CN1796390A - 9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法及在制备药物中的应用 - Google Patents
9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法及在制备药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1796390A CN1796390A CN 200410081584 CN200410081584A CN1796390A CN 1796390 A CN1796390 A CN 1796390A CN 200410081584 CN200410081584 CN 200410081584 CN 200410081584 A CN200410081584 A CN 200410081584A CN 1796390 A CN1796390 A CN 1796390A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenodiazine
- benzo
- formula
- fluorenes
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及具有式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法和作为磷酸二酯酶5抑制剂用于治疗男、女性功能障的应用。本发明还涉及具有式I结构9a,11-二氮-苯并[b]芴酮用于治疗心衰、肺动脉高血压等血管疾病的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备治疗男女性功能障碍、心衰、肺动脉高血压等血管疾病的药物的化合物,以及由该化合物为活性成分的药物组合物。本发明还涉及该化合物及其药物组合物在制备治疗男女性功能障碍,特别是在制备治疗或预防男性阴茎勃起功能障碍以及治疗心衰、肺动脉高血压等血管疾病的药物中的应用。
背景技术
性功能障碍疾病在大众中比较普遍,男性和女性均有可能患性功能障碍疾病。性功能可能涉及寻求性行为(性本体感受性proceptivity)和/或伴随性唤醒的接受性行为(性感受性receptivity)。
男性性功能障碍包括器质性和心理性的阴茎勃起功能障碍——阳痿以及性欲活动减退疾病,性欲唤醒障碍,性快感缺失和性疼痛疾病。阳痿,主要表现为男性交媾能力的缺乏,包括阴茎不能勃起或射精,或二者兼备。更具体地说,阴茎阳痿或性功能障碍被定义为阴茎勃起不足以进行或维持性交。普遍地说,成年男性患阳痿的比例随着年龄的增加而增加,从成年到50岁,有2-7%患阳痿,在55岁到80岁之间有18-75%患阳痿。在阳痿人群中,大多数是器质性而不是心理性的。阳痿的治疗主要有如下一些方法:一,物理治疗(假体植入,真空负压缩窄装置,显微血管重建)。二,化学治疗:1)中枢性启动剂(育亨宾,阿朴吗啡);2)中枢性调节剂(左旋多巴);3)外周性启动剂(PEG1衍生物—前列地尔);4)外周性调节剂(α1肾上腺素受体阻滞剂—酚妥拉明)。物理治疗短期成功率较高,但存在感染和局部缺血等问题。男性阳痿的化学治疗以前主要是通过直接注射药物到阴茎(如尿道内或阴茎海绵体内(i.c.))后才有效,但通常伴有严重的副作用如阴茎勃器异常、疼痛、或阴茎纤维化,并且对勃起功能障碍没有改善;这些方法增加了患者的肉体痛苦,而且让患者及其配偶有不方便的感觉。
女性性功能障碍主要是指由于女方的因素影响性生活的正常进行,包括生理与病理方面的原因。最常见者可有以下各种表现与情况:1、性欲抑制,女方有性欲产生,亦有冲动,却因某种原因,不愿暴露、不愿表现与表达,处于抑制状态;2、性厌恶,对配偶有厌恶之心,不愿接触。亦可表现为对性生活本身有厌恶;3、性欲低落,对性生活无何要求,亦无性欲冲动,表现出无所谓的态度;4、性唤起障碍,性欲产生缓慢,冲动迟发。
但如唤起后,可有正常的性表现;5、性高潮障碍(缺乏),但可进行正常之性生活;6、性交疼痛,包括外阴、阴道及下腹部之疼痛;7、阴道痉挛,可分为原发与继发二种。前者于婚后,性器官一接触,阴道即痉挛,使性生活不能完成。后者为婚后有过正常的性生活,数月或数年后产生这一情况;8、性交不能,不能进行性生活;9、性交后不适,不适的症状可有多种等等。主要的治疗方法包括:一,矫治病理因素,治疗各种影响性功能与性行为的疾病。二,药物的治疗:1)、镇静剂的使用,对性生活恐惧与阴道痉挛者,于性交前一小时,可服安定一片,或其他镇静剂少量,并伴以其他相关疗法;2)、激素的使用;3)、心因性治疗(心理上的支持与轿正)等。迄今为止,全世界尚无任何直接治疗女性性功能障碍的药物,因此,在女性性功能,特别是性冲动问题的治疗中存在未得到满足的药物需求。
由于人的阴茎海绵体含有三种不同的PDE酶,而占优势的PDE酶是cGMP-PDE,PDE5是cGMP特异的,并在阴茎海绵体平滑肌细胞中高表达的,引起阴茎海绵体平滑肌细胞松弛的酶。勃起功能障碍治疗的突破是由辉锐的sildenafil开始。Sildenafil是一种口服有效的环鸟苷3’,5’-磷酸二酯酶(cGMP-PDE)的高效选择性抑制剂,它不直接引起勃起,但增强阴茎在性刺激下释放的一氧化氮(NO)的作用,如同第二信使cGMP一样,在海绵体(勃起组织)内,NO的作用是血管扩张,结果可使更多的血液流入,引起勃起。PDE5抑制剂可通过在性刺激过程中维持阴茎海绵体和供应血管平滑肌细胞内充分的cGMP水平,增加海绵窦的扩张,从而增强勃起功能;PDE5选择性抑制剂(如西地那非(SILDENAFIL),伐地那非(VARDENAFIL)和泰地那非(TADALAFIL)等)已成功用于勃起功能障碍,从而使阳痿治疗得到了革命性的改变。由于这类药物可以口服,从而消除了与i.c.给药有关的缺点。近期的研究更表明长期低剂量地口服这类药物甚至在预防阴茎勃起功能障碍或逆转阴茎勃起功能障碍方面亦有潜在的疗效。理论上,对PDE5有抑制活性的化合物可以治疗男性性功能障碍,同样也可治疗女性的性功能障碍。
心血管疾病是全世界最常见的死亡原因之一。心血管疾病不仅仅削弱病人的生活质量而且由于直接或间接的费用问题,其治疗具有巨大的经济意义。心力衰竭是指心脏泵出量不足以确保身体中血液和氧的供给引起的心血管疾病,是一种心脏机能不全的表现。通常使用增强心脏功能或减轻心脏负担的药物和去水药物(利尿剂)进行治疗。各种临床研究显示,PDE3抑制剂(氨力农、米力农)可增加心肌中磷酸环腺苷(cAMP)的浓度,通过各种cAMP依赖性蛋白激酶增加心脏收缩力,增强心脏功能,因此可以治疗心脏机能不全的疾病如心衰和肺动脉高压等心血管疾病。
