CN1615309A - 用作磷酸二酯酶抑制剂的被取代的四环吡咯并喹诺酮衍生物 - Google Patents

用作磷酸二酯酶抑制剂的被取代的四环吡咯并喹诺酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)或(II)的新的四环吡咯并喹诺酮衍生物：其中所有的变量都具有本文所定义的含义，本发明还涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物用于治疗性功能障碍的应用。

Description

用作磷酸二酯酶抑制剂的被取代的 四环吡咯并喹诺酮衍生物
                 相关申请的交叉参考
本申请要求了于2001年11月14日提交的美国临时申请60/332,977的优先权，其在这里被全部引入作为参考。
                      技术领域
本发明涉及新的四环吡咯并喹诺酮衍生物、其合成中所用的中间体和包含该化合物的药物组合物以及其用于治疗性功能障碍的应用。本发明的化合物是可用于治疗性功能障碍，更特别地是雄性勃起机能障碍的磷酸二酯酶抑制剂。
                      背景技术
勃起机能障碍(ED)被定义为不能获得或维持获得令人满意的性交所需的足够的勃起硬度。估计目前约7-8％的男性患有一定程度的ED，仅在美国其相当于至少两千万男性患有这种疾病。因为ED可能会随着年龄的增加而增加，所以其提出随着将来人口平均年龄的增加，这种情况的发生率也将增加。
雄性勃起机能障碍可能是精神和/或器官因素的结果。虽然ED是多因素的，但是在男性群体内某些亚群最容易出现该疾病的症状。特别是患有糖尿病、高血压、心脏病、和多发性硬化的患者具有特别高的ED流行性。此外，使用某类药物如抗高血压药、抗抑郁药、镇静剂、抗焦虑药的患者更易患上ED。
ED的治疗包括使用各种药理学物质、真空装置、和阴茎假体。在所说的药理学物质中，罂粟碱、酚妥拉明、和前列地尔是目前在操作中常用的物质。这些物质仅在直接阴茎海绵体内或尿道内注射后才有效，并且具有副作用如阴茎异常勃起、纤维化、阴茎疼痛和注射部位血肿。真空装置是ED的供选择的非侵入性治疗。这些装置通过在阴茎体周围产生一种负压从而通过被动的动脉扩张而增加进入到海绵体中的血流来产生勃起。虽然这种治疗形式在器官源的ED中经常取得成功，但是有在使用机械装置时缺乏自发性和时间棘手、以及射精困难和不适的抱怨。已经通过使用各种半刚性或可膨胀的阴茎假体而在一些情况中取得了成功，特别是在糖尿病男性中取得了一些成功。当其它治疗选择都失败时通常考虑这些装置，并且这些装置会伴有感染和局部缺血风险的增加。
最近，FDA批准了口服有效的用作ED治疗药的磷酸二酯酶V(PDEV)抑制剂——西地那非(sildenafil)(Viagra)。在US 5,250,534和5,346,901中对西地那非——5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和大量相关的类似物以及其作为抗心绞痛药的应用进行了描述。在于1994年12月22日公开的PCT国际申请WO 94/28902中对西地那非以及相关类似物用于治疗男性勃起机能障碍的应用进行了描述。在临床研究中，该药物改善了约70％患有精神或器官病原学ED男性的性功能。但是，该药物对于进行了激进的前列腺切除术的患者而言表现出较差的功效，与安慰剂产生的15％的改善相比，服用西地那非的患者有43％在勃起方面得到了改善。此外，使用西地那非会产生一些不希望出现的副作用，包括由于对各种组织的非选择性的作用而导致的头痛、面红和色觉混乱。尽管具有这些缺点，但是相对于涉及通过注射将药物直接引入到阴茎内、使用外部装置或手术操作的其它治疗而言，患者仍然优选地考虑使用这种药物。
Daugan等人在WO 95/19978、US 5,859,009、US 6,143,746和EP 0740668 B1中对一系列作为环鸟苷3′，5′单磷酸盐特定地为磷酸二酯酶抑制剂的四环衍生物的合成以及其在治疗心血管疾病中的应用进行了描述。Daugan等人在WO 97/03675中教导了可以用该四环衍生物来治疗阳萎。
Garinaux，J.-F.等人在Tetrahedron Letters 38(17)，(1997)，第2997-3000页中公开了通过1，2，3，4-四氢-β-咔啉的氧化而进行的三环喹诺酮衍生物的合成。
Pfenninger，E.在DE 2803541和US 4,235,907中公开了被取代的9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮以及其在治疗过敏性哮喘中的应用。
性刺激的阴茎勃起是由涉及中枢神经系统、外周神经系统、以及平滑肌的生理学过程的复杂的相互作用所导致的。特定地，一氧化氮从非-肾上腺素能、非-胆碱能神经和内皮的释放活化了鸟苷酸环化酶并增加了海绵体内细胞内的cGMP水平。细胞内cGMP水平的增加降低了钙水平，导致柱平滑肌松弛，其反过来又导致了膜下小静脉的体积膨胀和压缩，从而导致了阴茎勃起。
在人血小板和血管平滑肌中已经发现了PDEV，这表明这种酶在心血管组织cGMP细胞内浓度的调节中起作用。实际上，已经表明PDEV的抑制剂可以通过加强由一氧化氮所诱导的细胞内cGMP的增加而产生内皮依赖性的血管舒张。此外，PDEV抑制剂选择性地降低了动脉充血性心衰和肺高血压模型中的肺动脉压。因此，除其在ED中的用途外，PDEV抑制剂还可能在如心衰、肺高血压、和咽痛之类的情况中具有治疗益处。
认为通过提高cGMP的释放或降低cGMP的降解来增加阴茎组织内cGMP浓度的物质可有效治疗ED。cGMP的细胞内水平是通过在其形成和降解中所涉及的酶，即鸟苷酸环化酶和环核苷磷酸二酯酶(PDEs)来进行调节的。迄今为止，已经对至少九个哺乳动物PDEs科进行了描述，其中五个(PDEs I、II、V、VI、和IX)能将在生理学条件下有活性的cGMP水解成无活性的GMP。PDE V是人海绵体中占优势的异构形。因此，认为PDEV的抑制剂将能增加海绵体内cGMP的浓度并提高阴茎勃起的持续时间和频率。
此外，已知选择性PDE抑制剂在许多疾病症和病症的治疗中都是有用的，所说的疾病和病症包括雄性勃起机能障碍(ED)、雌性性唤起机能障碍、涉及阴道和阴蒂组织中的血流和一氧化氮产生的雌性性功能障碍、早产、痛经、心血管病症、动脉粥样硬化、动脉闭塞病症、血栓形成、冠状动脉再生狭窄(coronary rest stenosis)、心绞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心脏病症、高血压、肺高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。
                          发明内容
因此，本发明的目的是确定可以通过抑制磷酸二酯酶，具体地是PDEV而增加阴茎组织内cGMP浓度的化合物。本发明的另一个目的是确定用于治疗性功能障碍，特别是雄性动物勃起机能障碍和/或阳萎以及雌性动物性功能障碍的化合物。本发明的另一个目的是确认用本发明的化合物来对性功能障碍，尤其是勃起机能障碍进行治疗的方法。
本发明的另一个目的是确定可用于治疗由PDEV所介导的疾病病症的化合物，所说的由PDEV所介导的疾病的病症如雄性勃起机能障碍、雌性性功能障碍、心血管病症、动脉粥样硬化、动脉闭塞病症、血栓形成、冠状动脉再生狭窄、心绞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心脏病症、高血压、肺高血压、哮喘、间歇性跛行或糖尿病并发症。
我们现在描述了一系列在酶试验中具有抑制V型磷酸二酯酶(PDEV)能力的四环吡咯并喹诺酮衍生物。
                      发明的概述
本发明提供了用作磷酸二酯酶抑制剂的新的四环吡咯并喹诺酮衍生物化合物。更特定地，本发明涉及通式(I)或(II)的化合物及其可药用的盐：
或
Figure A0282711200092
其中
X选自O和NR6；
