CN104324018B - 广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用。公开了广藿香醇对血管性ED大鼠模型具有治疗作用，能够明显缩短勃起潜伏期，增加ED大鼠的勃起次数，且作用呈剂量依赖性。同时，本发明还公开了广藿香醇治疗勃起功能障碍的机制，即广藿香醇能够提高阴茎平滑肌的舒张功能、促进阴茎血管平滑肌NO释放水平，引起海绵体的舒张，这与现有的治疗勃起功能障碍的药物均不同。因此，本发明不仅为广藿香醇提供了新的医药用途，还为勃起功能障碍提供了一种新的药物，更为勃起功能障碍提供了一种新的防治途径。另外，本发明还证明了广藿香醇不仅对男性性功能障碍的防治效果非常好，还具有很高的安全性和实用性。

Description

广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用。
背景技术
男性勃起功能障碍（Erectiledysfunction，ED）指性欲正常时阴茎不能达到或维持一次满意的性交，是最常见的男性性功能障碍疾病之一，严重影响性生活质量。据统计，随着年龄的增长，ED发病率有增加的趋势，男性ED发病率达到15%，65岁以上人群更是高达65%。1998年正式上市的西地那非（Sildenafil）为选择性5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterasetype5inhibitors，PDE5-Is），被认为是第一个可有效治疗ED的口服药物，目前，PDE5-Is已经成为治疗ED的最主要的药物。目前用于临床治疗ED的其它方式还包括：性心理治疗、改善生活方式、阴茎海绵体注射治疗、睾酮替代治疗、负压缩窄装置和手术治疗等。
广藿香醇又名百秋李醇（PatchouliAlcohol，PA），是一种三环倍半萜类化合物，其化学名为[1R(1α，4β，4Aα，6β)]-八氢-4，8A，9，9-四甲基-1，6-亚甲基萘-1(2H)-醇，分子式为C15H26O，分子量为222.37，结构式如下结构式（I）所示，外观为六角偏方四分面像晶体，不溶于水，可溶于乙醇和乙醚和常用有机溶剂。公开号为WO2004110153A1的欧洲专利申请揭示了广藿香醇及其衍生物可用于抑制真菌的无性繁殖和降低微生物的粘防作用，在伤口的清洁和愈合方面有功效；公开号为CN101194899A的中国专利申请公开了百秋李醇在制备防治老年性痴呆症的药物中的用途；CN101485647A的中国专利申请披露了百秋李醇对甲1型流感病毒、乙型流感病毒及禽流感病毒H5N1具有明显的抑制及杀灭作用；CN102920686A的中国专利申请披露了广藿香醇对柯萨奇病毒的抑制作用；CN102895218A的中国专利申请披露了广藿香醇对腺病毒的抑制作用；CN102349884A的中国专利公开了广藿香醇可选择性地抑制幽门螺旋杆菌，同时不伤及益生菌，可保持人体肠道菌群的生态平衡；CN103127038A的中国专利申请公开了百秋李醇在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。
结构式（I）。
近年来，广藿香醇是国内外天然产物的研究热点，但是目前尚未见有其防治勃起功能障碍的相关研究和报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有ED防治药物和广藿香醇的应用局限，提供了广藿香醇的一种新的用途，即在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用，为ED的防治提供了一个新的途径和药物。
