EA020579B1 - Способ лечения реперфузионных повреждений тканей - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к лечению ткани млекопитающего от воздействий реперфузии с использованием флагеллина.

Description

Настоящее изобретение относится к применению связанных с флагеллином полипептидов для лечения тканей от воздействий реперфузии.

Предпосылки изобретения

Ткани, лишенные крови и кислорода, подвергаются ишемическому некрозу или инфаркту с возможным необратимым повреждением органа. После восстановления кровотока и поступления кислорода в орган или ткань (реперфузии) орган не сразу возвращается к нормальному предишемическому состоянию. Реперфузия коронарного кровотока необходима для реанимации находящихся в состоянии ишемии или гипоксии ткани или органа. Своевременная реперфузия способствует спасению клеток и снижает заболеваемость и смертность. Реперфузия ишемической области может привести к парадоксальной дисфункции, включая выраженную дисфункцию эндотелиальных клеток, которая приводит к сужению сосудов, активации тромбоцитов и лейкоцитов, увеличенной продукции оксидантов и повышенной экстравазации жидкости и белка.

В течение последних двух десятилетий было предложено несколько способов фармакологических вмешательств, предназначенных для ограничения реперфузионного повреждения. К сожалению, успех применения некоторых средств был ограничен экспериментальной моделью ишемии и реперфузии. Отсутствие стабильного клинического эффекта может быть связано с разнообразными факторами, включая неправильную структуру клинического испытания, неадекватные фармакокинетические/фармакодинамические исследования и сложность использования в качестве модели человека ίη νίνο.

В данной области имеется потребность четкого определения терапевтических стратегий по поводу ишемии и реперфузии, и возможно, что для вызова максимального клинического эффекта требуется комбинация средств.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения ткани млекопитающего от воздействий реперфузии, который может включать введение нуждающемуся в нем млекопитающему композиции, содержащей флагеллин. Композиция может вводиться в комбинации с антиоксидантом, который может быть выбран из группы, состоящей из амифостина и витамина Е.

Реперфузионное повреждение может быть вызвано ишемией или гипоксией. Ишемическое повреждение может возникнуть в результате состояний, выбранных из группы, состоящей из тахикардии, инфаркта, гипотонии, эмболии, тромбоэмболии (тромбоза), серповидно-клеточного заболевания, локализованного сдавливания конечностей и тела и опухолей. Гипоксическое повреждение может возникнуть в результате состояний, выбранных из группы, состоящей из гипоксемической гипоксии (отравление монооксидом углерода; апноэ во сне, хроническое обструктивное легочное заболевание, остановка дыхания; шунты), анемической гипоксии (низкое содержание О₂) и гистотоксической гипоксии. Локализованное сдавливание может быть следствием наложения жгута.

Композиция может вводиться перед, вместе или после притока кислорода. Ткань может быть выбрана из группы, состоящей из желудочно-кишечного тракта, легких, почек, печени, сердечнососудистой системы, эндотелия кровеносных сосудов, центральной нервной системы, периферической нервной системы, мышц, костей и волосяных фолликулов.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 демонстрирует уровень креатинина в сыворотке мышей в течение 5 дней после внутривенного введения флагеллина в концентрации 0,01, 0,5, 1,0 или 5,0 мкг/особь.

Фиг. 2 демонстрирует действие флагеллина на мышей перед созданием почечной ишемии и измерение выживания и уровня креатинина после реперфузии ишемизированных почек. На панели А показано выживание в процентах мышей, которых предварительно лечили флагеллином в концентрации 0,01, 0,5, 1,0 или 5,0 мкг/особь или ΡΒδ (солевого раствора с фосфатным буфером) в качестве контроля. На панели Β показан уровень креатинина в той же группе предварительно обработанных и контрольных мышей.

Фиг. 3 демонстрирует гистопатологию подвергнутых ишемии почечных клеток через 24 ч после реперфузии при предварительном лечении ΡΒδ или флагеллином в концентрации 0,01, 0,5, 1,0 или 5,0 мкг/особь. В колонке Ложная показаны почечные клетки, выделенные у мышей, которые не были подвергнуты почечной ишемии.

Фиг. 4 демонстрирует гистопатологию подвергнутых ишемии почечных клеток через 7 ч после реперфузии. На первой панели, на слайде для исследования гистопатологии показаны почечные клетки, выделенные у мыши, предварительно получавшей лечение ΡΒδ перед почечной ишемией и с последующей реперфузией ишемизированных почек. На второй панели, на слайде для исследования гистопатологии показаны почечные клетки, выделенные у мыши, предварительно получавшей лечение флагеллином

- 1 020579 в концентрации 0,5 мкг/особь, но без создания ишемии. На третьей панели, на слайде для исследования гистопатологии показаны почечные клетки, выделенные у мыши, предварительно получавшей лечение флагеллином в концентрации 0,5 мкг/особь, и после созданной почечной ишемии с последующей реперфузией ишемизированных почек.

Фиг. 5 демонстрирует оценку лейкоцитарной инфильтрации через 9 и 24 ч после реперфузии подвергнутых ишемии почечных клеток, выделенных у мышей, предварительно получавших лечение РВ8 или флагеллином в дозе 0,5 мкг/особь.

На фиг. 5а показаны клетки почечной ткани, иммуногистохимически окрашенные для выявления уровней инфильтрации нейтрофилами через 9 и 24 ч после реперфузии в почечных клетках, подвергнутых и не подвергнутых ишемии, от мышей, получавших предварительное лечение РВ8 или флагеллином в дозе 0,5 мкг/особь.

На фиг. 5Ь показано число нейтрофилов, макрофагов, СЭ⁴' Т-клеток и СЭ⁸⁺ Т-клеток, инфильтрирующих клетки почечной ткани, выделенные у мышей, предварительно получавших лечение РВ8 или флагеллином в дозе 0,5 мкг/особь.

На фиг. 5с показан уровень белка в различных экспериментальных группах через 9 и 24 ч после ишемии и перфузии после введения флагеллина и носителя (РВ8).

Фиг. 6а демонстрирует решающую роль флагеллина, предотвращающего направление хемокинами СХСЫ/КС и СХСЬ2/КС инфильтрации лейкоцитами в ишемизированные почечные ткани.

Фиг. 6Ь демонстрирует что уровни мРНК белков острой фазы интерлейкинов 1Ь-1 β и 1Ь-6, но не ΤΝΤ-α (фактора опухолевого некроза-альфа) были также снижены в ишемизированных почках через 9 ч после реперфузии у животных, получавших предварительное лечение флагеллином.

Фиг. 7 демонстрирует выживание и уровни креатинина у группы мышей С57ВЬ/6, которые были подвергнуты двусторонней окклюзии почечных питающих ножек на 45 мин и которым вводили 0,5 мкм флагеллина через различные интервалы времени после снятия зажимов с почечных питающих ножек.

Фиг. 8 демонстрирует, что введение 0,5 мкг флагеллина в пределах 30 мин реперфузии ишемизированных почек мышей дикого типа С57ВЬ/6 после восстановления введением костного мозга дикого типа снижало уровни мРНК СХСЬ1 и СХСЬ2. У реципиентов Ιη МуЭ88^-/- после восстановления введением или МуЭ88 . или костного мозга дикого типа, немного мРНК СХСЬ1 и СХСЬ2 было индуцировано во время реперфузии ишемизированных почек, и введение флагеллина во время реперфузии этих почек не снижало уровни мРНК этих хемокинов. Напротив, у реципиентов дикого типа костного мозга от доноров МуЭ88 отмечена экспрессия высоких уровней мРНК СХСЬ1 и СХСЬ2, и эти уровни снижались введением флагеллина во время реперфузии ишемизированных почек.

Фиг. 9а демонстрирует срезы почечной ткани от мышей дикого типа С57ВЬ/6 и ВЛЬВ/с, окрашенные анти-ТЬК5 антителом.

Фиг. 9Ь демонстрирует, что уровни экспрессии мРНК ТЬК5 были низкими в почках перед созданием почечной ишемии/реперфузии, но быстро возрастали во время реперфузии ишемизированных почек.

На фиг. 10 показана доменная структура бактериального флагеллина. След Са основной цепи, распределение гидрофобной сердцевины и структурная информация Р41. Четыре отчетливые гидрофобные сердцевины, которые ограничивают Ό1, Э2а, Э2Ь и Ό3 домены. Все атомы гидрофобной боковой цепи представлены Са основной цепью. Атомы боковой цепи кодированы цветом: А1а, желтым; Ьеи, Не или Уа1, оранжевым; РЬе и Туг, пурпурным (атом углерода) и красным (атомы кислорода). Положение и область различных структурных признаков аминокислотной последовательности флагеллина. Сверху вниз показаны: фрагмент Р41 синим цветом; три складки Ь-листа коричневым цветом; распределение вторичной структуры с а-спиралью желтым цветом, Ь-структура зеленым цветом и Ь-виток пурпурным цветом. Одиночный апостроф на каждом 50-опам остатке синим цветом; Ό0, Ό1, Ό2 и Ό3 домены; контактная область осевой субъединицы в пределах протоэлемента сине-фиолетовым цветом; хорошо сохраненная аминокислотная последовательность красным цветом и вариабельная область фиолетовым цветом; точечные мутации в Р41, которые продуцируют элементы различных суперспиралей. Буквы в нижней части чертежа указывают морфологию мутантных элементов: Ь (Ό107Ε, К124А, К1248, С426А), Ь-тип прямой; К (А449У), К-тип прямой; С (Ό313Υ, А414У, А427У, Ν433Ό), извитой 33.

На фиг. 11 показана схема доменов флагиллина сальмонеллы, его фрагменты и его взаимодействие с ТЬК5 (толл-подобным рецептором 5). Темные полосы обозначают области гена флагеллина, используемые для конструкции фрагментов, содержащих А, В, С, А' и В'.

На фиг. 12 изображены производные флагеллина. Структура домена и приблизительные границы (аминокислотные координаты) выбранных производных флагеллина (перечислены справа). Флагеллин РЕС 8а1топе11а йиЬйп кодируется в пределах 505 аминокислот (аа).

На фиг. 13 показана нуклеотидная и аминокислотная последовательность для следующих вариантов флагеллина: АА¹ (81 У) ΙΌ ΝΟ: 7-8), АВ¹ (81 У) ГО ΝΟ: 9-10), ВА¹ (81 У) ГО ΝΟ: 11-12), ВВ¹ (81 У) ГО ΝΟ: 13-14), СА¹ (81 У) ГО ΝΟ: 15-16), СВ¹ (81 У) ГО ΝΟ: 17-18), А (81 У) ГО ΝΟ: 19-20), В (81 У) ГО ΝΟ: 21-22), С (81 У) ГО ΝΟ: 23-24), С8Т-А¹ (81 У) ГО ΝΟ: 25-26), С8Т-В¹ (81 У) ГО ΝΟ: 27-28), АА'п1-170 (81 У) ГО ΝΟ: 29-30), АА'п1-163 (81 У) ГО ΝΟ: 33-34), АА'п54-170 (81 У) ГО ΝΟ: 31-32),

- 2 020579

ΑΑ'η54-163 (δΙΤ) ΙΌ N0: 35-36), ΑΒ'ηΙ-170 (δΙΤ) ΙΌ N0: 37-38), ΑΑ'ηΙ-129 (δΙΤ) ΙΌ N0: 41-42), ΑΑ'η54-129 (δΙΤ) ΙΌ N0: 43-44), ΑΒ'η54-129 (δΙΤ) ΙΌ N0: 47-48), ΑΑ'ηΙ-100 (δΙΤ) ΙΌ N0: 49-50),

ΑΒ'ηΙ-163 (δΙΤ) ΙΌ N0: 39-40),

ΑΒ'ηΙ-129 (δΙΤ) ΙΌ N0: 45-46),

ΑΒ'ηΙ-100 (δΙΤ) ΙΌ N0: 51-52),

ΑΑ'ηΙ-70 (δΕΟ ΙΌ N0: 53-54) и ΑΒ'ηΙ-70 (δΕΟ ΙΌ N0: 55-56). Лидерная последовательность ρΚδΕΤΒ показана курсивом (лидер включает Мс1. который также представляет собой аминокислоту 1 РИС). ^концевой константный домен подчеркнут. Аминокислотная линкерная последовательность представлена жирным шрифтом. С-концевой константный домен подчеркнут. ΟδΤ (глутатионы-трансфераза), если она присутствует, выделяется.

На фиг. 14А показана гистология с использованием окрашивания гематоксилином/эозином мышцы задней конечности мышей через 14 дней после реперфузии после 3 ч тепловой ишемии, где мыши вводили 0,5 мкг ί.’ΒΕΒ502 в пределах 15 мин реперфузии.

На фиг. 14В показана гистология с использованием окрашивания гематоксилином/эозином мышцы задней конечности мышей через 14 дней после реперфузии после 3 ч тепловой ишемии, где мыши вводили носитель (ΡΒδ) в пределах 15 мин реперфузии.

На фиг. 14С показано отношение влажной/сухой массы как характеристики отека ткани в конечностях мышей, которым вводили или СΒ^Β502. или ΡΒδ в пределах 15 мин реперфузии после 3 ч ишемии. Отношение, характеризующее отек, также измеряли в конечностях мышей, которым вводили ί'.ΒΕΒ501 или ΡΒδ, но без 3 ч ишемии.

На фиг 14Ό показано отношение влажной/сухой массы как характеристики сосудистой утечки с использованием красителя синего на 1 г массы конечности мышей, которым вводили или СΒ^Β501. или ΡΒδ в пределах 15 мин реперфузии после 3 ч ишемии. Это отношение как характеристику сосудистой утечки также измеряли в конечностях мышей, которым вводили ΒΡΒ501 или ΡΒδ, но без 3 ч ишемии.

На фиг. 15 показано сравнение аминокислотных последовательностей сохраненных амино(фиг. 15А) и карбокси- (фиг. 15В) концы из 21 видов бактерий. 13 сохраненных аминокислот, важных для активности ΤΡΚ.5, показаны штриховкой. Аминокислотные последовательности идентифицируются их номерами доступа из базы данных ΤτΕΜΒΡ (первая буква = О) или базы данных δνΤ88-ΡτοΙ (первая буква = Р).

Подробное описание

Заявители к удивлению обнаружили, что флагеллин защищает от воздействий реперфузии. Отсутствие или снижение содержания кислорода и питательных веществ в крови создает условие, при котором восстановление кровообращения приводит к воспалению и окислительному повреждению посредством индукции окислительного стресса, а не восстановления нормальной функции. Восстановленный кровоток возобновляет поступления внутрь клеток кислорода, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану. Повреждение клеточной мембраны может, в свою очередь, вызвать высвобождение еще большего количества свободных радикалов. Такие реактивные виды также действуют при передаче окислительно-восстановительных сигналов для индукции апоптоза клеток ишемизированных тканей. Кроме того, воспалительная реакция вызывает дальнейшие повреждения ткани. Лейкоциты, переносимые в эту область вновь возвращающейся кровью, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы, в ответ на повреждение ткани. Лейкоциты могут также накапливаться в мелких капиллярах, закупоривая их и приводя к еще большей ишемии. Без связи с теорией, флагеллин может обеспечить защиту от воздействий реперфузии путем снижения окислительного и воспалительного стресса на ткань, посредством этого предотвращая апоптоз и обеспечивая возможность более быстрого восстановления ткани в нормальное состояние. Эта защитная природа флагеллина может использоваться или в начале реперфузии или может использоваться для предотвращения дальнейшего повреждения вследствие реперфузии. Описанное ниже изобретение частично относится к введению флагеллина для лечения ткани млекопитающего от воздействий реперфузии.

1. Определения.

Терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления, а не для ограничения. Пока контекст ясно не требует иного, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа.

В настоящем описании для указанных числовых диапазонов с такой же точностью определенно предусмотрено включение каждого промежуточного числа между крайними числами диапазона. Например, для диапазона 6-9 предусмотрены числа 7 и 8, в дополнение к 6 и 9, а для диапазона 6-7 определенно предусмотрены числа 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 и 7.

Назначение может подразумевать дозировку средства, которая индуцирует активность ΗΕ-κΒ (ядерного фактора каппа би), или означает одну дозу или множественные дозы средства.

В контексте пептида или полипептида аналог может означать пептид или полипептид, содержащий одну или более стандартных аминокислот или других структурных вариантов из обычного набора аминокислот.

Антитело может означать антитело классов Ι§0, Ι§Μ, Ι§Α, Ι§Ό или Ι§Ε, или их фрагменты, или производные, включая РаЬ, Р(аЬ')₂, Р<Т и одноцепочечные антитела, диантитела, биспецифические анти- 3 020579 тела и их производные. Антитело может представлять собой моноклональное антитело, поликлональное антитело, аффинно очищенное антитело или их смеси, которые проявляют достаточную специфичность связывания с желательным эпитопом или полученной из него последовательностью. Антитело может также представлять собой химерное антитело. Антитело может быть дериватизировано присоединением одной или более химических, пептидных или полипептидных частей, известных в данной области. Антитело может быть сопряженно связано с химической частью.

Апоптоз может означать форму гибели клетки, которая включает прогрессирующее сокращение объема клетки с сохранением целостности цитоплазматических органелл; конденсацию хроматина (т.е. ядерную конденсацию), видимую при световой или электронной микроскопии; и/или расщепление ДНК на фрагменты с размером нуклеосомы, по данным определения анализами путем осаждения центрифугированием. Гибель клетки происходит, когда утрачивается целостность мембраны клетки (например, везикулизация мембран) с поглощением интактных клеточных фрагментов (апоптозных телец) фагоцитарными клетками.

Пептид или полипептид может означать связанную последовательность аминокислот и может быть натуральным, синтетическим или представлять собой модификацию или комбинацию натурального и синтетического.

Каждый из терминов лечение или лечить может означать облегчить, подавить, сдержать, устранить, предотвратить или замедлить появление симптомов, клинических признаков или лежащей в основе патологии состояния или расстройства на временной или постоянной основе. Профилактика заболевания включает введение композиции по настоящему изобретению животному перед началом заболевания. Подавление заболевания включает введение композиции по настоящему изобретению животному после индукции заболевания, но перед его клиническим появлением. Сдерживание заболевания включает введение композиции по настоящему изобретению животному после клинического появления заболевания.

2. Лечение воздействий реперфузии.

Настоящее изобретение относится к способу лечения эффектов реперфузии введением млекопитающему, нуждающемуся в нем, композиции, содержащей флагеллин. Реперфузия может быть вызвана повреждением.

Реперфузия может повредить компонент организма, когда возобновляется кровоснабжение компонента организма после повреждения. Воздействия реперфузии могут быть более повреждающими для компонента организма, чем само повреждение. Существует несколько механизмов и медиаторов реперфузии, включая свободные кислородные радикалы, перегрузку внутриклеточным кальцием и эндотелиальную дисфункцию. Избыточные количества реактивных видов кислорода при повторном введении в ранее поврежденный компонент организма подвергаются последовательному восстановлению, ведущему к образованию кислородных свободных радикалов. Активные оксидантные радикалы, такие как супероксидный анион, гидроксильный радикал и пероксинитрит, могут продуцироваться в пределах первых нескольких минут возобновления кровотока к компоненту организма и могут играть ключевую роль в развитии реперфузионного повреждения. Кислородные свободные радикалы также могут генерироваться из источников, отличных от восстановления молекулярного кислорода. Эти источники включают ферменты, такие как ксантиноксидаза, цитохромоксидаза и циклооксигеназа, и окисление катехоламинов.

Реперфузия представляет собой также мощный стимул для активации и накопления нейтрофилов, которые, в свою очередь, служат в качестве мощных стимулов для продукции реактивных видов кислорода. В частности, основными продуктами респираторного выброса нейтрофилов являются сильные окисляющие агенты, включая пероксид водорода, свободные кислородные радикалы и гипохлорит. Нейтрофилы представляют собой наиболее многочисленный тип фагоцитов, обычно представляющие от 50 до 60% общего числа циркулирующих лейкоцитов, и обычно представляют собой первые клетки, которые поступают в участок поврежденного компонента организма. Получаемые из кислорода свободные радикалы вызывают повреждение взаимодействием с полиненасыщенными жирными кислотами, приводя к образованию липидных пероксидов и гидропероксидов, которые повреждают компонент организма и нарушают функцию связанных с мембранами ферментных систем. Свободные радикалы стимулируют высвобождение из эндотелия активирующего тромбоциты фактора и хемокинов, таких как фактор, активирующий нейтрофилы, лиганд 1 хемокина (мотив С-Х-С) и лиганд 1 хемокина (мотив С-Х-С), который привлекает большее количество нейтрофилов и усиливает продукцию оксидантных радикалов и степень реперфузионного повреждения. Реактивные кислородные виды также гасят азотный оксид, усугубляя эндотелиальное повреждение и дисфункцию тканевых клеток. В дополнение к повышенной продукции, имеется также относительная недостаточность эндогенных утилизирующих оксиданты ферментов, что дополнительно усугубляет сердечную дисфункцию, опосредуемую свободными радикалами.

