JP2011529922A - 再灌流傷害を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様のみを記載する目的のためであり、そして制限することを意図しない。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他を指示しなければ、複数の指示対象を含む。
本明細書中において、フラジェリンを含む組成物を、再灌流の影響の治療が必要な哺乳類に投与することにより、再灌流の影響を治療する方法が提供される。再灌流は、傷害によって引き起こされ得る。
フラジェリンは、フラジェリン関連ポリペプチドであり得る。フラジェリンは、様々なグラム陽性およびグラム陰性細菌種を含む、任意の供給源由来であり得る。フラジェリンは、その内容が本明細書中で参考文献に組み込まれる、米国特許公開第2003/0044429号の図7において描写された、細菌種由来の23個のフラジェリンのうちの1つのアミノ酸配列を有し得る。米国特許公開第2003/0044429の図7で列挙されたフラジェリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、NCBI Genbankデータベースを含む供給源において、公的に入手可能である。
体の構成要素への傷害によって、再灌流の影響を引き起こし得る。その傷害は、虚血、低酸素、梗塞、または塞栓症のためであり得る。傷害の治療は、再灌流および体の構成要素に対するさらなる損傷を引き起こし得る。
虚血は、体の構成要素への血液供給の絶対的または相対的な不足であり得る。相対的不足は、体の構成要素に供給される血液(酸素送達)対、適当な酸素付加のために体の構成要素に必要な血液の、いかに小さくてもミスマッチであり得る。虚血はまた、供給血管の狭窄または封鎖による、体の一部への不適切な血流であり得、そして体の任意の構成要素に影響し得る。不十分な血液の供給は、体の構成要素を低酸素にする、または酸素が全く供給されなければ、無酸素にする。これは、ネクローシスを引き起こし得る。虚血のメカニズムは、非常に異なり得る。例えば、任意の体の構成要素に対する虚血は、頻脈(異常に速い心拍)、動脈硬化症(動脈の管腔を閉塞する脂質を含むプラーク)、低血圧(敗血症性ショック、心不全における低い血圧)、血栓塞栓症(血塊)、血管の外側の圧迫(腫瘍)、塞栓症(循環における異物、例えば羊水(amniontic fluid)塞栓症)、鎌状赤血球症(異常な形のヘモグロビン)、梗塞、血流を制限し、血液を体の末端へ強制する誘導g力、凍傷、氷、不適切な冷却圧迫治療による局所的な極度の寒冷、および止血帯のような、四肢への血流を制限する任意の他の力のためであり得る。四肢への血流を制限する力は、重症の裂傷、切開、ナイフで切ることのような穿刺、鈍的力外傷による粉砕損傷、および銃撃または榴散弾弾子の創傷による銃創のために必要とされ得る。虚血は、心臓疾患、虚血性大腸炎、一過性虚血発作、脳血管偶発症候、急性腎傷害、破裂動静脈奇形、および末梢動脈閉塞性疾患(diseae)の特徴であり得る。
低酸素は、酸素の適当な供給の欠乏(deprivation)であり得る。低酸素は、全体としての体(全身性低酸素)または体の領域(組織低酸素)が、適当な酸素供給が欠乏している病的状態であり得る。動脈酸素のレベルにおける変動は、体の構成要素による酸素の供給および需要の間のミスマッチのためであり得る。酸素供給の完全な欠乏は、無酸素である。低酸素は、低酸素血症低酸素、貧血性低酸素、低酸素血症低酸素、組織中毒性低酸素、組織中毒性低酸素および虚血性低酸素であり得る。
梗塞は、虚血を引き起こし得る病的状態の型である。梗塞は、閉塞のために十分な血液供給の喪失を引き起こしたネクローシス組織の巨視的な領域であり得る。梗塞は、血小板から成り、そして心臓、脾臓、および腎臓のような内臓組織においてネクローシスを引き起こす白色梗塞であり得る。梗塞は、肺の内臓組織における赤血球およびフィブリン鎖から成る赤色梗塞であり得る。梗塞と関連する疾患は、心筋梗塞、肺塞栓症、脳血管偶発症候(脳卒中)、急性腎不全、末梢動脈閉塞性疾患(例は壊疽である)、抗リン脂質症候群、敗血症、巨細胞性動脈炎(arthritis)、ヘルニア、および腸捻転を含み得る。
塞栓症は、虚血を引き起こし得る病的状態の型である。塞栓症は、体の1つの部分から移動し、そして体の別の部分で血管の閉塞または遮断を引き起こすものであり得る。塞栓症は、血栓塞栓症、脂肪塞栓症、空気塞栓症、敗血症性塞栓症、組織塞栓症、異物塞栓症、羊水塞栓症であり得る。血栓塞栓症は、血栓症の部位から、完全にまたは部分的に脱離した血塊であり得る。脂肪塞栓症は、血液循環に逸脱した内因性脂肪組織であり得る。骨折は、破裂した血管および動脈への脂肪組織の漏出の1つの例である。空気塞栓症は、肺胞の破裂および血管に漏出する吸入した空気であり得る。鎖骨下静脈の破裂または静脈内治療が、血管への空気の漏出の例である。ガス塞栓症は窒素およびヘリウムのような気体であり得る。なぜなら、それは不溶性でありそして血液中で小さい泡を形成するからである。
