CN103169716A - 用于治疗疼痛的复方药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗疼痛的复方药物组合。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含豆腐果苷、以下式I化合物、以及任选的药学可接受的载体：其中：R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。该复方药物组合可用于治疗和/或预防疼痛例如用于治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方药物组合，具体涉及包含豆腐果苷和γ-氨基丁酸类似物质的复方药物组合，该复方药物组合可用于治疗和/或预防疼痛例如用于治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛。
背景技术
按照疼痛持续时间长短，临床上将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛两种，这两种疼痛在发生机理上有本质区别。急性疼痛称作伤害性疼痛，即由组织创伤引起的疼痛，随着组织创伤的修复，疼痛自然停止，在发作期可使用镇痛剂(如麻醉镇痛剂与非甾体类解热镇痛剂)缓解疼痛；慢性疼痛则以神经病理性疼痛为主，其发病机理极其复杂，且很难治疗，是疼痛医学的基础与临床研究和药物研发的新领域。
慢性神经病理性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病等引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛。其典型的例子包括：带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑中风后疼痛综合征、截肢后的假肢痛、脊柱疾患压迫脊髓或神经根引起的腰背痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛等。神经病理性疼痛病理生理学特点是痛觉高反应性，主要表现为：痛觉过敏(hyperalgesia)，对伤害性刺激反应增加或敏化；痛觉超敏(allodynia)，对非伤害性刺激产生伤害性刺激反应；自发痛(spontaneous pain)，在无刺激条件下出现疼痛。由于其复杂的发病机制与缺乏有效的治疗药物(阿片类与非甾体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳)，神经病理性疼痛已经成为临床治疗上较为棘手的问题。
慢性疼痛是威胁人类生存的重大疾病。其发病率高，据相关信息显示，在美国成年人群中慢性疼痛患病率在30%以上，加拿大是29%。据悉目前我国成年人慢性疼痛发病率估计至少也在30%左右，其中老人占七成，而65岁以上人群一半以上有慢性疼痛。同时慢性疼痛的发病率还有剧增的趋势，随着老龄化社会的到来，糖尿病、带状疱疹病毒感染和脑卒中等疾病的增多，伴随的神经痛也大幅增加；癌症等疾病治疗方法的不断进步，让患者的存活时间得到延长，伴随的慢性疼痛治疗也在延长，对慢性疼痛治疗的手段也在不断提高。
目前，治疗神经病理性疼痛的主要药物都属于老药新用，大部分都是经过临床试用发现可能有效，再进行系统临床研究，然后回到实验室研究，探讨其机制，推动新药的发展研究。这些治疗药物大致分为四种类型：抗癫痫药、抗抑郁剂、局部麻醉药和其他。目前相关的临床用药还存在诸多问题：疗效不理想、使用剂量大、药物毒副作用明显、药物依耐性强。
豆腐果苷是一种新发现的具有抗慢性神经痛活性的传统民族药。豆腐果苷结构式如下：
豆腐果苷的化学名：对甲醛苯O-β-D阿鲁吡喃糖苷。分子式：C13H16O7，分子量：284.26，是云南景颇族习用药“木札”、山龙眼科植物萝卜树(HelicidHilgirica Beed)的果实(豆腐果)中的提取的有效成分。豆腐果苷对于中枢神经系统与天麻素具有相似的作用，但其镇静、安眠、止痛的作用较天麻素强，对神经官能症引起的头痛、头昏、睡眠障碍的治疗作用显效快。1985年，以豆腐果苷为活性成分的豆腐果苷片经鉴定后被批准为新药(地方标准)。临床上用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛；2002年，豆腐果苷片由地方标准上升为国家标准；2003年8月被列入国家OTC目录(甲类)，商品名为“神衰果素片”，用于神经衰弱、失眠、头痛和偏头痛等症的辅助治疗。临床研究表明:该药对神经官能症引起的头痛、头昏、睡眠障碍的治疗作用显效较慢，一般用药3~7天后才能显效。
药理学研究表明，在大鼠糖尿病性神经痛模型上，口服50mg/kg豆腐果苷组的镇痛百分率达到68.2%，镇痛时间长达48h。遗传药代学研究表明，豆腐果苷在人体的代谢半衰期为5.27±0.89h，达峰时间和峰浓度分别为1.08±0.47h和10.6±3.11ng/ml。在转染hPXR的HepG2细胞实验中，豆腐果苷不能够显著增加CYP3A4和MDR1启动子活性(P<0.05)，从机理上验证了豆腐果苷的安全性。豆腐果苷在1-100μmol/L对CYP1A2、CYP2E1、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9和CYP2A6七种酶均无明显抑制作用(P>0.05)。提示假如豆腐果苷在临床应用过程中，和经过以上几种主要的药物代谢酶(CYP1A2、CYP2E1、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2A6和CYP2D6)代谢的药物在临床联合用药时发生药物相互作用的可能性较小。
加巴喷丁是临床反应良好的治疗慢性神经痛的抗癫痫药物。加巴喷丁，化学名：1-(氨甲基)环己烷乙酸(1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid)，分子式：C9H17NO2，分子量：171.24，结构上与GABA类似，带有一个环己烷环，是一种水溶性、味苦、白色晶体物质，在生理pH环境下以两性离子体形式存在，带有明显的电荷，其pKa分别为3.68和10.70。室温下稳定，其水溶液有少量内酰胺形成，在pH6.0时其形成显著减少。加巴喷丁是新型抗癫痫药，1995年FDA批准加巴喷丁作为癫痫治疗的辅助药物，随后研究发现该药在治疗慢性疼痛综合征方面的独特作用，尤其是治疗神经病理性疼痛，2002年5月获美国FDA批准用于治疗带状疱疹后遗神经痛(PHN)。此后，加巴喷丁的临床应用更多地转向针对神经病理性疼痛(NP)的治疗。同时它的临床应用范围日益广泛与扩展。
加巴喷丁是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有抗癫痫药不同。近年来研究发现它有改变GABA代谢的作用，对脑组织有新颖的结合力、亲和力，通过氨基酸转移体穿透血-脑屏障，并起到GABA的神经抑制作用。与其他抗癫痫药相比，它引起的行为异常及心血管副作用较少；小剂量时有镇静作用，并可改变精神与运动的功能状态，随着剂量增加，有明显的镇痛作用而毒副作用无明显增加，此是其最大的优点。