R6选自氢、C1-6烷基、G2-6链烯基、G2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基和杂芳基C1-3烷基；
其中所说的芳基C1-3烷基的芳基部分是苯基或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亚甲基二氧基的取代基所取代的苯基；其中所说的杂芳基C1-3烷基的杂芳基部分选自噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所说的噻吩基、呋喃基或吡啶基可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R1选自氢和C1-3烷基；
或者，当X是NR6时，R6和R1可以一起是C3-4烷基或C3-4链烯基；
n是从0至1的整数；
R2选自C5-C10烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自卤素，羟基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基所取代)、芳基(未被取代或被一个至三个独立地选自RC的取代基所取代)、环烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自RA的取代基所取代)、杂芳基(未被取代或被一个至三个独立地选自RC的取代基所取代)、和杂环烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自RC的取代基所取代)；
其中各RA独立地选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和杂芳基，其中所说的芳基、芳烷基或杂芳基可以未被取代或被一至三个RB所取代；
其中各RB独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰基氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；
其中RC选自卤素、羟基、硝基、氰基、-CO2RD、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRDRE和芳基C1-3烷基；
其中RD选自氢和C1-6烷基；和其中RE选自氢、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺酰基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6链烯基羰基和C2-C6炔基羰基；
m是从0至4的整数；
R4独立地选自卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2(其中RA的定义如上所述)、苯基(未被取代或被一至三个独立地选自RB的取代基所取代)、杂芳基(未被取代或被一至三个独立地选自RB的取代基所取代)和杂环烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自RB的取代基所取代)。
本发明的例证是一种包含可药用的载体和任何一种上面所描述的化合物的药物组合物。本发明的例证是通过将上面所描述的任何一种化合物与可药用的载体进行混合所制备的药物组合物。本发明列举了一种用于制备药物组合物的方法，其包括将上述化合物中的任何一种和可药用的载体相混合。
本发明列举了一种治疗需要进行该类治疗的个体的选自雄性勃起机能障碍(ED)、阳萎、雌性性功能障碍、雌性性唤起机能障碍、涉及阴道和阴蒂组织中的血流和一氧化氮产生的雌性性功能障碍、早产、痛经、心血管病症、动脉粥样硬化、动脉闭塞病症、血栓形成、冠状动脉再生狭窄、心绞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心脏病症、高血压、肺高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症的病症的方法，其包括给该个体使用治疗有效量的任何一种上述的化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是一种用于通过抑制需要进行该类抑制的雄性个体内的磷酸二酯酶，特定地是PDEV来增加阴茎组织内的cGMP浓度的方法，其包括给该个体使用有效量的任何一种上述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是一种通过在需要该类方法的个体体内增强一氧化氮诱导的细胞内cGMP的增加来产生内皮依赖的血管舒张的方法，其包括给该个体使用有效量的任何一种上述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是上述化合物中任何一种在制备用于：(a)治疗性功能障碍，尤其是雄性勃起机能障碍，(b)治疗阳萎，(c)通过抑制磷酸二酯酶，尤其是PDEV来增加阴茎组织内的cGMP浓度和/或(d)治疗需要其的个体的选自早产、痛经、心血管病症、动脉粥样硬化、动脉闭塞病症、血栓形成、冠状动脉再生狭窄、心绞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心脏病症、高血压、肺高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症的疾病的药物中的应用。
                     本发明的详细描述
本发明提供了用于治疗性功能障碍，特别是雄性勃起机能障碍(ED)的新的四环吡咯并喹诺酮衍生物。虽然本发明的化合物主要是用于治疗雄性性功能障碍或勃起机能障碍，但是它们也可用于治疗雌性性功能障碍，例如雌性性唤起机能障碍、涉及阴道和阴蒂组织中的血流和一氧化氮产生的雌性性功能障碍、早产和痛经。
更特别地，本发明化合物是通式(I)或(II)的化合物及其可药用的盐：
Figure A0282711200121
或
Figure A0282711200122
其中X、R1、n、R2、R3、m、R4和R5的定义如上所述。
在本发明的一个实施方案中，X是NR6。在本发明的另一个实施方案中，R6选自氢和低级烷基。还是在本发明的另一个实施方案中，R6选自氢、C1-4烷基、芳基C1-3烷基和杂芳基C1-3烷基，R6优选地选自氢、甲基、苄基和2-吡啶基甲基，R6更优选地选自甲基和2-吡啶基甲基。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢和甲基。在本发明的一个实施方案中，X是NR6和R1和R6合在一起是C3-4烷基或C3-4链烯基。
在本发明的一个实施方案中，n是从0至2的整数。优选地，n是从0至1的整数，更优选地n是0。
在本发明的一个实施方案中，R2是选自苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基的单环结构；或选自通式 的二环环系；其中所说的二环结构通过苯碳原子中的一个被连接到该分子的剩余部分上；其中所说的被稠合的环A是5-或6-员饱和、部分不饱和或完全不饱和环结构并且其可包含碳原子和任选地包含一至两个选自O、S和N的杂原子；
其中该环结构的苯部分未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CO2RB、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基或NRARB的取代基所取代；其中RA选自氢、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺酰基；和其中RB选自氢和C1-6烷基；
其中所说的该环结构的A环部分未被取代或被一或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基C1-3烷基的取代基所取代；优选地，二环
Figure A0282711200124
