之外，活性成分的实际量将取决于所治疗的特定疾病。在本领域技术人员的能力内，有效量的确定是容易的。
对于本文中描述的任何化合物来说，治疗有效量可以从细胞培养测定进行初步估计。例如，可以在动物模型中配制一个剂量来达到化合物和/或其活性代谢物的循环浓度范围，这包括在细胞培养中测定的有效浓度。这类信息可用于更精确地确定对人的有用剂量。参见，例如：Washburn等，1976年，“通过种间组织分布研究来预测WR-2721对人的有效辐射保护剂量”，放射研究66：100-5。
也可从动物模型来估计用于人时的治疗有效量。例如，可以配制成用于人的剂量来达到将对动物是有效的循环浓度。
治疗有效剂量也可从目前的临床实验和数据包括人的药动学数据来估计。尽管不欲受到任何特定理论的束缚，但我们相信，功效与受治疗者与所给药物和/或其活性代谢物的使用剂量的总体接触情况有关，是通过测量血液浓度-时间曲线下的面积(AUC)来确定的。因此，本发明方法中的给药剂量，当所给药的化合物(和/或其活性代谢物)的AUC在已知对于所治疗的适应症来说将是有效的剂量的AUC的约50％之内时，预期其是有效的。当所给药化合物(和/或其活性代谢物)的AUC在已知有效剂量的AUC的约70％、80％或者甚至是90％或更高范围内时，该剂量是优选的。在本领域普通技术人员的能力范围内，根据上述方法，特别是根据所给药化合物和/或其活性代谢物的血液浓度和延续时间，可以容易地将剂量调节至对人产生最大功效。
给药氨磷汀和/或其活性代谢物WR-1065时，普通患者的剂量通常在约50mg/天-6000mg/天的范围内，一般是从约100mg/天-4000mg/天，典型的是从约200mg/天-3500mg/天。按照患者的体重来说，常用剂量范围是从约0.6-100mg/kg/天，一般是从约1.1-66mg/kg/天，典型的是从约2.2-58mg/kg/天。按照患者的身体表面积来说，常用剂量范围是从约23-4000mg/m2/天，一般是从约45-2666mg/m2/天，典型的是从约90-2333mg/m2/天。
如前所述，对于其他给药方式，给药剂量和间隔可以按照本文中描述的药动学曲线各自进行调整，提供所给药化合物和/或其活性代谢物的有效血浆和/或组织浓度。
当然，所给药组合物的实际用量将取决于所治疗的患者、受治疗者的体重、疾病的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
非肠道给药的剂量范围是约10-1000mg/m2。静脉给药的优选剂量范围是约100-750mg/m2体表面积，更优选是约200-750mg/m2。口服给药的优选剂量范围是约20-2000mg/m2体表面积，更优选为约500-1500mg/m2体表面积。
5.5制剂和给药剂量
本文中描述的氨基硫醇化合物或其药学上可接受的加成盐或水合物，可以利用各种各样的给药途径或方式释放给本发明的患者。合适的给药途径包括但不限于：吸入，或胃肠外途径，包括静脉内的(输液或大药丸注射)、肌内的、腹膜内的、鞘内的、皮下的、鼻内的、经粘膜的、颊的、舌下的、阴道的、直肠的、肠内的、局部真皮内的或经皮的途径。另外，或者并行地，可以通过口服途径给药。静脉内给药是特别期望的。
本文中描述的氨基硫醇化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物或其混合物可以单独给药，或者与本发明的其他氨基硫醇化合物结合给药，和/或与也是用来治疗受治疗者所患毒性或疾病的一种或多种治疗剂包括癌症化疗剂结合给药。这类附加药物的实例包括但不限于维生素，特别是复合维生素B。
如果药物并行、循序地提供给受治疗者，或者如果每种药物给药间的时间是并行、循序的以允许生物活性重叠的话，药物被认为将彼此“结合”提供。
本发明的氨基硫醇化合物可以通过能达到它们预期目的的任何方式给药。治疗神经和肾疾病、毒性或癌症的临床领域内的普通技术人员可容易地确定氨基硫醇援救药剂的给药量和方案。
应当理解，氨基硫醇化合物的剂量将取决于受治疗者的年龄、性别、健康情况和体重，并行治疗的种类(如果有的话)，治疗的频率，和预期效果的性质。本发明活性化合物的有效量是将用于治疗或逆转因在体内给药化疗剂而引起的神经或肾疾病或神经毒性或肾毒性的症状的任何量。本文中所给的有效剂量的范围不是为了限制本发明，而是代表优选的剂量范围。不过，对于受治疗者个体将专门制定出最优选的剂量，本领域普通技术人员不必过多实验就可理解和确定这一点。
对于任何给药方式，所释放化合物的实际量以及达到本文中所述的有益效果所需的给药程序也将部分地取决于诸如化合物(和/或其活性代谢物)的生物利用率、所治疗的疾病、预期的治疗剂量等因素和对于本领域技术人员来说显而易见的其他因素。本领域技术人员不必经过多的实验，通过监测所给药化合物和/或其活性代谢物的血浆浓度，和根据需要调节剂量或给药程序以达到预期治疗效果，就可容易地确定所释放的实际量和给药程序。此外，也可通过监测疾病的体征和症状来根据需要调节剂量或给药程序以达到预期的治疗效果。
