CN1269719A - 调节性活力的芳酰基哌嗪 - Google Patents

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CN1269719A
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A·B·佐洛托伊
E·S·哈伊斯
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Abstract

本发明公开了一种包含N－烷基哌嗪基部分的被取代的醋酸衍生物,适于作为男性与女性的性欲增强剂,并可用于治疗性机能障碍(包括阳痿)及增进性表现。

Description

调节性活力的芳酰基哌嗪
发明范围
本发明涉及被取代的醋酸的N-烷基哌嗪衍生物及其医药组合物、这样的化合物与组合物的制备，及将这些化合物与组合物用作性欲增强剂以增进性表现，并/或治疗和/或预防雄性和/或雌性动物的性机能障碍。
发明背景
现今有多种药物可用于和/或据称可用于作为性欲增强剂并/或可治疗性机能障碍。实施例包括：血清素受体兴奋剂与拮抗剂(请参见如EP385,658；WO 94/15,920；GB 2,248,449；与GB 2,276,165)，多巴胺受体兴奋剂(请参见如WO 93/23,035；WO 94/21,608；Pomerantz S.M.，药理生化时事(Pharmacol.Biochem.Behav.)39：123-128，1991；与Ferrari F.等人神经药理学(Psychopharmacology)113：172-176，1993)；肾上腺素能受体兴奋剂(请参见如WO 95/13,072；EP 611,248；US 5,229,387；与WO 92/11,851)；磷酸二酯酶抑制剂(请参见如DE4,338,948；与WO 94/28,902)；组胺受体兴奋剂(请参见如US 4,013,659；US 4,126,670；US 4,767778；WO 91/17,146；US 5,047,418；与EP0,458,661)；神经肽Y拮抗剂(请参见如WO 95/00,161)；血管紧张素II受体拮抗剂(请参见如EP 577,025)；胆碱酯酶抑制剂(请参见如US5,177,070；与US 4,633,318)；具有不同类型生物活性的复合剂(请参见如US 5,145,852；与WO 95/05,188)；作用于血管的小肠肽衍生物(请参见如US 5,147,855；EP 540,969；与EP 463,450)；前列腺素(请参见如WO 93/00,894；与EP 459,3770)；抗忧郁剂与精神抑制剂(请参见如US 4,931,445；GB 2,448,449；与Naganuma等人，临床试验药理生理学(Clin.Exp.Pharm.Physiol.)20：177-183，1993)；氧化氮释放剂(请参见如WO 92/21,346；DE 4,305,881；DE 4,212,582；与WO94/16,729)；与降钙素基因相关的肽(请参见如Steif，C.G.等人，泌尿学(Urology)，41：397-400，1993)；以及雄激素(请参见如JP06,211,675；HU 62,473；与WO 94/16,709)。
其中有许多或所有药剂可能会造成不良反应，下文中会提出一些实例。多巴胺受体兴奋剂可能会加重某些患者的精神分裂症或引起该病复发。血清素受体兴奋剂会造成一种称为“血清素综合症的影响”(Glennon，R.A.J.医学化学(Med.Chem).30：1-9，1987)。后项作用经过完整的动物试验后(Peroutka，S.J.科学(Science)212：827-829，1981；Goddwin G.M.等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)84：743-753，1985；与Tricklebank，M.D.，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmac.)117：15-24，1985)，显示具有如头部抽搐、“甩干身体”(wet dogshakes)前掌踏地、身体躺平、后肢外展、史氏尾(Straub tail)与打哈欠等症状。组胺受体兴奋剂可能会引发中枢神经系统机能失常，并可能对内分泌系统造成不良反应。平滑肌松弛剂(如罂粟碱)可能会引起疼痛、echytomosis，偶尔会异常勃起。报告指出，全身施用α-肾上腺素受体阻断剂会引起异常勃起，其特征为：性交或手淫无法缓解持久勃起(Kaisary，A.V.等人，英国泌尿学杂志(Br.J.Urol.)68：227，1986)。
因此，本领域需要确定一种新药剂、组合物和/或疗法作为性欲增强剂、和/或用于治疗和/或预防男性与女性的性机能障碍，并/或增进患者的性表现。本发明满足了此需要并提供相关优点。
发明概述简言之，本发明是提供式(I)化合物
Figure A9880771100171
包括该化合物的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，碳环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100182
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100183
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100184
L选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键、C1-C6亚烷基(如-CH2-与-CH2CH2-)与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基。
本发明尚提供包含医药可接受载体或稀释剂与式(I)化合物的医药组合物：
Figure A9880771100191
包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物。
本发明尚提供一治疗和/或预防男性或女性患者性机能障碍的方法，其中该方法的步骤包括：按需要施与患者一定剂量的式(I)化合物或其组合物，
Figure A9880771100192
包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中该剂量可有效治疗并/或预防性机能障碍。性机能异常可能为，例如男性勃起困难或阳痿。
本发明还提供了化合物用于制备药物的用途，以治疗并/或预防男性或女性患者的性机能障碍，其中该式(I)化合物
Figure A9880771100193
包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物。性机能异常可能为，例如男性勃起困难或阳痿。
本发明尚提供一增强男性或女性患者性欲的方法，其中该方法的步骤包括：按需要向患者施用有效剂量的式(I)化合物或其组合物包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物，其中该剂量可有效增进患者的性欲。
本发明还提供了化合物或其组合物用于制备药物的用途，以增强男性或女性患者的性欲，其中该式(I)化合物包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物。
本发明尚提供一增强男性或女性患者的性表现的方法，其中该方法的步骤包括：按需要向患者施用有效剂量的式(I)化合物或其组合物
Figure A9880771100203
包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物，其中该剂量可增进患者的性表现。
本发明还提供了化合物或其组合物用于制备药物的用途，以增强男性或女性患者的性表现，其中该化合物为式(I)化合物
Figure A9880771100204
包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物。
本发明尚提供一制备式(I)化合物的方法
Figure A9880771100211
包括如前述定义的盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物。根据本发明方法，具有下式的被取代的醋酸化合物或其活化物
Figure A9880771100212
(其中X为OH或如氯等活化基团(离去基团))与具有下式的化合物反应。
Figure A9880771100213
该反应如式(I)所示在C＝O与L之间形成键。
Figure A9880771100214
请参阅下面的发明详细描述与实施例，即可对本发明所述这些与其他方面有更多的了解。发明详细描述
请参阅下列定义与此处所用的一般说明，可帮助读者了解本发明。定义与一般说明
在此处说明的化学式中，取代基键和/或连接一分子片段至化合物其余部分的键可显示为环状结构中交叉的一或多个键。这表示该键可连接至环状结构的任何原子上，否则在该原子上出现的应为氢原子。若此结构的特定位置上确定没有特定取代基，则该位置上为氢原子。
在某些发明实施例中，涉及到非芳环是被一个以上R基取代，其中R基是显示以平分环键的键连接至非芳环，故R基可在该环的不同原子或相同原子上，否则该原子是被氢原子取代。
本发明亦涉及包含Ar-CH2C(O)-L-基的特定化合物，其中Ar等于(V)基
Figure A9880771100221
本发明拟包含这样的化合物，其中-CH2C(O)-L-是经CH2连结Ar基团(V)任何原子上以形成(V)基团。否则基团(V)的原子是被氢原子取代。因此，结构(V)上有七个位置(以字母a～g表示)可连接-CH2C(O)-L-基团，该基团可连接至此七个位置的其中一个位置。R12仅可占据剩余六个位置的其中一个，剩余的五个位置上则为氢原子。
本发明的化合物可包含二或多个不对称碳原子，因此该化合物可为对映异构体或非对映异构体。除非另有说明，否则本发明包括本发明化合物的所有对映异构体与非对映异构体。本发明包括纯立体异构体、对映异构体和/或非对映异构体的混合物，以及本发明中不同化合物的混合物。因此，本发明的化合物可为消旋化合物、消旋混合物，以及本发明中所包含的所有异构体形式的各个非对映异构体与对映异构体。消旋化合物或消旋混合物不单表示50∶50的立体异构体混合物。式(I)化合物亦可能有互变形式，且本发明包括互变混合物与各个互变异构体。