发明内容
本发明提供了一类新的作为PDE抑制剂的化合物9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,并将其应用于治疗男性、女性的性功能障碍和心衰、肺动脉高血压等心血管疾病等。
本发明提供的化合物9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的结构式为式I:
其中,R0表示氢、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、C1-6烷基或C1-6环烷基;
R1表示单环或双环芳烃:其中单环选自苯、噻吩、呋喃和吡啶;双环为通过苯环的一个碳原子与苯环上其它碳原子相连而成的环A与苯环构成的双环,其中环A是饱和、不完
全饱和或者完全不饱和的5元环或者6元环,所述5元环或者6元环包含一个或者两个选自氧、硫和氮的杂原子;其中所述单环或双环上可以有一个或者两个烷基,烷氧基,卤素取代基;
R2表示氢或C1-3烷基;
X表示>CH2,或者>C=O;
Y表示>CH2,或者>C=O。
优选的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮是
R0表示氢、卤素;
R1表示单环或双环芳烃,其中单环选自苯、噻吩、呋喃和吡啶,双环为通过苯环的一个碳原子与苯环上其它碳原子相连而成的环A与苯环构成的双环,其中环A是5元环或者
6元环,所述5元环或者6元环包含一个或者两个选自氧;其中所述单环或双环上有一个或者两个烷基、烷氧基或卤素取代基;
R2表示氢;
X表示>CH2,或者>C=O;
Y表示>CH2,或者>C=O。
进一步地,式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮可以是下列化合物中的一种:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
反-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
反-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-氯代苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-氯代苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(吡啶-2基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-3-氯代-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮。
本发明还提供了化合物9a,11-二氮-9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的制备方法:
方法一:
将式II化合物,用式IV化合物在溶剂中在0℃至回流温度下进行处理,得到式I化合物;其中式II中Alk表示C1-6烷基,如甲基或乙基,R1表示单环或双环芳烃:其中单环选自苯、噻吩、呋喃和吡啶;双环为通过苯环的一个碳原子与苯环上其它碳原子相连而成的环A与苯环构成的双环,其中环A是饱和、不完全饱和或者完全不饱和的5元环或者6
元环,所述5元环或者6元环包含一个或者两个选自氧、硫和氮的杂原子;其中所述单环或双环上可以有一个或者两个烷基,烷氧基,卤素取代基;式(IV)中R2
表示氢或C1-3烷基;式II化合物可由式(VII)的色氨酸烷基酯(其中Alk如上述定义)或其盐和醛R1CHO制备。通过使用对映体纯色氨酸烷基酯的或顺反异构体混合的色氨酸烷基酯为原料可以得到单一对映体或者顺反异构体混合的式II化合物。单一顺式或反式也可方便地由它们的混合物通过分步结晶或色谱法(如柱色谱法)使用适宜的溶剂为洗脱剂加以分离。
方法二:
将式II化合物用还原剂在溶剂a中,-20℃至回流温度下进行处理,得到式III化合物;用式V化合物在-20℃至回流温度下处理式III化合物得到式VI化合物;在溶剂b中,用碱处理式VI化合物,即可得到本发明的式I化合物。
其中,所述式V中R2表示氢或C1-3烷基;所述溶剂a可以是指四氢呋喃、乙醚或者醚类混合物;所述溶剂b可以是指甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合溶剂;所述还原剂可以是四氢铝锂或硼氢化钠;所述的碱是指乙醇钠或者叔丁醇钾。
式I化合物可由式II对映体制备成单一对映体,或者由相应的式II顺反异构体混合物制备成相应的式I的顺反异构体混合物,如外消旋体或非外消旋体。
本发明还提供了式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的单一的对映体、顺式或反式异构体对的外消旋体混合物或非外消旋体混合物、其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的前药。
其中,所述的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的单一的对映体可通过将外消旋混合物分离成其单一对映体的方法,比如使用高效液相色谱(HPLC)经手性柱分离得到。
所述可药用盐是式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮与可药用酸形成的酸加合盐,包括各种有机酸盐和无机酸盐,比如乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐;或式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮与碱形成的可药用金属盐,尤其是碱金属盐,如钠盐、钾盐等。
所述的式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的可药用酸加合盐可通过无机或有机酸中和其结构中的碱,碱金属盐可通过用无机或有机碱中和其结构中的酸而获得。
所述的式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的溶剂化物可通过从溶剂中结晶得到。