选自萘基(naphthyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或其中X和Y各自独立地选自CH2、O、S或NH的一般结构的环。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自呋喃基、3，4-亚甲基二氧基苯基和2，3-二氢苯并呋喃基。优选地，R2选自3，4-亚甲基二氧基苯基和2，3-二氢苯并呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自氢和C1-4烷基。优选地，R3选自氢和甲基。最优选地，R3是氢。
在本发明的一个实施方案中，m是从0至2的整数。
优选地，m是从0至1的整数。在本发明的一个实施方案中，R4选自氢和C1-6烷基。
在表1-3中列出了本发明有代表性的化合物。
                                表1
                         表2
Figure A0282711200141
                         表3
术语“卤素”应包括碘、溴、氯和氟。
不管是单独的还是作为取代基的一部分而被使用的术语“烷基”应该指的是1至10个或这一范围内的任何数目的碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基和2-甲基戊基。类似地，“链烯基”和“炔基”包括具有2至10个或这一范围内的任何数目的碳原子的直链和支链烯烃和炔烃。适宜的链烯基非限制性地包括乙烯基和烯丙基。炔基的适宜实例非限制性地包括乙炔。
术语“烷氧基”应表示上述直链或支链烷基的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等等。
术语“卤代C1-6烷基”应指的是被一个或多个卤素原子所取代的上面所定义的烷基；例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基等等。相似地，术语“卤代C1-6烷基”指的是被一个或多个卤素原于所取代的上面所定义的烷氧基；例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等等。
术语“芳基”表示芳族基团如苯基、萘基等等。
术语“芳烷基”指的是被芳基所取代的烷基。例如，苄基、苯基乙基等等。相似地，术语“芳链烯基”指的是被芳基所取代的链烯基，例如苯基乙烯基等等。
这里所用的术语“杂芳基”表示一种稳定的包含一至三个独立地选自N、O或S的杂原子的五或六员单环的芳环环系；和包含碳原子和一至四个独立地选自N、O或S的杂原子的任何九或十员二环芳环环系。该杂芳基可以连接在使得产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上。杂芳基的实例非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基。
术语“杂环烷基”表示一种稳定的饱和或部分不饱和的包含碳原子和一至四个，优选地为一至两个独立地选自N、O或S的杂原子的三至八员单环结构；和任何稳定的饱和、部分不饱和或部分为芳族的包含碳原子和一至四个独立地选自N、O或S的杂原子的九至十员二环系统。该杂环烷基可以在使得产生稳定结构的任何碳原子或杂原子上被进行连接。杂环烷基的适宜实例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、二噁烷基、硫代吗啉基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二噁英-6-基、2，3-二氢-呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亚甲基二氧基)环己烷，2，3-二氢化茚基、2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基等等。优选的杂环烷基包括3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-[1，4]-二噁英-6-基。
这里所用的术语“环烷基”表示一种稳定的由饱和碳原子所组成的三至八员单环结构。适宜实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
这里所用的标志“*”表示存在立体遗传(stereogenic)中心。
在分子中特定部位的任何取代基或变量的定义都独立于其在该分子中其它地方的定义。应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物中取代基和取代基的方式进行选择从而提供化学稳定的和可以用现有技术中公知的技术以及这里所述的方法容易地合成的化合物。还期望当m＞1时，相应的R4取代基可以相同或不同。
在本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况中，其可以以对映异构体的形式存在。在该化合物具有两个或多个手性中心的情况中，其可以以非对映异构体的形式存在。应当清楚的是，所有该类异构体以及其混合物都在本发明的范围内。此外，该化合物的一些晶型可以以多晶型的形式存在，因此该类形式也在本发明的范围内。此外，该化合物中的一些可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，该类溶剂化物也在本发明的范围内。
在本公开物中所用的标准命名法中，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述连接点的毗连官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指的是如下式所示的基团
Figure A0282711200161
这里所用的术语“性功能障碍”包括雄性性功能障碍、雄性勃起机能障碍、阳萎、雌性性功能障碍、雌性性唤起机能障碍和涉及阴道和阴蒂组织中血流和一氧化氮产生的雌性性功能障碍。
这里所用的术语“个体”指的是是治疗、观测或实验对象的动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人。
这里所用的术语“治疗有效量”指的是可以引发研究者、兽疫、医生或其它临床医师所寻求的组织系统、动物或人中的生物或医学响应的活性化合物或药物的数量，所说的响应包括被治疗疾病或病症的症状的缓解。
这里所用的术语“组合物”包括包含指定数量的指定成分的产品以及直接或间接由指定数量的指定成分的组合所产生的任何产品。
对于医学应用而言，本发明化合物的盐指的是无毒的“可药用的盐”。但是，也可以用其它盐来制备本发明的化合物或其可药用的盐。该化合物适宜的可药用的盐包括酸加成盐，其可以通过例如将该化合物的溶液与可药用酸的溶液进行混合来形成，所说的可药用的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物带有酸性基团的情况中，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，例如，钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钙或镁盐；以及与适宜的有机配体所形成的盐，例如，季铵盐。因此，典型的可药用的盐包括如下的盐：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物，棒酸盐、枸橼酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酯酸十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚(hexylresorcinate)、hydrabamine、氢溴化物，盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物，羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡糖胺铵盐、油酸盐、双氢萘酸盐(扑酸盐)，棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前体药物。一般而言，该类前体药物是易于在体内转化成所需化合物的该化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物或用不是特定公开的化合物但是在给药于患者后在体内可以转化成所特定化合物的化合物对所述的各种病症进行的治疗。对适宜前体药物衍生物选择和制备的常规方法进行了描述，例如在“前体药物的设计”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中对其进行了描述。