Реперфузия может, кроме того, привести к выраженной дисфункции эндотелиальных клеток. Эндотелиальная дисфункция содействует экспрессии протромботического фенотипа, характеризуемого активацией тромбоцитов и нейтрофилов, важных медиаторов реперфузии. После того как нейтрофилы вступают в контакт с дисфункциональным эндотелием, они активируются, и через серию хорошо определенных стадий (свертывание, плотное прилипание и трансмиграция) они мигрируют в области повреждения тканей через соединения эндотелиальных клеток в качестве части врожденного иммунного ответа.

- 4 020579

Изменения внутриклеточного гомеостаза кальция играют важную роль в развитии реперфузии. Реперфузия может быть связана с увеличением внутриклеточного содержания кальция; этот эффект может быть связан с увеличенным поступлением кальция сарколеммы через кальциевые каналы Ь-типа или могут быть вторичными в отношении изменений цикличности кальция саркоплазматического ретикулума. В дополнение к перегрузке внутриклеточным кальцием, в реперфузию были вовлечены изменения чувствительности мышечных волокон к кальцию. Предполагалось, что активация кальцийзависимых протеаз (калпаин I) с итоговым протеолизом миофибрилл усугубляет реперфузионное повреждение, как и протеолиз тропонина.

При реперфузии клетки ткани, подвергнутой повреждению, имеют измененный клеточный метаболизм, который, в свою очередь, может вносить вклад в отсроченное функциональное восстановление. Например, повреждение может вызвать анаэробный метаболизм в клетке с чистой продукцией лактата. Высвобождение лактата продолжается во время реперфузии, свидетельствуя об отсроченном восстановлении нормального аэробного метаболизма. Аналогичным образом, активность митохондриальной пируват-дегидрогеназы (РИН) может оставаться подавленной в течение периода до 30 мин после реперфузии.

Каждое из этих явлений во время реперфузии может привести к стрессу тканевых клеток и запрограммированной гибели клеток (апоптозу) и некрозу тканевых клеток. Апоптоз в норме функционирует для очистки тканей от раненых и генетически поврежденных клеток, тогда как цитокины служат для мобилизации системы защиты организма против возбудителя. Однако в условиях тяжелого повреждения оба механизма стрессовых реакций могут сами действовать в качестве причин гибели.

а. Флагеллин.

Флагеллин может представлять собой связанный с флагеллином полипептид. Флагеллин может быть из любого источника, включая разнообразные грамположительные и грамотрицательные бактериальные виды. Флагеллин может иметь аминокислотную последовательность одного из 23 флагеллинов из бактериальных видов, которые изображены на фиг. 7 патентной публикации США № 2003/0044429, содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки. Нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептиды флагеллина, перечисленные на фиг. 7 патентной публикации США № 2003/0044429, общедоступны в источниках, включая базу данных генного банка ИСВ1 СепЬапк.

Флагеллин может быть основным компонентом бактериального жгутика. Флагеллин может быть составлен из трех доменов (фиг. 10). Домен 1 (И1) и домен 2 (И2) могут быть прерывистыми и могут быть образованы, когда остатки в амино- и карбоксиконце сопоставляются образованием структуры шпильки. Амино- и карбоксиконцы, содержащие домены И1 и И2, могут быть наиболее сохранны, тогда как средний гипервариабельный домен (И3) может быть высоковариабельным. Исследования с рекомбинантным белком, содержащим амино- И1 и И2 и карбоксильные И1 и И2, разделенные шарниром ΕδсЬепсЫа сой (ИИ1-2/ЕСН/СИ2), указывают на то, что И1 и И2 могут быть биологически активными при соединении с элементом ЕСН. Эта химера, но не один шарнир можетт вызвать разрушение 1кВа, активацию ΝΕ-кВ и продукцию N0 и 1Ь-8 в двух линиях кишечных эпителиальных клеток. Не сохраненный домен И3 может быть на поверхности жгутикового волокна и может содержать основные антигенные эпитопы. Высокая провоспалительная активность флагеллина может заключаться в высокосохранных N и С И1 и И2 областях.

Флагеллин может индуцировать активность ΝΡ-кВ связывание с толл-подобным рецептором 5 (ТЬК5). Семейство ТЬК может быть составлено по меньшей мере из 10 членов и существенно для врожденной иммунной защиты против возбудителей. Врожденная иммунная система может распознать связанные с патогеном молекулярные типы (ΡΑΜΡδ), которые сохранны на микробных возбудителях. ТЬК могут распознавать сохранную структуру, которая специфична для бактериального флагеллина. Сохраненная структура может быть составлена из большой группы остатков, которые до некоторой степени пермиссивны к изменению содержания аминокислот. 8тйй е! а1., Ναι. 1ттипо1. 4:1247-53 (2003) идентифицировали 13 сохраненных аминокислот во флагеллине, которые являются частью сохраненной структуры, распознаваемой ТЬК5. 13 сохраненных аминокислот флагеллина, которые могут быть важны для активности ТЬК5, показаны на фиг. 11.

Флагеллин может быть из вида 8а1топе11а, репрезентативным примером которой является 8.йиЬйп (закодированная в Генном банке под номером М84972) (8ЕЦ ГО N0: 1). Связанный с флагеллином полипептид может представлять собой фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное 8ЕО ГО N0: 1 или их комбинацию, которая связывается с ТЬК5, и индуцирует опосредованную ТЬК5 активность, такую как активность активации ОТ^кВ. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина могут быть получены структурированием на рациональной основе доменной структуры флагеллина и сохраненной структуры, распознаваемой ТЬК5.

Флагеллин может содержать по меньшей мере 10, 11, 12 или 13 из 13 сохраненных аминокислот, показанных на фиг. 11 (положения 89, 90, 91, 95, 98, 101, 115, 422, 423, 426, 431, 436 и 452). Флагеллин может иметь идентичность по меньшей мере 30-99% с аминокислотами 1 174 и 418 505 8ЕО ГО N0: 1. На фиг. 26 перечислена процентная идентичность амино- и карбоксиконца флагеллина с известной стимулирующей ТЬК-5 активностью, по сравнению с 8Е0 ГО N0: 1.

- 5 020579

Флагеллин может представлять собой полипептид флагеллина из любого грамположительного или грамотрицательного бактериального вида, включая, без ограничения, полипептиды флагеллина, описанные в патентной публикации США 2003/000044429, содержание которой включено в настоящее описание, и пептиды флагеллина, соответствующие номерам доступа, перечисленным в результатах ВЬА8Т (инструмента поиска основного локального совмещения), показанных на фиг. 25 патентной публикации США 2003/000044429, или ее вариантах.

Флагеллин может стимулировать активность ТЬК5. Были получены многочисленные полученные делецией мутанты флагеллина, которые сохраняют, по меньшей мере, некоторую стимулирующую активность ТЬК.5. Флагеллин может представлять собой полученный делецией мутант, описанный в настоящем описании в разделе Примеры, и может содержать последовательность, транслированную из номера доступа в Генном банке И13689, не содержащего аминокислоты 185-306 или 444-492, или из номера доступа в Генном банке М84973, не содержащего аминокислоты 179-415, или его вариант.

Флагеллин может содержать вставки транспозона и изменения вариабельного И3 домена. И3 домен может быть частично или полностью замещен шарниром или линкерным полипептидом, который предоставляет возможность И1 и И2 доменам правильно складываться с тем, чтобы вариант стимулировал активность ТЬК5. Вариантные шарнирные элементы могут быть обнаружены в белке МикВ Е.еой и могут иметь последовательность, представленную в 8ЕО ГО N0: 3 и 4, или ее варианты.

Другие агенты могут использоваться для нацеливания на рецепторы ТЬК5. Эти агенты могут представлять собой агонисты ТЬК5 и стимулируют активность ТЬК5. Агонист может представлять собой анти-ТЬК§ антитело или другую маленькую молекулу.

Ь. Повреждение.

Воздействия реперфузии могут быть вызваны повреждением компонента организма. Повреждение может быть вызвано ишемией, гипоксией, инфарктом или эмболией. Лечение повреждения может привести к реперфузии и дальнейшему повреждению компонента организма.

(1) Ишемия.

Ишемия может представлять собой абсолютную или относительную нехватку кровоснабжения компонента организма. Относительная нехватка может представлять собой несоответствие, хотя и небольшое, крови, подаваемой (доставки кислорода) в компонент организма в сравнении с кровью, требуемой для компонента организма, для адекватной оксигенации. Ишемия может также возникать из-за непрерывного течения крови к части тела вследствие сужения или блокады кровеносных сосудов, снабжающих ее кровью, и может поражать любой компонент тела в организме. Недостаточное кровоснабжение вызывает гипоксию компонентов тела или, если кислород не подается вообще, вызывает их аноксию. Механизмы ишемии варьируются в значительной степени. Например, ишемия компонента тела может быть вызвана тахикардией (патологически частым сердцебиением), атеросклерозом (нагруженными липидами бляшками, закупоривающими просвет артерий), гипотонией (низким артериальным давлением при септическом шоке, сердечной недостаточностью), тромбоэмболиями (кровяными сгустками), внешним сдавливанием кровеносных сосудов (опухолью), эмболиями (инородными телами, попавшими в циркулирующую кровь, например эмболией амниотической жидкостью), серповидно-клеточным заболеванием (гемоглобином патологической формы), инфарктами, индуцированными гравитационными силами, которые ограничивают кровоток и принуждают кровь к перемещению в конечности тела, локальными воздействиями крайне низких температур, вызывающих отморожения, льда, неадекватно холодной компрессионной терапии и любой другой силой, которая ограничивает кровоток к конечностям, например, при наложении жгута. Воздействие силы для ограничения кровотока к конечностям может потребоваться вследствие тяжелых рваных ран, резаных ран, колотых ран, таких как ножевые раны, размозжений вследствие травмы в результате воздействия тупой силы и баллистической травмы вследствие огнестрельных или осколочных ранений. Ишемия может быть признаком сердечных заболеваний, ишемического колита, транзиторных ишемических приступов, цереброваскулярных явлений, острой почечной травмы, разрыва артериовенозных пороков развития и окклюзивных поражений периферических артерий.

(2) Гипоксия.

Гипоксия может представлять собой лишение адекватного снабжения кислородом. Гипоксия может представлять собой патологическое состояние, при котором организм в целом (генерализованная гипоксия) или область тела (тканевая гипоксия) лишены адекватного снабжения кислородом. Изменение содержания кислорода в артериальной крови может быть вызвано несоответствием между снабжением и потребностью в кислороде компонентов организма. Полное лишение снабжения кислородом представляет собой аноксию. Гипоксия может представлять собой гипоксемическую гипоксию, анемическую гипоксию, гистотоксическую гипоксию и ишемическую гипоксию.

Гипоксемическая гипоксия может представлять собой неадекватное снабжение кислородом организма, в целом вызванное низким парциальным давлением кислорода в артериальной крови. Гипоксемическая гипоксия может быть вызвана низким парциальным давлением атмосферного кислорода, например на больших высотах, при замещении кислорода в дыхательной смеси модифицированной атмосферы, такой как коллектор, преднамеренном замещении кислорода, например при развлекательном приме- 6 020579 нении азотного оксида, снижением насыщения крови кислородом вследствие апноэ во сне или гипопноэ, неадекватной легочной вентиляции, например при хроническом обструктивном легочном заболевании или остановке дыхания, анатомических или механических шунтов в легочной циркуляции или сбросе справа налево в сердце и легких. Шунты могут вызвать коллапс альвеол, которые еще перфузируются, или блоком вентиляции области легких. Шунты могут представлять кровь, предназначенную для не подлежащей вентиляции легочной системы, и они предотвращают газообмен, потому что тибезиевые венозные сосуды опорожняются в левый желудочек и бронхиальную циркуляцию, которая снабжает бронхи кислородом.

Гипоксия вследствие анемии может представлять собой снижение общего содержания кислорода, но при нормальном парциальном давлении кислорода в артериальной крови. Гипоксемическая гипоксия может иметь место, когда кровь не может доставить кислород к целевым компонентам организма. Гипоксемическая гипоксия может быть вызвана отравлением монооксида углерода, который ингибирует способность гемоглобина высвобождать кислород, связанный с ним, или метгемоглобинемией, патологическим гемоглобином, который накапливается в крови.

Гистотоксическая гипоксия может быть вызвана вследствие неспособности эффективно использовать кислород вследствие несостоятельных ферментов окислительного фосфорилирования.

(3) Инфаркт.

Инфаркт представляет собой тип патологического состояния, которое может вызвать ишемия. Инфаркт может представлять собой макроскопическую область некротической ткани, вызванную утратой адекватного кровоснабжения вследствие окклюзии. Инфаркт может представлять собой ишемический инфаркт, состоящий из тромбоцитов и вызывающий некроз в тканях органа, такого как сердце, селезенка и почки. Инфаркт может представлять собой геморрагический инфаркт, состоящий из эритроцитов и фибриновых нитей в органных тканях легких. Заболевание, связанное с инфарктом, может включать инфаркт миокарда, эмболию легочной артерии, сердечно-сосудистое явление (инсульт), острую почечную недостаточность, окклюзивное поражение периферических артерий (причем примером является гангрена), антифосфолипидный синдром, сепсис, гигантоклеточный артрит, грыжу и заворот кишок.

(4) Эмболия.

Эмболия представляет собой тип патологического состояния, которое может быть вызвано ишемией. Эмболия может представлять собой объект, который мигрирует из одной части тела и вызывает окклюзию или блокаду кровеносного сосуда в другой части тела. Эмболия может представлять собой тромбоэмболию, жировую эмболию, воздушную эмболию, септическую эмболию, тканевую эмболию, эмболию инородными телами, эмболию амниотической жидкостью. Тромбоэмболия может быть вызвана кровяным сгустком, который полностью или частично отсоединяется от участка тромбоза. Жировая эмболия может быть вызвана эндогенными жировыми тканями, которые попадают в циркулирующую кровь. Перелом костей представляет собой один пример утечки жировой ткани в разорванные сосуды и артерии. Воздушная эмболия может быть вызвана разрывом альвеол и проникновением вдыхаемого воздуха в кровеносные сосуды. Пункциям подключичной вены или внутривенная терапия являются примерами попадания воздуха в кровеносные сосуды. Газовая эмболия может быть вызвана такими газами, как азот и гелий ввиду их нерастворимости и образования мелких пузырьков в крови.

с. Компонент организма.

Настоящее изобретение относится к лечению компонента организма у млекопитающего. Компонент организма может представлять собой орган, ткань или клетку. Компонент организма может быть расположен в брюшной полости, представлять собой вертлужную впадину, жировую ткань, кору надпочечников, надпочечники, мозговой слой надпочечников, альвеолярный макрофаг, амнион, аорту, артерию, асцит, асцитическую жидкость, подмышечный лимфатический узел, мочевой пузырь, кровь, кость, костный мозг, кишечник, мозг, молочную железу, бронх, хрящ, каудальный ствол, мозжечок, шейку матки, ворсинки хориона, конъюнктиву, соединительную ткань, роговицу, дерму, ганглий дорзального корешка, 12-перстную кишку, диспластическую слизистую оболочку языка, яйцеклетку, эмбрион, эндокринную железу, эндометрий, эндотелий, эпидермис, эпителий, эритропоэтическую систему, глаз, фибробласт, плавник, плод, стопу, крайнюю плоть, узел Гассера, десенную строму, гонады, паховый лимфатический узел, сердце, плечевую кость, подвздошную кишку, тонкую кишку, илеоцекальный отдел кишечника, островки Лангерганса, почки, личинок, гортань, печень, легкие (бронхоальвеолярную систему), лимфу, лимфатический узел, лимфатическую ткань, лимфоидную ткань, лимфоидные органы, ткань молочных желез, альвеолярные узелки молочных желез, молочные железы, мезонефрос, мезотелий, линяющую нимфу, ротовую полость, мышцу, носовую полость, носовую перегородку, нервную систему, нервную ткань, пищеводно-желудочное соединение, пищевод, ротовую полость, яичник, небную мезенхиму, поджелудочную железу, сосочковую ткань яичников, половой член, периферическую кровь, брюшину, глотку, гипофиз, плаценту, плевральный выпот, плевральную жидкость, предстательную железу, пупальный яичник, прямую кишку, сетчатку, лимфатический узел правой подмышечной области, слюнной проток, слюнную железу, скелетную мышцу, тонкую кишку, тонкий кишечник, мягкую ткань, селезенку, желудок, хвост, яичко, семенник, бедро, тимус, тиреоидную ткань, щитовидные железы, язык, небную миндалину, трахею, туловище, носовую раковину, пупочный канатик, пупок, матку, влагалище, внутренние

- 7 020579 органы, вульву, желудочно-кишечный тракт, легкие, почки, печень, сердечно-сосудистую систему, эндотелий кровеносных сосудов, центральную и периферическую нервную систему, мышцу, кость, волосяные фолликулы и желточный мешок.

3. Композиция.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество флагеллина. Композиция может представлять собой фармацевтическую композицию, которая может быть получена с использованием способов, хорошо известных в данной области. Композиция может также содержать коагент. Как описано выше, композиция может вводиться млекопитающему для лечения воздействий реперфузии.

a. Введение.

Введение композиции с использованием способа, описанного в настоящем документе, может осуществляться перорально, парентерально, сублингвально, трансдермально, ректально, через слизистые оболочки, местно, посредством ингаляции, посредством буккального введения или их комбинациями. Парентеральное введение включает, без ограничения, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, подоболочечное и внутрижелудочковое введение. Для ветеринарного применения композиция может вводиться в виде подходящей препаративной формы в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринар может легко определить схему дозировки и путь введения, которые наиболее целесообразен для конкретного животного. Композиции могут вводиться человеку, кошке, собаке, крупному животному или птице.

Композиция может вводиться одновременно или раздельно с другими лечебными средствами. Используемый в настоящем описании термин одновременное или одновременно означает, что композиция и другое лечебное средство вводятся в пределах 48 ч, предпочтительно 24 ч, предпочтительнее 12 ч, еще предпочтительнее 6 ч, а наиболее предпочтительно 3 ч или менее друг от друга. Используемый в настоящем описании термин раздельно означает введение композиции в точки времени, отличные друг от друга, и с определенной частотой относительно повторного введения.

Композиции могут вводиться в любую точку времени перед реперфузией, включая примерно 120, 118, 116, 114, 112, 110, 108, 106, 104, 102, 100, 98, 96, 94, 92, 90, 88, 86, 84, 82, 80, 78, 76, 74, 72, 70, 68, 66, 64, 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 и 1 ч, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 и 1 мин перед реперфузией.

Композиция может вводиться в любую точку времени перед повреждением, включая примерно 120, 118, 116, 114, 112, 110, 108, 106, 104, 102, 100, 98, 96, 94, 92, 90, 88, 86, 84, 82, 80, 78, 76, 74, 72, 70, 68, 66, 64, 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 и 1 ч, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 и 1 мин перед повреждением.

Композиция может вводиться в любую точку времени после реперфузии, включая примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 и 55 мин, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118 и 120 ч после реперфузии.

b. Составление лекарственных форм.

Способ может включать введение композиции для лечения воздействий реперфузии. Композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в форме таблеток или пастилок, составленных обычным образом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, включая, без ограничения, связывающие агенты, наполнители, смазывающие вещества, разрыхлители и смачивающие агенты, связывающие агенты включают, без ограничения, сироп, акацию, желатин, сорбит, трагакант, слизистый состав из крахмала и поливинилпирролидона. Наполнители включают, без ограничения, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, маисовый крахмал, фосфат кальция и сорбит. Смазывающие вещества включают, без ограничения, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и диоксид кремния. Разрыхлители включают, без ограничения, картофельный крахмал и натрия крахмал гликолат. Смачивающие агенты включают, без ограничения, лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.

Композиции по настоящему изобретению могут также представлять собой жидкие препаративные формы, включая, без ограничения, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Композиции могут также составляться в виде сухого продукта для восстановления влагосодержания водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать добавки, включая, без ограничения, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители и консерванты. Суспендирующие агенты включают, без ограничения, сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрированные пищевые жиры. Эмульгирующие агенты включают, без ограничения, лецитин, сорбитан моноолеат и акацию. Неводные носители включают, без ограничения, пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложенные масляные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт. Консерванты включают, без ограничения, метил или пропил пгидроксибензоат и сорбиновую кислоту.