本发明还提供了以式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮为活性成分,加上生理上可耐受的载体和/或稀释剂或助剂组成的药物组合物。
本发明还提供了上述式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其前药、其单一的对映体、两种对映体的外消旋体或非外消旋体混合物、其可药用盐或溶剂化物,在制备治疗男女性功能障碍或治疗心衰、肺动脉高压的药物中的应用;以及以上述化合物为活性成分加上生理上可耐受的载体和/或稀释剂或助剂组成的药物组合物在制备治疗男女性功能障碍或治疗心衰、肺动脉高压疾病的药物中的应用,尤其在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用。
式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮及其前药、单独的异构体、异构体的外消旋体、非外消体混合物或其可药用盐、溶剂合物(如水合物)可单独给药,但通常是以上述活性成分加上生理上可耐受的药物载体组成的混合物形式给药。比如化合物可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂、或以化合物本身或与赋形剂的混合物的胶囊或卵圆形药剂、或含有芳香剂或着色剂的酊剂或悬浮液形式口服、经舌下或颊给药。适宜的液体制剂可使用可药用的添加剂如助悬剂(比如甲基纤维素、半合成甘油酯或者甘油酯的混合物例如杏仁油和PEG酯的混合物)制备。式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮及其前药、单独的异构体、异构体的外消旋体、非外消混合物或其可药用盐或其溶剂合物(如水合物)和包含它们的药物组合物也可与其它治疗活性药物组合使用,如在治疗阴茎功能障碍的应用中,式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮及其可药用盐还可与其他可用于治疗阴茎功能障碍的治疗剂联合使用;组合的各药物以独立的药物剂型顺序或同时给药。
一般地,对于患者而言,口服本发明化合物是优选途径,因为这最方便。但是,可以理解的是在受治疗者患吞咽疾病或口服给药后有药物吸收障碍的情况下,药物可经非胃肠途径,如舌下或颊、透皮吸收方式给药。
对于治疗或防治上述疾病,对成人患者(60kg)而言,式(1)化合物的平均口服剂量一般在0.5-800mg/日。因此,对于成人患者而言,每片或每粒胶囊的适当可药用赋形剂或载体中含有0.2-400mg活性化合物用于单剂或多剂、每日一次或数次给药。舌下或颊给药的剂量按需通常为0.2-400mg/单剂。事实上,最适于个体患者的实际剂量方案将由医师决定,依特定患者的年龄、体重和反映不同而不同。当然,上述剂量是在一般情况下的,在特殊情况下可推荐较高或较低的剂量。另外,与本发明化合物组合使用的已知治疗剂的适宜剂量对与本领域专业人员是显而易见的。
人的阴茎海绵体含有三种不同的PDE酶,占优势的PDE酶是cGMP PDE,而PDE5是cGMP特异的,通过WO 93/06104中介绍的方法测定本发明的式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的生物活性,结果发现本发明的化合物在0.1-75ng/ml(IC50)d的浓度范围内有效地抑制PDE5的活性,因此可升高cGMP水平,结果介导阴茎海绵体组织放松并最终阴茎勃起。由于本发明化合物的优良PDE5抑制活性,对本领域的专业人员而言,可以理解它们也可用于治疗女性性功能障碍,包括与阴蒂障碍有关的器官性功能障碍。同时,本发明化合物对PDE3也有很高的抑制活性,可增加心肌中磷酸环腺苷(cAMP)的浓度,因此,可以理解发明化合物也可用于治疗心衰和肺动脉高血压等心血管疾病。
本发明化合物可以口服、注射给药,治疗性功能障碍和心衰和肺动脉高血压等血管疾病,效果显著,为临床用药提供了新的选择。
下面通过实施例的方式对本发明做进一步详述,但不应理解为是对本发明的限制,凡基于上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,做出的多种形式的修改、替换或变更所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1:
反-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并 [b]芴-9-酮的合成(化合物01)
(a)将D-色氨酸甲酯(60g),3,4-二甲氧基苯甲醛(54.8g)溶于1500mlCH2Cl2中,冰浴冷却下滴加三氟乙酸TFA(41.3ml),加完后,撤去冰浴,室温反应3天。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,得初品80g。硅胶柱层析,石油醚——乙酸乙酯洗脱,得顺-1-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(顺式产品)22g和反-1-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(反式产品)20g。
(b)将反式产品20g溶于THF,滴加到冰浴冷却的6g氢化铝锂悬溶于200ml THF中,反应1小时后,用乙酸乙酯稀释,用饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩。残余物溶于乙醇中,冰浴下滴加氯乙酰氯(4ml)。TLC检测反应完全后,水洗,蒸干溶剂后加200ml叔丁醇,然后慢慢滴加叔丁醇钾(8g)的叔丁醇溶液,室温反应至完全。用乙酸乙酯稀释、水洗、干燥、浓缩得粗品15g。用硅胶柱层析,石油醚-乙酸乙酯洗脱,得反-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮8g。b.p.:190~192℃。H-NMR:δ(acetone)10.07(1H,s),7.52(1H,d),7.37(1H,d),7.12(1H,t),7.06(1H,t),7.00(1H,d),6.92(1H,s),6.86(1H,d),6.71(1H,d),4.13(2H,dd),3.94(1H,dd),3.83(1H,m),3.77(3H,s),3.70(3H,s),3.10(1H,dd),2.94(1H,dd)。MS:379(M+1)。