“在各种情况下”一词是指(i)当本发明化合物中任何可变量的出现超过一次时，则在各种情况下，其可变量的定义与它在其它情况下出现时的定义无关；及(ii)选择确认两个不同可变量中任何一个(如在R1与R2这组中的R1)而不考虑确认这组中的另一个可变量。然而，只有在这样的结合形成稳定化合物时，才允许取代基和/或可变量这样结合。
根据本发明及此处所用的术语，除非另有说明，否则下列术语定义如下：
“酸加成盐”是指维持生物效力与游离碱特性的盐类，没有生物学排斥，该盐是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(如醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、顺-丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反-丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等)所形成。
“酰基”是指其终端为-(C＝O)-羰基的含有特定碳原子数的具有支链或无支链的烃类片段。实例包括：乙酰[CH3C＝O-，一种C2酰基]与丙酰[CH3CH2C＝O-，一种C3酰基]。
“烷酰氧基”是指一酯取代基，其中醚氧原子连接至分子。实例包括：丙酰氧基[CH3CH2C＝O-O-，一种C3烷酰氧基]与乙酰氧基[(CH3C＝O-O-，一种C2烷酰氧基]。
“烷氧基”是指一被烷基取代的O原子，例如甲氧基[-OCH3，一种C1烷氧基]。
“烷氧烷基”是指一被烷氧基取代的亚烷基。例如甲氧乙基[CH3OCH2CH2-]与乙氧甲基[CH3CH2OCH2-]均为C3烷氧烷基。
“烷氧羰基”是指一酯取代基，其中该羰基上的碳连接分子。实例包括乙氧羰基[CH3CH2OC＝O-，一种C3烷氧羰基]与甲氧羰基[CH3OC＝O-，一种C2烷氧羰基]。
“烷基”是指具有支链或无支链的烃类片段，含有特定碳原子数及一个连接点。实例包括：正-丙基(一种C3烷基)、异-丙基(一种C3烷基)与叔丁基(一种C4烷基)。
“亚烷基”是指一二价基团，它是一具支链或无支链的烃类片段，含有特定碳原子数及两个连接点。实例包括：亚丙基[-CH2CH2CH2-，一种C3亚烷基]。
“烷羧基”是指具支链或无支链的烃类片段，其终端为羧基[-COOH]。实例包括：羧甲基[HOOC-CH2-，一种C2烷羧基]与羧乙基[HOOC-CH2CH2-，一种C3烷羧基]。
“芳基”是指具有至少一个有共轭pi电子系统的环的芳香基，并包括碳环芳基、杂环芳基(亦称为杂芳基)与二芳基，这样的芳基均可视情形被取代。本发明化合物中一般以碳环芳基较优选，其中苯基与萘基为较优选的碳环芳基。
“芳烷基”是指一亚烷基，其中一个连接点是连接至一芳基。芳烷基的实例如苯甲基[C6H5CH2-，一种C7芳烷基]。
“环烷基”是指一种饱和或不饱和环状化合物，可为单环、双环或三环，完全由碳原子组成。环烷基的实例如环戊基(C5H7-，它是一种五环(C5)不饱和环烷基。
“碳环基”是指芳环或环烷基环，两者定义如上。
“碳环芳基”是指一种芳基，其中芳环上的原子为碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基如苯基，双环碳环芳基如萘基，所有碳环芳基均可视情形被取代。
“杂原子”是指碳以外的原子，其中硼、氮、氧、硫与磷为优选的杂原子，且在本发明化合物中，氮、氧与硫为更优选的杂原子。
“杂芳基”是指具有1～9个碳原子但其他原子为杂原子的芳基，包括“化学与物理手册”(第49版，1968年，R.C.Weast编著；The ChemicalRubber Co.，Cleveland，OH.出版。请特别参见第C部分，有机化合物命名规则，B.基本杂环系统)中所述的杂环系统。适合的杂芳基包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。
“羟烷基”是指一具有羟基(-OH)的具支链或无支链烃类片段。实例包括：羟甲基(-CH2OH-，一种C1羟烷基)与1-羟乙基(-CHOHCH3-，一种C2羟烷基)。
“硫烷基”是指一被烷基取代的硫原子，如硫甲基(CH3S-，一种C1硫烷基)。
此处所用的术语“患者”是指恒温动物，例如可从上述(治疗性或预防性)疗法获益的哺乳动物。读者需了解，在此术语定义范围内，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊与人类，均为雄(男)性与雌(女)性患者的实例。
医疗用“医药可接受载体”为医药界所熟知，其说明请参见如“雷氏制药学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)”(Mack Publishing Co.出版，A.R.Gennaro编著，1985年)。例如可使用无菌生理食盐水与无菌生理pH值的磷酸缓冲液。本医药组合物中可使用防腐剂、稳定剂、色素甚至香料。例如苯甲酸钠盐、山梨酸与对-羟苯甲酸酯可作为防腐剂。Id.at 1449.此外亦可使用抗氧化剂与悬浮剂。Id.
“医药可接受的盐类”是指本发明化合物的盐类，衍生自这样的化合物与一有机或无机酸(酸加成盐)或一有机或无机碱(碱加成盐)的结合物。所用本发明化合物可为游离碱或盐类形式，两者皆可视为在本发明范围内。
本发明化合物的“有效治疗剂量”将视给药途径、治疗的恒温动物类型与此特定恒温动物的物理特性而定。熟谙医药技术的专业人员会了解这样的因素与其和决定剂量的关系。给药剂量与方法可调整达到最佳效力，但熟谙医药技术的专业人员会了解，这些需视体重、饮食、并用药物与其他因素而定。
此处所述如“包含式(I)化合物”  的组合物包括含有一种以上的式(I)化合物的组合物。本发明化合物
如前所述，本发明是指式(I)化合物
Figure A9880771100251
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映并构体、分离的互变异构体，与其混合物。这些化合物中，在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，碳环系统则选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)与(VIII)，其中含有环状系统(每种环系统是以式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)代表)的化合物分别代表本发明的优选化合物组：
Figure A9880771100252
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100261
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100262
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
L是选自直接键，O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键、C1-C6亚烷基(如-CH2-与-CH2CH2-)与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基。
这些化合物在此处可总称为“本发明化合物”或“发明化合物”或“本发明被取代的醋酸衍生物”等。在优选的具体实施方案中，Ar是指芳基。
一般而言，本发明化合物可为溶剂化物或盐类形式，其中以一医药可接受的溶剂化物或盐类形式优选，如酸加成盐。若不加以限制，这些盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、反-丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、顺-丁烯二酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐与其他本领域已知的盐类。
Ar基优选为疏水基团，但不一定是疏水基。通常，疏水部分是由非极性化学基所组成，如烃类或被卤素取代的烃类或醚或包含氮、氧或硫环原子的杂环基。烃类以C3-C13碳环较优选。特别优选的环状烃类包括经选取的芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、苊基与芴基，分别以式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)表示。
本发明化合物内适宜的Ar基为苯环，以式(II)表示：
Figure A9880771100271
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基。
本发明化合物内其他合适的Ar基为1-萘基，以式(III)表示：
Figure A9880771100272
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基。
本发明化合物内其他合适的Ar基为2-萘基，以式(IV)表示：其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自如前文中定义的氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基。
本发明化合物内其他合适的Ar基为以式(V)表示的芳基：
Figure A9880771100281
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基。
本发明化合物内其他合适的Ar基为苊基，以式(VI)表示：
Figure A9880771100282
本发明化合物内其他合适的Ar基为芴基，以式(VII)表示：
Figure A9880771100283
在优选的具体实施方案中，苊基是为1-苊基，而芴基为9-芴基。
在本发明优选的具体实施方案中，L为O、NH或N(C1-C6烷基)。N(C1-C6烷基)是指烷基取代的N(氮)原子，其中该烷基具有1～6个碳原子。这些碳原子可排列成直链、支链或环状。没有限制地，C1-C6烷基的范例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基取代的环戊基(所有异构体)与环己基。可键至氮原子的优选烷基为甲基。