加巴喷丁口服易吸收，2~3h达峰值浓度，血浆峰值浓度(Cmax)2.7mg/mL。生物利用度与剂量有关，口服一次剂量300mg时生物利用度为60%，随着剂量的增加生物利用度降低，制酸药可抑制加巴喷丁生物利用度(约降低20%)。加巴喷丁进入血液后几乎不与血浆蛋白结合(<0.3%)，分布全身，胰腺、肾脏较多，原形经肾脏排出。肾损者排泄减慢。正常的消除半衰期(t1/2)为5.9h。加巴喷丁与其他抗癫痫药(例如：苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠)以及避孕药并用不相互干扰与影响疗效。加巴喷丁的镇痛作用机制尚不完全明确，目前认为主要有以下三种作用机制。(1)与NMDA受体结合，从而抑制NMDA受体的活性，起到抗痛作用。(2)提高脑内GABA受体的效应水平。(3)加巴喷丁达到相当浓度时，与电压依赖钙离子通道亚型蛋白(α2/δ)结合，调节钙通道及神经递质作用。此外，普瑞巴林亦是一种具有类似于加巴喷丁药理作用的典型γ-氨基丁酸类似物质。然而据信加巴喷丁和普瑞巴林(Pregabalin，(3S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoic acid，CAS No:148553-50-8)这些γ-氨基丁酸类抗癫痫药物的起效时间例如针对神经病理性疼痛的起效时间均较长(即给药后到药物显效的时间，亦可称为时滞)。
尽管目前已有许多方法用于疼痛的治疗和/或预防，然而本领域仍然期待有治疗和/或预防疼痛的新方法，特别是期待有可用于治疗和/或预防疼痛例如用于治疗和/或预防慢性神经疼痛特别是慢性神经病理性疼痛的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗和/或预防疼痛的新方法，特别是期待提供一种治疗和/或预防疼痛例如用于治疗和/或预防慢性神经疼痛特别是慢性神经病理性疼痛的新方法。本发明人发现，使豆腐果苷与γ-氨基丁酸类似物组合，可以获得至少一方面的以下有益效果：豆腐果苷和γ-氨基丁酸类似物之一或两者的剂量明显降低；治疗/预防疼痛的时间延长；使药物起效时间提前。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包含豆腐果苷、以下式I化合物、以及任选的药学可接受的载体：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
根据本发明第一方面的药物组合物，所述式I化合物中，R1是氢，R2是C1-4烷基。在一个实施方案中，所述式I化合物中，R1是氢，R2是2-甲基丙基。
根据本发明第一方面的药物组合物，所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C4-8环烷基。在一个实施方案中，所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环己基。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述式I化合物选自普瑞巴林和加巴喷丁。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含1重量份的豆腐果苷和0.1-20重量份(或0.5-20重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含1重量份的豆腐果苷，以及0.5-15重量份(或0.5-12重量份、或0.5-10重量份、或0.5-8重量份、或0.5-6重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含1重量份的豆腐果苷，以及1-15重量份(或1-12重量份、或1-10重量份、或1-8重量份、或1-6重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含1重量份的豆腐果苷，以及2-15重量份(或2-12重量份、或2-10重量份、或2-8重量份、或2-5重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含1重量份的豆腐果苷，以及3-20重量份(或5-20重量份、或8-20重量份、或10-20重量份、或12-20重量份、或15-20重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含1重量份的豆腐果苷，以及3-15重量份(或5-12重量份、或5-10重量份、或5-8重量份)的式I化合物。
根据本发明第一方面的药物组合物，其可用于治疗和/或预防疼痛。在一个实施方案中，本发明药物组合物可用于治疗和/或预防慢性神经疼痛。在一个实施方案中，本发明药物组合物可用于治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛。
根据本发明第一方面的药物组合物，其可用于治疗和/或预防因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的神经性疼痛。
根据本发明第一方面的药物组合物，其可用于治疗和/或预防选自下列的疼痛：带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛(特别是坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛)、代谢损伤性神经源性疼痛(特别是糖尿病性神经痛)、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛。
本发明第二方面提供了豆腐果苷与以下式I化合物组合在制备治疗和/或预防疼痛，尤其是治疗和/或预防慢性神经疼痛，尤其是治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛的药物中的用途：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
本发明第二方面还提供了豆腐果苷与以下式I化合物组合在制备治疗和/或预防因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的神经性疼痛的药物中的用途：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
本发明第二方面还提供了豆腐果苷与以下式I化合物组合在制备治疗和/或预防选自下列的疼痛的药物中的用途：带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛(特别是坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛)、代谢损伤性神经源性疼痛(特别是糖尿病性神经痛)、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛，
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
根据本发明第二方面的用途，所述式I化合物中，R1是氢，R2是C1-4烷基。在一个实施方案中，所述式I化合物中，R1是氢，R2是2-甲基丙基。