- 8 020579

Композиции по настоящему изобретению могут также составляться в виде суппозиторий, которые могут содержать основы суппозиторий, включая, без ограничения, масло какао или глицериды. Композиции по настоящему изобретению могут также составляться для ингаляции, которая может быть в форме, включая, без ограничения, раствор, суспензию или эмульсию, которая может вводиться в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием газа-вытеснителя, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Композиции по настоящему изобретению могут также составляться в виде трансдермальных препаративных форм, содержащих водные или неводные носители, включая, без ограничения, кремы, мази, лосьоны, пасты, медицинский пластырь, накладку или мембрану.

Композиции по настоящему изобретению могут также составляться для парентерального введения, включая, без ограничения, инъекции и непрерывное вливание. Препаративные формы для инъекций могут быть представлены в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать агенты препаративной формы, включая, без ограничения, суспендирующие, стабилизрующие и диспергирующие агенты. Композиция может быть также представлена в форме порошка для восстановления влагосодержания подходящим носителем, включая, без ограничения, стерильную, беспирогенную воду.

Композиции по настоящему изобретению могут также составляться в виде депопрепарата, который может вводиться имплантацией или внутримышечной инъекцией. Композиции могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), ионообменными смолами или умеренно растворимыми производными (например, в виде умеренно растворимой соли).

с. Дозировка.

Способ может включать введение терапевтически эффективного количества композиции нуждающемуся в ней пациенту. Терапевтически эффективное количество, требуемое для применения при лечении, варьируется в зависимости от природы подвергаемого лечению состояния, длительности времени, желательного для увеличения поступления гематопоэтических клеток в кровоток, и возраста/состояния пациента. Однако, в целом, дозы, используемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне от 0,001 до примерно 200 мг/кг в сутки. Доза может составлять от примерно 1 до примерно 100 мг/кг в сутки. Желательная доза может подходящим образом вводиться в одной дозе или в виде множественных доз, вводимых через целесообразные интервалы, например в двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Множественные дозы могут быть желательны или необходимы.

Дозировка может составлять любую величину, включая, без ограничения, примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 мкг/кг или 1 мг/кг.

4. Коагент.

Флагеллин или композиция могут совместно вводиться с коагентом. Коагент может представлять собой любое соединение, которое замедляет или предотвращает воздействия реперфузии. Коагент может представлять собой антиоксидант. Антиоксидант может быть способен замедлить или предотвратить окисление других молекул, клеток, тканей или органов. Антиоксидант может представлять собой витамин Е, аскорбиновую кислоту, глутатион, липоевую кислоту, мочевую кислоту, каротены, такие как βкаротен, и ретинол, и коэнзим О. тиолы, такие как цистеин, цистеамин, глутатион, и билирубин, амифостин и флаваноиды.

Коагент может представлять собой ингибитор антипорта натрия-водорода. Повреждение и реперфузия могут привести к выраженному внутриклеточному ацидозу. Ингибитор антипорта натрияводорода может применяться для снижения протонной экструзии и предотвращения увеличения содержания Са²'. Ингибитором натрия-водорода может быть карипорид.

Коагент может представлять собой инсулин. Инсулин может применяться для стимуляции активности ΡΌΗ (фосфат-дегидрогеназы) и предотвращения ингибирования активности ΡΌΗ после реперфузии.

Коагент может представлять собой аденозин. Аденозин может применяться для открытия митохондриальных ΚΑΤΡ (КАТФ) каналов (АТФ-чувствительных калиевых каналов).

5. Комбинированное лечение.

Способ может использоваться в комбинации с другими способами для лечения повреждения. Другие способы могут представлять собой способы лечения инфаркта миокарда (сердечного приступа), эмболии легочной артерии, цереброваскулярного явления (инсульта), окклюзивного заболевания периферических артерий (примером которого является гангрена), антифисфолипидного синдрома, сепсиса, гигантоклеточного артериита, грыжи, заворота кишок, солидных раковых опухолей, декомпрессионных заболеваний, серповидно-клеточной анемии, пункции подключичной вены, переломов костей, высотной болезни, развлекательного использования азотного оксида, апноэ во сне, гипопноэ, сбросов крови, анемии, отравления монооксидом углерода, метагемоглобинемии, тромбоэмболии, жировой эмболии, воздушной эмболии, септической эмболии, тканевой эмболии, эмболии инородными телами, эмболии амниотической жидкостью, индуцированных гравитационных сил и внешнего сдавливания для предотвращения кровотока вследствие тяжелых порезов, кастрации или рубленых ран. Способ может также при- 9 020579 меняться в комбинации со способами лечения реперфузионных повреждений, таких как введение низких доз гидросульфата (Η₂δ), глисодена или пшеничного глиалина, или выполнение терапевтической гипотермии или пережатия аорты.

Настоящее изобретение имеет множество аспектов, иллюстрируемых следующими не ограничивающими примерами.

Пример 1.

Зависимость от дозы защитного действия флагеллина на почечную функцию [флагеллин может представлять собой агонист ТЬК5].

При определенных дозировках флагеллин не воздействует на почечную функцию. Этот эффект был продемонстрирован измерением уровней креатинина в сыворотке мышей после системного введения различных дозировок флагеллина. Мышам С57ВЬ/6 инъецировали 0,01, 0,5, 1,0 или 5,0 мкг флагеллина. И уровни креатинина в сыворотке (мг/дкл) контролировали ежедневно, как показано на фиг. 1. Введение 5 мкг флагеллина привело к увеличенным сывороточным концентрациям, что было очевидно через 24 ч после введения. Еще через 24 ч (всего через 48 ч) уровни креатинина достигали пика и затем падали вниз до фоновых уровней к 72 ч после введения и затем начинали медленно подниматься снова до низких уровней (фиг. 1). Напротив, введение 1 мкг флагеллина также вызывало подъем уровней сывороточного креатинина, но это выявлялось только в виде одиночного пика через 38 ч, и затем они падали до фоновых уровней к 72 ч после введения. Введение 0,5 и 0,1 мкг не вызывало никакого определяемого увеличения уровней сывороточного креатинина в течение всего периода исследования.

Пример 2.

Зависимый от дозы эффект флагеллина на почечную функцию.

В определенных дозировках флагеллин способен защитить почечную ткань млекопитающего от воздействий острой почечной ишемии. Этот эффект был продемонстрирован введением флагеллина мышам перед созданием почечной ишемии и измерением выживания после реперфузии ишемизированных почек. В частности, за 30 мин до подвергания двусторонней окклюзией почечных питающих ножек на 45 мин группам мышей С57ВЬ/6 вводили или различные дозы флагеллина (0,01, 0,5, 1,0 или 5,0 мкг на особь) в 400 мкл ΡΒδ или один ΡΒδ (400 мкл) посредством внутривенного введения. Затем собирали данные о выживании мышей, уровнях сывороточного креатинина и гистопатологии.

a. Выживание.

Двустороннюю окклюзию питающих ножек выполняли у мышей, как детально описано ранее (ссылки). Мышам вводили 20 Ед (единиц/мл) гепарина натрия посредством внутрибрюшинного введения за 20 мин до операции. Мышей наркотизировали фенобарбиталом и держали в тепле под светом ламп 60 Вт до операции. В асептических условиях вскрывали брюшную полость разрезом по средней линии и без травматизации производили двустороннюю окклюзию почечных питающих ножек микрососудистым зажимом (\Уог1й Ргеакюп ПМгитсШк. δαπικοΐα. РЬ) и рану временно ушивали шелковой нитью 4-0. Мышей помещали на подогреваемую подушечку под свет лампы 60 Вт, и наконечник датчика контролирующего термометра с запоминающим устройством ТгасеаЫе™ Сегййса1е Метогу Мопйогтд ТНегтоте1ег (ПкНег δс^еηι^Πс) вводили в брюшную полость для обеспечения поддержания температуры на уровне 32°С во время создания почечной ишемии. Почки подвергали ишемии в течение 45 мин после удаления зажима, немедленную и полную почечную реперфузию подтверждали визуально и брюшную полость ушивали. Ложно оперированных мышей подвергали идентичным манипуляциям, за исключением наложения зажима на почечную питающую ножку.

В контрольной группе, которой вводили ΡΒδ без флагеллина, 80% животных погибли в пределах 5 дней после реперфузии ишемизированных почек (см. фиг. 2а). Все животные, получавшие 5 мкг флагеллина перед созданием почечной ишемии, погибли в пределах 5 дней после реперфузии. Напротив, все животные, получавшие или 1, или 0,5 мкг флагеллина перед почечной ишемией выжили более чем 45 дней после реперфузии. Наблюдалось также, что защитный эффект флагеллина при острой почечной ишемии имел зависимый от дозы характер в том, что у животных, которые получали 0,1 или 0,01 мкг, не обеспечивалась защита против повреждения.

b. Измерение почечной функции.

Измеряли также уровни сывороточного креатинина для определения защитного эффекта флагеллина на почечную функцию. Подвергавшихся ложной операции мышей и мышей, подвергавшихся двусторонней почечной ишемии/реперфузионному повреждению, наркотизировали изофлуораном и проводили кровопускание из посторбитального сплетения с использованием покрытой гепарином микрокапиллярной трубочки через 24-часовые интервалы. Сыворотку хранили при -80°С до измерения. Уровни сывороточного креатинина измеряли с использованием набора для измерения содержания креатинина Сгеайтпе Κίΐ (δίβΐηη ЭгадпокДск, 1пс., δΐ. Ьошк, МО). Защитный эффект флагеллина отражался низкими уровнями сывороточного креатинина, определенными через 24 ч после реперфузии у животных, получавших

1,25 или 0,5 мкг флагеллина за 30 мин перед созданием ишемии (см. фиг. 2Ь). У животных, получавших не обеспечивающие защиту низкие дозы флагеллина (0,1 и 0,01 мкг), были более высокие уровни креатинина, которые упали непосредственно ниже уровней, наблюдавшихся в контрольной группе, которая получала ΡΒδ за 30 мин до двусторонней окклюзии питающих ножек.

- 10 020579

с. Исследование гистологии почечной ткани.

Высокие уровни креатинина в сыворотке, показатель нарушения почечной функции, вызванного повреждением созданной ишемией-реперфузией, подтверждались гистопатологией ишемизированных почек через 24 ч после реперфузии (см. фиг. 3). Для иммуногистохимического исследования извлеченные почки разрезали пополам, заливали в соединение ОСТ (8акита Рше1ек И.8.А., Тоггепсе, СА) и немедленно замораживали в жидком азоте. Нарезали коронарные срезы (7 мм), помещали на предметные стекла, сушили в течение 1 ч и затем фиксировали в ацетоне в течение 10 мин. Предметные стекла погружали в РВ8 на 10 мин и в 3% пероксид водорода/метанол на 5 мин при комнатной температуре для устранения активности эндогенной пероксидазы. Активность эндогенного биотина блокировали системой, блокирующей биотин, Βίοίίη В1оскш§ 8у§1ет (ΌΑΚΟ, Сатрейапа, СА). После обработки нормальной крысиной сывороткой (1:100), к срезам добавляли антимышиное Ог-Ι тАЬ (КВ6.8С5), разбавленное в концентрации 1:100 в РВ8 1% бычьим сывороточным альбумином (В8А) для выявления нейтрофилов, или разведения 1:50 крысиного антимышиного СО⁴ тАЬ (ОК1.5) для выявления СЭ⁴⁺ Т-клеток, крысиного антимышиного СГО⁸' тАЬ (53-6.7) для выявления СЭ⁸⁺ Т-клеток или крысиного антимышиного макрофага (Р4/80) тАЬ (8ЕКОТЕС, РгбещН, ЫС). Контрольные предметные стекла инкубировали с крысиным 1§О. Через 1 ч предметные стекла промывали трижды РВ8 и инкубировали в течение 20 мин с биотинилированной кроличьей антисывороткой против крысиного 1дО (81дта А1бпсН), разбавленной 1:100 в РВ8/1% В8А. После 3 промываний РВ8 предметные стекла инкубировали со стрептавидином-пероксидазой хрена ГОАКО) в течение 20 мин. Раствор (3,3'-диаминобензидин)субстрата-хромагена ЭАВ (Уес1ог ЬаЬога1ог1е8, 1пс., ВитНпдате, СА) наносили на предметные стекла на 0,5-3 мин. После споласкивания бН₂О предметные стекла подвергали противоокрашиванию гематоксилином, промывали бН₂О, накладывали покровные стекла и осматривали под световым микроскопом. Изображения захватывали с использованием устройства 1таде Рго Р1и8 (Меб1а СуЬетеЕск, Зйуег Зргшд, ΜΌ).

Для окрашивания ТЬК5 1 мг анти-ТЬКЗ тАЬ (АВК - АГПпйу ВюКеадейь, 1пс., Оо1беп, СО) наносили на предметные стекла и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и после промывания биотинилированным козьим антителом против мышиного 1дО, разведенным 1:100 в течение 30 мин при комнатной температуре. После нанесения ЭАВ предметные стекла промывали водопроводной водой, погружали на 3 с в гематоксилин и затем промывали. Предметные стекла дегидратировали увеличивающимися концентрациями этанола до 50% и затем дважды погружали в раствор концентрата СйтакоКе каждый раз на 10 мин. Предметные стекла промывали водопроводной водой, накладывали покровное стекло и осматривали под световым микроскопом.

Использование уровней сывороточного креатинина в качестве показателя нарушения почечной функции, вызванной созданием ишемии-реперфузионным повреждением, подкреплялось гистопатологией ишемизированных почек через 24 ч после реперфузии (см. фиг. 3). В контрольной группе животных, которым вводили РВ8 за 30 мин до создания почечной ишемии, имелся тяжелый канальцевый некроз с образованием почечных цилиндров, очевидным через 24 ч после реперфузии. Согласуясь с нарушением почечной функции, вызванной введением 5 мкг флагеллина, имелись данные почечной патологии через 30 мин после введения 5 мкг флагеллина без создания ишемии, и ее тяжесть увеличивалась после создания почечной ишемии и реперфузии с очевидным кровоизлиянием, тромбозом и образованием почечных цилиндров. Напротив, у животных, получавших флагеллин за 30 мин до создания ишемии, имелись низкие уровни лейкоцитарной инфильтрации через 24 ч после реперфузии, но почечная архитектура представлялась относительно нормальной. Низкая, не обеспечивающая защиту доза флагеллина 0,1 мкг не предотвращала почечную патологию, вызванную ишемией/реперфузионным повреждением. Когда почки выживших животных исследовали через 7 дней после реперфузии, выраженное уменьшение канальцевого некроза и лейкоцитарной инфильтрации, а также отсутствие тромбоза и образование цилиндров наблюдались у животных, получавших 0,5 мкг флагеллина перед созданием почечной ишемии (см. фиг. 4).

б. Инфильтрация нейтрофилами поврежденной почечной ткани.

Поскольку инфильтрация и активация нейтрофилов представляют собой основной фактор, вызывающий повреждение ткани после почечной ишемии-реперфузии, ишемизированные почки извлекали через 9 и 24 ч после реперфузии у животных, получавших лечение одним РВ8 или 0,5 мкг флагеллина перед созданием ишемии, и уровни инфильтрации нейтрофилами оценивали иммуногистохимическим окрашиванием полученных срезов ткани.

Для непосредственного определения числа нейтрофилов, макрофагов, СЭ⁴⁺ Т-клеток и СЭ⁸⁺ Т-клеток в ишемизированных почках во время реперфузии отрезали и взвешивали одну четвертую часть извлеченной почки. Почки инкубировали в культуральной среде КРМ1 1640 с 2% фетальной телячьей сывороткой в течение 1 ч и затем проталкивали через устройства для отделения клеток от ткани с использованием поршня шприца. Клетки собирали и эритроциты лизировали с использованием лизирующего буфера АСК Ьукшд ВиГГег (О1ВСО, Огапб Ыапб, ΝΥ). После 2 промываний жизнеспособные клетки подсчитывали с использованием исключения Трипана синего. Аликвотные количества клеток предварительно инкубировали с антителом против СГО¹⁶/СГО³’² Рс-рецептора (ВО Рйаттшдеп, 8ап П1едо, СА) в течение 5 мин для блокировки неспецифического связывания антитела, затем образцы инкубировали с со- 11 020579 пряжено связанным с Р1ТС (флюоресцеином-изоцианатом) анти-СИ⁴⁵ тАЬ, а также антителом, сопряженно связанным с РЕ (фикоэритрином) для выявления макрофагов (Р4/80) или СЭ⁸' Т-клеток (53-6.7) и антителом, сопряженно связанным с АРС (аллофикоцианином) антителом для выявления нейтрофилов (КВ6.8С5) или СИ⁴+ Т-клеток (ОК1.5) (все антитела от ΒΌ Рбагтшдеп) в течение 30 мин при 4°С. Клетки анализировали с использованием двухцветной проточной цитометрии на устройстве РАСЗСаИЬиг (ΒΌ Вюкаепсек, Зап 1оке, СА). Каналы переднего рассеивания и РЬ1 (СИ⁴⁵+) использовали для пропускания лейкоцитов в почечную ткань с последующим анализом специфических лейкоцитарных популяций лейкоцитов. Для каждого образца накапливали 200000 явлений. Данные анализировали с использованием программного обеспечения Се110иек1 (ВИ Вюкаепсек). Общие количества каждой лейкоцитарной популяции подсчитывали по уравнению (общее число подсчитанных лейкоцитов) х (% популяции лейкоцитов, подсчитанных в клетках СИ45+)/100.

Данные представлены в виде числа каждой популяции лейкоцитов/г почечной ткани от ложно оперированных и подвергнутых ишемии/реперфузии животных.

Выраженное уменьшение инфильтрации нейтрофилами наблюдали через 9 и 24 ч после реперфузии, когда животным вводили 0,5 мкг флагеллина (см. фиг. 5а). Прямое определение количества инфильтрирующих лейкоцитов в ишемизированных почках указало на то, что флагеллин в дозе 0,5 мкг уменьшал инфильтрацию нейтрофилами почти до уровней, наблюдавшихся у ложно оперированных контрольных животных (см. фиг. 5Ь). Уменьшение числа СИ4 и СИ8 Т-клеток и макрофагов наблюдалось в ишемизированных почках через 24 ч после реперфузии, и введение 0,5 мкг флагеллина за 30 мин до ишемии дополнительно уменьшало число и СЭ4. и СЭ8 Т-клеток.

Пример 3.

Состояние флагеллина уменьшает экспрессию провоспалительных цитокинов во время реперфузии ишемизированных почек.

Этот пример демонстрирует решающую роль предотвращения флагеллином направления цитокинами СХСЫ/КС и СХСЬ2/КС инфильтрации лейкоцитов в ишемизированные почечные ткани. Предыдущие исследования показали, что максимальные уровни хемоаттрактантов нейтрофилов СХСЫ/КС и СХСЬ2/КС в ишемизированных почках выявляются через 9 ч после реперфузии (ссылка).

Для начала исследования механизмов, лежащих в основе уменьшения лейкоцитарной инфильтрации в ишемизированные почки, когда животных готовили введением 0,5 мкг флагеллина, почки удаляли через 9 и 24 ч после реперфузии и определяли уровни мРНК и белка в хемоаттрактантах нейтофилов и макрофагов (фиг. 6). Кусочки, равные четвертой части почки, вырезали из извлеченных почек и замораживали в жидком азоте. Всю тканевую РНК экстрагировали с использованием набора К№акуТМ Μίηί Кб (ΟΙΛΟΕΝ, Уа1епс1а, СА) и подвергали обратной транскрипции с использованием набора Ыдб-Сарасбу с^NА АгсЫуе Кб (Аррбеб ВюкукЮтк, Рок!ег Сбу, СА). РСК (полимеразную цепную реакцию) в реальном масштабе времени выполняли на устройстве для выявления последовательностей Рпкт 7700 Зедиепсе Ие!есбоп Зук!ет (Аррбеб Вюкубетк, Рок!ег Сбу, СА) праймерами для тестирования КС/СХСЫ, М1Р-2/СХСЬ2 и МСР-1/ССЬ2 и Мгр132 использовали в качестве контроля (Аррбеб Вюкук1етк, Рок!ег Сбу, СА).