本発明は、哺乳類における体構成要素の治療に関連する。体構成要素は、臓器、組織、または細胞であり得る。体構成要素は、腹部、寛骨臼、脂肪、副腎皮質、副腎、副腎髄質、肺胞マクロファージ、羊膜、大動脈、動脈、腹水(ascites)、腹水(ascitic fluid)、腋窩リンパ節、膀胱、血液、骨、骨髄、腸、脳、乳房、気管支、軟骨、尾幹(caudal trunk)、小脳、子宮頸部、絨毛膜絨毛、結腸、結膜、結合組織、角膜、真皮、脊髄神経節、十二指腸、異形成舌粘膜、卵、胚、内分泌、子宮内膜、内皮、表皮、上皮、赤血球形成、眼、線維芽細胞、ひれ、胎児、足、包皮、Gasser’s node、歯肉間質(gingival stroma)、性腺、鼠径部リンパ節、心臓、上腕骨、回腸、腸管、回盲部(ileocecal)、回腸、ランゲルハンス(Langerhanm)島、腎臓、幼生(larva)、幼生(larval)、喉頭、肝臓、肺、肺(気管支肺胞上皮)、リンパ、リンパ節、リンパ組織、リンパ球系、リンパ球系臓器、乳房、乳房肺胞小結節(mammary alveolar nodule)、乳腺、中腎、中皮、脱皮若虫、口、筋肉、鼻腔内、鼻中隔、神経系、神経、食道胃接合部、食道、経口、卵巣、口蓋間葉、膵臓、乳頭卵巣(papillary ovarian)、陰茎、末梢血、腹膜、咽頭、下垂体、胎盤、胸水、胸膜液、前立腺、さなぎ(pupal ovary)、直腸、網膜、右軸リンパ節、唾液腺管、唾液腺、骨格筋、皮膚、小腸(small bowel)、小腸(small intestine)、軟組織、脾臓、胸骨、胃、尾、精巣、睾丸、大腿、胸腺、甲状腺(thyroid)、甲状腺(thyroid glands)、舌、扁桃腺、気管、体幹、鼻甲介、臍帯、臍、子宮、膣、内臓、外陰部、胃腸管、肺、腎臓、肝臓、心血管系、血管内皮、中枢および末梢神経系、筋肉、骨、毛包、および卵黄嚢由来であり得る。
本発明はまた、治療的に有効な量のフラジェリンを含む組成物に関連する。その組成物は、当該分野で周知の方法を用いて産生され得る医薬組成物であり得る。その組成物はまた、助剤(coagent)を含み得る。上記で記載したように、その組成物を、再灌流の影響を治療するために、哺乳類へ投与し得る。
本明細書中で記載された方法を用いた組成物の投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸内投与、経粘膜投与、局所投与、吸入投与、口腔投与、またはその組み合わせであってよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、および関節内を含むがこれに限らない。獣医学的な使用のために、その組成物を、通常の獣医学的医療に従う適切に許容可能な製剤として投与し得る。獣医は、特定の動物に最も適当な投与レジメおよび投与経路を容易に決定し得る。その組成物を、ヒト患者、ネコ、イヌ、大型動物、または鳥類へ投与し得る。
本方法は、再灌流の影響に対する治療のための、組成物を投与することを含み得る。本明細書中で提供される組成物は、従来の方式で製剤化された、錠剤またはロゼンジの形態であり得る。例えば、経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、および湿潤剤を含むがこれに限らない、従来の賦形剤を含み得る。結合剤は、シロップ、アラビアゴム(accacia)、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンおよびポリビニルピロリドンの粘漿剤を含むがこれに限らない。増量剤は、ラクトース、糖、微晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールを含むがこれに限らない。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカを含むがこれに限らない。崩壊剤は、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸(glycollate)ナトリウムを含むがこれに限らない。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むがこれに限らない。錠剤を、当該分野で周知の方法によってコーティングし得る。