根据本发明第二方面的用途，所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C4-8环烷基。在一个实施方案中，所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环己基。
根据本发明第二方面的用途，其中所述式I化合物选自普瑞巴林和加巴喷丁。
根据本发明第二方面的用途，所述药物包含1重量份的豆腐果苷和0.1-20重量份(或0.5-20重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物包含1重量份的豆腐果苷，以及0.5-15重量份(或0.5-12重量份、或0.5-10重量份、或0.5-8重量份、或0.5-6重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物包含1重量份的豆腐果苷，以及1-15重量份(或1-12重量份、或1-10重量份、或1-8重量份、或1-6重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物包含1重量份的豆腐果苷，以及2-15重量份(或2-12重量份、或2-10重量份、或2-8重量份、或2-5重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物包含1重量份的豆腐果苷，以及3-20重量份(或5-20重量份、或8-20重量份、或10-20重量份、或12-20重量份、或15-20重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述药物包含1重量份的豆腐果苷，以及3-15重量份(或5-12重量份、或5-10重量份、或5-8重量份)的式I化合物。
本发明第三方面提供了治疗和/或预防疼痛的方法，尤其是治疗和/或预防慢性神经疼痛的方法，尤其是治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛的方法，所述方法包括给有需要的受试者(例如哺乳动物，例如人)施用治疗和/或预防有效量的豆腐果苷和以下式I化合物：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
根据本发明第三方面的方法，其中所述疼痛是因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的神经性疼痛。
根据本发明第三方面的方法，其中所述疼痛是选自下列的疼痛：带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛(特别是坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛)、代谢损伤性神经源性疼痛(特别是糖尿病性神经痛)、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛，
根据本发明第三方面的方法，所述式I化合物中，R1是氢，R2是C1-4烷基。在一个实施方案中，所述式I化合物中，R1是氢，R2是2-甲基丙基。
根据本发明第三方面的方法，所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C4-8环烷基。在一个实施方案中，所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环己基。
根据本发明第三方面的方法，其中所述式I化合物选自普瑞巴林和加巴喷丁。
根据本发明第三方面的方法，所述施用包含1重量份的豆腐果苷和0.1-20重量份(或0.5-20重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述施用包含1重量份的豆腐果苷，以及0.5-15重量份(或0.5-12重量份、或0.5-10重量份、或0.5-8重量份、或0.5-6重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述施用包含1重量份的豆腐果苷，以及1-15重量份(或1-12重量份、或1-10重量份、或1-8重量份、或1-6重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述施用包含1重量份的豆腐果苷，以及2-15重量份(或2-12重量份、或2-10重量份、或2-8重量份、或2-5重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述施用包含1重量份的豆腐果苷，以及3-20重量份(或5-20重量份、或8-20重量份、或10-20重量份、或12-20重量份、或15-20重量份)的式I化合物。在一个实施方案中，所述施用包含1重量份的豆腐果苷，以及3-15重量份(或5-12重量份、或5-10重量份、或5-8重量份)的式I化合物。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本领域技术人员已知，按照疼痛持续时间长短，临床上将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛两种，这两种疼痛在发生机理上有本质区别。急性疼痛称作伤害性疼痛，即由组织创伤引起的疼痛，随着组织创伤的修复，疼痛自然停止，在发作期可使用镇痛剂(如麻醉镇痛剂与非甾体类解热镇痛剂)缓解疼痛；慢性疼痛则以神经病理性疼痛为主，其发病机理极其复杂，且很难治疗，是疼痛医学的基础与临床研究和药物研发的新领域。
神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)是指由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛综合征。慢性神经病理性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病等引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛。其典型的例子包括：带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑中风后疼痛综合征、截肢后的假肢痛、脊柱疾患压迫脊髓或神经根引起的腰背痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛等。神经病理性疼痛病理生理学特点是痛觉高反应性，主要表现为：痛觉过敏(hyperalgesia)，对伤害性刺激反应增加或敏化；痛觉超敏(allodynia)，对非伤害性刺激产生伤害性刺激反应；自发痛(spontaneous pain)，在无刺激条件下出现疼痛。由于其复杂的发病机制与缺乏有效的治疗药物(阿片类与非甾体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳)，神经病理性疼痛已经成为临床治疗上较为棘手的问题。