Образцы почечной ткани, хранившиеся в жидком азоте, растворяли в 500 мл РВЗ с 0,01 М ЕИТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и смесью, ингибирующей протеиназу (10 мг/мл фенилметилсульфонилфторида, 2 мг/мл апротонина, 100 мг/мл РеГаЫос ЗС и 100 мг/мл химостатина), затем добавляли 1 мл 1,5% Тгбоп Х-100 в РВЗ. При инкубации с перемешиванием в течение 1 ч 4°С образцы центрифугировали, супернатант собирали и общую концентрацию белка определяли, используя набор для белкового анализа ВСАТМ Рго!еш А88ау Кб (Р1егсе, КоскГогб, 1Ь). Концентрации КС/СХСЫ, М1Р-2/СХСЬ2 и МСР-1/ССЬ2 измеряли сэндвич ЕЫЗА (иммуноферментного анализа) с использованием наборов ОиапШбпе М Кбк (Κ&Ό Зубетк, Мшпеаробк, МЩ. Для определения активации нейтрофилов во время реперфузии ишемизированных почек концентрацию миелопероксидазы (МРО) измеряли с использованием набора для тестирования у мышей Мойке МР0 ЕЫЗА 1ек1 кб (Се11 Заепсек, СапЮп, МА). Результаты представлены в виде концентрации тестируемого белка на 1 мг общего тканевого белка ± ЗЭ (стандартное отклонение).

Предварительная подготовка защитными дозами флагиллина (1,25 или 0,5 мг) привела к значительному снижению экспрессии мРНК и уровней белка хемоаттрактантов нейтрофилов СХСЬ1 и СХСЬ2 через 9 ч после реперфузии. Экспрессия мРНК ССЬ2 или уровни белка были низкими и через 9, и через 24 ч после реперфузии и на них далее не влияла предварительная подготовка флагеллином. Кроме того, уровни мРНК белков острой фазы Ι6-1β и 1Ь-6, но не ΊΝΡ-α были также снижены в ишемизированных почках через 9 ч после реперфузии у животных, предварительно подготовленных флагеллином (фиг. 6Ь).

- 12 020579

Пример 4.

Защитный эффект флагеллина при введении во время реперфузии ишемизированных почек.

Этот пример демонстрирует, что флагеллин обеспечивает защитный эффект почек, подвергнутых острой ишемии, при лечении, проводимом в начале реперфузии. Как описано выше, двустороннюю окклюзию почечных питающих ножек выполняли у мышей. И уровни креатинина в сыворотке измеряли для определения защитного эффекта флагеллина на почечную функцию после начала реперфузии.

В частности, группы мышей С57ВЬ/6 подвергали двусторонней окклюзии почечных питающих ножек на 45 мин и им вводили 0,5 мкг флагеллина через различные интервалы времени после снятия зажимов с почечных питающих ножек (см. фиг. 7). Введение флагеллина за 30 мин до или в пределах 30 мин после снятия зажима обеспечивало выживание всех мышей, подвергнутых ишемическому повреждению. Введение флагеллина через 1 ч, а также в более поздние точки времени после начала реперфузии не обеспечило защиту от повреждения ни у одной из мышей. Защитный эффект введения флагеллина за 30 мин до снятия зажима или в пределах 30 мин после снятия зажима отражался низкими уровнями креатинина в сыворотке, контролировавшегося 24 ч после реперфузии ишемизированных почек (фиг. 7Ь).

Пример 5.

Защитный эффект флагеллина требует передачи сигналов ТЬК5 на почечные паренхиматозные клетки.

Данный пример демонстрирует источник мишени защитного эффекта лечения флагеллином во время реперфузии ткани. Как обсуждалось в примерах 1-4, исследования реперфузии выполняли на ишемизированных почках.

Вызванные облучением восстановленные химеры костного мозга генерировали между мышами дикого типа С57ВЬ/6 и В6.МуЭ88^-/-. Вызванные облучением восстановленные химеры костного мозга генерировали отрезанием кончиков бедренных костей и большеберцовых костей у мышей дикого типа С57ВЬ/6 и В6.МуЭ88^-/-и ополаскиванием средой РРМ1 1640 для сбора клеток костного мозга. Мыширеципиенты костного мозга сначала получали 1100 рад гамма-облучения и затем через 3 ч получали внутривенно 20х10⁶ клеток костного мозга. Облученные реципиенты СЭ90.1 получали костный мозг от конгенных доноров СЭ90.1, или наоборот. Восстановленные реципиенты получали антибиотики (0,2 мг/мл сульфаметоксазола и 0,4 мг/мл триметоприма) в питьевой воде с 1 по 7 день в качестве профилактики. Реципиентам давали возможность восстановиться в течение 8-12 недель, и полный химеризм подтверждали окрашиванием клеток периферической крови сопряженно связанным с Р1ТС 90.2 и сопряженно связанным с РЕ 90.1.

На фиг. 8 показано, что введение 0,5 мкг флагеллина в пределах 30 мин реперфузии ишемизированных почек мышей дикого типа С57ВЬ/6, восстановленных костным мозгом дикого типа, снижало уровни мРНК СХСЬ1 и СХСЬ2. У реципиентов Ιη МуЭ88^-'^-. восстановленных или МуЭ88^-'^-. или костным мозгом дикого типа, небольшое количество мРНК СХСЬ1 и СХСЬ2 было индуцировано во время реперфузии ишемизированных почек, и введение флагеллина во время реперфузии этих почек не увеличивало уровни мРНК этих хемокинов. Напротив, реципиенты дикого типа костного мозга от доноров МуЭ88 экспрессировали высокие уровни мРНК СХСЬ1 и СХСЬ2, и эти уровни были снижены введением флагеллина во время реперфузии ишемизированных почек. Это демонстрирует, что мишенью флагеллина была паренхиматозная клетка почек, а не лейкоцит.

Для дальнейшего исследования этого срезы почечной ткани от мышей дикого типа С57ВЬ/6 и ВЛЬВ/е окрашивали антителом против ТЬК5 (фиг. 9а). Положительно окрашивающиеся клетки представляли собой, в первую очередь, клетки в сосудистой сети, и окрашивание было не очевидным в отношении клеток почечных канальцев или клубочков. Срезы почечной ткани от Мо!й Еа1еп мышей, которые имеют генетический дефект экспрессии ТЬК5, не окрашивались анти-ТЬК5 антителом. Уровни экспрессии мРНК ТЬК5 были низкими в почках перед созданием почечной ишемией/реперфузией, но быстро увеличивались во время реперфузии ишемизированных почек (фиг. 9Ь).

Пример 6.

Защитный эффект флагеллина на модели ишемии задней конечности.

Потенциальные защитные эффекты СВЬВ502 на мышиной модели ишемии задней конечности исследовали при имитации вызванного наложением жгута ишемического повреждения. Эти исследования происходили от исследований, показывающих, что СВЬВ502, введенный мышам, подвергнутым двусторонней окклюзии питающих почки ножек, ослабляло ишемическое повреждение и почечную дисфункцию, включая сниженную продукцию хемоаттрактантов нейтрофилов в ответ на реперфузию, снижало инфильтрацию нейтрофилами в ишемизированную почку и ослабление подъемов уровней сывороточного креатинина и утраты жизнеспособности. Защитное средство может вводиться или до создания окклюзии питающей ножки почки, или, что важнее, для клинического применения, до 30 мин после реперфузии ишемизированной почки.

Вызываемое наложением жгута поражение моделировали затягиванием широкой резиновой ленты на левой задней конечности мышей на 2-4 ч. После периода времени создания ишемии резиновую ленту ослабляли и удаляли. Животные выходили из наркоза, но проявляли неспособность пользоваться ишемизированной конечностью, которая волочилась позади них в течение периодов до 9 дней. Ишемическое

- 13 020579 повреждение также включало отек конечности, который был отчетливо виден и который количественно характеризовался измерением влажной и сухой массы и сравнением с противоположной, не ишемизированной задней конечностью, и индукцией высоких уровней провоспалительных цитокинов, включая хемоаттрактанты нейтрофилов и интенсивную инфильтрацию нейтрофилами в ишемизированную конечность. Кроме того, инъекция красителя Эванса синего указывала на значительные количества сосудистой утечки в ишемизированной конечности (данные не показаны).

Для исследования защитных эффектов СВЬВ502 мышей снова подвергали вызванной наложением жгута травме затягиванием широкой резиновой ленты на левой задней конечности на 3 ч. После периода ишемии резиновую ленту ослабляли и удаляли. Через 15 мин после удаления резиновой ленты и начала реперфузии внутримышечно в левую ишемизированную конечность инъецировали 0,5 мкг СВЬВ502 или носитель (РВЗ). У мышей, которым вводили СВЬВ502, быстрее восстанавливалось использование пораженной конечности и к 14 дню после реперфузии у них отмечалась определяемая сила захвата ишемизированной конечности, составившая 10 г силы. Напротив, мыши, которым вводили только РВЗ, через 15 мин после реперфузии не достигли этой силы до 21-го дня. В конечностях мышей, которым вводили СВЬВ502, также почти не было доказательств наличия отека через 25 ч после реперфузии. По данным отношения влажной/сухой массы 2,5, в сравнении с 3,4 для ишемизированной конечности у мышей, получавших только носитель при реперфузии (см. фиг. 14С). В отношении сосудистой утечки у мышей, которым вводили СВЬВ501, имелось 7,4 мкг красителя Эванса синего на 1 г влажной массы ткани конечности, в сравнении с 13,1 мкг для мышей, которым вводили носитель, р<0,001 (см. фиг. 14Ό). Наконец, в конечностях, обработанных СВЬВ502 при реперфузии, имелось значительное уменьшение количества нейтрофилов в тканях и хемоаттрактанта макрофагов ЗСХСЬ2, ССЬ2 и миелопероксидазы (р<0,05 для каждого анализа). Окрашивание гематоксилином/эозином выполняли на мышцах задних конечностей в 14-й день после реперфузии вслед за 3-часовой ишемией у мышей, получавших СВЬВ502 (фиг. 14А) или носитель (фиг. 14В).

Инъекция СВЬВ502 в пределах 30 мин реперфузии также приводила к уменьшению продукции хемоаттрактанта нейтрофилов и инфильтрации нейтрофилами ишемизированной конечности, видимому уменьшению отека и ускоренному восстановлению (4-6-й день) использования ишемизированных конечностей. Гистологическое исследование также указывало на большую толщину пучков мышечных волокон в ишемизированных конечностях животных, получавших лечение защитным агентом (данные не показаны).

Представленные результаты будут далее исследованы посредством количественного измерения воспаления и дисфункции конечностей у животных, подвергнутых ишемии задних конечностей, в сравнении с отсутствием введения защитного агента СВЬВ502. Это будет включать количественное определение других провоспалительных цитокинов, прямое количественное определение инфильтрации нейтрофилами, количественное определение толщины пучков мышечных волокон и апоптоза мышечных волокон и величины и длительности отека.

- 14 020579

Список последовательностей <110> С1еуе1апй В1о1аЪз, 1пс.

<120> ПОЛИПЕПТИДЫ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ФЛАГЕЛЛИНУ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ <130> 050991.0203.01РС00 <150> из 61/085,766 <151> 2001-08-01 <160> 56 <170> Патент в версии 3.3 <210> 1 <211> 505 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 1

Меб

А1а

О1п

Уа1

11е

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

Азп

1

5

10

15

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЯп

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

20

25

30

Зег

Зег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

61у

С1п

35

40

45

А1а

Не

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

Зег

Азп

11е

Ьуз

СЯу

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

50

55

60

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

Зег

11е

А1а

61п

ТНг

ТНг

С1и

СЯу

65

70

75

80

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

85

90

95

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Азп

С1у

ТНг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

11е

100

105

110

С1п

Азр

61и

11е

61п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

νβΐ

Зег

Азп

115

120

125

61п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

СЯп

Меб

130

135

140

Ьуз

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Азр

Ьеи

145

150

155

160

С1п

Ьуз

11е

Азр

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

СЯу

Ьеи

Азр

С1у

РНе

Азп

Уа1

Азп

165

170

175

С1у

Рго

Ьуз

О1и

А1а

ТНг

Уа1

С1у

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

Зег

РНе

Ьуз

Азп

180

185

190

Уа1

ТНг

С1у

Туг

Азр

ТНг

Туг

А1а

А1а

С1у

А1а

Азр

Ьуз

Туг

Агд

ν3ι

195

200

205

Азр

11е

Азп

Зег

О1у

А1а

Уа1

Уа1

ТНг

Азр

А1а

А1а

А1а

Рго

Азр

Ьуз

210

215

220

Уа1

Туг

Уа1

Азп

А1а

А1а

Азп

С1у

С1п

Ьеи

ТНг

ТНг

Азр

Азр

А1а

С1и

225

230

235

240

Азп

Азп

ТНг

А1а

Уа1

Азр

Ьеи

РНе

Ьуз

ТНг

ТНг

Ьуз

Зег

ТНг

А1а

СЯу

245

250

255

ТНг

А1а

С1и

А1а

Ьуз

А1а

11е

А1а

51у

А1а

Не

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

С1и

260

265

270

С1у

Азр

ТНг

РНе

Азр

Туг

Ьуз

С1у

Уа1

ТНг

РНе

ТНг

11е

Азр

ТНг

Ьуз

275

280

285

ТНг

С1у

Азр

Азр

СЯу

Азп

С1у

Ьуз

Уа1

Зег

ТНг

ТНг

11е

Азп

С1у

С1и

290

295

300

Ьуз

Уа1

ТНг

Ьеи

ТНг

Уа1

А1а

Азр

11е

А1а

ТНг

С1у

А1а

А1а

Азр

Уа1

305

310

315

320

Азп

А1а

А1а

ТНг

Ьеи

С1п

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

Туг

ТНг

Зег

ν3ι

ν31

325

330

335

Азп

С1у

С1п

РНе

ТНг

РНе

Азр

Азр

Ьуз

ТНг

Ьуз

Азп

61и

Зег

А1а

Ьуз

340

345

350

Ьеи

Зег

Азр

Ьеи

С1и

А1а

Азп

Азп

А1а

Уа1

Ьуз

С1у

С1и

Зег

Ьуз

11е

355

360

365

ТНг

Уа1

Азп

СЯу

А1а

С1и

Туг

ТНг

А1а

Азп

А1а

ТНг

С1у

Азр

Ьуз

11е

370

375

380

- 15 020579

ТЬг

Ьеи

А1а

С1у

Ьуз

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Азр

Ьуз

ТЬг

А1а

Зег

С1у

Уа1

385

390

395

400

Зег

ТЬг

Ьеи

Пе

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

405

410

415

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Ча1

Азр

А1а

УаЬ

420

425

430

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Пе

61п

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

11е

ТЬг

435

440

445

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТЬг

Уа1

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

А1а

Агд

Зег

Агд

11е

450

455

460

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТЬг

С1и

Уа1

Зег

Азп

МеЬ

Зег

Ьуз

А1а

С1п

465

470

475

480

11е

Ьеи

С1п

СЬп

А1а

С1у

ТЬг

Зег

Уа1

Ьеи

А1а

СЬп

А1а

Азп

СЬп

Уа1

485

490

495

Рго

С1п

Азп

ν31

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

500

505

<210> 2 <211> 1518 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 2 аЬддсасаад ЬсаЬЬааЬас ааасадссЬд ЬсдсЬдЬЬда сссадааЬаа ссЬдаасааа 60

ЬсЬсадЬссЬ сасЬдадЬЬс сдсЬаЬЬдад сдЬсбдЬссЬ сЬддЬсЬдсд ЬаЬсаасадс 120 дсдааадасд абдсддсадд ссаддсдаЬЬ дсЬаассдсЬ ЬсасЬЬсЬаа ЬаЬсаааддс 180 сЬдасЬсадд сЬЬсссдЬаа сдсЬаасдас ддсаЬЬЬсЬа ЬЬдсдсадас сасбдааддЬ 240 дсдсЬдааЬд аааЬсаасаа саассбдсад сдЬдЬдсдбд адЬЬдЬсЬдЬ ЬсаддссасЬ 300 аасдддасба асбсЬдаЬЬс сдаЬсЬдааа ЬсЬаЬссадд аЬдаааЬЬса дсаасдЬсЬд 360 даадаааЬсд абсдсдЬЬЬс ЬааЬсадасЬ сааЬЬЬаасд дЬдЬЬааадб ссбсЬсЬсад 420 дасаассада ЬдааааЬсса ддЬЬддбдсЬ аасдаЬддЬд ааассаЬЬас саЬсдаЬсЬд 480 сааааааЬЬд абдбдаааад ссЬЬддссЬЬ дабдддЬЬса аЬдЬЬаабдд дссаааадаа 540 дсдасадЬдд дЬдаЬсЬдаа аЬссадсЬЬс аадааЬдЬЬа сдддЬЬасда сассЬабдса 600 дсдддЬдссд аЬаааЬаЬсд ЬдЬадаЬаЬЬ ааЬЬссддЬд сЬдЬадЬдас ЬдаЬдсадса 660 дсассддаЬа аадЬаЬаЬдЬ аааЬдсадса аасддбсадЬ ЬаасаасЬда сдаЬдсддаа 720 ааЬаасасЬд сддЬЬдаЬсЬ сЬЬЬаадасс асЬаааЬсЬа сЬдсЬддЬас сдсЬдаадсс 780 ааадсдаЬад сЬддбдссаЬ ЬаааддЬддЬ ааддааддад абассЬЬЬда ЬЬаЬаааддс 840 дЬдасЬЬЬЬа сЬаЬЬдаЬас ааааасЬддЬ даЬдасддЬа аЬддЬааддЬ ЬЬсЬасЬасс 900 абсааЬддЬд ааааадЬЬас дЬЬаасЬдЬс дсЬдаЬаЬЬд ссасЬддсдс ддсддаЬдЬЬ 960 ааЬдсЬдсба ссЬЬасааЬс аадсаааааЬ дЬЬЬаЬасаЬ сЬдЬадЬдаа сддбсадЬЬЬ 1020 асЬЬЬЬдаЬд аЬаааассаа ааасдададЬ дсдааасЬЬЬ сЪдаЬЬЬдда адсааасааЬ 1080 дсЬдЬЬаадд дсдааадЬаа ааЬЬасадЬа аабддддсбд ааЬаЬасЬдс Ьаасдссасд 1140 ддЬдаЬаада ЬсассЬЬадс Ьддсаааасс аЬдЬЬЬаЬЬд аЬаааасадс ЬЬсЬддсдЬа 1200 адЬасаЬЬаа ЬсааЬдаада сдсЬдссдса дссаадаааа дЬассдсЬаа сссасЬддсЬ 1260

ЬсааЬЬдаЬЬ сЬдсаЬЬдЬс аааадЬддас дсадЬЬсдЬЬ сЬЬсЬсЬддд ддсааЬЬсаа 1320 аассдЬЬЬЬд аЬЬсадссаЬ ЬассаассЬЬ ддсааЬасдд ЬаассааЬсЬ даасЬссдсд 1380 сдЬадссдЬа ЬсдаадаЪдс ЬдасЬаЬдса асддаадЬЫ сЬааЬаЬдЬс Ьааадсдсад 1440 аЬЬсЪдсадс аддсЬддбас ЬЬссдЬЪсЬд дсдсаддсЬа ассаддЬЬсс дсаааасдЬс 1500 сЬсЬсЬЬЬас ЬдсдЬЬаа 1518 <210> 3 <211> 16 <212> БЕЛОК <213> Искусственная <220>

<223> пептидный линкер <400> 3

Зег Рго С1у Не Зег С1у С1у С1у С1у С1у 11е Ьеи Азр Зег МеЬ 61у 15 10 15 <210> 4 <211> 16 <212> БЕЛОК <213> Искусственная <220>

- 16 020579 <223> пептидный линкер <400> 4

Не Рго 01у Не Зег С1у С1у 01у С1у С1у Не Ьеи Азр Зег Меб С1у 15 10 15 <210> 5 <211> 46 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> пептидный линкер <400> 5 бссссдддаа бббссддбдд бддбддбдда аббсбадасб ссабдд 46 <210> 6 <211> 46 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> пептидный линкер <400> 6 абсссдддаа бббссддбдд бддбддбдда аббсбадасб ссабдд 46 <210> 7 <211> 600 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 7 абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа 60 абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссда бддсасаадб саббаабаса 120 аасадссбдб сдсбдббдас ссадаабаас сбдаасаааб сбсадбссбс асбдадббсс 180 дсбаббдадс дбсбдбссбс бддбсбдсдб абсаасадсд сдааадасда бдсддсаддс 240 саддсдаббд сбаассдсбб сасббсбааб абсаааддсс бдасбсаддс ббсссдбаас 300 дсбаасдасд дсабббсбаб бдсдсадасс асбдааддбд сдсбдаабда аабсаасаас 360 аассбдсадс дбдбдсдбда дббдбсбдбб саддссасба асдддасбаа сбсбдаббсс 420 дабсбдаааб сбабссадда бдаааббсад саасдбсбдд аадааабсда бсдсдбббсб 480 аабсадасбс аабббаасдд бдббааадбс сбсбсбсадд асаассадаб даааабссад 540 дббддбдсба асдабддбда аассаббасс абсдабсбдс ааааааббда бдбдаааадс 600 <210> 8 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 8