在本发明其他优选的具体实施方案中，L为O(氧)、NH或N(C1-C6烷基)，R1为一直接键、C1-C6亚烷基、1，2-二取代的C5-环烷基(亦即1，2-二取代的环戊环)或1，2-二取代的C6-环烷基(亦即1，2-二取代的环己环)。在其他优选的具体实施方案中，发明化合物中的L与R1均为直接键。在其他优选的具体实施方案中，R2为甲基，L为O、NH或N(C1-C6烷基)，R1为1，2-二取代的C6-亚环烷基、1，2-二取代的C5-亚环烷基或C1-C6亚烷基。
C1-C6亚烷基具有1～6个碳原子。这些碳原子可排列为直链或支链状，只要碳原子有两个开放的化合价可键至L与哌嗪部分上的一个氮。无限制地，C1-C6亚烷基的范例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-与-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-，其表示可排列为直链或支链状，以及亚烷基链的较低碳数端(C1)与较高碳数端(C6)。
在优选的具体实施方案中，本发明化合物具有下式包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物。在此式中，连接Ar基(萘基)与侧链(-CH2-C(＝O)-L-等)的键是显示于Ar基的两个碳原子之间(而不是连接至任何特定的环原子上)，因此侧链可连接至Ar基的任何位置上。
在其他优选的具体实施方案中，本发明化合物具有下式包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物。根据此发明的具体实施例，优选化合物中的L等于N(CH3)，且此化合物在此处是指化合物XVa(包含两种反式对映异构体)。同样根据此发明的具体实施例，其他优选化合物中的L等于O，且此化合物在此处是指化合物XVc(其中XVc包含两种反式对映异构体)。
在其他优选的具体实施例中，本发明化合物具有下式
Figure A9880771100301
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物。根据此发明的具体实施方案，优选化合物中的L等于N(CH3)，而且在两种对映异构体都存在时，此化合物在此处是指化合物XVb。
在其他优选的具体实施例中，若R1为一直接键，则L亦为一直接键。因此，优选的发明化合物具有下式包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物。根据此发明的具体实施方案，优选化合物中的Ar等于1-萘基，此化合物在此处是指化合物XVIa，并具有下式
Figure A9880771100311
包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体与其混合物。
同样根据此发明的具体实施方案，其他优选化合物中的Ar等于2-萘基，此化合物在此处是指化合物XVIb，并具有下式包括其盐类、溶剂化物、与其混合物。
在其他优选的具体实施方案中，此化合物具有下式之一包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体与其混合物。
本发明的特定化合物可经由一方法制备，其中具有下式的被取代的醋酸化合物或其活化物
Figure A9880771100314
(其中X为OH或一活化基团(离去基团)如氯)与下式化合物反应
Figure A9880771100315
此反应在C＝O与L之间提供一键，如下式所示
Ar-CH2-C(＝O)-X化合物(其中X不是-OH)可由对应酸(其中X为-OH)制备。这些酸起始物质(如1-萘乙酸、2-萘乙酸、苯乙酸、溴苯乙酸(包括2-，3-，4-位置的异构体)、甲基苯乙酸)与其他多种式Ar-CH2-COOH化合物均有商品。请参见如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI。
经取代的醋酸可与如亚硫酰氯反应，以制备一活化的被取代的醋酸化合物。其他制备活化酸的合成方法可参见如Szmuszkovicz，J.；VonVoigtlander，P.F.(1982)J.Med.Chem.25：1125-1126；美国专利第5,506,257号(MacLeod B.A.等人)，美国专利第5,637,583号(MacLeodB.A.等人)，以及Clark，C.R.等人(1988)J.Med.Chem.31：831-836。
接着，活化的被取代醋酸化合物与下式的胺类或醇类化合物反应(根据L为何而定)
1，2-二氨基环己基中间体的制备描述于如Szmuszkovicz，J.；VonVoigtlander，P.F.(1982)J.Med.Chem.25：1125-1126；以及美国专利第5,506,257号(MacLeod B.A.等人)。1-羟基-2-氨基环己基中间体的制备描述于美国专利第5,637,583号(MacLeod B.A.等人)。反应性羧酸衍生物的制备描述于上述参考文献与Clark，C.R.等人(1988)J.Med.Chem.31：831-836。
在例如二环己基碳化二亚胺(DCC)等偶合剂存在的情形下，羧酸可与胺类偶合。该反应通常在一适当的溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，在室温下进行，但情形视所用特定起始物质的反应性决定，若无不当的实验结果，则本领域技术人员可改变其反应时间、所用溶剂与反应温度，以达到所要的偶合反应。所用的反应温度通常在约-25℃至溶剂沸点之间。活化羧酸(如酰氯)与胺类之间的反应通常可在酸受体(亦即碱类，如叔胺、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐)存在下，在室温下于适当溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中进行，让胺类与酰基卤的混合物反应至反应基本完全。发明组合物
本发明提供了优选为医药组合物的组合物，其中包含至少一种如上所述的本发明化合物，以及至少一种医药可接受载体或稀释剂，其中本发明化合物具有式(I)
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中在各种情况下分别地：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
Figure A9880771100332
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100334
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；与
包括其分离的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、与其混合物；
L是选自直接键O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键、C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基。
本发明组合物可包括，例如水。在优选的具体实施方案中，本发明组合物为片剂形式，特别是口服的快速释放片剂。本发明需为快速释放的片剂(可快速崩解)，以使患者快速增进性表现及/或增加性欲与/或解除性机能障碍。
“快速释放”片剂的崩解时间不到约一小时，以约20分钟优选，少于约2分钟甚至1分钟更佳。合适的快速释放片剂包含40毫克本发明化合物、8毫克二氧化硅、4毫克硬脂酸(NF)、212毫克乳糖(NF)、120毫克微晶纤维素(NF)与16毫克交联羧甲基纤维素钠(NF)。包含这些成分的片剂，其制备方式如下：将每种成分磨成细粉并混合，然后将此混合物挤压成片剂。此片剂重约400毫克。熟谙该技术者通常极易明了其他混合方法与片剂配方。以此方法制备的片剂，其硬度通常为10.7Kp，平均厚度约0.2英寸，平均崩解时间约45分钟。
崩解剂如交联羧甲基纤维素钠(NF)(Ac-Di-Sol，FMC公司制)可用于增加本发明配方的溶解时间。其他崩解剂如马铃薯淀粉、ExplotabTM淀粉乙醇酸钠盐(sodium starch glycolate)、PolyplasdoneTM XLcrospovidone NF、Starch 1500TM预胶化淀粉NF，均可用在本发明配方中。美国专利第5,731,339、5,298,261与5,079,018号中亦描述了具有快速崩解时间的配方，这些配方可用来制备本发明的快速释放配方。
适当崩解剂与测量片剂崩解时间的方法，包括Gissinger等人“数种片剂崩解剂的特性比较评估”Drug Development and IndustrialPharmacy 6(5)：511-536(1980)；与欧洲药典1980。
本发明的医药组合物可为任何可施与患者的剂型。例如，该组合物可为固体、液体或气体(烟雾剂)剂型。无限制地，常用的给药途径包括：口服、局部、非经肠(如经舌下或口含)、经舌下、经直肠、经阴道与经鼻内。此处所用的“非经肠”一词包括：皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内、胸腔内、通道内(intrameatal)、尿道内注射或输注技术。本发明的医药组合物经过配制，使其中所含的活性成分在组合物给药给患者时是生物可利用的。施与患者的组合物采用一种或多种剂量单位的剂型，其中例如，片剂可以为单一剂量单位，而本发明烟雾剂型的一或多种化合物容器中可能有多个剂量单位。
如为经口给药，则组合物中可能含有赋形剂和/或粘合剂，如蔗糖、高岭土、甘油、淀粉糊精、藻酸钠盐、羧基甲基纤维素与乙基纤维素。里面亦可能有着色剂和/或香料。其中可使用包衣。
该组合物可为液体剂型如酏剂、糖浆、溶液、乳化剂或悬浮液。举例而言，此液体可以经口或注射给药。如要经口给药，优选组合物中除本发明化合物外，尚包含一或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂与香味增强剂。注射给药用组合物中，可包括一或多种表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲液、安定剂与等张剂。