活性化合物可以单独给药，或者以药物组合物的形式给药，在药物组合物中，活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。在本发明中使用的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的包含赋形剂和助剂的载体以常规方式配制，所述载体可促进活性化合物加工到可在药学上使用的制剂中。适当的制剂取决于所选的给药途径。
本发明的方法还包括提供一种适于对需要的受治疗者给药的基于液体剂量形式的活性化合物。液体基质可以是能够将活性成分输送到身体中而不会破坏该化合物的活性或伤害患者的任何液体。优选的基质是等渗溶液，它也可含有常规添加剂如糖。这些溶液可用于口服和静脉内给药。
对于注射给药，本发明的药剂可以用水溶液配制，优选用生理学上相容的缓冲液如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用对于将要透入的屏障来说适宜的渗透剂。这类渗透剂是本领域中众所周知的。
合适的可注射溶液包括静脉内、皮下的和肌内的可注射溶液。活性化合物也可以以输液的形式给药，或者通过鼻吸入或喷雾给药。
对于静脉内给药，活性化合物优选在水溶液中通过滴注法给药。活性成分可以以单剂量或均分剂量给药。
用于胃肠外给药的适宜制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如，水溶性盐。此外，活性化合物的悬浮液也可以作为适宜的油性注射悬浮液给药。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或三甘油酯。含水注射悬浮液可以含有增加该悬浮液粘度的物质，包括，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。可选地，该悬浮液还可含有稳定剂。
对于口服给药，活性成分，优选氨磷汀或其功能衍生物或类似物诸如WR-151327，可以是能够口服给药的任何剂型的制剂。这类剂型包括片剂、硬或软明胶胶囊，小胶囊，糖衣丸，丸剂，片剂包括包衣片剂，溶液包括酏剂，悬浮液，凝胶，浆剂或糖浆剂，等等。用于口服的药物制剂可以用固体赋形剂得到，可选地将所得混合物磨碎，将该混合物加工成颗粒，之后如果需要的话，加入合适的助剂，得到片剂或糖衣丸剂的丸芯。
本发明的活性化合物可以以栓剂或灌肠剂的形式经直肠给药。
通常，给药本发明的活性化合物的制剂含有约0.1％至约100％、优选从约25％至约85％的活性化合物，以及载体或赋形剂。合适的药学上可接受的载体包括能促进活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。合适的赋形剂特别是，填充剂，诸如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，诸如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及结合剂，诸如使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉制成的淀粉糊，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，也可加入崩解剂，诸如上面所提到的淀粉以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂、或藻酸或其盐，如藻酸钠。可用于本发明组合物中的助剂包括流动调节剂和润滑剂，诸如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，和/或聚乙二醇。
糖衣丸芯用合适的包衣包封。出于此目的，可以使用浓缩糖溶液，它可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol(水溶乙烯基聚合物)凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化肽，漆溶液，和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或描绘活性化合物剂量的不同组份的体征，可以向片剂或糖衣丸剂的包衣中加入染料或颜料。
可以口服使用的药物制剂包括用明胶制成的推入配合式胶囊，以及用明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以含有活性成分，并混合有填充剂诸如乳糖、结合剂诸如淀粉、和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁，以及可选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适宜的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液状聚乙二醇。另外可以加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应该配制成适于这类给药的剂量。