Меб

Агд

О1у

Зег

Нхз

НЬз

Нхз

Нхз

Нхз

НЬз

С1у

Меб

А1а

Зег

Меб

ТНг

1

5

10

15

Обу

С1у

С1п

О1п

Меб

О1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Меб

А1а

С1п

\7а1

Не

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

О1п

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

Не

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

С1у

Ьеи

Агд

Не

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

Не

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

Зег

Азп

Не

Ьуз

31у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

Не

Зег

Не

А1а

О1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

НО

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

О1и

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Азп

О1у

ТНг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

Не

С1п

Азр

О1и

Не

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

Не

Азр

Агд

Уа1

Зег

145

150

155

160

- 17 020579

Азп

С1п

ТЬг

Θίη

РЬе Азп 165

С1у Уа1

Ьуз Уа1 170

Ьеи

Зег

Θίη

Азр

Азп 175

Θίη

МеЕ

Ьуз

Не

Θίη

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТЬг

Не

ТЬг

Не

Азр

180

185

190

Ьеи

С1п

Ьуз

Не

Азр

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РЬе

Азп

\7а1

195

200

205

Азп

Зег

Рго

С1у

Не

Зег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

Не

Ьеи

Азр

Зег

МеЬ

210

215

220

С1у

ТЬг

Ьеи

Не

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

225

230

235

240

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

Не

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

Уа1

245

250

255

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Не

Θίη

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

Не

ТЬг

260

265

270

Азп

Ьеи

61у

Азп

ТЬг

Уа1

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

А1а

Агд

Зег

Агд

Не

275

280

285

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТЬг

С1и

Уа1

Зег

Азп

МеЬ

Зег

Ьуз

А1а

С1п

290

295

300

Пе

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТЬг

Зег

\7а1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

Θίη

УаЬ

305

310

315

320

Рго

Θίη

Азп

ν31

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

325

<210>	9
<211>	825
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	9 аЬдсддддЬЬ	сЬсаЬсаЬса	ЬсаЬсаЬсаЬ	ддЬаЬддсЬа	дсаЬдасЬдд	Ьддасадсаа	60
	аЬдддЬсддд	аЬсЬдЬасда	сдаЬдасдаЬ	ааддаЬссда	ЬддсасаадЬ	саЬЬааЬаса	120
	аасадссЬдЬ	сдсЬдЬЬдас	ссадааЬаас	сЬдаасаааЬ	сЬсадЬссЬс	асЬдадЬЬсс	180
	дсЬаЬЬдадс	дЬсЬдЬссЬс	ЬддЬсЬдсдЬ	аЬсаасадсд	сдааадасда	Ьдсддсаддс	240
	саддсдаЬЬд	сЬаассдсЬЬ	сасЬЬсЬааЬ	аЬсаааддсс	ЬдасЬсаддс	ЬЬсссдЬаас	300
	дсЬаасдасд	дсаЬЬЬсЬаЬ	Ьдсдсадасс	асЬдааддЬд	сдсЬдааЬда	ааЬсаасаас	360
	аассЬдсадс	дЬдЬдсдЬда	дЬЬдЬсЬдЬЬ	саддссасЬа	асдддасЬаа	сЬсЬдаЬЬсс	420
	даЬсЬдаааЬ	сЬаЬссадда	ЬдаааЬЬсад	саасдЬсЬдд	аадаааЬсда	ЬсдсдЬЬЬсЬ	480
	ааЬсадасЬс	ааЬЬЬаасдд	ЬдЬЬааадЬс	сЬсЬсЬсадд	асаассадаЬ	дааааЬссад	540
	дЬЬддЬдсЬа	асдаЬддЬда	аассаЬЬасс	аЬсдаЬсЬдс	ааааааЬЬда	ЬдЬдаааадс	600
	сЬЬддссЬЬд	аЬдддЬЬсаа	ЬдЬЬааЬЬсс	ссдддааЬЬЬ	ссддЬддЬдд	ЬддЬддааЬЬ	660
	сЬадасЬсса	ЬдддЬасаЬЬ	ааЬсааЬдаа	дасдсЬдссд	садссаадаа	аадЬассдсЬ	720
	аасссасЬдд	сЬЬсааЬЬда	ЬЬсЬдсаЬЬд	ЬсаааадЬдд	асдсадЬЬсд	ЬЬсЬЬсЬсЬд	780
	ддддсааЬЬс	аааассдЬЬЬ	ЬдаЬЬсадсс	аЬЬассаасс	ЬЬЬад		825

<210>

10

<211>

274

<212>

БЕЛОК

<213>

Фосфорибозилтрансфераза

<400>

10

МеЬ

Агд

С1у

Зег

Низ

Ыз

Низ

Н1з

Н1з

Низ

С1у

МеЬ

А1а

Зег

МеЬ

ТЫ

1

5

10

15

С1у

С1у

Θίη

С1п

МеЬ

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

МеЬ

А1а

С1п

Уа1

Не

Азп

ТЬг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Θίη

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

Не

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

С1у

Ьеи

Агд

Не

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

21у

65

70

75

80

Θίη

А1а

Не

А1а

Азп

Агд

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Не

Ьуз

С1у

Ьеи

ТЬг

Θίη

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

Не

Зег

Не

А1а

С1п

ТЬг

ТЬг

С1и

100

105

110

СТу

А1а

Ьеи

Азп

С1и

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

Θίη

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

- 18 020579

Зег Уа1 130

СЬп А1а

ТЬг

Азп

С1у ТЬг 135

Азп

Зег

Азр

Зег Азр Ьеи 140

Ьуз

Зег

Не

61п

Азр

61и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

Не

Азр

Агд

Уа1

Зег

145

150

155

160

Азп

С1п

ТЬг

С1п

РЬе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

17а1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

С1п

165

170

175

Меб

Ьуз

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТЬг

Ие

ТЬг

Не

Азр

180

185

190

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

Азр

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РЬе

Азп

Уа1

195

200

205

Азп

Зег

Рго

С1у

11е

Зег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

Не

Ьеи

Азр

Зег

Меб

210

215

220

С1у

ТЬг

Ьеи

Не

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

225

230

235

240

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

Не

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

Уа1

245

250

255

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Не

С1п

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

Не

ТЬг

260

265

270

Азп

Ьеи

<210> 11 <211> 831 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 11 абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссдб бсасббсбаа сбдасбсадд сббсссдбаа сдсбаасдас ддсабббсба ббдсдсадас дсдсбдаабд ааабсаасаа саассбдсад сдбдбдсдбд адббдбсбдб аасдддасба асбсбдаббс сдабсбдааа бсбабссадд абдаааббса даадааабсд абсдсдбббс баабсадасб саабббаасд дбдббааадб дасаассада бдаааабсса ддббддбдсб аасдабддбд ааассаббас сааааааббд абдбдаааад ссббддссбб дабдддббса абдббааббс бссддбддбд дбддбддааб бсбадасбсс абдддбасаб баабсаабда дсадссаада ааадбассдс баасссасбд дсббсааббд аббсбдсабб дасдсадббс дббсббсбсб дддддсаабб саааассдбб ббдаббсадс сббддсааба сддбаассаа бсбдаасбсс дсдсдбадсс дбабсдаада дсаасддаад бббсбаабаб дбсбааадсд садаббсбдс адсаддсбдд сбддсдсадд сбаассаддб бссдсаааас дбссбсбсбб басбдсдбба бддасадсаа бабсаааддс сасбдааддб бсаддссасб дсаасдбсбд ссбсбсбсад сабсдабсбд сссдддаабб адасдсбдсс дбсаааадбд саббассаас бдсбдасбаб басббссдбб д

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

831

<210>

12

<211>

276

<212>

БЕЛОК

<213>

Фосфорибозилтрансфераза

<400>

12

Меб

Агд

С1у

Зег

Ηίδ

Нбз

Ηίδ

Ηίδ

Ηίδ

Ηίδ

С1у

Меб

А1а

Зег

Меб

ТЫ

1

5

10

15

С1у

С1у

О1п

61п

Меб

61у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Не

Ьуз

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

Не

Зег

Не

А1а

С1п

ТЬг

ТЬг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТЫ

65

70

75

80

Азп

С1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

11е

С1п

Азр

С1и

Не

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

Уа1

Зег

Азп

С1п

ТЬг

СЬп

РЬе

100

105

НО

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

С1п

Меб

Ьуз

11е

С1п

Уа1

115

120

125

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТЬг

Не

ТЬг

Не

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

Не

Азр

130

135

140

- 19 020579

\7а1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РЬе

Азп

Уа1

Азп

Зег

Рго

С1у

11е

145

150

155

160

Зег

С1у

61у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

Зег

МеЬ

С1у

ТЬг

Ьеи

11е

Азп

165

170

175

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

180

185

190

Не

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

Уа1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

195

200

205

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

11е

ТЬг

Азп

Ьеи

61у

Азп

ТЬг

210

215

220

Уа1

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

А1а

Агд

Зег

Агд

Не

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

225

230

235

240

А1а

ТЬг

С1и

Уа1

Зег

Азп

МеЬ

Зег

Ьуз

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

245

250

255

С1у

ТЬг

Зег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

Уа1

Рго

О1п

Азп

Уа1

Ьеи

260

265

270

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

275

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

666 <210> 14 <211> 221 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза

14

МеЬ

Агд

С1у

Зег

Шз

Шз

Шз

Шз

Шз

Шз

С1у

МеЬ

А1а

Зег

МеЬ

ТЬг

1

5

10

15

61у

С1у

С1п

61п

МеЬ

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Не

Ьуз

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

Не

Зег

Не

А1а

С1п

ТЬг

ТЬг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

Е1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТЫ

65

70

75

80

Азп

О1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

Не

С1п

Азр

О1и

Не

85

90

95

С1п

61п

Агд

Ьеи

С1и

Е1и

11е

Азр

Агд

Уа1

Зег

Азп

С1п

ТЬг

С1п

РЬе

100

105

110

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

Е1п

Азр

Азп

С1п

МеЬ

Ьуз

11е

С1п

ν3ι

115

120

125

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТЬг

Не

ТЬг

Ие

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

Не

Азр

130

135

140

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РЬе

Азп

Уа1

Азп

Зег

Рго

С1у

11е

145

150

155

160

Зег

О1у

С1у

С1у

Е1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

Зег

Меь

С1у

ТЬг

Ьеи

Не

Азп

165

170

175

- 20 020579

СЬи Азр АЬа АЬа АЬа АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег 185

ТЬг

АЬа

Азп

Рго

Ьеи 190

АЬа

Зег

180

Не

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

АЬа

УаЬ

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

195

200

205

АЬа

Ые

СЬп

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

АЬа

Ые

ТЬг

Азп

Ьеи

210

215

220

<210>

<211>

<212>

<213>

<400>

<210> <211>

<212>

<213>

<400>

<210>

<211>

<212>

<213>

<400>

603

ДНК

Фосфорибозилтрансфераза абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссдб бсасббсбаа бабсаааддс сбдасбсадд сббсссдбаа сдсбаасдас ддсабббсба ббдсдсадас сасбдааддб дсдсбдаабд ааабсаасаа саассбдсад сдбдбдсдбд адббдбсбдб бсаддссасб бссссдддаа бббссддбдд бддбддбдда аббсбадасб ссабдддбас аббаабсааб даадасдсбд ссдсадссаа даааадбасс дсбаасссас бддсббсааб бдаббсбдса ббдбсаааад бддасдсадб бсдббсббсб сбдддддсаа ббсаааассд ббббдаббса дссаббасса ассббддсаа басддбаасс аабсбдаасб ссдсдсдбад ссдбабсдаа дабдсбдасб абдсаасдда адбббсбааб абдбсбааад сдсадаббсб дсадсаддсб ддбасббссд ббсбддсдса ддсбаассад дббссдсааа асдбссбсбс бббасбдсдб бад

200

БЕЛОК

Фосфорибозилтрансфераза

Ь6 Меб

Агд

СЬу

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

СЬу

Меб

АЬа

Зег

Меб

ТЬг

Ь

5

10

15

СЬу

СЬу

СЬп

СЬп

Меб

СЬу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Не

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТЬг

СЬп

АЬа

Зег

Агд

Азп

АЬа

35

40

45

Азп

Азр

СЬу

ЬЬе

Зег

Не

АЬа

СЬп

ТЬг

ТЬг

СЬи

СЬу

АЬа

Ьеи

Азп

СЬи

50

55

60

Ые

Азп

Азп

Азп

Ьеи

СЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

Зег

УаЬ

СЬп

АЬа

ТЬг

65

70

75

80

Зег

Рго

СЬу

ЬЬе

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

Ые

Ьеи

Азр

Зег

Меб

СЬу

85

90

95

ТЬг

Ьеи

ЬЬе

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

АЬа

Азп

ЬОО

105

ыо

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

ЬЬе

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

УаЬ

Азр

АЬа

УаЬ

Агд

115

120

125

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Ые

СЬп

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

11е

ТЬг

Азп

ЬЗО

135

140

Ьеи

СЬу

Азп

ТЬг

УаЬ

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

АЬа

Агд

Зег

Агд

Ые

СЬи

145

150

155

160

Азр

АЬа

Азр

Туг

АЬа

ТЬг

СЬи

УаЬ

Зег

Азп

Меб

Зег

Ьуз

АЬа

СЬп

Ые

165

170

175

Ьеи

СЬп

СЬп

АЬа

СЬу

ТЬг

Зег

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬп

АЬа

Азп

СЬп

УаЬ

Рго

180

185

190

СЬп

Азп

УаЬ

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

195

200

438

ДНК

Фосфорибозилтрансфераза абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссдб бсасббсбаа бабсаааддс сбдасбсадд сббсссдбаа сдсбаасдас ддсабббсба ббдсдсадас сасбдааддб

120

180

240

300

360

420

480

540

600

603

120

180

- 21 020579 дсдсНдааНд аааНсаасаа саассНдсад сдНдНдсдНд адННдНсНдН НсаддссасН 240

Нссссдддаа НННссддНдд НддНддНдда аННсНадасН ссаНдддНас аННааНсааН 300 даадасдсНд ссдсадссаа даааадНасс дсНаасссас НддсННсааН НдаННсНдса 360

ННдНсаааад НддасдсадН НсдННсННсЬ сНдддддсаа ННсаааассд ННННдаННса 420 дссаННасса ассНННад 438 <210> 18 <211> 145 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 18

МеН

Агд

С1у

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

Шз

НЬз

С1у

МеН

А1а

Зег

МеН

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

61п

С1п

МеН

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

Зег

Азп

11е

Ьуз

61у

Ьеи

ТНг

61п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

61у

11е

Зег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

61и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

61п

А1а

ТНг

65

70

75

80

Зег

Рго

С1у

11е

Зег

С1у

О1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

Зег

МеН

С1у

85

90

95

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТНг

А1а

Азп

100

105

110

Рго

Ьеи

А1а

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

Уа1

Агд

115

120

125

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

Зег

А1а

11е

ТНг

Азп

130

135

140

Ьеи

145

<210>	19
<211>	639
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	19 аНдсддддНН	сНсаНсаНса	НсаНсаНсаН	ддбаНддсНа	дсаЬдасНдд	Нддасадсаа	60
	аНдддНсддд	аНсНдНасда	сдаНдасдаН	ааддабссда	НддсасаадН	саННааНаса	120
	аасадссНдН	сдсНдННдас	ссадааНаас	сНдаасаааН	сНсадНссНс	асНдадННсс	180
	дсНаННдадс	дНсНдбссНс	НддНсНдсдН	абсаасадсд	сдааадасда	Ндсддсаддс	240
	саддсдаННд	сНаассдсНН	сасННсНааН	аНсаааддНс	НдасНсаддс	ННсссдНаас	300
	дсНаасдасд	дсаНННсНаН	Ндсдсадасс	асНдааддНд	сдсНдааНда	ааНсаасаас	360
	аассНдсадс	дНдНдсдНда	дННдНсНдНН	саддссасНа	асдддасНаа	сНсНдаННсс	420
	даНсНдаааН	сНаНссадда	НдаааННсад	саасдНсНдд	аадаааНсда	НсдсдНННсН	480
	ааНсадасбс	ааНННаасдд	НдННааадНс	сНдНсНсадд	асаассадаб	дааааНссад	540
	дННддНдсНа	асдаНддНда	аассаННасс	аНсдаНсНдс	ааааааННда	НдНдаааадс	600
	сЫддссННд	аНдддННсаа	НдНааННсс	ссдддаНда			639

<210>

20

<211>

212

<212>

БЕЛОК

<213>

Фосфорибозилтрансфераза

<400>

20

МеН

Агд

С1у

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

О1у

МеН

А1а

Зег

МеН

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеН

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

МеН

А1а

С1п

Уа1

11е

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

61п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

С1у

Ьеи

Агд

Не

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

еьу

65

70

75

80

- 22 020579

61п

А1а

11е А1а Азп Агд 85

РЬе

ТЬг Зег Азп 90

Не

Ьуз

С1у

Ьеи

ТЬг 95

С1п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

Не

Зег

11е

А1а

С1п

ТЬг

ТЬг

61и

100

105

но

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

61п

А1а

ТЬг

Азп

С1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

Не

С1п

Азр

61и

Не

С1п

61п

Агд

Ьеи

51и

С1и

11е

Азр

Агд

Уа1

Зег

145

150

155

160

Азп

С1п

ТЬг

С1п

РЬе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

С1п

165

170

175

МеС

Ьуз

Не

61п

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТЬг

Не

ТЬг

11е

Азр

180

185

190

Ьеи

51п

Ьуз

Не

Азр

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РЬе

Азп

Уа1

195

200

205

Азп

Зег

Рго

С1у

210

аСдсддддСС аСдддСсддд сСдасСсадд дсдсСдааСд аасдддасСа даадаааСсд дасаассада сааааааССд сСсаСсаСса аСсСдСасда сССсссдСаа ааассаасаа асСсСдаССс аСсдсдСССс

СдааааСсса аСдСдаааад

СсаСсаСсаС сдаСдасдаС сдсСаасдас саассСдсад сдаСсСдааа

СааСсадасС ддССддСдсС ссССддссСС ддСаСддсСа ааддаСссдС ддсаСССсСа сдСдСдсдСд

СсСаСссадд сааСССаасд аасдаСддСд даСдддССса дсаСдасСдд

СсасССсСаа

ССдсдсадас адССдСсСдС аСдаааССса дСдССааадС ааассаССас аСдССааССс

Сддасадсаа

СаСсаааддС сасСдааддС

СсаддссасС дсаасдСсСд ссСдСсСсад саСсдаСсСд сссдддаСда

120

180

240

300

360

420

480 <210> 22 <211> 159 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 22

МеС

Агд

С1у

Зег

Нхз

ΗΪ3

Шз

ΗΪ3

ΗΪ3

Шз

С1у

МеС

А1а

Зег

МеС

ТЬг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеС

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

Е1у

Не

Зег

Не

А1а

Е1п

ТЬг

ТЫ

61и

С1у

АХа

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

Ие

Азп

Азп

Азп

Ьеи

О1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТЬг

65

70

75

80

Азп

С1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

Не

С1п

Азр

С1и

Не

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

Х1е

Азр

Агд

УаХ

Зег

Азп

С1п

ТЬг

С1п

РЬе

100

105

НО

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

С1п

МеС

Ьуз

Не

С1п

Уа1

115

120

125

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТЬг

Не

ТЬг

11е

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

Не

Азр

130

135

140

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РЬе

Азп

Уа1

Азп

Зег

Рго

61у

145

150

155

- 23 020579 абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа 60 абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссдб бсасббсбаа бабсаааддб 120 сбдасбсадд сббсссдбаа сдсбаасдас ддсабббсба ббдсдсадас сасбдааддб 180 дсдсбдаабд ааабсаасаа саассбдсад сдбдбдсдбд адббдбсбдб бсаддссасб 240 бссссдддаб да 252 <210> 24 <211> 83 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 24