本发明的目的是提供广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了广藿香醇在制备预防或治疗男性性功能障碍药物中的应用。
优选地，所述应用是指广藿香醇在制备促进阴茎海绵体平滑肌释放一氧化氮（NO）的药物中的应用。
本发明还提供广藿香醇在制备预防或治疗男性性功能障碍保健品中的应用。
优选地，所述应用是指广藿香醇在制备促进阴茎海绵体平滑肌释放一氧化氮的保健品中的应用。
另外，本发明上述广藿香醇的应用对象不仅仅限制于男性，其同样可以应用于制备预防或治疗雄性动物性功能障碍的药物。在不违背本发明精神的前提下，广藿香醇的衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗雄性动物性功能障碍药物中的应用，也在本发明的保护范围之内。
更优选地，上述性功能障碍是指勃起功能障碍。
本发明还提供一种预防或治疗包括人在内的雄性动物性功能障碍的药物组合物，以广藿香醇为活性成分。
以上所述药物组合物的剂型可以为口服制剂、注射剂或外用制剂等。
另外，以广藿香醇为主要活性成分的用于预防或治疗包括人在内的雄性动物性功能障碍的保健品也在本发明的保护范围之内。
本发明通过大量研究发现，广藿香醇能够提高清醒动物阴茎勃起次数，能够缩短血管性ED大鼠模型的勃起潜伏期，对离体大鼠阴茎海绵体有舒张作用，提高阴茎平滑肌组织的NO释放。因此，广藿香醇治疗勃起功能障碍的机制与提高阴茎平滑肌的舒张功能、促进阴茎血管平滑肌NO释放水平，引起海绵体的舒张有关。
同时，本发明开展了广藿香醇对KM小鼠灌胃给药和腹腔注射给药的急性毒性试验。结果显示，广藿香醇对KM小鼠灌胃给药的LD50为4.693g/kg，腹腔注射的LD50为3.145g/kg。因此，广藿香醇没有给药毒性，具有很高的安全性。另外，本发明还进行了广藿香醇的遗传毒性试验，结果显示，广藿香醇对细菌回复突变和KM小鼠骨髓微核试验呈阴性，因此，广藿香醇不具有遗传毒性。
因此，对广藿香醇的每日施用剂量并不作严格的限制，应用时可根据实际情况进行调整。每日施用剂量优选为0.1mg～3000mg。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了广藿香醇在制备男性性功能障碍药物或保健品中的应用。本发明研究发现，广藿香醇对血管性ED大鼠模型具有治疗作用，能够明显缩短勃起潜伏期，增加ED大鼠的勃起次数。广藿香醇能提高清醒动物阴茎勃起次数，对离体大鼠阴茎海绵体的舒张作用呈剂量依赖性。这与以往报道的广藿香醇的用途都不相同，为广藿香醇开发了一个新的应用领域，为广藿香醇的进一步开发利用和价值最大化提供了一个新的思路。
同时，本发明还对广藿香醇治疗勃起功能障碍的机制进行了研究，即广藿香醇能够提高阴茎平滑肌的舒张功能、促进阴茎血管平滑肌NO释放水平，引起海绵体的舒张。且广藿香醇这种对离体大鼠阴茎海绵体的舒张效应可被一氧化氮合酶（NOS）拮抗剂L-NAME部分阻断或降低，证明广藿香醇促进NO释放是其作用机制之一。而现有的治疗勃起功能障碍的药物，如PDE5抑制剂sildenafil、vardenafil或tadalafil均不能影响NO释放。因此，广藿香醇的作用靶点与现有的治疗药物不同，本发明不仅为勃起功能障碍提供了一种新的药物，还为勃起功能障碍提供了一种新的防治途径。
综上所述，广藿香醇不仅对男性性功能障碍的防治效果非常好，还具有很高的安全性，急性毒性试验和遗传毒性试验结果均显示，应用广藿香醇制备预防或治疗勃起功能障碍药物具有很好的安全性和实用性，且广藿香醇易得、价格低，具有非常好的推广应用前景。
附图说明
图1为基质对照组清醒大鼠阴茎勃起情况。