在本说明书，特别是反应路线和实施例中所用的缩写如下：
BOP          ＝  苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓
                 六氟磷酸盐(Castro’s试剂)
DIEA或DIPEA  ＝  二异丙基乙基胺
DMF          ＝  N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO         ＝  二甲基亚砜
EDTA         ＝  乙二胺四乙酸
HEPES        ＝  4-(2-羟乙基)-1-哌嗪己烷磺酸
Kot-Bu       ＝  叔-丁醇钾
PMSF         ＝  苯基甲基磺酰基氟化物
PyBOP        ＝  苯并三唑-1-基-氧基-三-5-吡咯烷子基-磷鎓
                 六氟磷酸盐
PyBrOP       ＝  溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐
TEA          ＝  三乙胺
THF          ＝  四氢呋喃
TLC          ＝  薄层色谱法
其中X是NR6的式(I)的化合物可以根据反应路线1中所概括的方法来进行制备。
Figure A0282711200181
                    反应路线1
更详细地说，将被适宜取代的式(III)的化合物与氧化剂在约大气压力下进行反应，从而得到相应的式(IV)的化合物，其中n是0的式(III)的化合物是已知的化合物或是可以用已知方法来进行制备的化合物(例如可以根据PCT公开物WO 95/19978中所概括的方法来进行制备)和其中n是1的式(III)的化合物可以如反应路线4所述的那样来进行制备，其中所说的氧化剂如NaIO4、KO2、单线态氧、氧气、臭氧、干空气等等，优选地使用氧气。当所说的氧化剂是氧气时，该反应是在存在碱如氢化钠、叔-丁醇钾等等的情况下进行的。
将式(IV)的化合物在存在有机碱如DIPEA、TEA、吡啶等等的情况下在有机溶剂如DMA、二氯甲烷、二噁烷、DMSO等等中与偶合试剂如PyBrOP、PyBOP、BOP等等进行反应，得到相应的式(Ia)的化合物。
其中X是O的式(I)的化合物可以根据反应路线2所概括的方法来进行制备。
                          反应路线2
更详细地说，将被适宜取代的式(V)的化合物在约大气压力下与氧化剂进行反应，得到相应的式(VI)的化合物，其中当n是0时，式(V)的化合物是已知的化合物或者可以用已知的方法来进行制备(例如，可以根据Malesic，M.、Krbavcic，A和Stanovnik，B.，在J.Het.Chem.，1997，34(1)，第49-55页中所概括的方法来进行制备)和当其中n是1时，式(V)的化合物可以根据反应路线4的方法来进行制备，其中所说的氧化剂如NaIO4、KO2、单线态氧、氧气、臭氧、干空气等等，优选地使用氧气。当所说的氧化剂是氧气时，该反应是在存在碱如氢化钠、叔-丁醇钾等等的情况下进行的。
将式(VI)的化合物在存在有机碱如DIPEA、TEA、吡啶等等的情况下在有机溶剂如DMF、二氯甲烷、二噁烷、DMSO等等中与偶合剂如PyBrOP、PyBOP、BOP等等进行进行反应，得到相应的式(Ib)的化合物。
其中R3不是氢的式(I)的化合物和式(II)的化合物可以根据反应路线3所概括的方法来进行合成。
Figure A0282711200201
                       反应路线3
因此，将被适宜取代的式(Ic)的化合物——一种已知的化合物或可以如上面的反应路线1或2那样来进行制备的化合物与其中X是卤素、羟基、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等等，优选地X是卤素的被适宜取代的式(VI)的化合物在有机溶剂如THF、DMF、二氯甲烷、甲苯等等中进行反应，得到相应的被取代的式(Id)的化合物和相应的被取代的式(II)的化合物的混合物，其中所说的有机溶剂优选地是THF或DMF。当在式(VII)的化合物中X是卤素时，该反应优选地是在存在有机或无机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠等等的情况下进行的。
优选地用已知的方法如重结晶、柱色谱法、HPLC等等将式(1e)和(II)的化合物分离开。
其中n是1的式(III)和(V)的化合物可以根据反应路线4所概括的方法来进行制备。
Figure A0282711200211
                        反应路线4
因此，将被适宜取代的式(VIII)的化合物——一种已知的化合物或由已知方法所制备的化合物与被适宜取代的式(IX)的化合物——一种已知的化合物或由已知方法所制备的化合物在存在碱如碳酸钠、碳酸钾、TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，在非质子溶剂如二氯甲烷、二氮乙烷、氯仿、THF等等中，在约-10℃至约室温的被降低的温度下进行反应，得到相应的式(X)的化合物。
将式(X)的化合物与被适宜取代的式(XI)的化合物——一种已知的化合物或由已知方法所制备的化合物在有机溶剂如甲醇、乙醇等等在约0℃至约60℃的升高的温度下进行反应，得到相应的式(IIIa)的化合物，其中所说的温度优选地为约40℃至约50℃。
或者，通过与碱如氢氧化钠、氢氧化钾等等在水性溶液中进行反应来将式(X)的化合物进行皂化，然后其自发环化，形成相应的式(Va)的化合物。
在本发明化合物的制备方法产生立体异构体混合物的情况中，可以用常规技术如制备性色谱法对这些异构体进行分离。
该化合物可以以外消旋体的形式存在，或者可以通过对映选择合成、通过由对映异构体富集的反应物的拆分来制备各对映异构体。例如，可以用标准技术将该化合物拆分成其组成对映异构体，所说的标准技术如通过与光学活性的酸如(-)-二-对-甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯甲酰基-1-酒石酸形成盐，然后进行分级结晶和游离碱的重建来形成非对映异构的一对物质。还可以通过形成非对映异构的酯、酰胺或胺，然后进行色谱分离和除去手性辅助物来对该化合物进行拆解。或者，可以用手性HPLC柱来对该化合物进行拆解。
在任何本发明化合物的制备方法中，可能必需和/或需要对任何有关分子上的敏感或反应性基团进行保护。可以用常规的保护基团来进行保护，所说的保护基团如在 Protective Groups in Organic Chemistrv，J.F.W.McOmie主编，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的这些基团。在随后适当的阶段可以用现有技术中公知的方法来除去这些保护基团。
可以根据本文实施例10至12所述的方法来测定用于治疗性功能障碍的化合物的效用。