慢性疼痛是威胁人类生存的重大疾病。其发病率高，据相关信息显示，在美国成年人群中慢性疼痛患病率在30%以上，加拿大是29%。据悉目前我国成年人慢性疼痛发病率估计至少也在30%左右，其中老人占七成，而65岁以上人群一半以上有慢性疼痛。同时慢性疼痛的发病率还有剧增的趋势，随着老龄化社会的到来，糖尿病、带状疱疹病毒感染和脑卒中等疾病的增多，伴随的神经痛也大幅增加；癌症等疾病治疗方法的不断进步，让患者的存活时间得到延长，伴随的慢性疼痛治疗也在延长，对慢性疼痛治疗的手段也在不断提高。
目前，治疗神经病理性疼痛的主要药物都属于老药新用，大部分都是经过临床试用发现可能有效，再进行系统临床研究，然后回到实验室研究，探讨其机制，推动新药的发展研究。这些治疗药物大致分为四种类型：抗癫痫药、抗抑郁剂、局部麻醉药和其他。目前相关的临床用药还存在诸多问题：疗效不理想、使用剂量大、药物毒副作用明显、药物依耐性强。
神经病理性疼痛的动物模型包括部分坐骨神经结扎(Partial sciaticnerve ligation model,PSL)、慢性缩窄性损伤(Chronic constriction injurymodel,CCI)、脊神经结扎(spinal nerve ligation model,SNL)、保留性神经损伤(Spared nerve injury model,SNI)模型。可以选择常用的PSL或CCI两种动物模型作为实验对象，开展豆腐果苷与γ-氨基丁酸类药物的复方药效学研究。
PSL模拟外周神经损伤后的烧灼痛，方法是用丝线紧紧结扎坐骨神经干1/3或1/2，因为是结扎部分坐骨神经，故叫坐骨神经部分损伤模型。该模型动物有抬足、舔足等自发痛行为表现，无自噬伤肢行为，动物损伤肢体有对辐射热刺激和CO2激光照射敏感的热痛敏、对von frey纤维刺激敏感的异常机械痛敏。该模型在手术后出现痛相关行为的时间比较早，一般在几个小时之后，可以持续几个月(参见Seltzer,Z.,R.Dubner,and Y.Shir,A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats bypartial sciatic nerve injury.Pain,1990.43(2):p.205-18)。
CCI模型与临床神经病理性疼痛特征有相似之处，得到疼痛学界的广泛应用。方法是暴露出坐骨神经干，用4-0铬制肠线环绕神经干分别做4个轻度结扎环，间距1mm，结扎强度以引起小腿肌肉轻度颤动反应为宜。术后5-7天开始出现痛反应，10-14天达高峰，持续2个月后痛反应表现消失，代之以感觉迟钝，但无伤肢自噬现象。具体包括：a自发痛，自发抬起损伤肢体，时而舔足、咬足或甩足；b热痛敏，动物损伤足PWTL显著降低(约30%)，提示有热痛敏；c用von Frey(0.4-2.0g)和冷刺激(10℃)检测，损伤足对机械和冷刺激反应次数显著增多，提示有机械痛敏、异常痛敏和冷痛敏。CCI模型大约在术后2周神经损伤区域远端的有髓鞘纤维几乎全部脱髓鞘，但无髓鞘纤维完整。损伤区域近端神经纤维正常，无显著DRG细胞死亡证据(参见，Bennett,G.J.and Y.K.Xie,A peripheralmononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like thoseseen in man.Pain,1988.33(1):p.87-107，以及Zhao,X.,et al.,Curcuminexerts antinociceptive effects in a mouse model of neuropathic pain:descending monoamine system and opioid receptors are differentially involved.Neuropharmacology,2012.62(2):p.843-54)。
这两种动物模型术后痛觉过敏明显，维持时间长，能较好地模拟临床神经病理性疼痛，有很好的可重复性、适用性、可控性，用于治疗疼痛的复方药物研究，经济易行，结果可靠。
PSL方法的动物模型建立方法如下：以C57/B6小鼠作为试验动物。5%水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉小鼠，股骨后暴露右侧坐骨神经干，用6-0丝线紧紧结扎坐骨神经干1/3-1/2(结扎时可见小鼠右后肢颤动)，然后缝合肌肉、皮肤。假手术组小鼠仅暴露分离坐骨神经干，不予结扎。
CCI方法的动物模型建立方法如下：10%水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，于股骨后暴露右侧坐骨神经，在接近分叉之前游离出约7mm的神经，用4—0铬制肠线环绕神经干间隔lmm分别做4个轻度结扎环(以不影响神经外膜的血运为度，即以引起小腿肌肉轻度颤动反应为宜)，然后逐层缝合切口。假手术组仅暴露分离坐骨神经干，不予结扎。
神经病理性疼痛的评价方法通常可用的有机械痛阈测定法或热痛阈测定法。具体地，机械痛阈测定法是：将小鼠置于透明有机玻璃箱中，底部为0.5cm×0.5cm的铁丝网，适应1小时后，采用von Frey纤维丝刺激动物右后肢足底中部，缓慢用力，出现抬足、躲避或舔脚动作为阳性反应，纤维丝弯曲90°无抬足反应为阴性。每次刺激5s，每次刺激间隔30s，同一克数纤维丝反复如上操作10次，以发生5次或以上阳性反应的最小(g)数作为该动物的机械痛阈值(参见Chaplan,S.R.,et al.,Quantitativeassessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Methods,1994.53(1):p.55-63)；热痛阈测定法是：将动物置于玻璃板上，适应1小时后，使用热辐射照射其后趾相应部位，记录从照射到缩足反应的时间，即缩足潜伏期。单次照射时间不超过20s，同一部位刺激的间隔时间为5min，连续测定3次，取其平均值作为该动物的热痛阈值，由于单只动物测定时间过长，采用测定时间中点作为取值点(Takemura,Y.,et al.,Effects ofgabapentin on brain hyperactivity related to pain and sleep disturbance undera neuropathic pain-like state using fMRI and brain wave analysis.Synapse,2011.65(7):p.668-76)。本领域技术人员公知，在上述这些方法中，对结果进行统计学检验，与仅给予溶媒的模型动物组(即空白组)相比出现统计学显著差异(p<0.05或者差异更大)时表明药物有效。
在本发明中，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基基团，包括这些基团的子基团，例如，C1-6烷基包括C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丙基、正戊基、异戊基、新戊基等。