实施例2:
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-5-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b] 芴--9-酮的合成(化合物02)
取实施例1中的顺-1-(3,4-二甲氧基苯-5-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯11g,按照实施例1(b)的方法得顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-5-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-芴并[b]吡喃-9-酮5g。b.p.:158~160℃。H-NMR:δ(acetone)10.12(1H,s),7.47(1H,d),7.26(1H,d),7.05-7.03(2H,m),7.00(1H,t),6.91(1H,dd),6.74(1H,d),6.06(1H,s),4.29(1H,dd),4.13(2H,dd),3.98(2H,m),3.74(3H,s),3.69(3H,s),3.13(1H,dd),2.88(1H,m)。MS:379(M+1)。
实施例3:
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9- 酮的合成(化合物03)
用对甲苯甲醛代替实施例1中的3,4-二甲氧基苯甲醛,按照实施例1(a)的方法,得顺或反-1-(4-甲基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯,取(顺式产品)按照实施例1(b)的方法得纯品化合物顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮的合成7.3g。b.p.226~228℃。H-NMR:δ(acetone)10.05(1H,s),7.48(1H,d),7.29(2H,d),7.26(1H,d),7.04(1H,t),6.99(3H,m),6.74(1H,d),6.07(1H,s),4.28(1H,d),4.10(2H,dd),3.98(2H,m),3.13(1H,dd),2.80(1H,d),1.97(3H,s)。MS:333(M+1)。
实施例4:
反-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴 -9-酮的合成(化合物11)
取实施例3所得的反-1-(4-甲基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(反式产品),按照实施例1(b)方法得反-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-5-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮纯品6g。b.p.223~226℃。H-NMR:δ(acetone)10.03(1H,s),7.53(1H,d),7.36(1H,d),7.21(2H,d),7.13(1H,t),7.06(1H,t),6.94(1H,s),6.88(2H,t),4.13(2H,dd),3.96(1H,d),3.90(1H,dd),3.77(3H,s),3.09(1H,t),2.94(1H,dd),2.81(1H,d)。MS:349(M+1)。
实施例5:
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴 -9-酮的合成(化合物07)
用对甲氧基苯甲醛代替实施例1中的3,4-二甲氧基苯甲醛,得顺或反-1-(4-甲氧基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯,取(顺式产品)按照实施例1(b)的方法得顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-5-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮纯品5.7g。b.p.245~246℃。H-NMRδ(acetone)10.07(1H,s),7.49(1H,d),7.31(2H,d),7.26(1H,d),7.04(1H,t),7.00(1H,t),6.73(1H,s),6.06(1H,s),4.27(1H,dd),4.10(2H,s),4.00-3.93(2H,s),3.769(3H,s),3.13(1H,dd),2.85(1H,d)。MS:349(M+1)。
实施例6:
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-氯代苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9- 酮的合成(化合物05)
用对氯苯甲醛代替实施例1中的3,4-二甲氧基苯甲醛,取所得的顺-1-(4-氯代苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(顺式产品),按照实施例1(b)的方法顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-氯代苯-5-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮纯品9g。b.p.115~118℃。H-NMR:δ(acetone)10.13(1H,s),7.49(1H,d),7.44(2H,d),7.27(1H,d),7.22(2H,d),7.06(1H,t),7.01(1H,t),6.09(1H,s),4.29(1H,d),4.12(2H,dd),4.01-3.96(2H,m),3.14(1H,dd),2.83(1H,d)。MS:353(M+1)。
实施例7:
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并 [b]芴-9-酮的合成(化合物10)