不论本发明的液体医药组合物是否为溶液、悬浮液或其他剂型，该组合物可包括下列一或多种辅剂：无菌稀释剂(如注射用水、食盐水溶液(其中以生理食盐水优选)、林格氏液、等张氯化钠溶液)、固定油(如可作为溶剂或悬浮介质的合成单酸甘油脂或甘油二脂、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂)、抗菌剂(如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠盐)、螯合剂(如乙二胺四乙酸)、缓冲液(如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、调整渗透压用剂(如氯化钠或葡萄糖)。非经肠制剂可装在安瓿瓶、一次性注射器或多剂量玻璃或塑胶瓶中。生理食盐水是优选的辅剂。注射用医药组合物优选无菌。
非经肠或经口的液体组合物应包含适量发明化合物，从而获得适当制剂。一般而言，此发明组合物的化合物量至少在0.01％以上。如为经口给药，则组合物中含有0.1至约70％(重量百分比的剂量)。优选的经口组合物中含有约4％至约50％的发明化合物。根据本发明的优选组合物与制剂经制备后，使非经肠剂量单位包含0.01至1％重量百分比的活性化合物。
该医药组合物可局部给药，其中所用的载体可适当包括溶液、乳液、药膏或凝胶基质。举例而言，此基质可包括下列一或多种成分：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(如水与醇类)、乳化剂与稳定剂。局部给药用医药组合物中可包含增稠剂。若要经皮给药，组合物可包括经皮贴剂或离子渗入装置。局部用配方中可包含约0.1至约10％w/v(每单位体积的重量)浓度的发明化合物。
该组合物可以是用于经直肠给药的剂型，其剂型如可在直肠溶融后释放药物的栓剂。经直肠给药用组合物可包含一油性基质做为适当的非刺激性赋形剂。若无限制，此基质包括羊毛脂、可可脂与聚乙二醇。
本发明化合物可经由使用插入式、球状或随时间释放的制剂、贴剂或快速释放制剂给药。
熟谙此技术者应明了，本发明被取代的醋酸衍生物的最适剂量可视患者的体重与身体状况、性机能障碍的严重程度与持续时间(如目标在何时治疗性机能障碍)、活性成分的剂型、给药方式与所用的组合物而定。读者需明了，在化学疗法中使用本发明的被取代的醋酸化合物，可包含将该化合物与一药剂结合，如单克隆或多可隆抗体、蛋白质或脂质体，可帮助输送化合物。
因此，本发明还涉及一包含有效量的上述式(I)被取代的醋酸衍生物与载体的医药或兽医用组合物。
在其他具体实施方案中，本发明涉及上述式的被取代的醋酸衍生物(其中包括生理可接受的盐类与水合物)用于制备药物的用途，以治疗、缓解或预防性机能障碍。因此，上述式(I)被取代的醋酸衍生物可用于制备治疗、缓解或预防男性性机能障碍的药物，对勃起不全与男性性高潮受抑制的效果较佳，特别是勃起不全。上述式的被取代的醋酸衍生物亦可用于制备治疗、缓解或预防女性性机能障碍的药物，对性冷淡与女性高潮受抑制的效果较佳，特别是性冷淡。
在其他具体实施方案中，本发明提供了一治疗男性或女性性机能障碍患者的疗法，或预防患者(如有性机能障碍病史者)性机能障碍的方法，包括向患者施用有效治疗或预防剂量的式(I)化合物或包含前述化合物的组合物。性机能障碍可为，例如男性勃起困难或阳痿。勃起困难的患者可根据本发明治疗，而无法持续勃起的患者可使用一预防剂量的发明化合物，以预防勃起过早下垂。
在其他具体实施方案中，本发明提供了一增进男性或女性患者性欲的方法，包括向患者施用有效治疗剂量的式(I)化合物或包含前述化合物的组合物。
在其他具体实施方案中，本发明提供了一增进男性或女性患者(不一定有性机能障碍症状)性表现的方法，包括对需要的患者施用有效治疗或预防剂量的式(I)化合物或包含前述化合物的组合物。如增加性行为(通常与患者的性活动或对性活动的兴趣有关)则会增进性表现。患者性器官的张力增加，是性表现增强的指征之一。性表现增强可使患者有下列反应，如使其勃起反应增强、或改善勃起功能(如增加患者维持勃起的能力)、引发或改善射精(如在短时间内多次射精)，或者引发或改善性高潮。增进性表现的特定实例将在下文中，与本发明化合物及组合物的药理测试一同说明。
“有效治疗剂量”一词是指患者接受单一或多个剂量含有上述化合物或含有化合物的组合物后，可增进性欲及/或性表现的有效剂量。该剂量可治疗性机能障碍(如男性的阳痿)和/或增进性欲和/或无性机能障碍患者的性表现。例如，此有效治疗剂量可施用于如公牛以增进射精，此精液可收集储存，在需使母牛受孕产乳时使用。根据本发明，射精增加是性表现增强的一个实例。
本发明被取代的醋酸衍生物的有效治疗或预防剂量，预计从约0.01毫克/公斤体重/日(毫克/公斤/日)至约200毫克/公斤/日。优选剂量预计从约0.5至约80毫克/公斤/日。含有本发明被取代的醋酸衍生物的医药组合物中，可包含0.01～1％重量百分比的活性的被取代的醋酸衍生物，以及约5至10％重量百分比的葡萄糖，以增加溶液的渗透压。以下有两种示范组合物：(1)5毫克/毫升的本发明被取代的醋酸衍生物与蒸馏水，总体积100毫升，以及(2)5毫克/毫升的本发明被取代的醋酸衍生物、25毫克/毫升葡萄糖与蒸馏水，总体积100毫升。
对需要治疗性机能障碍和/或增进性表现的药物和/或性欲促进剂的患者进行有效治疗时，本发明化合物可经由任何使其有效剂量被生物利用的方式给药，包括经口、烟雾剂与非经肠途径。例如，本发明可经口、雾状化、皮下、肌内、静脉内、经皮、经鼻内、经直肠、局部等方式给药。本发明化合物可直接注射到，例如海绵体(海绵体内给药)。本发明化合物可给药至尿道内(如经由尿道内的导管)。本发明化合物可局部给药，如直接涂在阴茎上。这些化合物可经通道(intrameatally)给药。通常以经口或经烟雾剂给药优选。制剂领域技术人员可轻易选择适当的给药剂型与方式，情形视所选化合物的特性、治疗症状、症状进展阶段与其他相关因素而定。请参见如“雷氏制药学”(第18版，Mack PublishingCo.出版，1990年)。
这些化合物可单独给药，或与医药可接受的载体或赋形剂混合为医药组合物的剂型给药，其比例与性质是经由所选化合物的溶解度与化学特性、所选的给药途径与标准制药程序决定。
在其他具体实施方案中，本发明提供的组合物，包括本发明被取代的醋酸衍生物与一或多种惰性载体混合或联合。举例而言，这些组合物可用于作为分析标准物、大量制备的便利方法，或者作为医药组合物。本发明化合物的可分析量，是通过使用标准分析程序与技术(此为熟谙该技术者所熟知且常用)可轻松测量的量。本发明化合物的可分析量通常占组成物的约0.001％至约75％重量百分比。惰性载体可为任何不降解或不与本发明化合物共同反应的物质。适合的惰性载体实例为水；水性缓冲液(如高效液相层析法(HPLC)分析中所用的水性缓冲液)；有机溶剂(如乙腈、乙酸乙酯、己烷等)；与医药可接受的载体或赋形剂。
简言之，本发明提供了医药组合物，其包括治疗有效剂量的上述被取代的醋酸衍生物，与一或多种惰性载体或赋形剂混合或联合。
本医药组合物是以制药领域中所熟知的方法制备。载体或赋形剂可以是作为活性成分辅料或介质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体和赋形剂是本领域所熟悉的。本医药组合物可经口、非经肠或局部使用，并可以片剂、胶囊、溶液、悬浮液等剂型施与患者。
举例而言，本发明化合物可与惰性稀释剂或与食用载体一起经口给药。这些化合物可包在明胶胶囊或压缩成片剂。如为经口治疗给药，这些化合物可掺合赋形剂，并以片剂、含锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等剂型使用。这些制剂优选含有至少4％本发明化合物作为活性成分，但此剂量可视剂型改变，含量在单位剂型的4％至约70％重量百分比之间较便利。组合物中化合物含量为一适当剂量。片剂、丸剂、胶囊等亦可包含下列一或多种辅剂：粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖、崩解剂如藻酸、普利茅胶(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或使得若田(Sterotex)；助流剂如胶态二氧化硅；与甜味剂如蔗糖或糖精，或香料如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料。若剂量单位剂型为胶囊，则其中除上述类型物质外，可包含液体载体如聚乙二醇或油脂。其他剂量单位剂型可包含其他改变剂量单位物理形式的各种物质，例如包衣剂。因此，片剂或丸剂可包覆蔗糖、紫胶或其他肠衣剂。糖浆中除本发明化合物外，可包含蔗糖作为甜味剂，以及某些防腐剂、染料、着色剂与香料。制备各种组合物所用的材料须是医药纯的，且在所用剂量应不具毒性。
若为非经肠治疗给药，本发明化合物可混入溶液或悬浮液中。这些制剂中至少应含0.1％本发明化合物，但此剂量可在0.1至约50％重量百分比之间。这些组合物中含适当剂量的本发明化合物从而可制成制剂。根据本发明的优选组合物与制剂经制备后，使非经肠剂量单位中含有0.01～1％重量百分比的活性化合物。
本发明化合物亦可经由烟雾剂给药。“烟雾剂”一词是指各种胶态性质乃至加压包装所组成的系统，可经由液化或压缩气体或可分散活性成分的适当泵系统输送。本发明化合物的烟雾剂可以单相、双相或三相系统输送，以便输送活性成分。烟雾剂的输送包括必需的容器、启动器、阀、辅助容器、隔板等，这些可组成一组输送器。优选的烟雾剂可由熟谙该技术者决定。
本发明化合物亦可局部给药，制药时可使用的载体包括溶液、药膏或凝胶基质。举例而言，基质可包括下列一或多种物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水与醇类、乳化剂与稳定剂。局部用配方中可包含约0.1至约10％w/v(每单位体积的重量)浓度的本发明化合物。
溶液或悬浮液中亦可包含下列一或多种辅剂：无菌稀释剂如注射用水、食盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠盐；螯合剂如乙二胺四乙酸、缓冲液如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、调整渗透压用剂如氯化钠或葡萄糖。非经肠制剂可装在安瓿瓶、一次性注射器，或多剂量玻璃或塑胶瓶中。生理食盐水是优选的载体或稀释剂。