Меб

Агд

С1у

Зег

Нтз

Нхз

ΗΪ3

Нтз

Нтз

Нтз

С1у

Меб

А1а

Зег

Меб

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Меб

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

Зег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

61у

11е

Зег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

Зег

Рго

61у

<210> 25 <211> 1038 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 25 абдбссссба басбаддбба ббддаааабб аадддссббд бдсаасссас бсдасббсбб 60 ббддаабабс ббдаадаааа абабдаадад сабббдбабд адсдсдабда аддбдабааа 120 бддсдаааса аааадбббда аббдддбббд дадбббссса абсббссбба ббабаббдаб 180 ддбдабдбба ааббаасаса дбсбабддсс абсабасдбб абабадсбда саадсасаас 240 абдббдддбд дббдбссааа ададсдбдса дадабббсаа бдсббдаадд адсддббббд 300 дабаббадаб асддбдбббс дадааббдса бабадбааад асбббдааас бсбсааадбб 360 даббббсбба дсаадсбасс бдааабдсбд аааабдббсд аадабсдббб абдбсабааа 420 асабабббаа абддбдабса бдбаасссаб ссбдасббса бдббдбабда сдсбсббдаб 480 дббдббббаб асабддассс аабдбдссбд дабдсдббсс сааааб.бадб ббдббббааа 540 ааасдбаббд аадсбабссс асаааббдаб аадбасббда аабссадсаа дбабабадса 600 бддссбббдс адддсбддса адссасдббб ддбддбддсд ассабссбсс аааабсддаб 660 сбддббссдс дбддабсссс дддаабббсс ддбддбддбд дбддааббсб адасбссабд 720 ддбасаббаа бсаабдаада сдсбдссдса дссаадаааа дбассдсбаа сссасбддсб 780 бсааббдабб сбдсаббдбс аааадбддас дсадббсдбб сббсбсбддд ддсааббсаа 840 аассдббббд аббсадссаб бассаассбб ддсаабасдд баассаабсб даасбссдсд 900 сдбадссдба бсдаадабдс бдасбабдса асддаадббб сбаабабдбс бааадсдсад 960 аббсбдсадс аддсбддбас ббссдббсбд дсдсаддсба ассаддббсс дсаааасдбс 1020 сбсбсбббас бдсдббад 1038 <210> 26 <211> 345 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 26

Меб

Зег

Рго

11е

Ьеи

С1у

Туг

Тгр

Ьуз

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

Уа1

С1п

Рго

1

5

10

15

ТНг

Агд

Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1и

Туг

Ьеи

С1и

С1и

Ьуз

Туг

С1и

С1и

Нтз

Ьеи

20

25

30

Туг

С1и

Агд

Азр

С1и

С1у

Азр

Ьуз

Тгр

Агд

Азп

Ьуз

Ьуз

РНе

С1и

Ьеи

35

40

45

С1у

Ьеи

С1и

РНе

Рго

Азп

Ьеи

Рго

Туг

Туг

11е

Азр

С1у

Азр

Уа1

Ьуз

50

55

60

Ьеи

ТНг

Θΐπ

Зег

Меб

А1а

11е

11е

Агд

Туг

11е

А1а

Азр

Ьуз

Нтз

Азп

65

70

75

80

- 24 020579

Меб

Ьеи

С1у

61у Суз 85

Рго Ьуз 61и Агд А1а . 90

С1и

11е

Зег

Меб

Ьеи 95

С1и

С1у

А1а

Уа1

Ьеи

Азр

11е

Агд

Туг

С1у

Уа1

Зег

Агд

Не

А1а

Туг

Зег

100

105

110

Ьуз

Азр

РНе

С1и

ТНг

Ьеи

Ьуз

Уа1

Азр

РЬе

Ьеи

Зег

Ьуз

Ьеи

Рго

(Ли

115

120

125

Меб

Ьеи

Ьуз

Меб

РНе

С1и

Азр

Агд

Ьеи

Суз

ΗΪ3

Ьуз

ТЬг

Туг

Ьеи

Азп

130

135

140

С1у

Азр

ΗΪ3

Уа1

ТНг

Ηίδ

Рго

Азр

РНе

Меб

Ьеи

Туг

Азр

А1а

Ьеи

Азр

145

150

155

160

Уа1

Уа1

Ьеи

Туг

Меб

Азр

Рго

Меб

Суз

Ьеи

Азр

А1а

РНе

Рго

Ьуз

Ьеи

165

170

175

Уа1

Суз

РНе

Ьуз

Ьуз

Агд

Не

С1и

А1а

Не

Рго

61п

Не

Азр

Ьуз

Туг

180

185

190

Ьеи

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

Туг

Не

А1а

Тгр

Рго

Ьеи

СПп

С1у

Тгр

С1п

А1а

195

200

205

ТНг

РНе

С1у

С1у

С1у

Азр

Ηίδ

Рго

Рго

Ьуз

Зег

Азр

Ьеи

Уа1

Рго

Агд

210

215

220

С1у

Зег

Рго

С1у

Не

Зег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

Не

Ьеи

Азр

Зег

Меб

225

230

235

240

31у

ТНг

Ьеи

Не

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТНг

А1а

245

250

255

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

ν31

260

265

270

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

Зег

А1а

Не

ТНг

275

280

285

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТНг

Уа1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

А1а

Агд

Зег

Агд

Не

290

295

300

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

61и

Уа1

Зег

Азп

Меб

Зег

Ьуз

А1а

С1п

305

310

315

320

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

Зег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

(Пп

Уа1

325

330

335

Рго

С1п

Азп

Уа1

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

340

345

<210>	27
<211>	873
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	27 абдбссссба	басбаддбба	ббддаааабб	аадддссббд	бдсаасссас	бсдасббсбб	60
	ббддаабабс	ббдаадаааа	абабдаадад	сабббдбабд	адсдсдабда	аддбдабааа	120
	бддсдаааса	аааадбббда	аббдддбббд	дадбббссса	абсббссбба	ббабаббдаб	180
	ддбдабдбба	ааббаасаса	дбсбабддсс	абсабасдбб	абабадсбда	саадсасаас	240
	абдббдддбд	дббдбссааа	ададсдбдса	дадабббсаа	бдсббдаадд	адсддббббд	300
	дабаббадаб	асддбдбббс	дадааббдса	бабадбааад	асбббдааас	бсбсааадбб	360
	даббббсбба	дсаадсбасс	бдааабдсбд	аааабдббсд	аадабсдббб	абдбсабааа	420
	асабабббаа	абддбдабса	бдбаасссаб	ссбдасббса	бдббдбабда	сдсбсббдаб	480
	дббдббббаб	асабддассс	аабдбдссбд	дабдсдббсс	сааааббадб	ббдббббааа	540
	ааасдбаббд	аадсбабссс	асаааббдаб	аадбасббда	аабссадсаа	дбабабадса	600
	бддссбббдс	адддсбддса	адссасдббб	ддбддбддсд	ассабссбсс	аааабсддаб	660
	сбддббссдс	дбддабсссс	дддаабббсс	ддбддбддбд	дбддааббсб	адасбссабд	720
	ддбасаббаа	бсаабдаада	сдсбдссдса	дссаадаааа	дбассдсбаа	сссасбддсб	780
	бсааббдабб	сбдсаббдбс	аааадбддас	дсадббсдбб	сббсбсбддд	ддсааббсаа	840
	аассдббббд	аббсадссаб	бассаассбб	бад			873

<210> 28 <211> 290 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 28

Меб Зег Рго Не Ьеи С1у Туг Тгр Ьуз Не Ьуз С1у Ьеи Уа1 С1п Рго 15 10 15

- 25 020579

ТНг

Агд

Ьеи

Ьеи 20

Ьеи

СЬи

Туг

Ьеи

СЬи 25

СЬи

Ьуз

Туг

СЬи

СЬи 30

НЬз

Ьеи

Туг

СЬи

Агд

Азр

СЬи

СЬу

Азр

Ьуз

Тгр

Агд

Азп

Ьуз

Ьуз

РНе

СЬи

Ьеи

35

40

45

СЬу

Ьеи

СЬи

РНе

Рго

Азп

Ьеи

Рго

Туг

Туг

Ые

Азр

СЬу

Азр

ЧаЬ

Ьуз

50

55

60

Ьеи

ТНг

СЬп

Зег

МеН

АЬа

Ые

Ые

Агд

Туг

Ые

АЬа

Азр

Ьуз

НЬз

Азп

65

70

75

80

МеН

Ьеи

СЬу

СЬу

Суз

Рго

Ьуз

СЬи

Агд

АЬа

СЬи

Ые

Зег

МеН

Ьеи

СЬи

85

90

95

СЬу

АЬа

УаЬ

Ьеи

Азр

Ые

Агд

Туг

СЬу

УаЬ

Зег

Агд

Ые

АЬа

Туг

Зег

100

105

110

Ьуз

Азр

РНе

СЬи

ТНг

Ьеи

Ьуз

УаЬ

Азр

РНе

Ьеи

Зег

Ьуз

Ьеи

Рго

СЬи

115

120

125

МеН

Ьеи

Ьуз

МеН

РНе

СЬи

Азр

Агд

Ьеи

Суз

НЬз

Ьуз

ТНг

Туг

Ьеи

Азп

130

135

140

СЬу

Азр

НЬз

ν3ι

ТНг

НЬз

Рго

Азр

РНе

МеН

Ьеи

Туг

Азр

АЬа

Ьеи

Азр

145

150

155

160

УаЬ

УаЬ

Ьеи

Туг

МеН

Азр

Рго

МеН

Суз

Ьеи

Азр

АЬа

РНе

Рго

Ьуз

Ьеи

165

170

175

УаЬ

Суз

РНе

Ьуз

Ьуз

Агд

Ые

СЬи

АЬа

Ые

Рго

СЬп

Ые

Азр

Ьуз

Туг

180

185

190

Ьеи

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

Туг

Ые

АЬа

Тгр

Рго

Ьеи

СЬп

СЬу

Тгр

СЬп

АЬа

195

200

205

ТНг

РЬе

СЬу

СЬу

СЬу

Азр

НЬз

Рго

Рго

Ьуз

Зег

Азр

Ьеи

УаЬ

Рго

Агд

210

215

220

СЬу

Зег

Рго

СЬу

Пе

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

Ые

Ьеи

Азр

Зег

МеН

225

230

235

240

СЬу

ТНг

Ьеи

Не

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТНг

АЬа

245

250

255

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

Ые

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

УаЬ

Азр

АЬа

УаЬ

260

265

270

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Ые

СЬп

Азп

Агд

РНе

Азр

Зег

АЬа

Ые

ТНг

275

280

285

Азп

Ьеи

290

<210>	29
<211>	972
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	29 аНдсддддНН	сНсаНсаНса	НсаНсаНсаН	ддНабддсНа	дсаНдасНдд	Нддасадсаа	60
	аНдддНсддд	аНсНдНасда	сдаНдасдаН	ааддабссда	НддсасаадН	саННааНаса	120
	аасадссНдН	сдсНдННдас	ссадааНаас	сНдаасаааН	сНсадНссНс	асНдадННсс	180
	дсНаННдадс	дНсНдНссНс	НддНсНдсдН	аНсаасадсд	сдааадасда	Ндсддсаддс	240
	саддсдаННд	сНаассдсНН	сасННсНааЬ	аНсаааддсс	НдасНсаддс	ННсссдНаас	300
	дсНаасдасд	дсаНННсНаН	Ндсдсадасс	асНдааддНд	сдсНдааНда	ааНсаасаас	360
	аассНдсадс	дНдНдсдНда	дННдНсНдНН	саддссасНа	асдддасНаа	сНсНдаННсс	420
	даНсНдаааН	сНабссадда	НдаааННсад	саасдНсНдд	аадаааНсда	НсдсдНННсН	480
	ааНсадасНс	ааНННаасдд	НдННааадНс	сЬсНсНсадд	асаассадаН	даааабссад	540
	дННддНдсНа	асдаНддНда	аассаННасс	аНсдаНсбдс	ааааааННда	НдНдаааадс	600
	сНЬддссЬНа	НсссдддааН	ННссддНддН	ддЬддНддаа	ННсНадасНс	саНдддНаса	660
	ННааНсааНд	аадасдсНдс	сдсадссаад	аааадЬассд	сНаасссасН	ддсННсааНН	720
	даННсНдсаН	НдНсаааадН	ддасдсадНН	сдННсННсНс	кдддддсаан	НсаааассдН	780
	НННдаННсад	ссаННассаа	ссННддсааН	асддНаасса	аНсНдаасНс	сдсдсдбадс	840
	сдНаНсдаад	аНдсЬдасНа	Ндсаасддаа	дНННсЬааНа	НдНсНааадс	дсадаННсНд	900
	садсаддсбд	дНасННссдН	НсНддсдсад	дсбаассадд	ННссдсаааа	сдНссНсНсН	960
	ННасНдсдНН	ад					972
<210>	30
<211>	323
<212>	БЕЛОК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза

- 26 020579 <400> 30

МеЬ Агд СЬу Зег Шз Нхз Нхз Нхз Нхз Нхз С1у МеН АЬа Зег Мер ТНг 15 10 15

СЬу СЬу СЬп СЬп МеН СЬу Агд Азр Ьеи Туг Азр Азр Азр Азр Ьуз Азр

25 30

Рго МеН АЬа СЬп Уа1 Не Азп ТНг Азп Зег Ьеи Зег Ьеи Ьеи ТНг СЬп

40 45

Азп Азп Ьеи Азп Ьуз Зег СЬп Зег Зег Ьеи Зег Зег АЬа ЬЬе СЬи Агд

55 60

Ьеи Зег Зег СЬу Ьеи Агд Не Азп Зег АЬа Ьуз Азр Азр АЬа АЬа СЬу

70 75 80

СЬп АЬа Не АЬа Азп Агд РНе ТНг Зег Азп Не Ьуз СЬу Ьеи ТНг СЬп

90 95

АЬа Зег Агд Азп АЬа Азп Азр СЬу Не Зег Не АЬа СЬп ТНг ТНг СЬи

100 105 110

СЬу АЬа Ьеи Азп СЬи Не Азп Азп Азп Ьеи СЬп Агд УаЬ Агд СЬи Ьеи

115 120 125

Зег УаЬ СЬп АЬа ТНг Азп СЬу ТНг Азп Зег Азр Зег Азр Ьеи Ьуз Зег

130 135 140

Не СЬп Азр СЬи Не СЬп СЬп Агд Ьеи СЬи СЬи Не Азр Агд λ/аЬ Зег

145 150 155 160

Азп СЬп ТНг СЬп РНе Азп СЬу УаЬ Ьуз УаЬ Ьеи Зег СЬп Азр Азп СЬп

165 170 175

МеН Ьуз Не СЬп УаЬ СЬу АЬа Азп Азр СЬу СЬи ТНг Не ТНг Не Азр

180 185 190

Ьеи СЬп Ьуз Не Азр Ь/аЬ Ьуз Зег Ьеи СЬу Ьеи Не Рго СЬу Не Зег

195 200 205

СЬу СЬу СЬу СЬу СЬу Не Ьеи Азр Зег МеН СЬу ТНг Ьеи Не Азп СЬи

210 215 220

Азр АЬа АЬа АЬа АЬа Ьуз Ьуз Зег ТНг АЬа Азп Рго Ьеи АЬа Зег Не

225 230 235 240

Азр Зег АЬа Ьеи Зег Ьуз Ь/аЬ Азр АЬа Ь7аЬ Агд Зег Зег Ьеи СЬу АЬа

245 250 255

Не СЬп Азп Агд РНе Азр Зег АЬа Не ТНг Азп Ьеи СЬу Азп ТНг УаЬ

260 265 270

ТНг Азп Ьеи Азп Зег АЬа Агд Зег Агд Не СЬи Азр АЬа Азр Туг АЬа

275 280 285

ТНг СЬи Ь/аЬ Зег Азп МеН Зег Ьуз АЬа СЬп Не Ьеи СЬп СЬп АЬа СЬу

290 295 300

ТНг Зег УаЬ Ьеи АЬа СЬп АЬа Азп СЬп УаЬ Рго СЬп Азп УаЬ Ьеи Зег 305 310 315 320

Ьеи Ьеи Агд

<210>	31
<211>	813
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	31 аНдсддддНН	сНсаНсаНса	НсаНсаНсаН	ддНаНддсНа	дсаНдасНдд	Нддасадсаа	60
	аНдддНсддд	аНсНдНасда	сдаНдасдаН	ааддаНссдН	НсасННсНаа	НаНсаааддс	120
	сНдасНсадд	сННсссдНаа	сдсНаасдас	ддсаНННсНа	ННдсдсадас	сасНдааддН	180
	дсдсПдааНд	аааНсаасаа	саассНдсад	сдНдНдсдНд	адННдНсНдН	НсаддссасН	240
	аасдддасНа	асНсНдаННс	сдаНсНдааа	НсНаНссадд	аНдаааННса	дсаасдНсНд	300
	даадаааНсд	аНсдсдНННс	НааНсадасН	сааНННаасд	дНдННааадН	ссНсНсНсад	360
	дасаассада	НдааааНсса	ддННддНдсН	аасдаНддНд	ааассаННас	саНсдаНсНд	420
	сааааааННд	аНдНдаааад	ссННддссНН	аНсссдддаа	НННссддНдд	НддНддНдда	480
	аННсНадасН	ссаНдддНас	аННааНсааН	даадасдсНд	ссдсадссаа	даааадНасс	540
	дсНаасссас	НддсННсааН	НдаННсНдса	ННдНсаааад	НддасдсадН	НсдННсННсН	600
	сНдддддсаа	ННсаааассд	ННННдаННса	дссаННасса	ассННддсаа	НасддНаасс	660
	ааНсНдаасН	ссдсдсдНад	ссдНаНсдаа	даНдсНдасН	аНдсаасдда	адНННсНааН	720
	аНдНсНааад	сдсадаННсН	дсадсаддсН	ддНасННссд	ННсНддсдса	ддсНаассад	780
	дННссдсааа	асдНссНсНс	НННасНдсдН	Над			813

<210> 32

- 27 020579 <211>

<212>

<213>

<400>

270

БЕЛОК

Фосфорибозилтрансфераза

32

Меб

Агд

С1у

Зег

Шз

Шз

Н1з

Нбз

Шз

Шз

Сбу

Меб

А1а

Зег

Меб

ТЬг

1

5

10

15

Сбу

С1у

С1п

С1п

Меб

Сбу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Не

Ьуз

Сбу

Ьеи

ТЬг

С1п

Аба

Зег

Агд

Азп

Аба

35

40

45

Азп

Азр

С1у

Пе

Зег

11е

А1а

С1п

ТЬг

ТЬг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

61п

А1а

ТЬг

65

70

75

80

Азп

С1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

11е

О1п

Азр

61и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

Не

Азр

Агд

Уа1

Зег

Азп

С1п

ТЬг

С1п

РЬе

100

105

но

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

С1п

Меб

Ьуз

11е

С1п

Уаб

115

120

125

С1у

Аба

Азп

Азр

С1у

61и

ТЬг

11е

ТЬг

11е

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

Азр

130

135

140

Уа1

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

11е

Рго

С1у

11е

Зег

С1у

Сбу

С1у

С1у

Сбу

145

150

155

160

Не

Ьеи

Азр

Зег

Меб

Сбу

ТЬг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

Аба

А1а

А1а

Аба

165

170

175

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

180

185

190

Ьуз

Уа1

Азр

Аба

\7а1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РЬе

195

200

205

Азр

Зег

А1а

11е

ТЬг

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТЬг

Уа1

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

210

215

220

А1а

Агд

Зег

Агд

11е

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТЬг

С1и

Уа1

Зег

Азп

225

230

235

240

Меб

Зег

Ьуз

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТЬг

Зег

УаЬ

Ьеи

Аба

245

250

255

С1п

Аба

Азп

С1п

Уа1

Рго

С1п

Азп

УаЬ

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

260

265

270

<210>

<211>

<212>

<213>

<400>

951

ДНК

Фосфорибозилтрансфераза абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссда бддсасаадб аасадссбдб сдсбдббдас ссадаабаас сбдаасаааб сбсадбссбс дсбаббдадс дбсбдбссбс бддбсбдсдб абсаасадсд сдааадасда саддсдаббд сбаассдсбб сасббсбааб абсаааддсс бдасбсаддс дсбаасдасд дсабббсбаб бдсдсадасс асбдааддбд сдсбдаабда аассбдсадс дбдбдсдбда дббдбсбдбб саддссасба асдддасбаа дабсбдаааб сбабссадда бдаааббсад саасдбсбдд аадааабсда аабсадасбс аабббаасдд бдббааадбс сбсбсбсадд асаассадаб дббддбдсба асдабддбда аассаббасс абсдабсбдс ааааааббаб бссддбддбд дбддбддааб бсбадасбсс абдддбасаб баабсаабда дсадссаада ааадбассдс баасссасбд дсббсааббд аббсбдсабб дасдсадббс дббсббсбсб дддддсаабб саааассдбб ббдаббсадс сббддсааба сддбаассаа бсбдаасбсс дсдсдбадсс дбабсдаада дсаасддаад бббсбаабаб дбсбааадсд садаббсбдс адсаддсбдд сбддсдсадд сбаассаддб бссдсаааас дбссбсбсбб басбдсдбба бддасадсаа саббаабаса асбдадббсс бдсддсаддс ббсссдбаас аабсаасаас сбсбдаббсс бсдсдбббсб даааабссад сссдддаабб адасдсбдсс дбсаааадбд саббассаас бдсбдасбаб басббссдбб д