因此，本发明提供了一种治疗需要进行这种治疗的个体的性功能障碍，更特定地是雄性勃起机能障碍的方法，其包括以可以有效治疗ED的数量使用任何一种这里所定义的化合物。该化合物可以以常规给药途径对患者进行给药，所说的常规给药途径非限制性地包括静脉内、口服、皮下、肌内、皮内、和胃肠外给药。可以有效治疗ED的化合物的数量为每公斤个体体重0.01mg至20mg。
本发明还提供了包含一种或多种本发明的化合物以及可药用载体的药物组合物。对于口服、胃肠外、鼻内、舌下、或直肠给药而言，或对于通过吸入或吹入而进行的给药而言，这些组合物优选地为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒、无菌的胃肠外溶液或混悬液、计量剂量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂。或者，所说的组合物可以以适于一周一次或一月一次地进行给药的形式存在；例如，活性化合物不溶性的盐如癸酸盐可能可适于提供一种用于肌内注射的储库制剂。对于固体组合物如片剂的制备而言，将主要的活性成分与药用载体例如常规的片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶、和其它药学稀释剂例如水进行混合，形成一种包含本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固态的成型前组合物。当涉及这些均匀的成型前组合物时，其指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而使得该组合物易于被分割成等效剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后，将这种固态的成型前组合物再细分成包含1至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可以对该新组合物的片剂或丸剂进行包衣或进行其它复合，从而提供一种可提供长时间作用优点的剂型。例如，所说的片剂或丸剂可以包括一种内部剂量和外层剂量组分，所述的外层剂量组分是位于内部剂量上的膜的形式。这两种组分可以被用来抵抗在胃中的崩解从而使得内部组分完整地进入到十二指肠中的肠层或延迟释放的肠层分离开。可以用许多材料来作为该类肠层或包衣，该类材料包括许多具有该类材料如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素的聚合的酸。
本发明的新组合物可以以液体形式被口服给药或注射给药，所说的液体形式包括水性溶液、进行了适宜的矫味的糖浆、水性或油性混悬液、和使用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的适口的乳剂、以及酏剂以及类似的药用载体。用于水性悬浮液的适宜的分散剂或混悬剂包括合成和天然的树胶如黄著胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗性功能障碍，更特定地是治疗雄性勃起机能障碍的方法还可以用包含这里所定义的任何一种化合物和可药用载体的药物组合物来进行。该药物组合物可以包含约1mg至1000mg，优选约1至200mg所说的化合物，并且可以被制造成任何适用于所选择的给药途径的形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，其非限制性地包括粘合剂、混悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料、和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式和液体形式，所述的固体形式如丸剂、片剂、囊片、胶囊(各自包括立即释放、定期释放和缓释的制剂)、颗粒剂、以及粉剂，所说的液体形式如溶液、糖浆、酏剂(elixers)、乳剂、以及混悬液。用于胃肠外给药的形式包括无菌的溶液、乳剂和混悬液。
本发明的化合物可以有利地以每日单剂量的形式来进行给药，或者可以以每天二、三或四次的分割剂量形式来将该总的日剂量进行给药。此外，本发明的化合物可以通过局部使用适宜的鼻内基质以鼻内的形式来进行给药或通过对于本领域普通技术人员而言众所周知的经皮贴剂来进行给药。对于以经皮传递系统的形式进行的给药而言，在剂量方案期间给药剂量当然将是连续的而不是间歇式的。
例如，对于以片剂或胶囊形式进行的口服给药而言，可以将活性药物组分与口服无毒的可药用的惰性载体如乙醇、甘油、水等等相结合。此外，当需要或必需时，可以向该混合物中混入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂非限制性地包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄著胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。
液体形式可包括具有适宜味道的混悬剂或分散剂如合成和天然树胶例如黄著胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等等。对于胃肠外给药而言，需要无菌的混悬液和溶液。当需要进行静脉内给药时，使用通常包含适宜防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物还可以以脂质体传递系统的形式来进行给药，所说的脂质体传递系统如小的单层囊、大的单层囊、以及多层囊。可以用各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱(phophatidylcholines)来形成脂质体。
本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子可以被偶合到其上的各载体来对本发明的化合物进行传递。本发明的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性的聚合物相偶合。该类聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰残基所取代的聚氧化乙烯多熔素。此外，可以将本发明的化合物与一类用于获得药物控释的可降解的聚合物相偶合，所说的聚合物有例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性的水凝胶嵌段共聚物。
在需要对性功能障碍，更特定地是雄性勃起机能障碍进行治疗时，本发明的化合物可以以上述组合物中的任何一种的形式并根据现有技术中所建立的剂量方案来进行给药。
该产品的日剂量可以在每个成人每天1至1,000mg的范围内变化。对于口服给药而言，对于被治疗患者剂量的症状调节而言，该组合物优选地是以包含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克活性成分的片剂形式来进行提供。药物的有效量一般是以每天每公斤体重约0.01mg至约20mg的剂量水平被供给的。优选地，该剂量范围为约每天每公斤体重约0.1mg至约10mg，尤其是每天每公斤体重约0.1mg至约3mg。
本领域技术人员可以容易地决定被给药的最佳剂量，给药剂量将随着所用的特定化合物、给药方式、制剂的浓度、给药方式、以及疾病进展情况的不同而不同。此外，与被治疗具体患者有关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间也会使得需要对剂量进行调整。
用下面的实施例来帮助对本发明进行理解，其并不是并且也不应该将其看成是以任何方式对其后所附权利要求书中的本发明进行的限制。除非特别说明，否则1H NMRs是用Bruker仪器进行的。
                      具体实施方式
                        实施例1
11-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，3，4a，11-四氢-10H- 3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮；化合物#1