本发明的被取代的醋酸衍生物可以与一或多种用于治疗和/或预防性机能障碍的，和/或已知在患者服用后可增进性欲及/或性表现的药物一起联合用药。
本发明将以下列实施例加以阐释，但不以此为限。实施例
以下实施例除非另有说明，否则反应物、试剂与溶剂均从AldrichChemical Co.Milwaukee，WI或类似化学品供应商获得，为标准商品级。实施例1(±)-反式-N-甲基-[2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己基]萘-1-乙酰胺单盐酸盐(XVA)的制备
酰氯的形成：1-萘乙酸(2.35克，12.6毫摩尔)于氮气压下在亚硫酰氯(10毫升)中回流1小时，再于室温下搅拌2小时，然后在真空中除去亚硫酰氯，剩余油脂溶于二氯甲烷(10毫升)。
二胺的形成：将(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己醇(15.0克，75.8毫摩尔)于氮气压下加入三乙胺(11.4毫升，81.8毫摩尔)与二氯甲烷(100毫升)中。该溶液于冰水浴中冷却后，可产生冰冷的氨基醇溶液。将甲磺酰氯(6.4毫升，82.7毫摩尔)与二氯甲烷(40毫升)于氮气压下加入冰冷的氨基醇溶液，然后移除冰浴，反应混合物在室温下搅拌2小时。GC分析显示该反应已大致完成。反应混合物在二氯甲烷(100毫升)与水(100毫升)之间分配。另外取二氯甲烷(50毫升)萃取水相，再将二氯甲烷萃取液混合，经硫酸钠干燥后，在真空中移除溶剂。
分离产物(20.73克)溶于50毫升(645毫摩尔)甲胺溶液(40w/v水溶液)并加热回流2.5小时。该反应混合物经GC分析后显示此取代反应已完成。反应混合物在氢氧化钠溶液(140毫升，10％)与二氯甲烷之间分配。该水相另外以二氯甲烷(85毫升)萃取，然后将此二氯甲烷萃取物混合，经硫酸钠干燥后，在真空中移除溶剂。粗制二胺(14.07克)为黄色油脂，经真空蒸馏后可得一无色液体(12.08克)，其为(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己基-N-甲胺。
酰胺的形成：酰氯溶液在氮气压下，经由套管加入溶于二氯甲烷(10毫升)的冰冷(冰浴)(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己基-N-甲胺(2.53克，12.0毫摩尔)中。该混合物于0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后将乙醚(40毫升)慢慢加入此溶液，于是有细微的白色固体沉淀。搅拌混合物45分钟后，过滤其固体产物。该固体以乙醚冲洗后在真空中干燥。粗产物(5.38克)在热甲醇(300毫升)中再结晶，然后慢慢冷却至室温。收集三次再结晶处理所得的产物后，用乙醚洗涤，真空干燥。第一次处理所得产物重3.5克，第二次0.49克，第三次0.56克。将三批产物混合后溶于热甲醇(275毫升)。产物经两次再结晶后用乙醚冲洗，再于真空中干燥。
微量分析：C 61.78，H 7.82，N 9.35，Cl 15.83％(C24H35N3OCl2的理论值：C 63.71，H 7.80，N 9.29，Cl 15.67％)。实施例2(±)-反式-N-[2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己基]萘-2-乙酰胺单盐酸盐(XVB)的制备
酰氯的形成：2-萘乙酸(2.23克，12.0毫摩尔)于氮气压下在亚硫酰氯(10毫升，12.0毫摩尔)中回流1小时。然后在真空中除去亚硫酰氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)，留下深褐色固体，再将其溶于二氯甲烷(10毫升)。
叠氮化物的形成：将叠氮化钠(14.8克，227毫摩尔)与DMF(50毫升)加入经火焰干燥的双颈圆底瓶中。(±)-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己醇甲磺酸盐(15.17克，如实施例1中所制备)溶于无水DMF(100毫升)后，经由套管加入叠氮化钠的悬浮液中。另外再将DMF(20毫升)加入该反应混合物中。瓶中装有回流冷凝器，将反应混合物加温至50℃并维持1.5小时。产物混合物在乙醚与水之间分配。乙醚萃取物经GC分析发现不含甲磺酸盐。反应混合物于氮气压与室温下搅拌过夜，然后加入乙醚(250毫升)，再以水(100毫升)清洗其混合物。含水的DMF相为红/棕色，而乙醚相为黄色。另外以水(2×20毫升)清洗乙醚层后，经硫酸钠干燥。溶剂于真空中除去后，残余物(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己叠氮重12.37克。
二胺的形成：将(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己叠氮(12.37克，55.5毫摩尔)溶于4∶1甲醇∶冰醋酸(55毫升)溶液中，再将披钯木炭(2.1克)加入此溶液，则混合物变热。将此混合物置于高压气体储罐，再将此储罐放在液态氮浴中直到内容物冷冻。将此储罐抽真空后充入氢气并密封。
此储罐内容物在整个过程中须维持在冷冻状态。将此反应混合物移出液态氮浴，使其回温至室温，搅拌4天后干燥及过滤。GC分析显示混合物中含60∶40氨基环己基哌嗪∶叠氮化物原料。根据上述程序再将此反应混合物至于氢气压下，回温至室温并搅拌2天。GC分析在此反应混合物中并未鉴定出叠氮化物。反应混合物经过滤后以4∶1甲醇∶冰醋酸溶液冲洗，再于真空中干燥。将醋酸(100毫升，10％)加入此浓缩物中，再加入6N HCl降低其pH值至1。酸性水层以二氯甲烷(3×50毫升)萃取后，丢掉二氯甲烷萃取液。将50％氢氧化钠溶液加入水层，使其碱化至pH12，然后用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。将二氯甲烷萃取液混合后，经硫酸钠干燥，再于真空中除去溶剂。粗产物重10.65克。真空蒸馏可得无色固体蒸馏物8.48克，熔点78-79℃，其为(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己胺。
酰胺的形成：酰氯溶液于氮气压下经由套管加入溶于二氯甲烷(10毫升)的(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己胺(2.25克，11.4毫摩尔)室温溶液中。该混合物于室温下搅拌1小时，产生细微的白色固体沉淀。将乙醚(50毫升)缓慢加入混合物中使固体完全沉淀，然后过滤此固体并以乙醚(3×15毫升)冲洗。粗产物(4.63克)在热乙酸乙酯(60毫升)/热甲醇(20毫升)中再结晶，然后慢慢冷却至室温。收集三次再结晶处理所得的产物后用乙醚冲洗，再于真空中干燥。第一次所得产物重3克，第二次0.6克，第三次1.15克。
微量分析：C 68.97，H 7.94，N 10.81％(C22H32N3OCl的理论值：C68.72，H 8.02，N 10.45％)。实施例3(±)-反式-[2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己基]萘-1-乙酸单盐酸盐(XVC)的制备
酰氯的形成：1-萘乙酸(2.47克，13.3毫摩尔)于氮气压下在亚硫酰氯(10毫升)中回流1小时，再于室温下搅拌3小时，然后在真空中除去亚硫酰氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)，残余物则溶于氯仿(10毫升)。
酯类的形成：酰氯溶液于氮气压下经由套管加入溶于氯仿(10毫升)的(±)-反式-2-(1-(4-甲基)哌嗪)环己醇(2.51克，12.6毫摩尔，“起始氨基醇”)室温溶液。该反应物回流2.5小时，GC分析显示此时产物为混合物(2∶1酯类∶起始氨基醇)。因此，此反应混合物再回流16小时后，然后在真空中除去溶剂。残余物在HCl溶液(100毫升，1M)与乙醚(60毫升)之间分配。水相另外取乙醚(2×30毫升)萃取。将50％氢氧化钠溶液加入水层，使其碱化至pH12，然后用乙醚(1×60毫升，2×40毫升)萃取此碱性水相。将乙醚萃取液混合后用水(2×100毫升，2×75毫升，2×50毫升，16×25毫升)清洗，以除去氨基醇。GC分析显示乙醚萃取物中含有1.5％起始氨基醇杂质。乙醚萃取物经硫酸钠干燥，再于真空中除去溶剂。
分离的产物(3.24克)溶于乙醚(20毫升)后，再以HCl乙醚溶液处理，产生细微沉淀物。此固体过滤后以乙醚(3×10毫升)冲洗。盐类用真空干燥。粗制HCl盐以热甲醇(10毫升)再结晶。收集两次再结晶处理所得的产物，其中第一次所得产物重0.59克，第二次0.14克。母液蒸发干燥后，将残余物溶于热乙酸乙酯(40毫升)/热乙醇(3毫升)，收集第三次的酯类并和前两次的产物混合。将第一、二及三次所得的产物泵入真空线路抽送3小时后，收集如前所述的第四次产物。微量分析指出，此盐类中含有1.6当量的HCl。
将此四次的盐类混合后溶于温热的甲醇(30毫升)，再将其加入溶于甲醇的HCl溶液，产生细微白色沉淀。收集两批二盐酸盐后，用乙醚(3×10毫升)冲洗，再于真空中干燥。此两次所得产物在热乙酸乙酯(40毫升)/热甲醇(60毫升)中再结晶。过滤再结晶的二盐酸盐(1.78克)，以乙醚(3×10毫升)冲洗，再于真空中干燥。该二盐酸盐(di-HCl)不溶于D2O。
乙酸乙酯/甲醇再结晶的母液经蒸发后，将其残余物与分离所得的二-HCl盐混合。此混合物在1M NaOH溶液(80毫升)与二氯甲烷(80毫升)之间分配。再用二氯甲烷(1×50毫升，1×30毫升)萃取水相。将此有机萃取物混合后，经硫酸钠干燥，再于真空中浓缩。残余的游离酯类(2.20克)泵入真空管线路。游离酯类溶于二氯甲烷∶乙醚(1∶6，84毫升)。将溶于二氯甲烷∶乙醚(1∶6)的1当量HCl在6-8小时内搅拌下逐滴加入酯类溶液。溶液中有细微白色固体沉淀。将此固体过滤后，以乙醚(3×10毫升)清洗。将此单盐酸盐(2.09克)溶于热乙酸乙酯(30毫升)/热甲醇(10毫升)，再缓缓冷却至室温。收集两次再结晶所得的单盐酸盐并混合，用乙醚冲洗此产物，再于真空中干燥。