本方法は、治療的に有効な量の組成物を、その必要のある患者へ投与することを含み得る。治療において使用するために必要な、治療的に有効な量は、治療する状態の性質、造血幹細胞を血流中に増加させるために所望される時間の長さ、および患者の年齢/状態によって変動する。しかし、一般的に、成人ヒト治療のために採用される用量は、典型的には1日あたり0.001mg/kgから約200mg/kgの範囲である。その用量は、1日あたり約1μg/kgから約100μg/kgであり得る。所望の用量を、単回用量で、または適当な間隔で、例えば1日あたり2回、3回、4回またはそれを超えるサブ用量として投与する複数回用量として、簡便に投与し得る。複数回用量が望ましい、または必要である場合がある。
フラジェリンまたはその組成物を、助剤と同時投与し得る。その助剤は、再灌流の影響を遅延させるまたは予防する任意の化合物であり得る。その助剤は抗酸化剤であり得る。その抗酸化剤は、他の分子、細胞、組織、または臓器の酸化を遅延または予防し得る。その抗酸化剤は、ビタミンE、アスコルビン酸、グルタチオン、リポ酸、尿酸、β−カロチンのようなカロチン、およびレチノール、ビタミンEおよびコエンザイムQ、システインのようなチオール、システアミン、グルタチオン、およびビリルビン(bilrubin)、アミホスチン、およびフラボノイド(flavanoids)であり得る。
本方法を、傷害を治療するための他の方法と組み合わせて使用し得る。他の方法は、心筋梗塞(心臓発作)、肺塞栓症、脳血管偶発症候(脳卒中)、末梢動脈閉塞性疾患(例は壊疽である)、抗リン脂質症候群、敗血症、巨細胞性動脈炎、ヘルニア、腸捻転、固形腫瘍癌、減圧病、鎌状赤血球貧血、鎖骨下静脈の破裂、骨折、高地病、亜酸化窒素の娯楽使用、睡眠時無呼吸、減呼吸、シャント、貧血、一酸化炭素中毒、メトヘモグロビン血症(methaemoglobinaemia)、血栓塞栓症、脂肪塞栓症、空気塞栓症、敗血症性塞栓症、組織塞栓症、異物塞栓症、羊水塞栓症、誘導g力、および重度の切り傷、去勢、または切断のために血流を抑制するための外部圧力の治療であり得る。その方法をまた、低用量の硫化水素(hydrogen sulfate)(H2S)、glisoden、またはコムギグリアジン(glialin)の投与、または低体温療法または大動脈遮断(cross−clamping)の実施のような、再灌流傷害を治療する方法と組み合わせて使用し得る。
腎機能に対するフラジェリンの用量依存性保護[フラジェリンはTLR5アゴニストであり得る]
特定の投与量において、フラジェリンは腎機能に影響を与えない。この影響を、異なる投与量のフラジェリンの全身性投与後に、マウスの血清におけるクレアチニンレベルを測定することによって実証した。C57BL/6マウスに、0.01μg、0.5μg、1.0μg、または5.0μgのいずれかのフラジェリンを注射し、そして図1に示すように、血清クレアチニンのレベル(mg/dl)を毎日モニターした。5μgのフラジェリンの投与は、血清濃度の増加を引き起こし、それは投与後24時間以内に明らかであった。さらに24時間後(全部で48時間後)、クレアチニンのレベルはピークに達し、そして次いで投与後72時間までにバックグラウンドレベルまで戻り、そして次いで再び低いレベルまでゆっくりと上昇し始めた(図1)。対照的に、1μgのフラジェリンの投与も、血清クレアチニンレベルの上昇を誘導したが、これは48時間後に1回のピークとして検出されたのみであり、そして次いで投与後72時間までにバックグラウンドレベルまで低下した。0.5μgおよび0.1μgの投与は、研究期間を通して、血清クレアチニンレベルにおいていかなる測定可能な増加も誘導しなかった。
腎機能に対するフラジェリンの用量依存性の効果
特定の投与量において、フラジェリンは、急性腎虚血の影響から、哺乳類の腎組織を保護し得る。この効果は、フラジェリンを、腎虚血の実施(imposition)前にマウスに投与し、そして虚血腎臓の再灌流後の生存を測定することによって実証された。具体的には、45分間の両側性腎臓茎(pedicle)閉塞を行う30分前に、C57BL/6マウスの群に、400μlのPBS中様々な用量のフラジェリン(1匹あたり0.01μg、0.5μg、1.0μg、または5.0μg)またはPBS単独(400μl)のいずれかを静脈内投与によって投与した。次いでマウスの生存、血清クレアチニンレベル、および病理組織学的データを収集した。