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

951 <210>

<211>

<212>

316

БЕЛОК

- 28 020579 <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 34

МеР

Агд

С1у

Зег

НЬз

Шз

Шз

НЬз

НЬз

Шз

СЬу

МеР

АЬа

Зег

МеР

ТЬг

1

5

10

15

С1у

С1у

СЬп

СЬп

МеР

СЬу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Мер

АЬа

СЬп

УаЬ

Ые

Азп

ТЬг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТЬг

СЬп

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЬп

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

АЬа

Ые

СЬи

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

СЬу

Ьеи

Агд

Ые

Азп

Зег

АЬа

Ьуз

Азр

Азр

АЬа

АЬа

С1у

65

70

75

80

СЬп

А1а

Ые

АЬа

Азп

Агд

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Ые

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТЬг

С1п

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

СЬу

Ые

Зег

Ые

АЬа

СЬп

ТЬг

ТЬг

СЬи

100

105

110

С1у

АЬа

Ьеи

Азп

СЬи

Ые

Азп

Азп

Азп

Ьеи

СЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

СЬп

АЬа

ТЬг

Азп

СЬу

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

Не

С1п

Азр

СЬи

Ые

СЬп

СЬп

Агд

Ьеи

СЬи

СЬи

Ые

Азр

Агд

УаЬ

Зег

145

150

155

160

Азп

СЬп

ТЬг

СЬп

РЬе

Азп

СЬу

УаЬ

Ьуз

УаЬ

Ьеи

Зег

СЬп

Азр

Азп

С1п

165

170

175

МеР

Ьуз

Ые

СЬп

УаЬ

СЬу

АЬа

Азп

Азр

СЬу

СЬи

ТЬг

Ые

ТЬг

Ые

Азр

180

185

190

Ьеи

С1п

Ьуз

Ые

Ые

Рго

СЬу

Ые

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

С1у

Ые

Ьеи

195

200

205

Азр

Зег

МеР

СЬу

ТЬг

Ьеи

Ые

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

Ьуз

210

215

220

Зег

ТЬг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

Ые

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

УаЬ

225

230

235

240

Азр

А1а

УаЬ

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Ые

СЬп

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

245

250

255

АЬа

11е

ТЬг

Азп

Ьеи

СЬу

Азп

ТЬг

УаЬ

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

АЬа

Агд

260

265

270

Зег

Агд

Ые

СЬи

Азр

АЬа

Азр

Туг

АЬа

ТЬг

СЬи

УаЬ

Зег

Азп

МеР

Зег

275

280

285

Ьуз

А1а

СЬп

Ые

Ьеи

СЬп

СЬп

АЬа

СЬу

ТЬг

Зег

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬп

АЬа

290

295

300

Азп

С1п

УаЬ

Рго

СЬп

Азп

УаЬ

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

305

310

315

<210>

<211>

<212>

<213>

<400>

792

ДНК

Фосфорибозилтрансфераза аРдсддддРР аРдддРсддд сРдасРсадд дсдсРдааРд аасдддасРа даадаааРсд дасаассада сааааааРРа

РРааРсааРд даРРсРдсаР

РРРдаРРсад сдРаРсдаад садсаддсРд

РРасРдсдРР сРсаРсаРса аРсРдРасда сРРсссдРаа аааРсаасаа асРсРдаРРс аРсдсдРРРс

РдааааРсса

РсссдддааР аадасдсРдс

РдРсаааадР ссаРРассаа аРдсРдасРа дРасРРссдР ад

РсаРсаРсаР сдаРдасдаР сдсРаасдас саассРдсад сдаРсРдааа

РааРсадасР ддррддрдср

РРссддРддР сдсадссаад ддасдсадРР ссРРддсааР

Рдсаасддаа

РсРддсдсад ддРаРддсРа ааддаРссдР ддсаРРРсРа сдрдрдсдрд

РсРаРссадд сааРРРаасд аасдаРддРд ддрддрддаа аааадРассд сдРРсРРсРс асддРаасса дРРРсРааРа дсРаассадд дсаРдасРдд

РсасРРсРаа

РРдсдсадас адРРдРсРдР аРдаааРРса дрдррааадр ааассаРРас

РРсРадасРс сРаасссасР рдддддсааР аРсРдаасРс

РдРсРааадс

РРссдсаааа

Рддасадсаа

РаРсаааддс сасРдааддР

РсаддссасР дсаасдРсРд ссРсРсРсад саРсдаРсРд саРдддРаса ддсРРсааРР

РсаааассдР сдсдсдРадс дсадаРРсРд сдРссРсРсР

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

792 <210> 36

<211>

263

<212>

БЕЛОК

<213>

Фосфорибозилтрансфераза

<4 00>

36

МеН

Агд

СЬу

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

СЬу

МеН

АЬа

Зег

МеН

ТНг

1

5

10

15

СЬу

СЬу

СЬп

СЬп

МеН

СЬу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

Зег

Азп

Ые

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТНг

СЬп

АЬа

Зег

Агд

Азп

АЬа

35

40

45

Азп

Азр

СЬу

ЬЬе

Зег

Не

АЬа

СЬп

ТНг

ТНг

СЬи

СЬу

АЬа

Ьеи

Азп

СЬи

50

55

60

ЬЬе

Азп

Азп

Азп

Ьеи

СЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

Зег

УаЬ

СЬп

АЬа

ТНг

65

70

75

80

Азп

СЬу

ТНг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

Ые

СЬп

Азр

СЬи

Ые

85

90

95

СЬп

СЬп

Агд

Ьеи

СЬи

СЬи

Ые

Азр

Агд

УаЬ

Зег

Азп

СЬп

ТНг

СЬп

РНе

100

105

110

Азп

СЬу

УаЬ

Ьуз

УаЬ

Ьеи

Зег

СЬп

Азр

Азп

СЬп

МеН

Ьуз

Ые

СЬп

УаЬ

115

120

125

СЬу

АЬа

Азп

Азр

СЬу

СЬи

ТНг

Ые

ТНг

Ые

Азр

Ьеи

СЬп

Ьуз

Ые

Ые

ЬЗО

135

140

Рго

СЬу

ЬЬе

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

Ые

Ьеи

Азр

Зег

МеН

СЬу

ТНг

145

150

155

160

Ьеи

ЬЬе

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТНг

АЬа

Азп

Рго

165

170

175

Ьеи

АЬа

Зег

Не

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

УаЬ

Азр

АЬа

УаЬ

Агд

Зег

180

185

190

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Не

СЬп

Азп

Агд

РНе

Азр

Зег

АЬа

Ые

ТНг

Азп

Ьеи

195

200

205

СЬу

Азп

ТНг

7а1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

АЬа

Агд

Зег

Агд

Ые

СЬи

Азр

210

215

220

АЬа

Азр

Туг

АЬа

ТНг

СЬи

УаЬ

Зег

Азп

МеН

Зег

Ьуз

АЬа

СЬп

Ые

Ьеи

225

230

235

240

СЬп

СЬп

АЬа

СЬу

ТНг

Зег

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬп

АЬа

Азп

СЬп

УаЬ

Рго

СЬп

245

250

255

Азп

УаЬ

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

260

<210>	37
<211>	807
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	37 аНдсддддНН	сНсаНсаНса	НсаНсаНсаН	ддНаНддсНа	дсаНдасНдд	Нддасадсаа	60
	аНдддНсддд	аНсНдНасда	сдаНдасдаН	ааддаНссда	НддсасаадН	саННааНаса	120
	аасадссНдН	сдсНдННдас	ссадааНаас	сНдаасаааН	сНсадНссНс	асНдадННсс	180
	дсНаННдадс	дНсНдНссНс	НддНсНдсдН	аНсаасадсд	сдааадасда	Ндсддсаддс	240
	саддсдаННд	сНаассдсНН	сасННсНааН	аНсаааддсс	НдасНсаддс	ННсссдНаас	300
	дсНаасдасд	дсаНННсНаН	Ндсдсадасс	асНдааддНд	сдсНдааНда	ааНсаасаас	360
	аассНдсадс	дНдНдсдНда	дННдНсНдНН	саддссасНа	асдддасНаа	сНсНдаННсс	420
	даНсНдаааН	сНаНссадда	НдаааННсад	саасдНсНдд	аадаааНсда	НсдсдНННсН	480
	ааНсадасНс	ааНННаасдд	НдННааадНс	сНсНсНсадд	асаассадаН	дааааНссад	540
	дННддНдсНа	асдаНддНда	аассаННасс	аНсдаНсНдс	ааааааННда	НдНдаааадс	600
	сННддссННа	НсссдддааН	ННссддНддН	ддНддНддаа	ННсНадасНс	саНдддНаса	660
	ННааНсааНд	аадасдсНдс	сдсадссаад	аааадНассд	сНаасссасН	ддсННсааНН	720
	даННсНдсаН	НдНсаааадН	ддасдсадНН	сдННсННсНс	НдддддсааН	НсаааассдН	780
	НННдаННсад	ссаННассаа	ссНННад				807

<210> 38 <2Ы> 268 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 38

- 30 020579

Меб 1

Агд

С1у Зег Нхз 5

Нхз

Нхз

Нхз

Нхз

Нхз СЬу Меб АЬа 10

Зег

Меб 15

ТНг

С1у

С1у

СЬп

СЬп

Меб

СЬу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Меб

А1а

СЬп

УаЬ

ЬЬе

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

Οίη

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЬп

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

АЬа

ЬЬе

СЬи

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

СЬу

Ьеи

Агд

ЬЬе

Азп

Зег

АЬа

Ьуз

Азр

Азр

АЬа

АЬа

СЬу

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

АЬа

Азп

Агд

РНе

ТНг

Зег

Азп

Не

Ьуз

ОЬу

Ьеи

ТНг

Οίη

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

ОЬу

ЬЬе

Зег

ЬЬе

АЬа

СЬп

ТНг

ТНг

СЬи

100

105

110

61у

А1а

Ьеи

Азп

СЬи

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

ОЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

С1п

АЬа

ТНг

Азп

СЬу

ТНг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

11е

61п

Азр

СЬи

ЬЬе

СЬп

СЬп

Агд

Ьеи

СЬи

СЬи

ЬЬе

Азр

Агд

УаЬ

Зег

145

150

155

160

Азп

Οίη

ТНг

СЬп

РНе

Азп

СЬу

УаЬ

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

СЬп

Азр

Азп

Οίη

165

170

175

Меб

Ьуз

11е

СЬп

Уа1

СЬу

АЬа

Азп

Азр

СЬу

СЬи

ТНг

Не

ТНг

ЬЬе

Азр

180

185

190

Ьеи

СЬп

Ьуз

11е

Азр

УаЬ

Ьуз

Зег

Ьеи

СЬу

Ьеи

ЬЬе

Рго

СЬу

Не

Зег

195

200

205

61у

ОЬу

С1у

СЬу

СЬу

ЬЬе

Ьеи

Азр

Зег

Меб

СЬу

ТНг

Ьеи

ЬЬе

Азп

СЬи

210

215

220

Азр

А1а

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТНг

АЬа

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

ЬЬе

225

230

235

240

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

УаЬ

Азр

АЬа

УаЬ

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

245

250

255

11е

СЬп

Азп

Агд

РНе

Азр

Зег

АЬа

ЬЬе

ТНг

Азп

Ьеи

260

265

<210>	39
<211>	786
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	39 абдсддддбб	сбсабсабса	бсабсабсаб	ддбабддсба	дсабдасбдд	бддасадсаа	60
	абдддбсддд	абсбдбасда	сдабдасдаб	ааддабссда	бддсасаадб	саббаабаса	120
	аасадссбдб	сдсбдббдас	ссадаабаас	сбдаасаааб	сбсадбссбс	асбдадббсс	180
	дсбаббдадс	дбсбдбссбс	бддбсбдсдб	абсаасадсд	сдааадасда	бдсддсаддс	240
	саддсдаббд	сбаассдсбб	сасббсбааб	абсаааддсс	бдасбсаддс	ббсссдбаас	300
	дсбаасдасд	дсабббсбаб	бдсдсадасс	асбдааддбд	сдсбдаабда	аабсаасаас	360
	аассбдсадс	дбдбдсдбда	дббдбсбдбб	саддссасба	асдддасбаа	сбсбдаббсс	420
	дабсбдаааб	сбабссадда	бдаааббсад	саасдбсбдд	аадааабсда	бсдсдбббсб	480
	аабсадасбс	аабббаасдд	бдббааадбс	сбсбсбсадд	асаассадаб	даааабссад	540
	дббддбдсба	асдабддбда	аассаббасс	абсдабсбдс	ааааааббаб	сссдддаабб	600
	бссддбддбд	дбддбддааб	бсбадасбсс	абдддбасаб	баабсаабда	адасдсбдсс	660
	дсадссаада	ааадбассдс	баасссасбд	дсббсааббд	аббсбдсабб	дбсаааадбд	720
	дасдсадббс	дббсббсбсб	дддддсаабб	саааассдбб	ббдаббсадс	саббассаас	780
	сбббад						786

<210> 40 <211> 261 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 40

Меб Агд С1у Зег Нхз Нхз Нхз Нхз Нхз Нхз С1у Меб АЬа Зег Меб ТНг 15 10 15

С1у С1у С1п С1п Меб 61у Агд Азр Ьеи Туг Азр Азр Азр Азр Ьуз Азр

25 30

- 31 020579

Рго Меб А1а

С1п

Уа1

Не

Азп

ТНг 40

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи 45

Ьеи

ТНг

61п

35

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

Не

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

С1у

Ьеи

Агд

Не

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

Не

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

Зег

Азп

Не

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

Не

Зег

Не

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

НО

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

Не

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Азп

С1у

ТНг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

11е

О1п

Азр

С1и

Не

61п

О1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

Не

Азр

Агд

Уа1

Зег

145

150

155

160

Азп

С1п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азп

С1п

165

170

175

Меб

Ьуз

11е

С1п

Уа1

О1у

А1а

Азп

Азр

Е1у

С1и

ТНг

Не

ТНг

Не

Азр

180

185

190

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

11е

Рго

С1у

Не

Зег

61у

С1у

С1у

С1у

61у

Не

Ьеи

195

200

205

Азр

Зег

Меб

С1у

ТНг

Ьеи

Не

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

210

215

220

Зег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

Не

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

225

230

235

240

Азр

А1а

Уа1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

О1у

А1а

Не

61п

Азп

Агд

РНе

Азр

Зег

245

250

255

А1а

Не

ТНг

Азп

Ьеи

260

<210>	41
<211>	849
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	41 абдсддддбб	сбсабсабса	бсабсабсаб	ддбабддсба	дсабдасбдд	бддасадсаа	60
	абдддбсддд	абсбдбасда	сдабдасдаб	ааддабссда	бддсасаадб	саббаабаса	120
	аасадссбдб	сдсбдббдас	ссадаабаас	сбдаасаааб	сбсадбссбс	асбдадббсс	180
	дсбаббдадс	дбсбдбссбс	бддбсбдсдб	абсаасадсд	сдааадасда	бдсддсаддс	240
	саддсдаббд	сбаассдсбб	сасббсбааб	абсаааддсс	бдасбсаддс	ббсссдбаас	300
	дсбаасдасд	дсабббсбаб	бдсдсадасс	асбдааддбд	сдсбдаабда	аабсаасаас	360
	аассбдсадс	дбдбдсдбда	дббдбсбдбб	саддссасба	асдддасбаа	сбсбдаббсс	420
	дабсбдаааб	сбабссадда	бдаааббсад	саасдбсбдд	аадааабсда	бсдсдбббсб	480
	аабсадабсс	сдддаабббс	сддбддбддб	ддбддааббс	бадасбссаб	дддбасабба	540
	абсаабдаад	асдсбдссдс	адссаадааа	адбассдсба	асссасбддс	ббсааббдаб	600
	бсбдсаббдб	саааадбдда	сдсадббсдб	бсббсбсбдд	дддсааббса	ааассдбббб	660
	даббсадсса	ббассаассб	бддсаабасд	дбаассаабс	бдаасбссдс	дсдбадссдб	720
	абсдаадабд	сбдасбабдс	аасддаадбб	бсбаабабдб	сбааадсдса	даббсбдсад	780
	саддсбддба	сббссдббсб	ддсдсаддсб	аассаддббс	сдсаааасдб	ссбсбсббба	840
	сбдсдббад						849

<210> 42 <211> 282 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 42

Меб

Агд

С1у

Зег

Шз

Шз

Шз

Шз

Шз

Шз

С1у

Меб

А1а

Зег

Меб

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Меб

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Меб

А1а

О1п

Уа1

Не

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

- 32 020579

Азп Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЬп 55

Зег Зег

Ьеи

Зег

Зег АЬа 60

Ые

СЬи

Агд

50

Ьеи

Зег

Зег

СЬу

Ьеи

Агд

Ые

Азп

Зег

АЬа

Ьуз

Азр

Азр

АЬа

АЬа

СЬу

65

70

75

80

СЬп

АЬа

Ые

АЬа

Азп

Агд

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Ые

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТНг

СЬп

85

90

95

АЬа

Зег

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

СЬу

Ые

Зег

Ые

АЬа

СЬп

ТЬг

ТЬг

СЬи

100

105

ыо

СЬу

АЬа

Ьеи

Азп

СЬи

Ые

Азп

Азп

Азп

Ьеи

СЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

115

120

125

Зег

УаЬ

СЬп

АЬа

ТЬг

Азп

СЬу

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

Ые

СЬп

Азр

СЬи

Ые

СЬп

СЬп

Агд

Ьеи

СЬи

СЬи

Ые

Азр

Агд

УаЬ

Зег

145

150

155

160

Азп

СЬп

Ые

Рго

СЬу

Ые

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

Ые

Ьеи

Азр

Зег

165

170

175

Меб

СЬу

ТЬг

Ьеи

Ые

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

180

185

190

АЬа

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

Ые

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

УаЬ

Азр

АЬа

195

200

205

УаЬ

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Ые

СЬп

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

АЬа

Ые

210

215

220

ТЬг

Азп

Ьеи

СЬу

Азп

ТЬг

УаЬ

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

АЬа

Агд

Зег

Агд

225

230

235

240

Ые

СЬи

Азр

АЬа

Азр

Туг

АЬа

ТЬг

СЬи

УаЬ

Зег

Азп

Меб

Зег

Ьуз

АЬа

245

250

255

СЬп

Ые

Ьеи

СЬп

СЬп

АЬа

СЬу

ТЬг

Зег

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬп

АЬа

Азп

СЬп

260

265

270

УаЬ

Рго

СЬп

Азп

УаЬ

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

275

280

<210> 43 <2Ы> 690 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 43 абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа 60 абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссдб бсасббсбаа бабсаааддс 120 сбдасбсадд сббсссдбаа сдсбаасдас ддсабббсба ббдсдсадас сасбдааддб 180 дсдсбдаабд ааабсаасаа саассбдсад сдбдбдсдбд адббдбсбдб бсаддссасб 240 аасдддасба асбсбдаббс сдабсбдааа бсбабссадд абдаааббса дсаасдбсбд 300 даадааабсд абсдсдбббс баабсадабс ссдддааббб ссддбддбдд бддбддаабб 360 сбадасбсса бдддбасабб аабсаабдаа дасдсбдссд садссаадаа аадбассдсб 420 аасссасбдд сббсааббда ббсбдсаббд бсаааадбдд асдсадббсд ббсббсбсбд 480 ддддсааббс аааассдббб бдаббсадсс аббассаасс ббддсаабас ддбаассааб 540 сбдаасбссд сдсдбадссд бабсдаадаб дсбдасбабд саасддаадб ббсбаабабд 600 бсбааадсдс адаббсбдса дсаддсбддб асббссдббс бддсдсаддс баассаддбб 660 ссдсаааасд бссбсбсббб асбдсдббад 690 <210> 44 <211> 229 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 44