Figure A0282711200261
将如WO 97/03675的实施例1或2所述的那样制备的6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(39.6mg，0.1019mmol)溶解于DMF(1.0mL)中。向该溶液中加入KOt-Bu(0.173mL，1.0MinTHF)。将该溶液在空气下(通过干燥管被通入)搅拌3小时。向其中加入另外的KOt-Bu(0.15mL，1.0M in THF)并将该反应混合物在干空气下再搅拌3小时。用HCl(0.323mL，1.0M在乙醚中的HCl)使该反应混合物淬熄并将该乙醚溶剂蒸发掉。向其中加入PyBrOP(53mg，0.1019mmol)和DIPEA(0.036mL，0.204mmol)，然后，向其中加入DMF(0.2mL)以得使总体积为1mL。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。制备性TLC(1％CH3OH/CH2Cl2)产生了黄色固态的标题化合物。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.05(s，3H)，3.15(t，2H，J＝9.3Hz)，3.54(m，1H)，4.05(d，1H，J＝18Hz)，4.28(d，1H，J＝18Hz)，4.57(t，2H，J＝9.3Hz)，4.72(m，1H)，6.65(m，1H)，6.92-7.32(m，5H)，7.51(m，1H)，7.98(宽峰，1H；-NH)
MS(m/z)：424(MNa+)，402(MH+)，825(2MNa+)，400(MH-)
通过对试剂进行适宜的选择和替换，按照实施例1所述的方法来制备下面的本发明的化合物。
                         实施例2
11-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，3，4a，11-四氢-10H-
    3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮：化合物#2
Figure A0282711200271
1HNMR 300MHz(CD3OD)δ3.01-315(m，4H)，3.23(s，3H)，3.14(t，2H，J＝9.3Hz)，3.55(m，1H)，4.56(t，2H，J＝9.3Hz)，4.71(m，1H)，6.61(m，1H)，6.91-7.28(m，5H)，7.51(m，1H)
MS(m/z)：424(MNa+)，402(MH+)，825(2MNa+)，400(MH-)
                           实施例3
11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11- 四氢-10H-3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮：化合物#3
Figure A0282711200272
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.01～3.27(m，4H)，3.22(s，3H)，33.58(m，1H)，4.75(m，1H)，5.92(m，2H)，6.74-7.19(m，5H)，7.34(d，1H，J＝10.34Hz)，7.52(d，1H，J＝10.34Hz)
MS(m/z)：426(MNa+)，404(MH+)，829(2MNa+)，402(MH-)
                          实施例4
11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氢-10H-
     3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮：化合物#4
Figure A0282711200281
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.03(s，3H)，3.54(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.74(m，1H)，5.88(m，2H)，6.69～7.21(m，5H)，7.32(d，1H，J＝10.75Hz)，7.51(d，1H，J＝10.75Hz)
MS(m/z)：426(MNa+)，404(MH+)，829(2MNa+)，402(MH-)
                           实施例5
11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-苄基-2，3，4a，11-四氢-10H-
    3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#5
Figure A0282711200282
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.03(m，1H)，3.54(m，2H)，3.95(m，1H)，4.12(m，1H)，4.78(m，1H)，5.88(m，2H)，6.69～7.51(m，12H)
MS(m/z)：502(MNa+)，981(2MNa)，478(MH-)
                          实施例6
11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-甲基-5b，8，9，12-四氢- 7H，11H-7，10a，12-三氮杂-萘并[2，3-a]薁-5，6，10-三酮化合物#7
Figure A0282711200291
MS(m/z)：416(MH+)，414(MH-)。
                           实施例7
11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氢-10H-
      3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#8
Figure A0282711200292
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.12(m，2H)，3.20(s，3H)，3.52(m，2H)，4.68(m，1H)，5.88(m，2H)，6.74(s，1H)，6.84(s，1H)，6.94(s，1H)，6.98～7.16(m，2H)，7.25(d，1H，J＝10Hz)，7.48(d，1H，J＝10.0Hz)
MS(m/z)：404(MH+)，426(MNa+)，829(2MNa+)；402(MH-)
                        实施例8
11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氢-10H-
       3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#9
Figure A0282711200301
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.02(s，3H)，3.33(m，1H)，3.53(m，1H)，4.73(m，1H)，5.92(m，b，2H)，6.76(s，1H)，6.87(s，1H)，6.94(s，1H)，7.12(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(s，1H)
MS(m/z)：404(MH+)，426(MNa+)，829(2MNa+)；402(MH-)。