両側性腎茎閉塞を、以前に詳述されたようにマウスにおいて実施した(参考文献)。マウスに20U(ユニット/ml)のヘパリンナトリウムを、腹腔内投与によって、手術の20分前に投与した。そのマウスをフェノバルビタールによって麻酔し、そして手術まで60−W白熱電球の下で温かく維持した。無菌条件下で、腹腔を正中線切開によって開き、そして両側腎茎を、微小血管クランプ(World Precision Instruments、Sarasota、FL)で非外傷性に閉塞し、そして創傷を一時的に4−0絹糸縫合によって閉鎖した。マウスを、60ワット白熱電球の下でヒートパッド上に置き、そしてTraceableTM Certificate Memory Monitoring Thermometer(Fisher Scientific)を腹腔に置いて、腎虚血を実施している間の32℃における温度の維持を保証した。腎臓は45分間の虚血を受けた。クランプの除去後、即時および完全な腎再灌流を視覚的に確認し、そして腹膜腔を閉鎖した。偽手術マウスを、腎茎の両側性クランプ以外は同一の方式で処置した。
腎機能に対するフラジェリンの保護的効果を決定するために、血清クレアチニンレベルも測定した。偽手術したマウスおよび両側性腎I/R傷害を受けたマウスを、イソフルラン(isofluorane)で麻酔し、そして24時間間隔で、ヘパリンでコーティングしたミクロキャピラリーチューブを用いて、眼窩後方叢から採血した。その血清を、測定まで−80℃で保存した。血清クレアチニンレベルを、Creatinine Kit(Sigma Diagnostics,Inc.、St.Louis、MO)を用いて測定した。フラジェリンの保護的効果は、虚血実施の30分前に1.25または0.5μgのフラジェリンを与えた動物において、再灌流後24時間において決定した血清クレアチニンの低レベルによって反映された(図2bを参照のこと)。非保護的低用量のフラジェリン(0.1および0.01μg)を与えた動物は、より高いレベルのクレアチニンレベルを有しており、それは両側性茎閉塞の30分前にPBSを与えたコントロール群において観察されたもののすぐ下のレベルであった。
虚血−再灌流傷害の実施によって誘発される腎機能不全を示す、高い血清クレアチニンレベルは、再灌流の24時間後の虚血腎臓の病理組織によって支持された(図3を参照のこと)。免疫組織化学に関して、回収した腎臓を半分にし、OCT化合物(Sakura Finetek U.S.A.、Torrence、CA)に包埋し、そして即座に液体窒素中で凍結した。冠状切片を切断し(7mm)、スライドにのせ、1時間乾燥し、そして次いでアセトンで10分間固定した。スライドをPBSに10分間、および3%過酸化水素/メタノールに5分間室温で浸して、内因性ペルオキシダーゼ活性を排除した。内因性ビオチン活性を、Biotin Blocking System(DAKO、Carpentaria、CA)でブロックした。正常ラット血清(1:100)で処理した後、好中球を検出するために、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むPBS中で1:100に希釈した抗マウスGr−1mAb(RB6.8C5)、またはCD4+T細胞を検出するために、1:50希釈のラット抗マウスCD4mAb(GK1.5)、CD8+T細胞を検出するためにラット抗マウスCD8amAb(53−6.7)、またはラット抗マウスマクロファージ(F4/80)mAb(SEROTEC、Raleigh、NC)を切片に加えた。コントロールスライドを、ラットIgGとインキュベートした。1時間後、スライドをPBSで3回洗浄し、そしてPBS/1%BSA中で1:100に希釈した、ビオチン化ウサギ抗ラットIgG抗血清(Sigma Aldrich)と20分間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、スライドをストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(DAKO)と20分間インキュベートした。DAB(3,3’−ジアミノベンジジン)基質−色素原(chromagen)溶液(Vector Laboratories,Inc.、Burlingame、CA)を、0.5〜3分間スライドに適用した。dH2O中ですすいだ後、スライドをヘマトキシリンで対比染色し、dH2Oで洗浄し、カバーガラスをかけ、そして光学顕微鏡で観察した。画像を、Image Pro Plus(Media Cybernetics、Silver Spring、MD)を用いて記録した。
好中球の浸潤および活性化が、腎虚血−再灌流後の組織傷害に主に寄与するものであるので、虚血の実施前にPBS単独または0.5μgのフラジェリンで処置した動物から、再灌流の9および24時間後に、虚血腎臓を回収し、そして好中球浸潤のレベルを、調製した組織切片の免疫組織化学的染色によって評価した。