对于经颊给药，该组合物可以用常规方法配制成片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，按照本发明所使用的化合物通常以气雾剂的形式释放，从加压包装或喷雾器中喷出，同时使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜气体。在使用加压气溶胶的情况下，可以通过提供一个阀门以释放定量药物来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒可以配制成含有化合物与适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的化合物可以配制成用于通过注射而经胃肠外给药，例如，通过集合药团注射或连续输液。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，同时加入防腐剂。这些组合物可以是存在于油性或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可以含有配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
胃肠外给药用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成适宜的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。含水注射悬浮液可以含有增加该悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。可选地，该悬浮液还可含有适宜的稳定剂或增加该化合物溶解性的试剂，以制备高浓度的溶液。
另外，活性成分可以是粉末形式，在使用前，用合适的赋形剂例如无菌无热原的水构成溶液。
该化合物还可配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质如椰子油或其它甘油酯。
除了前述制剂以外，该化合物还可配制成贮存制剂。这类长效制剂可以通过埋入法、皮下注射或肌内注射给药。因此，例如，该化合物可以用合适的聚合物或疏水物质配制(例如配制成存在于可药用油中的乳液)，或者用离子交换树脂配制，或者配制成少量溶解的衍生物，例如，少量溶解的盐。
该药物组合物还可含有适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物如聚乙二醇。
人们将理解，本发明的氨基硫醇援救药剂可以按照本发明的方法在给药化疗剂过程中或之后的任何时候给药，优选在给药化疗剂之后给药。例如，该援救药剂可以在给药化疗剂1小时后给药，或者更优选，在给药化疗剂后4小时或更长时间给药。最优选的是，该援救药剂在化疗后数天、甚至数周后给药。该援救药剂可以在已观察到与化疗给药有关的毒性后给药。优选该援救药剂在已观察到或已确证了化疗诱导的毒性后给药。
已接受化疗的患者的毒性指征是治疗癌症病人领域内的普通技术人员熟知的。例如，由化疗引起的神经毒性的指征或“标志”包括但不限于临床体征和症状，神经传导研究，和振动治聋器测量结果。由化疗引起的肾毒性的标志包括但不限于：升高的血清肌酸酐浓度在1.5mg/Dl以上，BUN大于20，异常电解质，例如血清中，镁、碳酸氢盐减少，或者血清钾升高。优选的是，本发明的氨基硫醇化合物在进行化学治疗后已观察到这类毒性标志1小时或更长时间后给药。
人们应理解，本发明的氨基硫醇化合物可以按照本发明的方法在给药化疗药物任何一个周期或更多周期后给药。例如，援救药剂可以在给药1个周期的化疗剂后、但在给药下一个周期的化疗剂之前给药。
现在已对本发明作了全面的描述，通过参照下列实施例将更容易地理解本发明，除非另有说明，否则这些实施例只是为了阐述本发明，而不是为了限制本发明。6、实施例
6.1.实施例1：病例研究
一名61岁的已确定新发生顺铂诱导的肾衰竭的患者，在用顺铂后疗法治疗了6天后，用氨磷汀400mg静脉内给药3天进行治疗，她的肾功能得到部分恢复，且她的整体临床状态得到改善。
该患者陈述，10个月以来，其下腹肋椎角触痛增加，故此由她最初的护理医师提交进行妇科学鉴定。在这段时间内，已确定有卵巢囊肿并通过超声检查进行了数次监测。该患者有再发性泌尿道感染的病史，并且她在进行妇科会诊之前大约两周已放置了斯滕特氏印模。在那时CAT扫描显示其输尿管狭窄，且右肾有轻微的肾盂积水。其它相关的病史包括其左肾先天缺乏，双子宫，大约30年前切除了整个腹部子宫和左输卵管卵巢。