在本发明中，术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的环状烷基基团，其环部分可以被烷基取代，或者所述环状烷基基团可以通过烷基与R1和R2共同连接的碳原子连接，包括这些基团的子基团，例如，C3-8环烷基包括C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“药物组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。在本发明中，术语“药物组合物”可以与“组合物”互换使用。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。词语“药学可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,et al.,J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。
药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。例如本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于2～20mg/kg体重/天。在一个实施方案中，豆腐果苷人用给予剂量为1～20mg/kg体重/天，例如1～10mg/kg体重/天，例如1～6mg/kg体重/天。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为0.01-5000mg，优选的单元剂型含有0.1-500mg，更优选的单元剂型含有1-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33。
验证本发明方案可以使用常见的慢性神经痛药物评价动物模型和方法，它们例如但不限于：文献Lili X.Wang,Zaijie Jim Wang，A nimal andcellular models of chronic pain,Advanced Drug Delivery Reviews55(2003)949–965所记载的方法。目前常用的慢性神经病理性疼痛动物模型，都是试图模拟人类疾病或创伤等导致的慢性疼痛，按致病机理，主要分为神经病理性疼痛动物模型(中枢或周围神经损伤致痛模型)、疾病所致的周围神经病变模型、癌性疼痛模型三类。慢性神经病理性疼痛是糖尿病病人的并发症之一，糖尿病性神经痛模型就是模仿这一疾病的动物模型。可用一些原有的糖尿病模型，如胰岛素缺乏的BB大鼠和NOD大鼠、胰岛素抵抗的ob/ob和db/db小鼠、蒙古沙鼠和化学诱导模型。最常用于研究疼痛的模型是链佐霉素诱导的糖尿病性神经病模型。链脲佐菌素(STZ)单次腹腔注射，可损坏大鼠胰岛Langerhans细胞，产生高血糖症状。给药后15-30天有大部分的糖尿病鼠产生外周神经源性疼痛症状，表现为痛觉过敏和痛觉超敏症状，该模型与CCI模型一样也是国际公认的神经病理性疼痛模型。文献Courteix CA,Lavarenne EJ,Streptozocin-induced diabetic rats:behavioural evidence for a model of chronic pain,Pain,1993,53:81-88表明多种治疗神经病理性疼痛的药物也在该模型上产生镇痛效果。
本发明提出一种复方制剂，其包括加巴喷丁和豆腐果苷两种活性成分，该复方制剂可用于慢性治疗神经病理性疼痛疾病。
本发明提供的用于治疗慢性治疗神经病理性疼痛的复方制剂，是以临床上运用治疗效果较好，无明显副作用的治疗慢性治疗神经病理性疼痛药物加巴喷丁和新发现有抗慢性神经痛作用的传统民族药豆腐果苷为活性成份的复方制剂。需要的时候，在上述复方制剂中还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂和稳定剂等。
本发明所述的慢性神经病理性疼痛指因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的神经性疼痛。
本发明针对的慢性神经病理性疼痛例如但不限于：带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛、代谢损伤性神经源性疼痛、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛。其中所述的坐骨神经痛特指坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛；所述代谢损伤性疼痛特指糖尿病性神经痛。
本发明在大鼠糖尿病型慢性神经病理性疼痛模型上，单次灌胃给予本发明复方药物组合物，所述配方均显示有抗慢性神经病理性疼痛的作用，其中，加巴喷丁200mg/kg+豆腐果苷25mg/kg组合，与加巴喷丁和豆腐果苷的单独灌胃给药相比，具有起效时间短，药效持续时间长的优点，具有巨大的药物使用价值。
具体实施方式
A、组合物制备例部分
以下各制备例在装胶囊或者压制片剂时，每粒胶囊或者每个片剂中含豆腐果苷25mg，制成单位剂量制剂。
制备例1：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：2的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例2：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：20的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例3：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：15的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例4：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：12的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例5：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：10的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例6：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：8的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例7：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：5的比例，加入加巴喷丁10倍量的注射用水，使各组分溶解，无菌过滤，封装，即得。
制备例8：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：3的比例，加入加巴喷丁10倍量的注射用水，使各组分溶解，无菌过滤，封装，即得。