图2为阿卟吗啡阳性对照组清醒大鼠阴茎勃起情况。
图3为广藿香醇5mM组清醒大鼠阴茎勃起情况。
图4为广藿香醇50mM组清醒大鼠阴茎勃起情况。
图5为广藿香醇对雄性大鼠阴茎海绵体的舒张作用。
图6为广藿香醇对EFS刺激猪阴茎平滑肌NO释放的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1广藿香醇对清醒大鼠阴茎勃起功能的影响
1、材料与方法
（1）动物与实验装置
选取雄性Wistar大鼠，实验时将大鼠放置于玻璃实验装置，保持环境安静和光线暗淡，安置摄像设备。
（2）实验分组
①基质对照组：基质（聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40）；
②阳性对照组：阿卟吗啡（APO），100μg/kg；
③广藿香醇5mM组：基质+5mM广藿香醇
④广藿香醇50mM组：基质+50mM广藿香醇。
每组10只大鼠，每次实验随机选择4只大鼠，分配到以上4组。
（3）给药方法：在大鼠阴茎、阴囊部位涂抹0.5mL药物。
2、结果
给药后观察60min，记录阴茎勃起的次数（各组大鼠勃起情况如附图1～4所示）。
计数标准为：（1）阴茎头充血及末端阴茎体出现为阴茎勃起1次，阴茎体突出大于1cm者记为显著勃起次数；（2）或出现大鼠阴茎勃起的典型表现（雄鼠的臀部或足跟向上抬起，头部埋下添阴茎的同时，臀部有节律地运动）时记录1次。同时记录舔阴茎次数。
结果显示，与基质对照组相比，5mM广藿香醇组、50mM广藿香醇组均能显著增加清醒大鼠阴茎勃起次数，并能增加清醒大鼠舔阴茎次数（如表1所示）。
表1广藿香醇对清醒大鼠阴茎勃起的影响（，n=10）
实施例2广藿香醇对ED大鼠阴茎勃起功能的影响
1、材料与方法
（1）动物与实验装置
选取雄性Wistar大鼠，参照文献进行双铡髂内动脉结扎，复制血管性勃起功能障碍大鼠模型。实验时将大鼠放置于玻璃实验装置，保持环境安静和光线暗淡，安置摄像设备。
（2）实验分组：
①假手术组：灌胃蒸馏水；
②模型对照组：灌胃蒸馏水；
③阳性对照组：灌胃3mg/kgSidenafil；
④广藿香醇低剂量组：灌胃10mg/kg广藿香醇；
⑤广藿香醇中剂量组：灌胃20mg/kg广藿香醇；
⑥广藿香醇高剂量组：灌胃40mg/kg广藿香醇。
每组10只动物。结扎手术后连续给药28天。
2、结果
末次给药后观察60min，记录阴茎勃起的次数，计数标准为：（1）阴茎头充血及末端阴茎体出现为阴茎勃起1次，阴茎体突出大于1cm者记为显著勃起次数；（2）或出现大鼠阴茎勃起的典型表现（雄鼠的臀部或足跟向上抬起，头部埋下添阴茎的同时，臀部有节律地运动）时记录1次。
结果显示，与模型对照组相比，广藿香醇能显著缩短勃起潜伏期，增加ED大鼠阴茎勃起次数（如表2所示）。
表2广藿香醇对ED模型大鼠阴茎勃起的影响（，n=10）
注：与模型对照组相比，具有显著性差异，*P<0.05。
实施例3广藿香醇对雄性大鼠阴茎海绵体的舒张作用
1、材料与方法
（1）试剂
Krebs液（Krebs’Buffer）均新鲜配制，其组分与浓度如下：氯化钠（NaCl）118mmol/L，氯化钾（KCl）4.75mmol/L，硫酸镁（MgSO4）1.18mmol/L，磷酸二氢钾（KH2PO4）1.18mmol/L，碳酸氢钠（NaHCO3）24.8mmol/L，葡萄糖（C6H12O6）10.0mmol/L，氯化钙（CaCl2）2.5mmol/L，PH值为7.40。
广藿香醇用Krebs液配制成不同浓度（10-7～10-4M）备用。
（2）实验装置
器官孵育槽中充以新鲜配制的Krebs液，孵育槽水浴套内循环流动恒温水箱加热的水，维持Krebs液温度37℃，通过导管向Krebs液通入95%O2和5%CO2混合气体，检查刺激电极。