微量分析：C 67.33，H 7.52，N 6.91％(C23H31N2O2Cl的理论值：C 68.56，H 7.75，N 6.95％)。实施例4A1-甲基-4-(1-萘乙酰基)哌嗪单盐酸盐(XVIA)的制备
酰氯的形成：1-萘乙酸(5.00克，26.8毫摩尔)于氮气压下在亚硫酰氯(10毫升)中回流1小时，再于室温下搅拌1小时，然后在真空中除去亚硫酰氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)，残余的油状物则溶于二氯甲烷(50毫升)。
酰胺的形成：酰氯溶液在氮气压下，经由套管加入溶于二氯甲烷(50毫升)的冷(-78℃)1-甲基哌嗪溶液(2.69克，26.8毫摩尔)。所得的白色粘稠悬浮液经过滤后用乙醚(3×10毫升)清洗并干燥，可得第一产物(3.06克)。滤液中可收集得到第二产物(1.05克)。
微量分析：C 66.30，H 6.96，N 9.13％(C17H21N2OCl的理论值：C66.99，H 6.94，N 9.19％)。实施例4B1-甲基-4-(2-萘乙酰基)哌嗪单盐酸盐(XVIB)的制备
酰氯的形成：2-萘乙酸(3.90克，21.0毫摩尔)于氮气压下在亚硫酰氯(10毫升)中回流1小时，混合物再于室温下搅拌1.5小时，然后在真空中除去亚硫酰氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)。残余的橙色固体则溶于二氯甲烷(7毫升)。
酰胺的形成：酰氯溶液在氮气压下，经由套管加入溶于二氯甲烷(10毫升)的冷(冰浴)1-甲基哌嗪(2.00克，20毫摩尔)溶液。另外加入二氯甲烷(25毫升)以减低反应介质的粘性，因为几乎马上从溶液中产生许多白色固体沉淀。混合物在室温下搅拌30分钟。粗产物(5.44克)经过滤后用乙醚(3×15毫升)清洗。产物在真空线路中抽送后溶于热甲醇，随后(缓慢)冷却可得固体沉淀物(3.19克)。产物经过滤后用乙醚清洗，再于真空中干燥。
微量分析：C 66.60，H 7.27，N 9.12％(C17H21N2OCl(0.5 H2O)的理论值：C65.06，H 7.07，N 8.93％)。实施例5A1-甲基-4-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰基)哌嗪单盐酸盐(XVIIA)的制备
Figure A9880771100461
酰氯的形成：3，4-二氯苯乙酸(5.13克，25.0毫摩尔)于氩气压下在亚硫酰氯(13毫升)中回流1小时，再于室温下搅拌30分钟，燃后在真空中除去过多的亚硫酰氯(使用3×5毫升CCl4)。残余的橙色油状物则溶于二氯甲烷(25毫升)。
酰胺的形成：向用冰水浴冷却的酰氯溶液中，在氩气压下，经由针筒加入溶于二氯甲烷(15毫升)的1-甲基哌嗪(2.66毫升，24.0毫摩尔)溶液。然后此混合物变成粘稠悬浮液，在0℃下搅拌10分钟，再于室温搅拌1小时。粗产物(7.56克)经过滤后，以二氯甲烷(10毫升)与乙醚(2×20毫升)清洗，再于高度真空管中干燥30分钟。然后粗产物在热甲醇(15毫升)/丙酮(30毫升)/乙醚(25毫升)中再结晶。将第一次所得产物(4.99克，白色结晶)收集后，以丙酮/乙醚(1∶3 v/v，2×15毫升)清洗并于真空中干燥。浓缩母液中可收集得到第二次产物(1.26克，浅黄色粉末)。
第一次产物的13C NMR(75MHz，D2O)δ：171.56(CO)；135.23，131.89，131.51，130.75，130.66，129.61(芳基)；53.07(CH2NCH3)；43.21(NCH3)；43.0，39.31(CH2NCO)；38.51(CH2CO)。实施例5B1-甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)乙酰基)哌嗪单盐酸盐(XVIIB)的制备
Figure A9880771100471
酰氯的形成：3，4-二甲氧苯乙酸(5.0克，25.5毫摩尔)于氩气压下在亚硫酰氯(14.7毫升)中回流1小时，再于室温下搅拌30分钟，然后在真空中除去亚硫酰氯(使用1×10毫升，2×5毫升CCl4)。残余的深红色油状物则溶于二氯甲烷(7毫升)。
酰胺的形成：酰氯溶液在氩气压下加入溶于二氯甲烷(10毫升)的1-甲基哌嗪(2.42克，24.2毫摩尔)溶液中。另外加入二氯甲烷(25毫升)让反应物搅拌(几乎立即产生大量白色固体沉淀)。此混合物在室温下搅拌30分钟。粗产物经过滤后以乙醚(3×15毫升)清洗，再于真空管中抽送，然后在甲苯/乙醇中再结晶。此片状晶体经过滤后以乙醚清洗及真空干燥，可得白色固体(5.0克)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ：172.93(CO)，148.4，147.4，127.4，121.8，112.8，112.1(芳基)；55.8(OCH3)，53.0(NCH2)，43.1(NCH3)，39.2(CONCH2)，39.0(COCH2)。药理试验实施例6N-甲基哌嗪醋酸化合物对雄性灵长类动物性行为的作用
成年猕猴(macaca fascilaris)(3.8-8公斤，n＝6)经注射(1.0毫克/公斤；腹膜内；0.5毫升/公斤体重)施与食盐水和/或化合物XVa、XVb、XVc、XVIa与XVIb的溶液，等10分钟使药物分散后观察其行为反应1小时。测试用猴子从原先聚居的笼中隔离，经处理后在居住环境的中央成对观察。测试药物经随机取样，使每组配对中有一只猴子接受测试化合物，另一只则接受食盐水，但观察者并不知道哪只是经药物处理的动物。
结果列于表1。N＝3表示所有经药物处理的动物，N＝18则表示食盐水处理的动物。表1指出具有勃起反应的测试动物的性反应。数据表示为具有特定等级阴茎反应的测试动物数。根据下列等级，每10秒评估一次阴茎反应，评估1小时：
第0级＝龟头隐藏无法看到
第1级＝龟头可明显看到
第2级＝阴茎伸长
第3级＝完全勃起
第4级＝勃起并手淫
第5级＝勃起、手淫并射精
                        表1
  N-甲基哌嗪醋酸化合物对雄性灵长类动物性行为的作用
化合物   XVa  XVb  XVc  XVIa  XVIb  食盐水
第0级    1    1    1    1    1     12
第1级    2    2    2    2    2     6
第2级    2    2    2    2    2     4
第3级    2    1    2    1    2     1
第4级    2    0    2    1    1     1
第5级    0    0    1    0    0     1
实施例7对阴茎勃起的直接作用
海绵体(CC)肌束是由兔的阴茎取得制备(n＝6)。解剖取得没有白膜的CC肌束，放在10或25毫升含有95％ O2/5％CO2混合气体饱和的蒂罗德溶液(Tyrode solution)的组织浴中。兔CC预先经去甲肾上腺素物质作用使其收缩后，化合物XVIb与1-甲基-4-三氟甲基苯基哌嗪(浓度从10-8M至10-4M)无法降低其张力，氯哌三唑酮(Trazodone)会依剂量降低兔CC的张力。实施例8A化合物XVI(A，B)对大白鼠性行为的作用(勃起前作用)
雄性SD大白鼠(350-450克；每组n＝10)经注射渐增剂量的XVIb(4.0-64.0毫克/公斤)、XVIa(1.0、4.0或16毫克/公斤)或食盐水，待5分钟后，分为5组，在60分钟内观察勃起数与第一次勃起时间。
XVIb对大白鼠所产生的勃起反应属钟形剂量反应曲线(表2)。16毫克/公斤时观察到XVIb的最大作用。第一次勃起的潜伏期属“U”形剂量反应曲线，第一次勃起的最小时间亦发生在16毫克/公斤。剂量高过16毫克/公斤时，大白鼠的勃起数减少，但有反应的鼠数并未减少。剂量高过16毫克/公斤时，第一次勃起的潜伏期亦会增加。XVIa也会增进阴茎勃起，但其程度较XVIb为轻。
表2中指出XVIb、XVIa与食盐水对雄性大鼠勃起的作用。数据表示为10只测试动物的平均值±标准差。标示星号“*”的数据，表示经多重比较用Tukey测试ANOVA分析，与食盐水有显著差异(α＜0.05)。
                              表2
       化合物XVIA、XVIB与食盐水对雄性大鼠勃起反应的作用
  药物(毫克/公斤)   勃起/60分钟(#)  第一次勃起的潜伏期(秒)   有反应者(％)
  XVIb(4.0)   2.1±0.4   2390±238     100
  XVIb(8.0)   5.1±0.6*   1299±214     100
  XVIb(16.0)   7.7±0.4*   654±108*     100
  XVIb(32.0)   2.5±0.2   1046±64*     100
  XVIb(64.0)   2.7±0.5   3319±170*     100
  XVIa(1.0)   1.2±0.3   1929±432     100
  XVIa(4.0)   3.0±0.6   1749±349     100
  XVIa(16.0)   5.4±0.7*   506±105*     100
  食盐水   1.2±0.4   2010±334     40
实施例8B经口施与化合物XVIb对大白鼠性行为的作用(勃起前作用)
雄性SD大白鼠(250-300克)经由一喂管施与渐增剂量的XVIb(30-100毫克/公斤的蒸馏水溶液，经口)或仅施与蒸馏水，并于5分钟后，观察60分钟内的勃起数(其特征为阴茎变化(梳理，grooming))。一次六只老鼠，每只一笼，由两位观察者观察。处理是经标准随机取样，采用双盲法给药。
大白鼠经口施与XVIb后产生勃起。XVIb的作用具剂量依赖性。经口30毫克/公斤的剂量时，最大勃起数/鼠为3/小时，而经口100毫克/公斤的剂量时，最大勃起数/鼠为5/小时，两个药物组的反应者有100％。在对照组大白鼠中，每只鼠的最大勃起数为1/小时，但反应者仅有50％。实施例8C化合物XVIIa与XVIIb对大白鼠性行为的作用(勃起前作用)
雄性SD大白鼠(250-300克)经注射XVIIa(16毫克/公斤，腹膜内)、XVIIb(16毫克/公斤，腹膜内)或蒸馏水(腹膜内)，并于5分钟后，观察60分钟内的勃起数(其特征为阴茎变化(grooming))与第一次勃起时间。一次六只老鼠，每只一笼，由两位观察者观察。处理是经标准随机取样，采用双盲法给药。