制备例9：普瑞巴林和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：普瑞巴林=1：3的比例，同时加入与普瑞巴林相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例10：普瑞巴林和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：普瑞巴林=1：5的比例，同时加入与普瑞巴林相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例11：普瑞巴林和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：普瑞巴林=1：0.5的比例，同时加入与普瑞巴林相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例12：普瑞巴林和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：普瑞巴林=1：1的比例，同时加入与普瑞巴林相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例13：普瑞巴林和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：普瑞巴林=1：0.1的比例，同时加入与普瑞巴林相同重量的微晶纤维素和预胶化淀粉，混合均匀，粉末直接压片成片剂，即得。
制备例14：普瑞巴林和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：普瑞巴林=1：20的比例，同时加入与普瑞巴林相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
制备例15：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：0.1的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素和预胶化淀粉，混合均匀，粉末直接压片成片剂，即得。
制备例16：加巴喷丁和豆腐果苷的药物组合物的制备
豆腐果苷：加巴喷丁=1：20的比例，同时加入与加巴喷丁相同重量的微晶纤维素，混合均匀，装胶囊，即得。
B、药效学试验例部分
试验例1：测试式I化合物和豆腐果苷单独或组合给药对慢性病理性
神经痛的治疗作用
1、动物：雄性C57BL/6小鼠，22-24g(10w)，动物房，自动控制12h/12h明暗周期(光照时间：07:00-19:00，照度：100lux)，室温22±0.5°C，空气湿度60±2%。自由饮食和摄水。
2、试剂：豆腐果苷、加巴喷丁和普瑞巴林(昆明贝克诺顿制药公司提供)，按不同剂量需要用生理盐水溶解成不同的终浓度，小鼠均通过灌胃给药(灌胃体积可设置为10ml/kg体重)。
3、慢性神经病理性疼痛模型建立：坐骨神经部分损伤模型(partialsciatic nerve injury，PSL)：5%水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉小鼠，股骨后暴露右侧坐骨神经干，用丝线紧紧结扎坐骨神经干1/3-1/2(结扎时可见小鼠右后肢颤动)，然后缝合肌肉、皮肤。假手术组小鼠仅暴露分离坐骨神经干，不予结扎。
4.神经病理性疼痛的评价：机械痛阈的测定：将大鼠(或小鼠)置于透明有机玻璃箱中，底部为1cm×1cm(0.5cm×0.5cm)的铁丝网，适应1小时后，采用von Frey纤维丝刺激动物右后肢足底中部，缓慢用力，出现抬足、躲避或舔脚动作为阳性反应，纤维丝弯曲90°无抬足反应为阴性。每次刺激5s，每次刺激间隔30s，同一克数纤维丝反复如上操作10次，以发生5次或以上阳性反应的最小(g)数作为该动物的机械痛阈值。测定时间分别为0h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、15h、18h、24h。
对于某一测定时间点，各试验组机械痛阈值结果分别与对照组(造模动物仅给予溶媒)机械痛阈值结果进行统计学比较。通常而言，对于上述药理学模型，当在各时间点与平行试验的对照组(亦可称为空白组)之间比较有统计学差异的p<0.05时认为药物已经起效。表1给出了在PSL模型的试验中给予不同试药的动物组起效(p<0.05)维持的时间段(即观测到起效的时间点起，至持续观测到有效并且直至最后一次观测到有效的时间点止)。
表1：对慢性病理性神经痛的治疗作用结果(PSL模型)
| 试药 | 剂量(mg/kg) | 有效持续时间段 |
| 溶媒 | 0 | — |
| 加巴喷丁 | 200 | 3h~6h |
| 普瑞巴林 | 50 | 3h~6h |
| 豆腐果苷 | 50 | 4h~8h |
| 加巴喷丁+豆腐果苷 | 200+50 | 0.5h~12h |
| 加巴喷丁+豆腐果苷 | 200+25 | 1h~15h |
| 加巴喷丁+豆腐果苷 | 300+25 | 0.5h~15h |
| 加巴喷丁+豆腐果苷 | 100+50 | 1h~12h |
| 普瑞巴林+豆腐果苷 | 25+50 | 1.5h~10h |
| 普瑞巴林+豆腐果苷 | 50+50 | 1h~12h |
| 普瑞巴林+豆腐果苷 | 100+50 | 1h~18h |
| 普瑞巴林+豆腐果苷 | 100+25 | 1h~15h |
| 普瑞巴林+豆腐果苷 | 200+25 | 1h~15h |
从以上结果可见，在式I化合物与豆腐果苷重量比为0.5~12:1的范围内可以观测到两种物质组合时不但可以使药物起效作用时间提前，而且可以使有效的持续时间更长。另外，使用豆腐果苷：式I化合物(加巴喷丁或普瑞巴林)=1：0.1或者1：20的比例混合给药，在上述试验中，这些试验的起效作用时间均至少提前到2小时，并且有效持续时间段至少有6小时。
试验例2：测试式I化合物和豆腐果苷单独或组合给药的药效学活性
一、试验材料
1.实验动物：健康Sprague Dawley大鼠10只，雄性，体重220～240g。大鼠分笼饲养，每笼5只，饲养条件为自由摄食和饮水，室温22±1℃，相对湿度60±5%，保持12h/12h昼夜节律。动物均由昆明医学院实验动物中心提供，许可证号：SCXK(滇)2008～2011。
2.药品与材料
1)．“加巴喷丁”、“普瑞巴林”、“豆腐果苷”、“加巴喷丁+豆腐果苷”、“普瑞巴林+豆腐果苷”等试药，各试药在注射方式给药时，用相当于式I化合物5倍量的注射用生理盐水溶解并无菌过滤，备用，使用前必要时用注射用水稀释至适合给药的浓度；各试药在口服方式给药时，用生理盐水使豆腐果苷或式I化合物溶解，备用；在本发明各动物试验区中，如未另外说明，均是采用此口服方式给药。
2)．链脲佐菌素(STZ)，Sigma产品，临用前用0.1mol/L、pH为4.2～4.5之间的柠檬酸缓冲液溶解配制成1%浓度的STZ溶液，现用现配，且配制在冰上操作，容器外用锡纸包裹避光，溶液配好后30min内注射完毕；
3)．葡萄糖测定试剂盒，上海荣盛生物技术有限公司。
3.实验仪器
1)．Touch Test触觉测试包(VON-FREY FILAMENT)，58011型，NorthCoast Medical Inc.。
2)．GF-EⅡ型半自动生化分析仪，山东高密彩虹分析仪器医药公司。
二.实验方法
1.大鼠糖尿病性神经痛模型的建立
参照以下文献进行：王汉兵等，糖尿病周围神经病变大鼠疼痛模型的建立，Chinese Journal of Pain Medicine2007(13)43-48.