フラジェリン条件は、虚血腎臓の再灌流の間、炎症性サイトカイン発現を減少させる
この実施例は、虚血腎臓組織への白血球浸潤の誘導においてケモカインCXCL1/KCおよびCXCL2/KCを予防する、フラジェリンの重要な役割を実証する。以前の研究が、虚血腎臓における、好中球化学誘引物質CXCL1/KCおよびCXCL2/KCのピークレベルが、再灌流の9時間後に起こることを示した[参考文献]。
虚血腎臓の再灌流の間に投与された場合の、フラジェリンの保護的効果
この実施例は、フラジェリンが、再灌流の開始後に与えられた場合、急性虚血処置腎臓に保護的効果を提供することを実証する。上記で記載したように、両側性腎茎閉塞をマウスにおいて行い、そして血清クレアチニンレベルを測定して、再灌流の開始後の腎機能に対するフラジェリンの保護的効果を決定した。
フラジェリンの保護的効果は、腎実質細胞におけるTLR5シグナル伝達を必要とする
この実施例は、組織の再灌流の間のフラジェリン治療の保護的効果の標的源を実証する。実施例1−4で議論したように、再灌流研究を虚血腎臓において行った。
後肢虚血モデルにおけるフラジェリンの保護的効果
マウス後肢虚血モデルにおけるCBLB502の潜在的な保護的効果を、止血帯誘発虚血傷害のシミュレーションにおいて調査した。これらの研究は、両側性腎茎閉塞を受けたマウスに投与されたCBLB502は、虚血傷害および再灌流に反応した好中球化学誘引物質産生の減少、虚血腎臓への好中球浸潤の減少、および血清クレアチニンレベルの上昇の減弱および生存能の喪失を含む腎機能不全を減弱したことを示す研究に由来する。その保護剤を、腎茎閉塞実施(imposotion)の前、または臨床的使用のためにより重要には、虚血腎臓の再灌流後30分までのいずれかに投与し得る。
Claims (13)
- 再灌流の影響から哺乳動物の組織を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、フラジェリンを含む組成物を投与することを含む、方法。
- 前記再灌流が、傷害に起因し得る、請求項1に記載の方法。
- 前記傷害が、虚血または低酸素である、請求項1に記載の方法。
- 前記虚血が、頻脈、梗塞、急性腎不全、脳卒中、低血圧、塞栓症、血栓塞栓症(血塊)、鎌状赤血球症、体の末端に対する局部圧力、および腫瘍から成る群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記低酸素が、低酸素血症低酸素(一酸化炭素中毒;睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、呼吸停止;シャント)、貧血性低酸素(低O2含有量)、低酸素血症低酸素および組織中毒性低酸素から成る群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記傷害が、心筋梗塞、脳卒中、および急性腎傷害から成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記局部圧力が、止血帯に起因する、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、酸素の流入の前に、酸素の流入と共に、または酸素の流入の後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組織が、消化管、肺、腎臓、肝臓、心血管系、血管内皮、中枢神経系、末梢神経系、筋肉、骨、および毛包から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、抗酸化剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、アミホスチンおよびビタミンEから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 再灌流の影響から哺乳動物の組織を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、TLR5を標的とすることができる薬剤を含む組成物を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤が、TLR5の抗体またはアゴニストである、請求項12に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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