（3）实验步骤
将成年雄性SD大鼠，麻醉后分离阴茎，在Krebs液中分离筋膜，制备海绵体平滑肌条；将制备好的离体海绵体平滑肌条置于已准备好的器官孵育槽中，一边用钩子固定于孵育槽底部固定杆上，另一端用钩子固定于肌条张力换能器，牵拉肌条至1.0g拉力，标记张力基线零点，肌条平衡60min后进行实验。
肌条平衡后，加入100μM的去氧肾上腺素（Phenylephrine，PE）溶液预收缩，再分别加入不同浓度的广藿香醇，以肌条预收缩时的最大收缩张力为100%，记录和计算不同浓度下广藿香醇对阴茎海绵体平滑肌张力的变化与舒张效应；另加10-4M的L-NAME（L-NAME为内皮一氧化氮合成酶eNOS的抑制剂）预处理，记录其对广藿香醇舒张效应的影响。每次测试前用Krebs液进行洗脱。
2、结果
结果表明，广藿香醇可舒张PE诱导的阴茎海绵体平滑肌预收缩，并呈浓度依赖性；而L-NAME能部分抑制上述广藿香醇的舒张效应，表明了促进NO释放是其作用机制之一（如附图5所示）。
实施例4广藿香醇对电场刺激（ElectricFieldStimulation,EFS）猪阴茎平滑肌NO释放的影响
1、材料与方法
显微镜下用游丝镊子仔细清除猪离体阴茎周围结缔组织及粘膜层，然后将平滑肌层组织用细钢针固定于记录浴槽内，槽中充以新鲜配制Krebs液，孵育槽水浴套内循环流动恒温水箱加热的水，维持Krebs液温度37℃，通过导管向Krebs液通入95%O2和5%CO2混合气体，连接刺激器，电场刺激为10脉冲，20Hz，70V，设定刺激频率为16Hz。
将一定浓度的广藿香醇（1μM，5μM，50μM）通过快速注射进入记录浴槽，同时加入5μM的DAF-FM（4-Amino,5-aminomethyl-2',7'-difluorescein，一种用于检测NO的荧光探针，DAF-FM本身仅有很弱的荧光，但在和一氧化氮反应后可以产生强烈荧光），孵育半小时，用激光共聚焦显微镜观察广藿香醇对EFS刺激后阴茎平滑肌NO释放的影响。
2、结果
结果显示，广藿香醇能增强DAF-FM荧光信号，表明了广藿香醇能够增加阴茎平滑肌组织中NO释放水平；且高浓度组（5μM，50μM）比低浓度组（1μM）更显著地增加NO释放的效应（如附图6所示）。
附图6中，A为NON-DAF-FM，NON-EFS。B为DAF-FM(5μM)，NON-EFS。C为DAF-FM(5μM)+EFS。D为PA(1μM)+DAF-FM(5μM)+EFS。E为PA(5μM)+DAF-FM(5μM)+EFS。F为PA(50μM)+DAF-FM(5μM)+EFS。其中，PA指广藿香醇。

Claims (6)

1.广藿香醇，或其药学上可接受的盐，在制备预防或治疗包括人在内的雄性动物性功能障碍药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述应用是指广藿香醇在制备促进阴茎海绵体平滑肌释放一氧化氮的药物中的应用。
3.广藿香醇，或其药学上可接受的盐，在制备预防或治疗包括人在内的雄性动物性功能障碍保健品中的应用。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述应用是指广藿香醇在制备促进阴茎海绵体平滑肌释放一氧化氮的保健品中的应用。
5.根据权利要求1或3所述应用，其特征在于，所述的性功能障碍是指勃起功能障碍。
6.根据权利要求1或3所述应用，其特征在于，所述雄性动物是指哺乳类雄性动物。
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