用胡椒醛代替实施例1中的3,4-二甲氧基苯甲醛,取所得的顺-1-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(顺式产品),按照实施例1(b)的方法得顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-5-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮纯品8g。b.p.268~271℃(dec.)。H-NMR:δ(acetone)10.04(1H,s),7.48(1H,d),7.28(1H,d),7.05(1H,t),7.00(1H,t),6.93(1H,d),6.87(1H,s),6.66(1H,d),6.03(1H,s),5.90(1H,s),5.87(1H,s),4.28(1H,dd),4.12(2H,dd),3.98(2H,m),3.12(1H,d),2.79(1H,d)。MS:363(M+1)。
实施例8:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-5-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并 [b]芴-6-酮的合成(化合物08)
将D-色氨酸甲酯(60g),胡椒醛(52g)溶于1500mlCH2Cl2中,冰浴冷却下滴加TFA(41.3ml),加完后,撤去冰浴,室温反应3天。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,得初品80g。硅胶柱层析,石油醚——乙酸乙酯洗脱,得顺-1-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(顺式产品)38g。
将此顺式缩合产物38g溶于500ml甲醇溶液中,加入环氧乙烷70ml,密封反应(室温)5天,有固体化合物生成,浓缩蒸去大部分甲醇和环氧乙烷,滤出固体,固体用甲醇重结晶,得顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-5-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴--6-酮30g.b.p189~191℃。H-NMR:δ(CDCl3)7.56(1H,d),7.32(1H,d),7.20(1H,d),7.14(2H,m),6.90(1H,d),6.83(2H,m),5.99(1H,d),5.97(1H,s),4.47(1H,s),4.43(1H,m),4.33(1H,m),3.63(1H,dd),3.55(1H,m),3.14(1H,t),2.97(1H,d),2.66(1H,dt)。MS:363(M+1)。
实施例9:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-二甲氧基苯-5-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b] 芴-6-酮的合成(化合物09)
按照实施例8的方法,用3,4-二甲氧基苯甲醛代替胡椒醛,得顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-二甲氧基苯-5-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮纯品7g。b.p.106~110℃。H-NMR:δ(acetone)10.37(1H,s),7.51(1H,d),7.20(1H,d),7.03-6.99(4H,m),6.94(1H,d),4.61(1H,s),4.38-4.31(2H,m),3.82(3H,s),3.73(3H,s),3.62(1H,dd),3.41(1H,dd),3.01(1H,m),2.93(1H,d),2.69(1H,m)。MS:379(M+1)。
实施例10:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6- 酮的合成(化合物12)
按照实施例8的方法,用对甲氧基苯甲醛代替胡椒醛,得顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-5-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮纯品6.5g。b.p.189~191℃(dec.)。H-NMR:δ(acetone)9.34(1H,s),7.52(1H,d),7.30(2H,d),7.21-7.18(3H,m),7.10-7.00(2H,m),4.63(1H,s),4.32-4.29(2H,m),3.62(1H,dd),3.42(1H,dd),3.01(1H,m),2.77(1H,d),2.69(1H,m),2.05(3H,s)。MS:333(M+1)。
实施例11:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(吡啶-2基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮的 合成(化合物06)
按照实施例8的方法,用吡啶-2-甲醛代替胡椒醛,得顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(吡啶-2基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮纯品9g。b.p.225~230℃。H-NMR:δ(DMSO)10.25(1H,s),8.61(1H,dd),7.77(1H,dt),7.46(1H,d),7.37(1H,t),7.36(1H,d),7.20(1H,d),6.99(1H,t),6.96(1H,t),4.84(1H,s),4.32-4.30(2H,m),3.73(1H,dd),3.30(1H,dd),2.95-2.90(1H,m),2.87-2.81(1H,m),2.77(1H,d)。MS:320(M+1)。
实施例12:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-氯代苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6- 酮的合成(化合物04)