Меб Агд О1у Зег НЬз НЬз НЬз НЬз НЬз НЬз СЬу Меб АЬа Зег Меб ТЬг 15 10 15

СЬу СЬу СЬп СЬп Меб СЬу Агд Азр Ьеи Туг Азр Азр Азр Азр Ьуз Азр

25 30

Рго

РЬе

ТЬг 35

Зег

Азп

Ые

Ьуз

СЬу 40

Ьеи

ТЬг

СЬп АЬа

Зег 45

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

СЬу

Ые

Зег

Ые

АЬа

СЬп

ТЬг

ТЬг

СЬи

СЬу

АЬа

Ьеи

Азп

СЬи

50

55

60

Ые

Азп

Азп

Азп

Ьеи

СЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

Зег

УаЬ

СЬп

АЬа

ТЬг

65

70

75

80

Азп

61у ТЬг

Азп

Зег Азр 85

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз 90

Зег

11е

61п

Азр

61и 95

11е

61η

61п

Агд

Ьеи

61и

61и

11е

Азр

Агд

Уа1

Зег

Азп

61п

11е

Рго

61у

100

105

110

11е

Зег

61у

61у

61у

61у

61у

11е

Ьеи

Азр

Зег

Меб

61у

ТЬг

Ьеи

11е

115

120

125

Азп

61и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

130

135

140

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

νβΐ

Азр

А1а

Уа1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

145

150

155

160

С1у

А1а

11е

О1п

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

11е

ТЬг

Азп

Ьеи

61у

Азп

165

170

175

ТЬг

Уа1

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

А1а

Агд

Зег

Агд

11е

61и

Азр

А1а

Азр

180

185

190

Туг

А1а

ТЬг

61и

Уа1

Зег

Азп

Меб

Зег

Ьуз

А1а

61п

11е

Ьеи

С1п

61п

195

200

205

А1а

61у

ТЬг

Зег

Уа1

Ьеи

А1а

61п

А1а

Азп

61п

Уа1

Рго

61п

Азп

Уа1

210

215

220

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

225

<210>	45
<211>	684
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	45 абдсддддбб	сбсабсабса	бсабсабсаб	ддбабддсба	дсабдасбдд	бддасадсаа	60
	абдддбсддд	абсбдбасда	сдабдасдаб	ааддабссда	бддсасаадб	саббаабаса	120
	аасадссбдб	сдсбдббдас	ссадаабаас	сбдаасаааб	сбсадбссбс	асбдадббсс	180
	дсбаббдадс	дбсбдбссбс	бддбсбдсдб	абсаасадсд	сдааадасда	бдсддсаддс	240
	саддсдаббд	сбаассдсбб	сасббсбааб	абсаааддсс	бдасбсаддс	ббсссдбаас	300
	дсбаасдасд	дсабббсбаб	бдсдсадасс	асбдааддбд	сдсбдаабда	аабсаасаас	360
	аассбдсадс	дбдбдсдбда	дббдбсбдбб	саддссасба	асдддасбаа	сбсбдаббсс	420
	дабсбдаааб	сбабссадда	бдаааббсад	саасдбсбдд	аадааабсда	бсдсдбббсб	480
	аабсадабсс	сдддаабббс	сддбддбддб	ддбддааббс	бадасбссаб	дддбасабба	540
	абсаабдаад	асдсбдссдс	адссаадааа	адбассдсба	асссасбддс	ббсааббдаб	600
	бсбдсаббдб	саааадбдда	сдсадббсдб	бсббсбсбдд	дддсааббса	ааассдбббб	660
	даббсадсса	ббассаассб	ббад				684

<210>

46

<211>

227

<212>

БЕЛОК

<213>

Фосфорибозилтрансфераза

<400>

46

Меб

Агд

61у

Зег

Низ

Низ

Низ

Низ

Низ

Низ

61у

Меб

А1а

Зег

Меб

ТЬг

1

5

10

15

С1у

61у

О1п

61п

Меб

О1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Меб

А1а

61п

Уа1

11е

Азп

ТЬг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТЬг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

61п

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

11е

61и

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

61у

Ьеи

Агд

11е

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

61у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

11е

Ьуз

61у

Ьеи

ТЬг

С1п

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

61у

11е

Зег

11е

А1а

61п

ТЬг

ТЬг

61и

100

105

110

61у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

61п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

61п

А1а

ТЬг

Азп

О1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

130

135

140

11е

61п

Азр

О1и

11е

61п

61п

Агд

Ьеи

61и

61и

11е

Азр

Агд

Уа1

Зег

145

150

155

160

Азп

С1п

11е

Рго

С1у

11е

Зег

61у

С1у

С1у

С1у

61у

11е

Ьеи

Азр

Зег

165

170

175

Меб

Е1у

ТЬг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

180

185

190

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

195

200

205

Уа1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

11е

210

215

220

ТЬг

Азп

Ьеи

225 <210> 47 <211> 525 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 47 абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа 60 абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссдб бсасббсбаа бабсаааддс 120 сбдасбсадд сббсссдбаа сдсбаасдас ддсабббсба ббдсдсадас сасбдааддб 180 дсдсбдаабд ааабсаасаа саассбдсад сдбдбдсдбд адббдбсбдб бсаддссасб 240 аасдддасба асбсбдаббс сдабсбдааа бсбабссадд абдаааббса дсаасдбсбд 300 даадааабсд абсдсдбббс баабсадабс ссдддааббб ссддбддбдд бддбддаабб 360 сбадасбсса бдддбасабб аабсаабдаа дасдсбдссд садссаадаа аадбассдсб 420 аасссасбдд сббсааббда ббсбдсаббд бсаааадбдд асдсадббсд 6606606019 480 ддддсааббс аааассдббб бдаббсадсс аббассаасс бббад 525 <210> 48 <211> 174 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 48

Меб

Агд

С1у

Зег

Нхз

Нхз

Нхз

Нхз

Нхз

Нхз

С1у

Меб

А1а

Зег

Меб

ТЬг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Меб

Е1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

11е

Зег

11е

А1а

О1п

ТЬг

ТЬг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

Зег

Уа1

Θΐη

А1а

ТЬг

65

70

75

80

Азп

С1у

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Зег

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

11е

С1п

Азр

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

Уа1

Зег

Азп

С1п

11е

Рго

С1у

100

105

но

11е

Зег

С1у

С1у

С1у

Е1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

Зег

Меб

С1у

ТЬг

Ьеи

11е

115

120

125

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

130

135

140

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

Уа1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

145

150

155

160

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

11е

ТЬг

Азп

Ьеи

165

170

<210>

<211>

<212>

762

ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 49 абдсддддбб сбсабсабса бсабсабсаб ддбабддсба дсабдасбдд бддасадсаа 60 абдддбсддд абсбдбасда сдабдасдаб ааддабссда бддсасаадб саббаабаса 120 аасадссбдб сдсбдббдас ссадаабаас сбдаасаааб сбсадбссбс асбдадббсс 180 дсбаббдадс дбсбдбссбс бддбсбдсдб абсаасадсд сдааадасда бдсддсаддс 240 саддсдаббд сбаассдсбб сасббсбааб абсаааддсс бдасбсаддс ббсссдбаас 300

- 35 020579 дсНаасдасд дсаННПсНаП Ндсдсадасс асНдааддНд сдсНдааНда ааНсаасаас 360 аассНдсадс дНдНдсдНда дННдНсНдНН саддссасНа НсссдддааН ННссддНддН 420 ддНддНддаа ННсНадасНс саНдддНаса ННааНсааНд аадасдсНдс сдсадссаад 480 аааадНассд сНаасссасН ддсННсааНН даННсНдсаН НдНсаааадН ддасдсадНН 540 сдННсННсНс НдддддсааН НсаааассдН НННдаННсад ссаННассаа ссННддсааН 600 асддНаасса аНсНдаасНс сдсдсдНадс сдНаНсдаад аНдсНдасНа Ндсаасддаа 660 дНННсНааНа НдНсНааадс дсадаННсНд садсаддсНд дПасППссдП ПсПддсдсад 720 дсНаассадд ННссдсаааа сдНссНсНсН ННасНдсдНН ад 762 <210> 50 <211> 253 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 50

МеН

Агд

С1у

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

Нтз

НЬз

С1у

МеН

А1а

Зег

МеН

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеН

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

МеН

А1а

С1п

Уа1

11е

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

61п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

О1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

Зег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

Не

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

Зег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

Зег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

Зег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

Зег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

11е

Рго

61у

11е

Зег

С1у

С1у

61у

С1у

С1у

Не

130

135

140

Ьеи

Азр

Зег

МеН

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

145

150

155

160

Ьуз

Зег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

Зег

11е

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

165

170

175

Уа1

Азр

А1а

Уа1

Агд

Зег

Зег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

180

185

190

Зег

А1а

11е

ТНг

Азп

Ьеи

61у

Азп

ТНг

Уа1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

Зег

А1а

195

200

205

Агд

Зег

Агд

11е

21и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

Уа1

Зег

Азп

МеН

210

215

220

Зег

Ьуз

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

Зег

νβΐ

Ьеи

А1а

61п

225

230

235

240

А1а

Азп

С1п

Уа1

Рго

С1п

Азп

Уа1

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

245

250

<210> 51 <211> 597 <212> ДНК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 51 аНдсддддНН сНсаНсаНса НсаНсаНсаН ддНаНддсНа дсаНдасНдд Нддасадсаа 60 аНдддНсддд аНсНдНасда сдаНдасдаН ааддаНссда НддсасаадН саППааПаса 120 аасадссНдН сдсНдННдас ссадааНаас сНдаасаааН сНсадНссНс асНдадННсс 180 дсНаННдадс дНсНдНссНс НддНсНдсдН аНсаасадсд сдааадасда Ндсддсаддс 240 саддсдаННд сНаассдсНН сасННсНааН аНсаааддсс НдасНсаддс ННсссдНаас 300 дсНаасдасд дсаНННсНаН Ндсдсадасс асНдааддНд сдсНдааНда ааНсаасаас 360 аассНдсадс дНдНдсдНда дННдНсНдНН саддссасНа НсссдддааН ННссддНддН 420 ддНддНддаа ННсНадасНс саНдддНаса ННааНсааНд аадасдсНдс сдсадссаад 480 аааадНассд сНаасссасН ддсННсааНН даННсНдсаН НдНсаааадН ддасдсадНН 540 сдННсННсНс НдддддсааН НсаааассдН НННдаННсад ссаННассаа ссНННад 597 <210> 52

- 36 020579 <2Ы> 198 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 52

МеН

Агд

СЬу

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

СЬу

МеН

АЬа

Зег

МеН

ТНг

1

5

10

15

СЬу

СЬу

СЬп

СЬп

МеН

СЬу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

МеН

АЬа

СЬп

УаЬ

Ые

Азп

ТНг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТНг

СЬп

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЬп

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

АЬа

Ые

СЬи

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

СЬу

Ьеи

Агд

Ые

Азп

Зег

АЬа

Ьуз

Азр

Азр

АЬа

АЬа

СЬу

65

70

75

80

СЬп

АЬа

Ые

АЬа

Азп

Агд

РНе

ТНг

Зег

Азп

Ые

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТНг

СЬп

85

90

95

АЬа

Зег

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

СЬу

Ые

Зег

Ые

АЬа

СЬп

ТНг

ТНг

СЬи

100

105

110

СЬу

АЬа

Ьеи

Азп

СЬи

Ые

Азп

Азп

Азп

Ьеи

СЬп

Агд

УаЬ

Агд

СЬи

Ьеи

115

120

125

Зег

УаЬ

СЬп

АЬа

ТНг

Ые

Рго

СЬу

Ые

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

Ые

130

135

140

Ьеи

Азр

Зег

МеН

СЬу

ТНг

Ьеи

Ые

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

АЬа

Ьуз

145

150

155

160

Ьуз

Зег

ТНг

АЬа

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

Ые

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

Зег

Ьуз

165

170

175

УаЬ

Азр

АЬа

УаЬ

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Ые

СЬп

Азп

Агд

РНе

Аэр

180

185

190

Зег АЬа 11е ТНг Азп Ьеи 195

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

672 <210> 54 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> Фосфорибозилтрансфераза <400> 54

МеН Агд СЬу Зег НЬз НЬз Шз Шз Шз Шз СЬу МеН АЬа Зег МеН ТНг 15 10 15

СЬу СЬу СЬп СЬп МеН СЬу Агд Азр Ьеи Туг Азр Азр Азр Азр Ьуз Азр 20 25 30

Рго МеН АЬа СЬп УаЬ

Ые Азп

ТНг Азп 40

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи 45

Ьеи

ТНг

СЬп

35

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЬп

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

АЬа

Ые

СЬи

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

СЬу

Ьеи

Агд

Ые

Азп

Зег

АЬа

Ьуз

Азр

Азр

АЬа

АЬа

СЬу

65

70

75

80

СЬп

АЬа

Ые АЬа

Азп Агд 85

РЬе

ТЬг

Зег

Азп 90

Пе

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТЬг 95

СЬп

АЬа

Зег

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

Пе

Рго

СЬу

Пе

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

100

105

110

СЬу

Пе

Ьеи

Азр

Зег

МеЬ

СЬу

ТЬг

Ьеи

Пе

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

115

120

125

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

АЬа

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

Пе

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьуз

УаЬ

Азр

АЬа

УаЬ

Агд

Зег

Зег

Ьеи

СЬу

АЬа

Пе

СЬп

Азп

Агд

145

150

155

160

РЬе

Азр

Зег

АЬа

Ые

ТЬг

Азп

Ьеи

СЬу

Азп

ТЬг

Уа1

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

165

170

175

Зег

АЬа

Агд

Зег

Агд

Пе

СЬи

Азр

АЬа

Азр

Туг

АЬа

ТЬг

СЬи

УаЬ

Зег

180

185

190

Азп

МеЬ

Зег

Ьуз

АЬа

СЬп

Пе

Ьеи

СЬп

СЬп

АЬа

СЬу

ТЬг

Зег

УаЬ

Ьеи

195

200

205

АЬа

СЬп

АЬа

Азп

СЬп

\/а1

Рго

СТп

Азп

Уа!

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

210

215

220

<210>	55
<2П>	507
<212>	ДНК
<213>	Фосфорибозилтрансфераза
<400>	55 аЬдсддддЬЬ	сЬсаЬсабса	ЬсаЬсаЬсаЬ	ддЬаЬддсЬа	дсаЬдасЬдд	Ьддасадсаа	60
	аЬдддЬсддд	аЬсЬдЬасда	сдабдасдаЬ	ааддаЬссда	ЬддсасаадЬ	саЬЬааЬаса	120
	аасадссЬдЬ	сдсЬдНдас	ссадааЬаас	сЬдаасаааЬ	сЬсадЬссЬс	асЬдадНсс	180
	дсЬаЬЬдадс	дЬсЬдбссЬс	ЬддЬсЬдсдЬ	абсаасадсд	сдааадасда	Ьдсддсаддс	240
	саддсдаЬЬд	сЬаассдсИ	сасНсЪааЬ	аЬсаааддсс	ЬдасЬсаддс	ЬЬсссдЬаас	300
	дсЬаасдаса	ЬсссдддааЬ	НссддЬддЬ	ддЬддЬддаа	НсЬадасЬс	сабдддЬаса	360
	ЬЬааЬсааЬд	аадасдсбдс	сдсадссаад	аааадЬассд	сЬаасссасЬ	ддсЬЬсааЬЬ	420
	даЬЬсЬдсаЬ	ЬдЬсаааадЬ	ддасдсадЬЪ	сдЬЪсНсЬс	йдддддсааь	ЬсаааассдЬ	480
	НЬдаНсад	ссаНассаа	ссЬЬЬад				507

<210> 56 <211> 168 <212> БЕЛОК

<213>

Фосфорибозилтрансфераза

<400>

56

МеЬ

Агд

СЬу

Зег

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

НЬз

СЬу

МеЬ

АЬа

Зег

МеЬ

ТЬг

1

5

10

15

СЬу

СЬу

СЬп

СЬп

МеЬ

СЬу

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Мер

АЬа

СЬп

УаЬ

Пе

Азп

ТЬг

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

ТЬг

СЬп

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

СЬп

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

АЬа

Ые

СЬи

Агд

50

55

60

Ьеи

Зег

Зег

СЬу

Ьеи

Агд

Пе

Азп

Зег

АЬа

Ьуз

Азр

Азр

АЬа

АЬа

СЬу

65

70

75

80

СЬп

АЬа

Пе

АЬа

Азп

Агд

РЬе

ТЬг

Зег

Азп

Пе

Ьуз

СЬу

Ьеи

ТЬг

СЬп

85

90

95

АЬа

Зег

Агд

Азп

АЬа

Азп

Азр

Ые

Рго

СЬу

Пе

Зег

СЬу

СЬу

СЬу

СЬу

ЬОО

105

ЫО

СЬу

Пе

Ьеи

Азр

Зег

МеЬ

СЬу

ТЬг

Ьеи

Пе

Азп

СЬи

Азр

АЬа

АЬа

АЬа

115

120

125

АЬа

Ьуз

Ьуз

Зег

ТЬг

АЬа

Азп

Рго

Ьеи

АЬа

Зег

Пе

Азр

Зег

АЬа

Ьеи

130 135 140

Зег Ьуз УаЬ Азр АЬа λ/аЬ Агд Зег Зег Ьеи СЬу АЬа Пе СЬп Азп Агд 145 150 155 160 РЬе Азр Зег АЬа 11е ТЬг Азп Ьеи

165

Claims (23)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения реперфузионных повреждений тканей, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей флагеллин.
2. 2. Способ по п.1, где реперфузия может быть вызвана повреждением.
3. 3. Способ по п.1, где реперфузионное повреждение тканей представляет собой ишемию или гипоксию.
4. 4. Способ по п.3, где ишемическое повреждение возникает в результате состояний, выбранных из группы, состоящей из тахикардии, инфаркта, острой почечной недостаточности, инсульта, гипотонии, эмболии, тромбоэмболии (тромбоза), серповидно-клеточного заболевания, локализованного сдавливания конечностей и тела, а также опухолей.
5. 5. Способ по п.3, где гипоксическое повреждение возникает в результате состояний, выбранных из группы, состоящей из анемической гипоксии, гистотоксической гипоксии и гипоксемической гипоксии, включающих отравление монооксидом углерода, апноэ во сне, хроническое обструктивное легочное заболевание, остановку дыхания, шунты.
6. 6. Способ по п.2, где повреждение выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта и острого почечного повреждения.
7. 7. Способ по п.4, где локализованное сдавливание вызвано наложением жгута.
8. 8. Способ по п.1, где композиция вводится перед, вместе или после притока кислорода.
9. 9. Способ по п.1, где ткань выбрана из группы, состоящей из желудочно-кишечного тракта, легких, почек, печени, сердечно-сосудистой системы, эндотелия кровеносных сосудов, центральной нервной системы, периферической нервной системы, мышц, костей и волосяных фолликулов.
10. 10. Способ по п.1, где композиция вводится в комбинации с антиоксидантом.
11. 11. Способ по п.1, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из амифостина и витамина Ε.
12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество флагеллина ί'.'ΒΕΒ502 для лечения реперфузионных повреждений тканей.
13. 13. Применение фармацевтической композиции, содержащей флагеллин для лечения реперфузионных повреждений тканей.
14. 14. Применение по п.13, где реперфузия может быть вызвана повреждением.
15. 15. Применение по п.13, где реперфузионное повреждение представляет собой ишемию или гипоксию.
16. 16. Применение по п.15, где ишемическое повреждение возникает в результате состояний, выбранных из группы, состоящей из тахикардии, инфаркта, острой почечной недостаточности, инсульта, гипотонии, эмболии, тромбоэмболии (тромбоза), серповидно-клеточного заболевания, локализованного сдавливания конечностей и тела и опухолей.
17. 17. Применение по п.15, где гипоксическое повреждение возникает в результате состояний, выбранных из группы, состоящей из анемической гипоксии, гистотоксической гипоксии и гипоксемической гипоксии, включающих отравление монооксидом углерода, апноэ во сне, хроническое обструктивное легочное заболевание, остановку дыхания, шунты.
18. 18. Применение по п.14, где повреждение выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта и острого почечного повреждения.
19. 19. Применение по п.16, где локализованное сдавливание вызвано наложением жгута.
20. 20. Применение по п.13, где композиция вводится перед, вместе или после притока кислорода.
21. 21. Применение по п.13, где ткань выбрана из группы, состоящей из желудочно-кишечного тракта, легких, почек, печени, сердечно-сосудистой системы, эндотелия кровеносных сосудов, центральной нервной системы, периферической нервной системы, мышц, костей и волосяных фолликулов.
22. 22. Применение по п.13, где композиция дополнительно включает антиоксидант.
23. 23. Применение по п.13, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из амифостина и витамина Ε.