                          实施例9
11-苯并{1，3}间二氧杂环戊烯-5-基-3-吡啶-2-基甲基-2，3，4a，11-
四氢-10H-3，10，11a-三氮杂-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#10
MS(m/z)481(MH+)，503(MNa+)，983(2MNa+)，479(MH-)
                       实施例10
                       体外试验
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)试验
PDEV的分离
根据Boolell等人(Boolell，M.，Allen，M.J.，Ballard，S.A.，Ge[o-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M.，Osterloh，I.H.，andGingell，C)在Intemational Joumal of Impotence Research 19968，47-52中所描述的方法，对其进行微小的改动，将PDEV从兔和人组织中分离出来。
简单地说，将兔或人的组织在包含20mM HEPES(pH7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA、和1mM PMSF的冰冷的缓冲溶液中进行匀化。将该匀浆在4℃下在100,000g下离心60分钟。将上清液用0.2μM的滤器进行过滤并将其加载在用20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF进行了平衡的Pharmacia Mono Q阴离子交换柱(1ml柱床体积)上。在将未结合的蛋白洗下来之后，用100-600mM在相同缓冲剂中的NaCl的线性梯度对该酶进行洗脱(一共35至50ml，其取决于该组织。分别用35、40、45、50、和50ml对得自骨骼肌、海绵体、视网膜、心和血小板的酶进行洗脱。)以1ml/分钟的流度来使柱子运行并以1ml的体积来收集级分。分别将包含各种PDE活性的级分合并，将其用于后面的研究。
PDEV抑制的测量
PDE试验是如Thompson and Appleman在Biochemistry 197110，311-316中所述的那样，在具有如下所示的微小变化的情况下来进行的。
该试验采用96-孔的形式。在5mM MgCl2、15mM Tris HCI(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP、和2-10μl的柱洗脱液中来对酶进行试验。该试验的总体积为100μl。将该反应混合物在30℃下培养30分钟。通过将其沸腾1分钟来终止反应，然后将其在冰上进行冷却。通过加入25μl 1mg/ml的蛇毒液(扁颈眼镜蛇)并将其在30℃下培养10分钟来将所得的[3H]5′-单核苷酸转化成不带电的[3H]-核苷酸。通过加入1ml Bio-Rad AG1-X2树脂浆液(1∶3)来终止该反应。在离心后，所有带电的核苷酸都结合在树脂上，仅不带电的[3H]-核苷酸留在上清液中。取出200μl的等分试样并通过液体闪烁现象来对其进行计数。将PDE活性表示为pmol被水解的环核苷酸/min/ml酶制剂。
抑制剂研究是在具有10％DMSO终浓度的试验缓冲剂中进行的。在这些条件下，产物的水解以线性方式随着时间和酶浓度的增加而增加。
                     实施例11
              磷酸二酯酶抑制剂Ki的体外测定：
该试验采用96-孔的形式。在5mM MgCl2、15mM Tris HCI(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、30nM 3H-cGMP和各种浓度的试验化合物中来对磷酸二酯酶进行试验。各反应所用的酶的数量为在试验期间初始底物的15％以下被转化。对于所有的测试而言，用100％DMSO对试验化合物进行溶解和稀释(在试验中2％DMSO)。该试验的总体积为100μl。将该反应混合物在30℃下培养90分钟。通过煮沸1分钟来终止反应，然后通过立即将其转移到冰浴上来对其进行冷却。然后，向各孔中加入25μl 1mg/ml的蛇毒液(扁颈眼镜蛇)并将该反应混合物在30℃下培养10分钟。通过加入1ml Bio-Rad AG1-X2树脂浆液(1∶3)来终止该反应。取出200μl等分试验并通过液体闪烁现象来对其进行计数。
计算对各试验化合物浓度而言的最大底物转化(在不存在抑制剂的情况下被酶所转化)的抑制％。用GraphPad Prism′s非线性回归分析(S形剂量响应)，用抑制％对试验化合物浓度的对数作图以测定IC50。在其中底物浓度＜＜酶的Km的情况下(Km＝获得酶的最大速度的一半时的底物浓度)，Ki等于IC50值。
按照这里实施例10和11所述的方法，对本发明有代表性的化合物的PDEV和PDEVI活性进行了测试。表4中给出了用Ki值(nM)来进行表示的这些化合物的PDEV抑制活性。
         表4
    ID号   PDEV Ki(Nm)
    1     7
    2     69
    3     17
    4     80
    5     123
    7     148
    8     14
    9     48
    10     63
                       实施例12
                       体内试验
按照Carter等人(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在The Journal of Urology 1998，160，242-246中所公开的方法对化合物#8的体内活性进行了试验。
                       实施例13
作为口服组合物的一个特定实施方案，将100mg实施例1的化合物用分割得足够细的乳糖来进行配制，从而获得580至590mg用来对0号硬明胶胶囊进行填充的总量。
虽然上面的说明书对本发明的原理进行了讲述，并用实施例对其进行了说明，但是，应当清楚的是，本发明的实践包括所有有用的变化、改变和/或修改，其也在本发明下面的权利要求及其等价物的范围内。

Claims (13)

1.式(I)或(II)的化合物及其可药用的盐：
或
其中
X选自O和NR6；
R6选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基和杂芳基C1-3烷基；
其中所说芳基C1-3烷基的芳基部分是苯基或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亚甲基二氧基的取代基所取代的苯基；其中杂芳基C1-3烷基的杂芳基部分选自噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所说的噻吩基、呋喃基或吡啶基未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R1选自氢和C1-3烷基；
或者R6和R1合在一起为C3-4烷基或C3-4链烯基；
n是从0至1的整数；
R2选自C5-C10烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基所取代)、芳基(未被取代或被一至三个独立地选自RC的取代基所取代)、环烷基(未被取代或被一至三个独立地选自RA的取代基所取代)、杂芳基(未被取代或被一个至三个独立地选自RC的取代基所取代)、和杂环烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自RC的取代基所取代)；
其中各RA独立地选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和杂芳基，其中所说的芳基、芳烷基或杂芳基可以未被取代或被一至三个RB所取代；