该患者进行了剖腹检查，以确定其疼痛增加的病因是否是由于卵巢囊肿，泌尿道感染，或者输尿管狭窄和肾盂积水。结果发现，该患者已因严重型腺纤维瘤导致Ⅲ级乳头状腺癌，并转移到了网膜。对其进行了右卵巢切除术和部分网膜切除术，将粘连松解。大约1个月以后再次进行手术，作淋巴结活组织检查进行癌症分级，并去除了其它网膜。手术时放置腹膜内和静脉内(ⅳ)导管，用于未来的化疗。
对该患者进行化疗评估，并按如下治疗方案进行了治疗：第1天时，静脉内给药紫杉醇135mg/m2(223mg)，接着在第2天时，腹膜内给药顺铂100mg/m2(165mg)。然而，接受了第1天和第2天的化疗后，第3天该患者出现恶心、呕吐和腹部绞痛被送到急诊室。她入院接受水合作用和对恶心的治疗。接下来的5天，尽管用强镇吐方案包括谷尼色创、地塞米松和异丙嗪进行治疗，但她仍陈述恶心和呕吐。那时的其它治疗包括用酮咯酸镇痛，用劳拉西泮治疗焦虑，和静脉注射大量液体。住院第5天，该患者的血清肌酸酐已升至4.9mg/Dl，BUN升至39mg/Dl。彼时的异常电解质是：钠-128mMol/L，钾-1．9Mmol/L，氯-94Mmol/L，CO2-22Mmol/L。另外，血清钙为4.5mMol/L。将该患者转移到远距装置进行观察并使她的电解质正常化。
对肾脏会诊后确定该患者的急性肾衰竭是继发于顺铂治疗且由于容量缺失而恶化。她继续进行再水合，并进一步停止化疗。由于持续的、感受性迟钝的肾衰竭，在顺铂后治疗的第7、8和9天时静脉给药氨磷汀，每天400mg，以努力减少药物诱导的肾毒性。患者可较好地耐受治疗，只有轻微的恶心。在用氨磷汀治疗的3天里，她的肾功能有所改善，用氨磷汀治疗的第3天，她的肌酸酐从给药氨磷汀之前的最高浓度6.0mg/Dl下降到4.6mg/Dl。此时，她的电解质已正常化，她的腹部绞痛明显减轻，并能够耐受口服液体。入院的第12天，该患者的肌酸酐浓度已下降至2.8mg/Dl，并于第13天出院。图1显示了该患者对氨磷汀治疗的反应，正如血清肌酸酐的改善所表明的。
2天后，该患者因使用增加的异丙嗪来治疗顽固的恶心和呕吐引起张力障碍而重新入院。接下来的5天里对患者进行水合和监测，电解质异常被纠正。入院的第2天，再次静脉内给药400mg氨磷汀，同时给药24mg奥丹西隆治疗恶心。患者较好地耐受该治疗。在这次住院期间，她的肾功能稳定，肌酸酐/BUN范围在2.8/17mg/dL到3.2/13mg/dL之间。第5天出院。
出院后安排了3天跟踪临床随访，此时患者选择不再继续进一步的化疗。又静脉内给药400mg氨磷汀5天以后，评定是否能够进一步改善她的肾功能。口服给药1mg谷尼色创作为前驱给药。此时患者的肌酸酐为2.5mg/dL。两周后，决定给予最后一个为期2周的氨磷汀400mg疗程，治疗结束时重新进行评估。在2周内，每2-3天给药一剂氨磷汀，共5剂。静脉内给药1mg劳拉西泮和24mg奥丹西隆作为前驱给药。大约6个月以后，患者的血清肌酸酐为2.0mg/dL。
在该实施例中，患者已发生肾衰竭后，在顺铂后治疗的第7-9天接受氨磷汀。氨磷汀部分逆转了顺铂的肾毒性作用，同时在这3天的治疗过程中，患者的血清肌酸酐从6.0mg/dL下降至4.6mg/dL，入院后第13天出院时，下降至2.8mg/dL。在这段时间内，该患者的肾功能改善的同时，其总体临床状态也改善了，电解质不平衡恢复正常，腹部绞痛、恶心和呕吐减退了。
6.2实施例2：病例研究
一名75岁的白人男性患者，他是二战时集中营的幸存者，被诊断为膀胱癌并已转移至肺部。他接受了3个周期的卡铂、长春碱和甲氨蝶呤治疗。在集中营里的时候，该患者的小腿受到损害，时常疼痛。这种疼痛因化疗而加剧了。肿瘤在其肺部皱缩，但其右臂已出现严重的神经毒性且他拒绝进一步治疗。化疗停止后，这些神经毒性似乎恶化了。给予其度冷丁紧急缓解病情，且需要2-100mcg/hr。进行Duragesic修补以使他能“承受得住”疼痛。该患者用许多其他药剂和药剂的组合包括类固醇和非类固醇进行了治疗。很快Duragesic修补也不再能使他承受得住疼痛了，他非常沮丧，并抱怨嗜睡。
用镇吐药进行了前驱给药后，在10分钟内给予该患者在50cc 0.9盐水中的500mg氨磷汀。2天后，患者诉说几个月来他首次不感到疼痛，甚至他的腿疼也正在好转。他可以不用拐杖走路了。该患者随后接受Ethyol输液，并且不再臂疼。他的腿疼已改善了，且仅用一次Duragesic修补进行处置。
6.3 实施例3：病例研究
一名72岁的白人女性，诊断为肺癌，已接受了3个周期的氨磷汀、紫杉醇和卡铂治疗，其中氨磷汀在化疗前给药。到第4个周期时，因足下垂只能借助轮椅行动，并且由于神经毒性，她已不能自己进食或刷牙。虽然她的肿瘤对治疗有反应，但化疗不得不中止。尝试了数种药物治疗，同时给予物理治疗以减少她的神经病问题。当她对数个月的这种治疗没有反应时，开始Ethyol单剂治疗。