使用16毫克/公斤剂量的XVIIa时，最大勃起数/鼠为3/小时，第一次勃起的潜伏期为6分钟，而反应者占67％；使用XVIIb时，最大勃起数/鼠为5/小时，第一次勃起的潜伏期为16分钟，而反应者占100％。在对照组大白鼠中，每只鼠的最大勃起数为1/小时，第一次勃起的潜伏期为21分钟，但反应者仅有50％。实施例9化合物XVIB对大白鼠性行为、血液化学与体温的影响
雄性SD大白鼠(350-450克；每组n＝15)经注射单剂XVIb(16毫克/公斤，腹膜内)与食盐水，并于5分钟后，成组观察60分钟内的勃起、射精、移动与变化(grooming)。给药前与给药后1小时记录直肠温度。大白鼠于实验结束时断头并收集其躯干血液，经RIA分析其血清氢化可的松(cortisol)与催乳素含量。
在16毫克/公斤剂量的XVIb下，勃起与射精均较食盐水对照组明显增加(XVIb5.6±0.7次勃起/60分钟(比食盐水)；1.3±0.3勃起/60分钟；XVIb，1.8±0.1射精(比食盐水)，0.2±0.1次射精；p＜0.001)。此剂量的XVIb可显著增加阴茎变化(grooming)(XVIb，12.1±3.3grooms/60分钟(比食盐水)，7.4±2.1grooms/60分钟；p＜0.01)，但对非阴茎变化(grooming)没有作用(XVIb，22±4.8grooms/60分钟(比食盐水)；21.3±3.4grooms/60分钟；p＞0.5)。此剂量对后翻(rearing)(XVIb，77±5.9次后翻/60分钟；p＞0.3)与运动(XVIb，20.7±3.3次移动(比食盐水)，28.4±4.6移动；p＞0.4)的作用并不明显。血清氢化可的松与催乳素并未显著改变。16毫克/公斤剂量的XVIb对直肠温度没有明显影响。实施例10化合物XVIB与比较性化合物对大白鼠行为的作用
雄性SD大白鼠(300-500克；每组n＝6)经注射(±)吲哚洛尔、东茛菪碱、氟哌啶醇或酮舍林30分钟后，注射单剂XVIb(16毫克/公斤，腹膜内)或食盐水，并于5分钟后，观察60分钟内的勃起数。
(±)吲哚洛尔(0.1-3毫克/公斤)与东茛菪碱(0.1-3.0毫克/公斤)会拮抗最适剂量的XVIb(16毫克/公斤)的促勃起反应，但氟哌啶醇(0.01-0.3毫克/公斤)与酮舍林(0.1-3.0毫克/公斤)不会。最高测试剂量的(±)吲哚洛尔可将勃起从7.8±1.4次勃起/60分钟降低至2.0±0.4次勃起/60分钟(p＜0.05)。东茛菪碱可将勃起从1.7次勃起/60分钟降低至1.2±0.3勃起/60分钟(p＜0.05)。实施例11化合物XVIB对大白鼠交合前行为的作用
雄性Long-Evans大白鼠(300-600克；每组n＝15)经注射食盐水或XVIb(1.5-30.5毫克/公斤，腹膜内)5分钟后，与经施与雌二醇苯甲酸酯(25微克；测试前48小时给药)与黄体酮(1毫克/公斤，测试前4小时给药)以准备交合的母鼠配对。在30分钟观察期间，记录趴到母鼠身上的潜伏期、插入潜伏期、射精的潜伏期、趴到母鼠身上、插入、射精与射精后期间。
15毫克/公斤的剂量对趴到母鼠身上的潜伏期与插入并无明显作用，但两者的潜伏期有显著的减少趋势。15毫克/公斤的剂量对射精潜伏期、射精数与插入数均有明显作用(表3)。射精后期间不受任何测试剂量影响。化合物XVIb在15毫克/公斤以上或以下的剂量时，除减低插入数外，对交合行为并无显著影响(仅有7.5毫克/公斤与30.5毫克/公斤，未显示数据)。
表3中显示化合物XVIb对雄鼠交合行为的作用。数据表示为平均值(15只测试动物的标准差)。潜伏期为出现该行为的时间(以秒表示)。射精为30分钟观察期间内该事件的次数。插入是在射精前该事件的次数。射精后期间是为插入射精至下次交合时第一次趴到母鼠身上的时间(以秒表示)。P值是为双尾t测试中平均值的显著性(α＜0.05)。
                               表3
                化合物XVIB对雄性大鼠交合行为的作用
       行为    XVIb(15毫克/公斤)       食盐水    显著性(比食盐水)
    趴到母鼠身上的潜伏期(秒)   204.5±31.9   156.6±21.13   p＞0.2
    插入潜伏期(秒)   405.1±88.0   246.8±38.0   p＞0.1
    射精潜伏期(秒)   330.9±31.5   415.5±28.0   p＜0.05
    射精(#)   4.7±0.2   4.2±0.1   p＜0.05
    插入(#)   6.9±0.7   9.1±0.5   p＜0.05
    射精后期间(秒)   426.6±28.5   446.8±26.7   p＞0.8
实施例12化合物XVIB对灵长类动物性行为的作用
成年雄性猕猴(3.8-8公斤，n＝6)经注射(0.1-10.0毫克/公斤；腹膜内；0.5毫克/公斤体重)食盐水或化合物XVIb，10分钟后观察1小时内的行为反应与运动。测试用猴子隔离在居住环境之外的位置，接受注射并观察。每只猴子每隔72小时接受一剂XVIb。
在隔离观察的灵长类动物中，其第1级阴茎勃起随XVIb剂量(0.1-10毫克/公斤)而增加(此作用具剂量依存性)。但是此作用仅在测试最高剂量时有显著性。任何剂量对较高级数的阴茎勃起反应(第2-5级)均无明显作用(表4)。在测试的最高剂量下，噘嘴姿势明显增加，呵欠则否(表4)。
表4显示出化合物XVIb对隔离观察的雄性灵长类动物勃起反应的作用。数据表示6只测试动物的平均值(测量标准差)。根据下列评分表，在1小时内，每隔10秒评估一次阴茎反应；
第0级＝龟头隐藏无法看到，第1级＝龟头可明显看到，第2级＝阴茎伸长，第3级＝完全勃起，第4级＝勃起并手淫，第5级＝勃起、手淫并射精。表4中标示星号“*”的数据，表示经多重比较用Dunnetts测试ANOVA分析，与食盐水有显著差异(α＜0.05)。表4中的数据所报告的为％生殖器观察。
                  表4
化合物XVIB对雄性灵长类动物勃起反应的作用
             (隔离观察研究)
反应           行为#
治疗(mg/kg) 第0级 第1级 第2级 第3级 第4级 第5级 噘嘴 呵欠
XVIb(0.1) 81.8±8.2 17.8±7.9 0.4±0.3 0±0 0±0 0±0 5.8±3.9 8.8±4.5
(0.3) 67.3±12.2 32.8±11.5 0.5±0.5 0±0 0±0 0±0 10.2±3.9 11.7±3.8
(1.0) 72.0±12.0 26.6±10.6 1.4±1.4 0±0 0±0 0±0 7.5±3.4 11.3±2.5
(3.0) 56.8±7.8 42.1±8.3 1.7±1.4 0.3±0.3 0±0 0±0 14.0±8.3 13±3.4
(10.0) 24.5±7.6 72.1±7.7* 2.5±1.0 0.9±0.6 0±0 0±0 33±14* 14.0±4.0
食盐水 68.7±11.8 31.3±11.8 0±0 0±0 0±0 0±0 6.5±4.5 8.2±2.7
实施例13毒性测试
本发明化合物经口向大白鼠给药，剂量在100毫克/公斤内(经口)对大白鼠并未造成明显的不良急性毒性征象。对小鼠进行测试时，该化合物所得的LD50如下：318毫克/公斤(皮下)；194毫克/公斤(腹膜内；87毫克/公斤(静脉内)与450毫克/公斤(经口)。
本专利说明书所提的所有出版物与专利申请均并入参考文献，即，各个出版物或专利申请均分别引入作为参考文献。
从前文中可了解，虽然本发明为说明的目的而提出上述具体实施例，但在不离开本发明精神与范围的情况下，可作各种修改。因此，本发明不限于专利申请范围。

Claims (41)

1.下式化合物用于制备治疗或预防患者的性机能障碍的药物的用途，
Figure A9880771100021
该化合物包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
Figure A9880771100022
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100023
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100024
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及L是选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；R1选自直接键、C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及R2为C1-C6烷基；其中该剂量为有效治疗或预防患者的性机能障碍的量。
2.如权利要求1的用途，其中性机能障碍为男性勃起困难。
3.如权利要求1的用途，其中性机能障碍为阳痿。
4.下式化合物用于制备增强男性或女性患者性欲的药物的用途，
该化合物包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
Figure A9880771100033
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100041
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100042
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
Figure A9880771100043
L是选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；R1选自直接键、C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及R2为C1-C6烷基；其中该剂量为有效增强患者性欲的量。
5.下式化合物用于制备增进男性或女性患者性表现的药物的用途，
Figure A9880771100051
该化合物包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