其中各RB独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰基氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；
其中RC选自卤素、羟基、硝基、氰基、-CO2RD、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRDRE和芳基C1-3烷基；
其中RD选自氢和C1-6烷基；和其中RB选自氢、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺酰基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6链烯基羰基和C2-C6炔基羰基；
m是从0至4的整数；
R4独立地选自卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA的定义如上所述、苯基(未被取代或被一至三个独立地选自RB的取代基所取代)、杂芳基(未被取代或被一个至三个独立地选自RB的取代基所取代)和杂环烷基(未被取代或被一个至三个独立地选自RB的取代基所取代)。
2.如权利要求1所述的化合物及其可药用的盐，其中
R2是选自苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基的单环结构；或通式的二环环系；其中所说的二环结构通过苯碳原子中的一个被连接到分子的剩余部分上；其中被稠合的环A是一种5-或6-员饱和、部分不饱和或完全不饱和的环结构，并且其包含碳原子和任选的一至两个选自O、S和N的杂原子；
其中所说环结构的苯部分未被取代或被一或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CO2RB、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基或NRARB的取代基所取代；其中RA选自氢、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺酰基；和其中RB选自氢和C1-6烷基；
其中所说环结构的A环部分未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基C1-3烷基的取代基所取代；
m是从0至2的整数；
R4选自卤素和C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物及其可药用的盐，其中
R6选自C1-4烷基、芳基C1-3烷基和杂芳基C1-3烷基；
R1选自氢和C1-3烷基；
R2选自呋喃基；或通式
Figure A028271120004C1
的二环环系；其中所说的二环结构通过苯碳原子中的一个被连接到分子的剩余部分上；其中被稠合的A环是一种包含碳原子和任选地一至两个O杂原子的5-或6-员完全不饱和的环结构；
R3是氢；
m是0。
4.如权利要求3所述的化合物及其可药用的盐，其中
R6选自甲基、苄基和2-吡啶基甲基；
R1选自氢和甲基；
R2选自2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-亚甲基二氧基苯基和呋喃基。
5.如权利要求4所述的化合物及其可药用的盐，其中
X是NR6；
R6选自甲基和2-吡啶基甲基；
R1是氢；
n是0；
R2选自2，3-二氢苯并呋喃基和3，4-亚甲基二氧基苯基。
6.如权利要求4所述的化合物及其可药用的盐，其中R6是甲基。
7.一种药物组合物，其包含可药用的载体和如权利要求1所述的化合物。
8.一种药物组合物，其通过将如权利要求1所述的化合物与可药用的载体进行混合而制备。
9.一种制备药物组合物的方法，所述方法包含将如权利要求1所述的化合物与可药用的载体进行混合。
10.一种治疗需要进行该类治疗的个体的性功能障碍的方法，其包括给该个体使用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
11.如权利要求10所述的治疗性功能障碍的方法，其中所说的性功能障碍是雄性性功能障碍、雄性勃起机能障碍、阳萎、雌性性功能障碍、雌性性唤起机能障碍和涉及阴道和阴蒂组织中的血流和一氧化氮产生的雌性性功能障碍。
12.一种用于增加需要进行该类增加的雄性个体阴茎组织中cGMP浓度的方法，其包括给该个体使用有效量的如权利要求1所述的化合物。
13.一种治疗需要进行该类治疗的个体的选自雄性勃起机能障碍(ED)、阳萎、雌性性唤起机能障碍、涉及阴道和阴蒂组织中的血流和一氧化氮产生的雌性性功能障碍、早产、痛经、心血管病症、动脉粥样硬化、动脉闭塞病症、血栓形成、冠状动脉再生狭窄、心绞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心脏病症、高血压、肺高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症的病症的方法，其包括给该个体使用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110862391A (zh) * 2019-11-13 2020-03-06 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非杂质g的制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629299A1 (de) * 1996-07-20 1998-01-22 Agfa Gevaert Ag Verfahren und Vorrichtung zum Aufnehmen einer Bildinformation
DE60317684D1 (de) * 2002-06-19 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUIERTE 2,4-DIHYDROPYRROLOc3,4BÜCHINOLIN-9-ONDERIVATE, DIE SICH ALS PHOSPHODIESTERASEINHIBITOREN EIGNEN
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2010502722A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
EP1914235A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-23 Universite de Lille 2 Droit et Santé Chiral tetra-hydro beta-carboline derivatives and applications thereof as antiparasitic compounds
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH625521A5 (zh) 1976-10-15 1981-09-30 Sandoz Ag
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE4436509A1 (de) 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
UA74826C2 (en) 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110862391A (zh) * 2019-11-13 2020-03-06 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非杂质g的制备方法

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