SD大鼠在实验前断食不断水10h，腹腔分别注射给予STZ70mg/kg，2周及6周后随机抽取10只两次尾部取血，利用葡萄糖测定试剂盒在半自动生化仪上，492nm波长处测定动物血糖含量。实验结果显示大鼠在注射STZ后产生高血糖特征并一直持续稳定，见表2。
表2：腹腔注射STZ后大鼠的血糖测定值
| 测定时间 | n | 血糖浓度(mmol/L) |
| i.p.STZ后2周 | 10 | 17.27±0.35 |
| i.p.STZ后6周 | 10 | 17.71±0.45 |
注：大鼠正常血糖值为4~6mmol/L
2.筛选符合实验条件的大鼠
实验选择注射STZ后7周具有高血糖的动物，对高血糖特征的大鼠使用Touch Test触觉测试包进行压力痛阈测定。将待测试大鼠放于不同的金属笼内，静置5分钟待其适应环境稳定后，用不同克重的纤维丝刺激其足底足心部位，持续刺激5S，每次刺激间隔5S，找到10次刺激中引起4次到6次大鼠抬足反应的纤维丝，此纤维丝的克重即为压力痛阈值(单位：克)，最大痛阈值设定为26克。测量各组大鼠给药前痛阈即基础痛阈值，筛选出现症状的大鼠，痛阈小于8克视为合格。
3.空白组、阳性对照组、各配方复方药物组的药效实验
根据基础痛阈值将动物平均分组，每组6~7只，给药前测定其基础痛阈。每组分别单次灌胃给予4ml/kg生理盐水(空白组)、200mg/kg加巴喷丁(阳性对照组)、50mg/kg普瑞巴林(阳性对照组)、50mg/kg豆腐果苷(阳性对照组)以及多种不同配伍剂量的复方组合受试药，于给药后不同时间点测定压力痛阈。数据结果以平均值±标准差(x±s)表示，使用SPSS16.0统计软件包作为统计工具，使用Kolmogorov-Smirnov法作数据正态性检验，使用paired-samples ttest法对数据进行处理。各时间点与空白组数据比较，以P<0.05为有统计学意义并且认为有效。
(1)空白模型组：该组是在同等条件下单次灌胃给予4ml/kg生理盐水，测定灌胃前和灌胃生理盐水后1h的痛阈值，结果见表3，给药前后痛阈值稳定，说明此模型稳定可靠。
表3：空白模型组(4ml/kg生理盐水ig)痛阈变化
通常而言，对于配对t检验P值，当P<0.05时认为有效，例如※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001。
(2)加巴喷丁阳性对照组：该组是单次灌胃给予加巴喷丁200mg/kg，测定给药前和给药后1h、2h、4h、8h、24h、48h的痛阈值，动物数6。可以看出，口服加巴喷丁200mg/kg后4h才起效，药效持续至24h，至48h时药效已停止。结果见表4。
表4：单次灌胃加巴喷丁200mg/kg的痛阈值变化
| 给药后测痛时间(h) | 给药后痛阈(g) | 配对t检验P值 |
| 0# | 5.22±1.58 | |
| 1 | 8.50±6.27 | 0.211 |
| 2 | 11.34±9.27 | 0.136 |
| 4 | 17.58±4.36※※ | 0.009 |
| 8 | 13.80±5.92※ | 0.030 |
| 24 | 8.20±5.24 | 0.137 |
| 48 | 7.48±5.45 | 0.166 |
※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001。#以0h表示在给药前测定，下同。
(3)普瑞巴林阳性对照组：该组是单次灌胃给予普瑞巴林50mg/kg，测定给药前和给药后1h、2h、4h、8h、24h、48h的痛阈值，动物数6。可以看出，口服普瑞巴林50mg/kg后4h才起效，药效持续至8h，至24h时药效已停止。结果见表5。
表5：单次灌胃普瑞巴林50mg/kg的痛阈值变化
| 给药后测痛时间(h) | 给药后痛阈(g) | 配对t检验P值 |
| 0 | 4.97±1.61 | |
| 1 | 7.17±6.62 | 0.202 |
| 2 | 11.31±8.45 | 0.162 |
| 4 | 14.84±6.88※※ | 0.008 |
| 8 | 13.64±6.53※ | 0.036 |
| 24 | 10.47±8.94 | 0.131 |
| 48 | 8.65±7.37 | 0.148 |
※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001
(4)豆腐果苷阳性对照组：该组是单次灌胃给予豆腐果苷50mg/kg，测定给药前和给药后1h、2h、4h、8h、24h、48h的痛阈值，动物数6。可以看出，口服豆腐果苷50mg/kg后4h才起效，药效持续至24h，至48h时药效已停止。结果见表6。
表6：单次灌胃豆腐果苷50mg/kg的痛阈值变化
| 给药后测痛时间(h) | 给药后痛阈(g) | 配对t检验P值 |
| 0 | 4.83±2.80 | |
| 1 | 8.78±8.86 | 0.230 |
| 2 | 10.33±7.97 | 0.111 |
| 4 | 13.28±8.63※※ | 0.008 |
| 8 | 13.28±8.13※ | 0.023 |
| 24 | 8.44±6.34 | 0.098 |
| 48 | 8.57±7.53 | 0.136 |
※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001
(5)复方组合1组：该组是加巴喷丁200mg/kg+豆腐果苷50mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数6。可以看到，给药后1小时药物起效，并且药效一直持续至24还有效。结果见表7。
表7：灌胃复方组合1的痛阈值变化
| 给药后测痛时间(h) | 给药后痛阈(g) | 配对t检验P值 |
| 0 | 3.42±1.73 | |
| 0.5 | 6.92±4.73 | 0.121 |
| 1 | 17.50±11.82※ | 0.022 |
| 2 | 17.50±7.42※※ | 0.003 |
| 4 | 16.22±6.90※※※ | 0.000 |
| 8 | 15.22±7.74※※ | 0.007 |
| 24 | 14.62±9.38※ | 0.012 |
| 30 | 9.62±7.38 | 0.110 |
| 48 | 7.38±4.10 | 0.122 |
※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001
(6)复方组合2组：该组是加巴喷丁100mg/kg+豆腐果苷25mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数6。可以看到，给药后1小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效。结果见表8。
表8：灌胃复方组合2的痛阈值变化
| 给药后测痛时间(h) | 给药后痛阈(g) | 配对t检验P值 |
| 0 | 3.83±1.71 | |
| 0.5 | 5.83±3.78 | 0.148 |
| 1 | 7.05±2.09※ | 0.033 |
| 2 | 9.23±5.24※ | 0.045 |
| 4 | 11.10±2.90※※ | 0.007 |
| 8 | 12.83±3.40※※※ | 0.000 |
| 24 | 10.97±6.52※ | 0.025 |
| 30 | 8.80±5.90 | 0.127 |
| 48 | 9.93±7.17 | 0.212 |
※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001