该患者用在50cc生理盐水IVPB中的奥丹西隆32mg、地塞米松20mg在15分钟内进行前驱给药，然后在10分钟内给药在50cc生理盐水中的氨磷汀970mg。她耐受这种治疗，没有出现什么问题。2天后，该患者陈述她的上臂和腿的强度改善了。她重新能够握住牙刷和银器。该患者继续接受一周一次的氨磷汀输液。到第三次治疗时，她又可以不必借助助步器行走。不过，用氨磷汀进行第4次治疗后的那天，该患者出现红斑，且全身起疱，这最终导致全身脱皮。终止氨磷汀治疗。1个月后，该患者的皮肤恢复正常，神经病也保持稳定。
6.4 实施例4：病例研究
一名55岁的骨髓增生异常综合征(MDS)男性患者，受到神经毒性损害已8年，是为治疗非何杰金氏淋巴瘤而进行的CHOP(环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松)化疗的结果。该患者开始在每周一、周三和周五用Ethyol 840mg治疗MDS。接受了5周对MDS的这种氨磷汀治疗后，该患者陈述(主动提供的)，自从接受氨磷汀治疗后，他的神经毒性好转了。该患者继续用Ethyol治疗MDS，效果很好。
本发明并不限于本文中描述的具体实施方案的范围内。的确，除了本文中的描述以外，通过前面的描述，对于本领域技术人员来说，对本发明的各种改变将变得显而易见，这类改变将落入所附的权利要求书的范围内。
本文中提及的各种出版物，它们的公开内容全文引用在此作为参考。

Claims (46)

1、一种治疗与对哺乳动物给药治疗剂有关的毒性的方法，该方法包括在出现一种或多种所述毒性后，对所述哺乳动物给药治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物或其药学上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述氨基硫醇化合物是下式表示的化合物：
(Ⅰ)R1NH(CH2)n(CH2)mSR2或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1是氢、C1-C7芳基、C1-C7酰基或C1-C7烷基；R2是氢、PO3H2或R3，其中R3是R1NH(CH2)n(CH2)mS-；n是1-10的整数；m是1-10的整数。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自WR-1065，WR-151326，WR-151327，WR-638，WR-3689，WR-2822，WR-2529，WR-77913，WR-255591，WR-2823，WR-255709及其盐和水合物，和其混合物。
4、如权利要求1所述的方法，其中所述氨基硫醇是氨磷汀。
5、如权利要求1所述的方法，其中所述氨基硫醇是WR-33278。
6、如权利要求1所述的方法，其中所述氨基硫醇是WR-2721的活性代谢物。
7、如权利要求1所述的方法，其中所述氨基硫醇是WR-2721的活性代谢物的药物前体。
8、如权利要求1所述的方法，其中所述毒性选自神经毒性、肾毒性、耳毒性、心脏毒性、脱发、粘膜炎、口腔干燥、不孕症、肺毒性和肾衰竭。
9、如权利要求1所述的方法，其中所述氨基硫醇在所述毒性出现以后一天或几天给药。
10、如权利要求1所述的方法，其中给药两种或多种氨基硫醇化合物。
11、如权利要求1所述的方法，其中所述给药的治疗有效量为约10mg/m2-约2000mg/m2。
12、如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
13、如权利要求12所述的方法，其中所述人是癌症患者、AIDS患者、糖尿病患者或高血压患者。
14、如权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂是抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、造影剂或抗肿瘤剂。
15、如权利要求14所述的方法，其中所述抗生素是氨基糖苷。
16、如权利要求14所述的方法，其中所述抗病毒剂是3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、d4T(stavdine)、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、3TC(拉米夫定)、或其组合。
17、如权利要求14所述的方法，其中所述抗生素是庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星、vaucamicin、或其组合。
18、如权利要求14所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是顺铂、卡铂、紫杉醇、docetaxel、长春碱、长春新碱、navelbine、吉西他滨、伊托泊苷、阿霉素、柔红霉素或其组合。