Figure A9880771100052
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100054
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
Figure A9880771100061
L是选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键、C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基；
其中该剂量为有效增进患者性表现的量。
6.如权利要求1的用途，其中该化合物为患者提供促进勃起反应。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中R1为一个直接键。
8.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中L为一个直接键。
9.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物如下式包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体与其混合物。
10.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物如下式
Figure A9880771100063
包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体、与其混合物。
11.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物具有下式之一
Figure A9880771100064
包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体、与其混合物。
12.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中L为O或NH。
13.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中R1为1，2-二取代的环己烷。
14.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物如下式包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中L不是一个直接键。
15.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物如下式
Figure A9880771100072
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体与其混合物，其中L不是一个直接键。
16.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物被配制成用于经口给药的药物。
17.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物被配制成用于局部给药的药物。
18.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物被配制成用于直接注射给药的药物。
19.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物被配制成用于经通道内、胸腔内或尿道内其中一种方法给药的药物。
20.如权利要求1、2、3、4、5或6的用途，其中该化合物被配制成崩解时间少于一小时的片剂。
21.一种医药组合物，其包含医药上可接受载体或稀释剂与下式化合物
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中，在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100082
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
Figure A9880771100091
L是选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键、C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基；
其中该组合物呈经口给药的片剂剂型，该片剂的崩解时间少于一小时。
22.一种治疗或预防患者性机能障碍的方法，包括对需要的患者施与一定剂量的下式化合物
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
Figure A9880771100093
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100094
其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
Figure A9880771100102
L是选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键，C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基；
其中该剂量为有效治疗或预防患者性机能障碍的量。
23.如权利要求22的方法，其中性机能障碍为男性勃起困难。
24.如权利要求22的方法，其中性机能障碍为阳痿。
25.一种增进男性或女性患者性欲的方法，其包括对需要的患者施与一定剂量的下式化合物
Figure A9880771100103
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中，在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：
Figure A9880771100111
其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100113
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
Figure A9880771100121
L是选自直接键、O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键，C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基；
其中该剂量为有效增进患者性欲的量。
26.一种增进男性或女性患者性表现的方法，其包括对需要的患者施与一定剂量的下式化合物
Figure A9880771100122
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中，在各种情况下：
Ar是选自C3-C13碳环，该环系则选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)与(VII)：其中R7、R8与R9分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基、芳基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；其中R10与R11分别选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；
Figure A9880771100131
其中R12是选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫烷基与N(R15，R16)，其中R15与R16分别选自氢、乙酰基、甲磺酰基与C1-C6烷基；以及
Figure A9880771100132
L是选自键、O、NH与N(C1-C6烷基)；
R1选自直接键、C1-C6亚烷基与1，2-二取代的C5-C6环烷基；及
R2为C1-C6烷基；
其中该剂量为有效增进患者性表现的量。
27.如权利要求26的方法，其中该化合物提供患者促进勃起的反应。
28.如权利要求22、25或26的方法，其中R1为一个直接键。
29.如权利要求22、25或26的方法，其中L为一个直接键。
30.如权利要求22、25或26的方法，其中该化合物如下式包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体、与其混合物。
31.如权利要求22、25或26的方法，其中该化合物如下式包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体、与其混合物。
32.如权利要求22、25或26的方法，其中该化合物如下式之一包括其盐类、溶剂化物、分离的互变异构体、与其混合物。
33.如权利要求22、25或26的方法，其中L为O或NH。
34.如权利要求22、25或26的方法，其中R1为1，2-二取代的环己烷。
35.如权利要求22、25或26的方法，其中该化合物如下式
Figure A9880771100143
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中L不是一个直接键。
36.如权利要求22、25或26的方法，其中该化合物如下式
Figure A9880771100144
包括其盐类、溶剂化物、分离的对映异构体、分离的非对映异构体、分离的互变异构体、与其混合物，其中L不是一个直接键。
37.如权利要求22、25或26的方法，其中该给药法是经口给药。
38.如权利要求22、25或26的方法，其中该给药法是局部给药。
39.如权利要求22、25或26的方法，其中该给药法是直接注射给药。
40.如权利要求22、25或26的方法，其中该给药是经通道内，胸腔内或尿道内其中一种方法给药。
41.如权利要求22、25或26的方法，其中该化合物被配制成崩解时间少于一小时的片剂。
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