按照实施例8的方法,用对氯苯甲醛代替胡椒醛,得顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-氯代苯-5-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮纯品8g。b.p.268~270℃(dec.)。H-NMR:δ(acetone)9.48(1H,s),7.54(1H,d),7.46(2H,d),7.40(2H,d),7.20(1H,d),7.06-7.01(1H,m),4.71(1H,s),4.31(2H,d),3.65(1H,dd),3.41(1H,dd),3.00-2.99(1H,m),2.82(1H,m),2.77-2.74(1H,m)。MS:353(M+1)。
实施例13口服胶囊的制备
作为口服组合物的特殊实施方案,将50mg实施5的化合物与足够细分的乳糖配置以提供总量为150-200mg填充到2号硬胶囊中。
实施例14磷酸二酯酶5抑制活性
PDE5的活性在从人血小板获得的酶制剂中得到证明。将人血用枸橼酸抗凝。在室温下,在700×g离心20分钟使得上清液中富含血小板的血浆与红细胞和白细胞分离。将血小板通过超声溶解并用于PDE5测定。磷酸二酯酶的活性可参考Thompson等人所描述的方法【Thompson,W.J.;Appleman,M.M.,环核苷酸磷酸二酯酶的测定和分子形式酶的拆分。Adv.Cycl.Nucl.Res.1979,10,69-92】测定。
反应混合物包含50mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、各种浓度的抑制剂、酶制剂和测定各异构酶PDE5所必需的其它组分(见下)。通过加入底物,即0.5μM[3H]-cGMP(大约6000CPM/测定)开始反应。最终体积为100ml。
将实验物在DMSO中配制成储备液。DMSO在反应混合物中的浓度为1%V/V。该DMSO浓度对PDE5活性没有影响。通过加入底物开始反应后,将试样在37℃下培养30分钟。通过将试管在110℃下加热2分钟终止反应。将试样在冰中再保留10分钟。加入30μl 5’-核苷酸酶(1mg/ml,从衲脊响尾蛇毒液的悬浮液中获得),然后在37℃下培养10分钟。将试样储存在冰上,各加入400μl Dowex-水-乙醇(1+1+1)混合物并且在充分搅拌后,将它们在冰上再培养15分钟。将反应容器在3000×g下离心20分钟。将200μl等份试样的上清夜直接转移到闪烁器中,加入3ml闪烁剂后,将试样在β-计数器上测定。当测定PDE5时,在100μM IBMX存在下测定各种情况下的非特异性酶活性并从测定值减去。
对于本发明化合物来说,其测定的抑制磷酸二酯酶5的IC50值在10-9-10-5M范围,其测定的IC50值如表1所示:
表1:本发明化合物抑制磷酸二酯酶5的IC50值
化合物 | IC50(μmol/l) |
24689 | 0.030.120.170.020.09 |
实施例15
磷酸二酯酶3抑制活性
PDE3的活性在从人血小板获得的酶制剂中得到证明。将人血用枸橼酸抗凝。在室温下,在700×g离心20分钟使得上清液中富含血小板的血浆与红细胞和白细胞分离。将血小板通过超声溶解并用于PDE3测定中。磷酸二酯酶的活性可参考Thompson等人所描述的方法【Thompson,W.J.;Appleman,M.M.,环核苷酸磷酸二酯酶的测定和分子形式酶的拆分。Adv.Cycl.Nucl.Res.1979,10,69-92】测定。
反应混合物包含50mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、各种浓度的抑制剂、酶制剂和测定各异构酶PDE3所必需的其它组分(见下)。通过加入底物,即0.5μM[3H]-cGMP(大约6000CPM/测定)开始反应。最终体积为100ml。
将实验物在DMSO中配制成储备液。DMSO在反应混合物中的浓度为1%V/V。该DMSO浓度对PDE3活性没有影响。通过加入底物开始反应后,将试样在37℃下培养30分钟。通过将试管在110℃下加热2分钟终止反应。将试样在冰中再保留10分钟。加入30μl 5’-核苷酸酶(1mg/ml,从衲脊响尾蛇毒液的悬浮液中获得),然后在37℃下培养10分钟。将试样储存在冰上,各加入400μl Dowex-水-乙醇(1+1+1)混合物并且在充分搅拌后,将它们在冰上再培养15分钟。将反应容器在3000×g下离心20分钟。将200μl等份试样的上清夜直接转移到闪烁器中,加入3ml闪烁剂后,将试样在β-计数器上测定。当测定PDE3时,在100μM IBMX存在下测定各种情况下的非特异性酶活性并从测定值减去。
对于本发明化合物来说,其测定的抑制磷酸二酯酶3的IC50值在10-9-10-5M范围,其测定的IC50值如表2所示:
表2本发明化合物抑制磷酸二酯酶3的IC50值
化合物 | IC50(μmol/l) |
24689 | 0.040.180.210.130.02 |
下面通过具体药效试验对本发明化合物的药效做进一步祥述
试验例1:去势大鼠模型的壮阳药效筛选试验
1)实验方法
取雄性大鼠(体重80-100g,雄性,普通级)225只,除正常对照组留下15只外,其余大鼠均腹腔注射戊巴比妥钠(1%,45mg/kg,0.45ml/100g)麻醉,无菌操作手术切除双侧睾丸,术后每日肌注庆大霉素1万单位/kg,共三天,去势后二周,将去势大鼠分为14个组,去势模型组(0.5%CMC-Na)、阳性对照组(西地那非,6mg/kg)、化合物组(共12组)、正常组(0.5%CMC-Na),各组均灌胃给药6天,末次给药后30min将刺激电极置于大鼠阴茎部位,给予电刺激,电流强度4mA,记录从刺激开始至阴茎勃起时间(勃起潜伏期),超过2min者以120秒计,结果进行t检验。
2)实验结果
表3壮阳药对去势大鼠阴茎勃起功能的影响
组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 阴茎勃起潜伏期(S) |
正常对照组去势模型组阳性对照组化合物01化合物02化合物03化合物04化合物05化合物06化合物07化合物08化合物09化合物10化合物11化合物12 | 151515151515151515151515151515 | --6121212121212121212121212 | 5.21±7.46**112.83±24.8377.80±49.21*80.57±55.5541.73±41.18**87.54±49.2493.57±45.1395.93±47.9045.40±53.4530.53±46.35*75.73±46.8078.20±47.4391.57±49.9264.27±48.19*67.70±54.78 |