(7)复方组合3组：该组是加巴喷丁200mg/kg+豆腐果苷25mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数7。可以看到，给药后0.5小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效。结果见表9。
表9：灌胃复方组合3的痛阈值变化
| 给药后测痛时间(h) | 给药后痛阈 | 配对t检验P值 |
| 0 | 5.11±1.93 | |
| 0.5 | 10.29±4.15※※ | 0.004 |
| 1 | 13.71±7.67※ | 0.020 |
| 2 | 18.72±4.08※※※ | 0.000 |
| 4 | 21.57±4.18※※ | 0.000 |
| 8 | 21.24±6.34※※ | 0.000 |
| 24 | 21.05±7.78※ | 0.001 |
| 30 | 11.81±7.73 | 0.085 |
| 48 | 7.81±8.99 | 0.143 |
※P<0.05，※※P<0.01，※※※P<0.001
以下一些复方组合试验基本上参照上面的这些复方组合进行试验。
(8)复方组合：该组是加巴喷丁100mg/kg+豆腐果苷50mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数7。结果(未具体提供)显示，给药后1小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01)。
(9)复方组合：该组是加巴喷丁300mg/kg+豆腐果苷25mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数7。结果(未具体提供)显示，给药后0.5小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01，有部分时间点P<0.001)。
(10)复方组合：该组是普瑞巴林25mg/kg+豆腐果苷50mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数6。结果(未具体提供)显示，给药后1小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01)。
(11)复方组合：该组是普瑞巴林50mg/kg+豆腐果苷50mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数6。结果(未具体提供)显示，给药后1小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01)。
(12)复方组合：该组是普瑞巴林100mg/kg+豆腐果苷50mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数7。结果(未具体提供)显示，给药后0.5小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01，有部分时间点P<0.001)。
(13)复方组合：该组是普瑞巴林100mg/kg+豆腐果苷25mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数6。结果(未具体提供)显示，给药后1小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01)。
(14)复方组合：该组是普瑞巴林200mg/kg+豆腐果苷25mg/kg的复方组合，灌胃一次后的痛阈值变化，动物数6。结果(未具体提供)显示，给药后1.5小时后药物即起效，且药效一直持续，24h还有药效(此期间P值均小于0.05，其中有部分时间点P<0.01)。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其包含豆腐果苷、以下式I化合物、以及任选的药学可接受的载体：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：
所述式I化合物中，R1是氢，R2是C1-4烷基；或者
所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C4-8环烷基；或者
其中所述式I化合物选自普瑞巴林和加巴喷丁。
3.根据权利要求1-2任一项的药物组合物，其中包含1重量份的豆腐果苷和0.1-20重量份(或0.5-20重量份)的式I化合物；或者其中包含1重量份的豆腐果苷和0.5-15重量份的式I化合物；或者其中包含1重量份的豆腐果苷和0.5-12重量份的式I化合物。
4.根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其可用于治疗和/或预防疼痛；或者，其可用于治疗和/或预防慢性神经疼痛；或者，其可用于治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛；或者，其可用于治疗和/或预防因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的神经性疼痛；或者，其可用于治疗和/或预防选自下列的疼痛：带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛(特别是坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛)、代谢损伤性神经源性疼痛(特别是糖尿病性神经痛)、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛。
5.豆腐果苷与以下式I化合物组合在制备治疗和/或预防疼痛，尤其是治疗和/或预防慢性神经疼痛，尤其是治疗和/或预防慢性神经病理性疼痛的药物中的用途：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
6.豆腐果苷与以下式I化合物组合在制备治疗和/或预防因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的神经性疼痛的药物中的用途：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
7.豆腐果苷与以下式I化合物组合在制备治疗和/或预防选自下列的疼痛的药物中的用途：带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛(特别是坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛)、代谢损伤性神经源性疼痛(特别是糖尿病性神经痛)、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛，
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基，或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
8.根据权利要求5-7任一项的用途，其特征在于：
所述式I化合物中，R1是氢，R2是C1-4烷基；或者
所述式I化合物中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C4-8环烷基。
9.根据权利要求5-8任一项的用途，其中所述式I化合物选自普瑞巴林和加巴喷丁。
10.根据权利要求5-9任一项的用途，所述药物包含1重量份的豆腐果苷和0.1-20重量份(或0.5-20重量份)的式I化合物；或者所述药物包含1重量份的豆腐果苷和0.5-15重量份的式I化合物；或者所述药物包含1重量份的豆腐果苷和0.5-12重量份的式I化合物。
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