19、如权利要求14所述的方法，其中所述抗真菌剂是两性霉素B。
20、一种治疗与哺乳动物接触放射治疗有关的毒性的方法，该方法包括在出现所述毒性后，对所述哺乳动物给药治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物或其药学上可接受的盐。
21、如权利要求20所述的方法，其中所述氨基硫醇化合物是下式表示的化合物：
(Ⅰ)  R1NH(CH2)n(CH2)mSR2或其药学上可接受的加成盐或水合物，其中：
R1是氢、C1-C7芳基、C1-C7酰基或C1-C7烷基；R2是氢、PO3H2或R3，其中R3是R1NH(CH2)n(CH2)mSR2；n是1-10的整数；m是1-10的整数。
22、如权利要求21所述的方法，其中所述化合物选自WR-1065，WR-151326，WR-151327，WR-638，WR-3689，WR-2822，WR-2529，WR-77913，WR-255591，WR-2823，WR-255709及其盐或水合物。
23、如权利要求20所述的方法，其中所述氨基硫醇是氨磷汀。
24、如权利要求20所述的方法，其中所述氨基硫醇是WR-33278。
25、如权利要求20所述的方法，其中所述氨基硫醇是WR-2721的活性代谢物。
26、如权利要求20所述的方法，其中所述氨基硫醇是WR-2721的活性代谢物的药物前体。
27、如权利要求20所述的方法，其中所述毒性选自神经毒性、肾毒性、耳毒性、心脏毒性、脱发、粘膜炎、口腔干燥、不孕症、肺毒性和肾衰竭。
28、如权利要求20所述的方法，其中所述氨基硫醇在毒性出现以后一天或几天给药。
29、如权利要求20所述的方法，其中给药两种或多种氨基硫醇化合物。
30、如权利要求20所述的方法，其中给药量为约10mg/m2-约2000mg/m2。
31、如权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
32、如权利要求31所述的方法，其中所述人是癌症患者或糖尿病人。
33、如权利要求20所述的方法，其中所述放射治疗是X射线放射、核放射或γ放射。
34、一种治疗人的神经或肾疾病的方法，该方法包括在出现所述神经或肾疾病后，对于需要这类治疗的人给药治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物或其药学上可接受的盐。
35、如权利要求34所述的方法，其中所述神经或肾疾病是化学诱导的、药物诱导的、因衰老诱导的、因接触放射诱导的、糖尿病诱导的或因不明病因诱导的。
36、如权利要求35所述的方法，其中所述神经或肾疾病是由糖尿病诱导的。
37、如权利要求34所述的方法，其中所述神经和肾疾病是与给药一种或多种治疗剂进行放射治疗有关的神经毒性或肾毒性。
38、如权利要求34所述的方法，其中所述神经疾病是外周神经病、自主性神经病、中枢神经病、肌肉乏力、关节痛或肌痛。
39、如权利要求34所述的方法，其中所述肾疾病是以BUN、血清肌酸酐升高为特征的，或者是以肌酸酐廓清率或钠镁下降为特征的，或者是其组合。
40、如权利要求37所述的方法，其中所述治疗剂是抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗肿瘤剂、造影剂，或其组合。
41、如权利要求34所述的方法，其中所述神经或肾疾病是给药顺铂、卡铂、紫杉醇、docetaxel、长春新碱、navelbine、吉西他滨、伊托泊苷、阿霉素、柔红霉素或其组合导致的结果。
42、如权利要求34所述的方法，其中所述神经或肾疾病是给药3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、d4T(stavadine)、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他宾)、3TC(拉米夫定)、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星、万古霉素、两性霉素B或其组合导致的结果。
43、如权利要求1、20或34所述的方法，其中所述氨基硫醇化合物由静脉内、皮下、肌内、真皮内、局部或口服给药。
44、如权利要求34所述的方法，其中所述人是癌症患者、AIDS患者、糖尿病人、或高血压患者。
45、一种治疗人的与Ⅰ型或Ⅱ糖尿病有关的临床症状和疾病的方法，该方法包括给予糖尿病人治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物或其盐、水合物或代谢物。
46、如权利要求45所述的方法，其中所述症状或疾病是神经毒性或肾毒性。
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