与去势模型组比较*P<0.05 **P<0.01
试验结果显示:模型组潜伏期为112.83±24.83,远长于正常对照组潜伏期5.21±7.46。阳性对照组潜伏期为77.80±49.21与模型组比较有显著性差异,表明模型可用(见表3)。
表3可知,化合物02,化合物06和化合物07等受试物显示出明显缩短去势动物阴茎勃起潜伏期的作用,可以看出本发明化合物治疗男性性功能障碍具有显著的疗效。
试验例2对大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影响
试验方法:健康Wistar大鼠,雌雄兼用,体重250~300g。按体重随机分组,每组8只。分别灌服蒸馏水(假手术对照、模型对照组)、受试物10mg/kg(受试药物组)、心痛定10mg/kg(工具药物组)。给药体积均为10ml/kg,每天给药1次,连续3天。
左胸部去毛,锁骨正中线与第四肋骨交点为中心,沿锁骨正中线切开皮肤2cm,钝性分离肌层,环肌层作荷包缝合,串线备扎;切断第四肋骨,打开胸腔,以环形勾将心脏拉出胸腔,在动脉圆锥与左心耳的中点之间冠状静脉处以6/0号丝线结扎冠脉左前降支;将心脏置于胸腔,抽出胸腔内空气,并作肌层的荷包结扎,缝合皮肤,经颈外静脉注射1%伊文思蓝0.3ml/只,1min后取心脏,用生理盐水冲洗数次,沿心脏长轴的垂直方向将心脏切片,厚度为1.5mm,将切片置于1%TTC液中染色15min后,取出心脏切片,经病理图像分析系统测定并计算心肌梗死区占左室面积的百分比。结果表明,结扎前降支的模型对照组大鼠梗死范围为17.1%,与假手术组相比,心肌梗死范围明显,大鼠灌服化合物4、7,其梗死范围显著缩小,表明本发明化合物对心肌梗死疾病有效,结果见表4。
表4对冠脉结扎所致大鼠心肌梗死范围的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 梗死范围(%) |
假手术模型对照123456789101112心痛定 | 10ml/kg10ml/kg10101010101010101010101010 | 017.1±4.0+++18.8±5.915.9±5.014.7±6.310.9±5.713.6±6.212.6±5.511.5±6.212.0±5.3*13.7±6.514.1±5.717.7±7.814.1±5.411.8±3.8** |
注:1,与假手术组比较:+++P<0.001;
2,与模型对照组比较:*P<0.05,**P<0.01
总之,上述试验说明本发明化合物治疗性功能障碍和心衰和肺动脉高血压等血管疾病,效果显著,为临床用药提供了新的选择。
Claims (17)
3、根据权利要求1所述的式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其特征在于:它是下列化合物中的一种:
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-亚甲二氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
反-5a,6,10,11-四氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(3,4-二甲氧基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
反-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-甲基苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(4-氯代苯-1-基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-氯代苯-1-基)-5H-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮;
顺-5,5a,8,9,10,11-六氢-10-(吡啶-2基)-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-6-酮;
顺-5a,6,10,11-四氢-10-(4-甲氧基苯-1-基)-5H-3-氯代-7-氧代-9a,11-二氮-苯并[b]芴-9-酮。
5、根据权利要求4所述的制备9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的方法,其特征在于:所述的式IV化合物是环氧乙烷。
6、制备权利要求1-3任一项所述的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的方法,其特征在于:将式II化合物在溶剂a中,-20℃至回流温度下用还原剂处理,得到式III化合物;在-20℃至回流温度下用式V化合物处理式III化合物得到式VI化合物;在溶剂b中,用碱处理式VI化合物,即可得到本发明的式I化合物;其中,所述溶剂a是指四氢呋喃、乙醚或者醚类混合物,所述的溶剂b是指甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合溶剂。
7、根据权利要求6所述的制备9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的方法,其特征在于:所述还原剂是指四氢铝锂或硼氢化钠,所述的碱是指乙醇钠或者叔丁醇钾。
8、式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的单独的对映体、两种对映体的外消旋体或非外消旋体混合物、其可药用盐或溶剂化物。
9、式I结构的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的前药。
10、根据权利要求8所述的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的可药用盐,其特征在于:它通过无机或有机酸中和其结构中的碱,或者通过用无机或有机碱中和其结构中的酸而得。
11、根据权利要求8所述的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮的溶剂化物,其特征在于:它从溶剂中结晶得到。
12、权利要求1、2、8、9、10或11所述的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮类化合物在制备治疗男女性功能障碍或治疗心衰、肺动脉高压的药物中的应用。
13、权利要求1、2、8、9、10或11所述的9a,11-二氮-苯并[b]芴酮类化合物为活性成分加上常规生理上可耐受的载体和/稀释剂或助剂制成的药物组合物。
14、根据权利要求13所述的药物组合物,其特征在于:所述的药物为口服药物、舌下用药物、颊或透皮吸收用药物。
15、权利要求13所述的组合物在制备治疗男女性功能障碍的药物中的用途。
16、根据权利要求15所述的用途,其特征在于:所述的药物是治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。
17、权利要求13所述的组合物在治疗心衰、肺动脉高压的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410081584 CN1796390A (zh) | 2004-12-24 | 2004-12-24 | 9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法及在制备药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410081584 CN1796390A (zh) | 2004-12-24 | 2004-12-24 | 9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法及在制备药物中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1796390A true CN1796390A (zh) | 2006-07-05 |
Family
ID=36817720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200410081584 Pending CN1796390A (zh) | 2004-12-24 | 2004-12-24 | 9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法及在制备药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1796390A (zh) |
-
2004
- 2004-12-24 CN CN 200410081584 patent/CN1796390A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4169365B2 (ja) | 不能症を処置するための、cGMP−ホスフォジエステラーゼインヒビターの用途 | |
JP4094950B2 (ja) | インドール誘導体および5−ht2bおよび5−ht2c受容体リガンドとしてのそれらの使用 | |
CN1161113C (zh) | 氨基硫醇化合物用于制备治疗神经、肾疾病和治疗毒性的药物 | |
ES2617628T5 (es) | Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1 | |
TW200904416A (en) | Heterocyclic spiro-compounds | |
CN1711085A (zh) | 含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物 | |
AU1499901A (en) | Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction | |
JP2010522714A (ja) | 新規な医薬組成物 | |
JP4916662B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換2,4−ジヒドロ−ピロロ(3,4−b)−キノリン−9−オン誘導体 | |
CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
CN1615309A (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的被取代的四环吡咯并喹诺酮衍生物 | |
CN1871010A (zh) | 门静脉高压的预防和/或治疗 | |
CN1344268A (zh) | 咪唑[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪酮作为药物的应用 | |
CN1262622A (zh) | 调节人性反应的联合治疗 | |
TWI324589B (en) | Halogenated bioactive lipid compound | |
CN104487427B (zh) | 四唑衍生物和它们作为钾通道调节剂的用途 | |
JP2014502980A (ja) | 勃起不全治療用のピラゾロピリミドン化合物 | |
CN1796390A (zh) | 9a,11-二氮-苯并[b]芴酮,其制备方法及在制备药物中的应用 | |
CN104324018B (zh) | 广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用 | |
JP2002338471A (ja) | 勃起機能不全のための治療薬 | |
CA2339677A1 (en) | Product for the treatment of erectile dysfunction and its use | |
CN104510752B (zh) | 紫檀烷苷的医药用途 | |
US8829049B2 (en) | Medicinal composition intended for the treatment of erectile dysfunction in mammals and use of the composition | |
CN1210036C (zh) | 赖氨匹林的新用途 | |
CN106265677B (zh) | 一种防治溃疡性结肠炎的药物组合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |