JP2001509482A - 性活動を調節するためのアロイルピペラジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｎ−アルキルピペラジノ部分を含む置換酢酸誘導体が、雄および雌にとっての性欲促進剤として有用であり、インポテンスを含む性的不全の処置および性的能力の向上に有用であり得ることを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は、一般に、置換された酢酸のＮ−アルキルピペラジノ誘導体およびそ
の薬学的組成物、このような化合物および組成物の調製、ならびに性欲促進剤と
して、および／または、雄および／または雌動物における性的不全の処置および
／または予防のための、性的能力を増強するためのこのような化合物および組成
物の使用に関する。

【０００１】 （発明の背景） 現在では、性欲促進剤としておよび／または性的不全の処置のために使用され
るおよび／または報告によれば有用な、広範囲の薬学的薬剤がある。いくつかの
例には、セロトニンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ＥＰ
３８５，６５８；ＷＯ ９４／１５，９２０；ＧＢ ２，２４８，４４９；お
よびＧＢ ２，２７６，１６５を参照のこと）、ドーパミンレセプターアゴニス
ト（例えば、ＷＯ ９３／２３，０３５；ＷＯ ９４／２１，６０８；Ｐｏｍｅ
ｒａｎｔｚ Ｓ．Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ
． ３９：１２３−１２８，１９９１；およびＦｅｒｒａｒｉ Ｆ．ら Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：１７２−１７６，１９９３を参照の
こと）；アドレナリン作動性レセプターアゴニスト（例えば、ＷＯ ９５／１３
，０７２；ＥＰ ６１１，２４８；ＵＳ ５，２２９，３８７；およびＷＯ ９
２／１１，８５１を参照のこと）；ホスホジエステラーゼのインヒビター（例え
ば、ＤＥ ４，３３８，９４８；およびＷＯ ９４／２８，９０２を参照のこと
）；ヒスタミンレセプターアゴニスト（例えば、ＵＳ ４，０１３，６５９；Ｕ
Ｓ ４，１２６，６７０； ＵＳ ４，７６７，７７８；ＷＯ ９１／１７，１
４６；ＵＳ ５，０４７，４１８；およびＥＰ ０，４５８，６６１を参照のこ
と）；ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ９５／００，１６１
を参照のこと）；アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、Ｅ
Ｐ ５７７，０２５を参照のこと）；コリンエステラーゼインヒビター（例えば
、ＵＳ ５，１７７，０７０；およびＵＳ ４，６３３，３１８を参照のこと）
；種々のタイプの生物学的活性を有する薬剤の組み合わせ（例えば、ＵＳ ５，
１４５，８５２；およびＷＯ ９５／０５，１８８を参照のこと）；血管作用性
腸管ペプチド（例えば、ＵＳ ５，１４７，８５５；ＥＰ ５４０，９６９；お
よびＥＰ ４６３，４５０を参照のこと）；プロスタグランジン（例えば、ＷＯ
９３／００，８９４；およびＥＰ ４５９，３７７０を参照のこと）；抗鬱薬
および抗精神病薬（例えば、ＵＳ ４，９３１，４５５；ＧＢ ２，４４８，４
４９；およびＮａｇａｎｕｍａら Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ． ２０：１７７−１８３，１９９３を参照のこと）；酸化窒素ドナー（例
えば、ＷＯ ９２／２１，３４６；ＤＥ ４，３０５，８８１；ＤＥ ４，２１
２，５８２；およびＷＯ ９４／１６，７２９を参照のこと）；カルシトニン遺
伝子関連ペプチド（例えば、Ｓｔｅｉｆ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｕｒｏｌｏｇｙ， ４１
：３９７−４００，１９９３を参照のこと）；およびアンドロゲン（例えば、Ｊ
Ｐ ０６，２１１，６７５；ＨＵ ６２，４７３；およびＷＯ ９４／１６，７
０９を参照のこと）が挙げられる。

【０００２】 これらの薬学的薬剤の多くまたはすべては、副作用に関連し、そのいくつかの
例が以下で引用される。ドーパミンレセプターアゴニストは、精神分裂病を悪化
させ得るかまたは数名の患者で新たにそれを誘導し得る。セロトニンレセプター
アゴニストは、「セロトニン症候群」と称されている効果を生じ得る（Ｇｌｅｎ
ｎｏｎ，Ｒ．Ａ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３０：１−９，１９８７）。この
後者の効果は、動物において徹底的に研究されており（Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．
Ｊ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１２：８２７−８２９，１９８１；Ｇｏｄｄｗｉｎ
Ｇ．Ｍ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８４：７４３−７５３，１９８５
；およびＴｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１
１７：１５−２４，１９８５）、そして例えば、頭痙攣、「ウェットドッグシェ
イク」、前足外傷、扁平体位、後肢外転、Ｓｔｒａｕｂ挙尾、およびあくびで現
れる。ヒスタミンレセプターアゴニストは、内分泌系において中枢神経系不全お
よび副作用を誘導し得る。平滑筋弛緩薬（例えば、パパベリン）は、疼痛、エキ
トモーシス（ｅｃｈｙｔｏｍｏｓｉｓ）、および持続勃起症の機会症状発現を誘
導し得る。全身投与されたα−アドレナリンレセプターブロッカーは、性交また
はマスターベーションによって軽減され得ない持続的勃起によって特徴づけられ
る持続勃起症を誘導することが報告されている（Ｋａｉｓａｒｙ，Ａ．Ｖ．ら，
Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．６８：２２７，１９８６）。

【０００３】 従って、当該技術分野において、性欲促進剤として有用である、および／また
は、雄および／または雌における性的不全の処置および／または予防のために有
用である、および／または、患者の性的能力を増強し得る新しい薬学的薬剤、組
成物、ならびに／もしくは処置を同定することの必要がある。本発明は、これら
の必要性を満たし、そして関連の有利点をさらに提供する。

【０００４】 （発明の要旨） 簡単にいえば、本発明の１つの局面は、以下の式（Ｉ）の化合物を提供し、

【０００５】

【化４６】

【０００６】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、およびその混合物を含み、 ここで、各存在で独立して： Ａｒは、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ） 、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択された環系：

【０００７】

【化４７】

【０００８】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、およびＲ₉は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、 ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル
、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、ア リール、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆ は、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して
選択される）；

【０００９】

【化４８】

【００１０】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリ
フルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（
Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル
、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される）；

【００１１】

【化４９】

【００１２】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル、メタンスルホニル
、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される）；

【００１３】

【化５０】

【００１４】 から選択され、 Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基（例えば、−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂ ＣＨ₂−）、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキルの群から選択され； そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。

【００１５】 本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて薬学的に受容可能なキ
ャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する：

【００１６】

【化５１】

【００１７】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有す
る。

【００１８】 本発明の他の局面は、雄または雌患者において性的不全を処置および／または
予防する方法を提供し、この方法は、ある量の式（Ｉ）の化合物またはその組成
物をその必要がある患者に投与する工程を包含し、

【００１９】

【化５２】

【００２０】 この化合物は、塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジアステ
レオマー、単離された互変異性体、およびその混合物を含み、上記の定義を有し
、そして、この量は、性的不全を処置および／または予防するために有効である
。性的不全は、例えば、雄の勃起不全またはインポテンスであり得る。

【００２１】 本発明の他の局面は、雄または雌患者において性的不全を処置および／または
予防するための医薬品の製造のための化合物の使用を提供し、この化合物は、式
（Ｉ）の化合物であり、

【００２２】

【化５３】

【００２３】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有す
る。性的不全は、例えば、雄の勃起不全またはインポテンスであり得る。

【００２４】 本発明の他の局面は、雄または雌患者の性欲を増加させる方法を提供し、この
方法は、式（Ｉ）の化合物またはその組成物の有効量をその必要のある雄または
雌に投与する工程を包含し、

【００２５】

【化５４】

【００２６】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有し
、そしてこの量は、患者の性欲を増加させるために有効である。

【００２７】 本発明の他の局面は、雄または雌患者の性欲を増加させるための医薬品の製造
のための、化合物またはその組成物の使用を提供し、この化合物は、式（Ｉ）の
化合物であり、

【００２８】

【化５５】

【００２９】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有す
る。

【００３０】 本発明の他の局面は、雄または雌患者の性的能力を増強する方法を提供し、こ
の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその組成物の治療的有効量をその必要のある
患者に投与する工程を包含し、

【００３１】

【化５６】

【００３２】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有し
、そしてこの量は、患者の性的能力を増加させる。

【００３３】 本発明の他の局面は、雄または雌患者の性的能力を増強するための医薬品の製
造のための、化合物またはその組成物の使用を提供し、この化合物は、式（Ｉ）
の化合物であり、

【００３４】

【化５７】

【００３５】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有す
る。

【００３６】 本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、

【００３７】

【化５８】

【００３８】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含み、上記の定義を有す
る。本発明の方法によれば、式

【００３９】

【化５９】

【００４０】 （ここで、Ｘは、ＯＨまたは塩素のような活性化（脱離）基である）を有する置
換された酢酸化合物またはその活性化型は、式

【００４１】

【化６０】

【００４２】 を有する化合物と反応する。

【００４３】 この反応は、式（Ｉ）

【００４４】

【化６１】

【００４５】 で示されるようなＣ＝ＯとＬとの間の結合を提供する。

【００４６】 本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明および実施例を参照して
より完全に理解される。

【００４７】 （発明の詳細な説明） 本発明の理解は、以下の定義および本明細書で使用される慣例の説明を参照す
ることによって助けられ得る。

【００４８】 （定義および慣例） 本明細書に記載の式において、置換基への結合および／または分子フラグメン
トを化合物の残りに連結する結合は、環構造において１つ以上の結合と交差する
ように示され得る。これは、水素原子が他の方法でその原子に存在し得る限り、
結合が、環構造を構成する原子のいずれか１つに付加され得ることを示す。特定
の置換基が構造中の特定の位置に対して同定されない場合、水素は、その位置に
存在する。

【００４９】 本発明が、非芳香環が１より多くのＲ基で置換され、そしてＲ基が環結合を二
分する結合のある非芳香環に連結されることが示されることを特定する場合、原
子が他の方法で水素原子と置換され得る限り、Ｒ基は、環の異なる原子に、また
は環の同じ原子に存在し得る。

【００５０】 同様に、本発明が、Ａｒ−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｌ−基を含む化合物（ここで、Ａ ｒが基（Ｖ）と等しい）を特定する場合、

【００５１】

【化６２】

【００５２】 本発明は、基（Ｖ）の原子が他の方法で水素原子で置換され得る限り、−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）−Ｌ−が、基（Ｖ）を形成する任意の原子でＣＨ₂を介してＡｒ基（Ｖ ）に連結される化合物を包含することが意図される。従って、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ） −Ｌ−基が付加され得、そして７つの位置のうちの１つで付加される構造（Ｖ）
に７つの位置（「ａ」から「ｇ」の文字で確認される）がある。Ｒ₁₂基は、１つ
および残りの６つの位置のうちの１つのみを占め、そして水素原子は、５つの残
りの位置のそれぞれに存在する。

【００５３】 本発明の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を含み得、従ってエナンチオマー
およびジアステレオマーとして存在する。他の記載がなければ、本発明は、本発
明の化合物のすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態を含む。純粋
な立体異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、およ
び本発明の異なる化合物の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。従って、本発
明の化合物は、本発明に含まれるすべての異性体形態とともに、ラセミ体、ラセ
ミ混合物、および個々のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在し
得る。ラセミ体またはラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物のみを意
味しない。式（Ｉ）の化合物はまた、互変異性体形態で存在し得、そして本発明
は混合物および別の個々の互変異性体の両方を含む。

【００５４】 語句「各存在で独立して」とは、（ｉ）任意の変数が本発明の化合物で１度よ
りも多く生じる場合、各存在での変数の定義が、あらゆる他の存在でのその定義
とは独立すること；および（ｉｉ）２つの異なる変数のうちの任意の１つ（例え
ば、セットＲ₁およびＲ₂のうちのＲ₁）の同一性が、セットの他のメンバーの同 一性に関係なく選択されること、を意味することが意図される。しかし、置換基
および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生
じる場合のみ、許容される。

【００５５】 本発明によれば、そして本明細書で使用される場合、以下の用語が、他に明確
に記述されなければ、以下の意味を有すると定義される： 「酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、そして生
物学的または他に望ましくないことがなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などのような無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸とともに形成される、
塩をいう。

【００５６】 「アシル」とは、特定された数の炭素原子を含むカルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−基
によって終わる分枝または非分枝炭化水素フラグメントをいう。例には、アセチ
ル［ＣＨ₃Ｃ＝Ｏ−、Ｃ₂アシル］およびプロピオニル［ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ＝Ｏ−、Ｃ ₃ アシル］が挙げられる。

【００５７】 「アルカノイルオキシ」とは、エーテル酸素が分子への付加点である、エステ
ル置換基をいう。例としては、プロパノイルオキシ［（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ＝Ｏ−Ｏ−
、Ｃ₃アルカノイルオキシ］およびエタノイルオキシ［ＣＨ₃Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、Ｃ₂ アルカノイルオキシ］が挙げられる。

【００５８】 「アルコキシ」とは、アルキル基、例えば、メトキシ［−ＯＣＨ₃、Ｃ₁アルコ
キシ］によって置換されたＯ原子をいう。

【００５９】 「アルコシキアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基をいう
。例えば、メトキシエチル［ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂−］およびエトキシメチル［Ｃ Ｈ₃ＣＨ₂ＯＣＨ₂−］は、両方のＣ₃アルコキシアルキル基である。

【００６０】 「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素が分子への付加点である、エ
ステル置換基をいう。例としては、エトキシカルボニル［ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣ＝Ｏ−
、Ｃ₃アルコシキカルボニル］およびメトキシカルボニル［ＣＨ₃ＯＣ＝Ｏ−、Ｃ ₂ アルコキシカルボニル］が挙げられる。

【００６１】 「アルキル」とは、特定された数の炭素原子を含みそして１つの付加点を有す
る分枝または非分枝炭化水素フラグメントをいう。例としては、ｎ−プロピル（
Ｃ₃アルキル）、イソプロピル（またＣ₃アルキル）、およびｔ−ブチル（Ｃ₄ア ルキル）が挙げられる。

【００６２】 「アルキレン」とは、特定された数の炭素原子を含みそして２つの付加点を有
する分枝または非分枝炭化水素フラグメントである二価ラジカルをいう。例は、
プロピレン［−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ｃ₃アルキレン］である。

【００６３】 「アルキルカルボキシ」とは、カルボン酸基［−ＣＯＯＨ］によって終わる分
枝または非分枝炭化水素フラグメントをいう。例としては、カルボキシメチル［
ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−、Ｃ₂アルキルカルボキシ］およびカルボキシエチル［ＨＯＯ
Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ｃ₃アルキルカルボキシ］が挙げられる。

【００６４】 「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族
基をいい、そして炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール（ヘテロアリール基と
しても公知）、およびビアリール基が挙げられる。炭素環式アリール基は、一般
に、本発明の化合物において好ましく、フェニルおよびナフチル基が好ましい炭
素環式アリール基である。

【００６５】 「アラルキル」とは、付加点の１つがアリール基である、アルキレン基をいう
。アラルキル基の例は、ベンジル基［Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−、Ｃ₇アラルキル基］である
。

【００６６】 「シクロアルキル」とは、全体が炭素原子から形成された飽和または不飽和お
よび単環式、二環式、または三環式であり得る環をいう。シクロアルキル基の例
は、シクロペンテニル（Ｃ₅Ｈ₇−）であり、これは５炭素（Ｃ₅）不飽和シクロ アルキル基である。

【００６７】 「炭素環式」とは、アリール環またはシクロアルキル環のいずれかであり得る
環をいい、両方とも上で定義されるように、フェニルのような炭素環式アリール
基、およびナフチルのような二環式炭素環式アリール基であり、これらのすべて
は必要に応じて置換され得る。

【００６８】 「ヘテロ原子」とは、非炭素原子をいい、ホウ素、窒素、酸素、硫黄、および
リンが好ましいヘテロ原子であり、本発明の化合物においては、窒素、酸素、お
よび硫黄が特に好ましいヘテロ原子である。

【００６９】 「ヘテロアリール」とは、１〜９の炭素原子を有し、そして原子の残りがヘテ
ロ原子であるアリール基をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」４９版、１９６８、Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編
；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏ
Ｈに記載のヘテロ環式系を含む。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ．Ｒｕｌｅｓ ｆｏ
ｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅ
ｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。適切なヘ
テロアリールには、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピ
ラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。

【００７０】 「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）基で置換された分枝また
は非分枝炭化水素フラグメントをいう。例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ ₂ ＯＨ、Ｃ₁ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ ₃ 、Ｃ₂ヒドロキシアルキル）が挙げられる。

【００７１】 「チオアルキル」とは、アルキル基によって置換された硫黄原子をいい、例え
ば、チオメチル（ＣＨ₃Ｓ−、Ｃ₁チオアルキル）である。

【００７２】 本明細書で使用する場合、用語患者とは、上記の処置（治療的または予防的）
で利益を得ることができるおよび利益を得る哺乳動物のような温血動物をいう。
モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトが
、用語の意味の範囲内の雄および雌患者の例であることが理解される。

【００７３】 治療使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学の分野で周知であ
り、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎ
ａｒｏ編．１９８５）に記載される。例えば、滅菌生理食塩水および生理学的ｐ
Ｈのリン酸緩衝化生理食塩水が使用され得る。保存剤、安定化剤、染料、および
さらに香味料が、薬学的組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム
、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、保存剤として添加
され得る。１４４９で同上。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤が使用され得る。
同上。

【００７４】 「薬学的に受容可能な塩」とは、このような化合物および有機または無機酸（
酸付加塩）あるいは有機または無機塩基（塩基付加塩）の組み合わせから誘導さ
れる本発明の化合物の塩をいう。本発明の化合物は、遊離塩基または塩形態のい
ずれかで使用され得、両方の形態とも本発明の範囲内であると考えられる。

【００７５】 本発明の化合物の「治療的有効量」は、投与経路、処置される温血動物のタイ
プ、および考慮中の特定の温血動物の物理的特徴に依存する。この量を決定する
ためのこれらの因子およびその関係は、医学分野で当業者に周知である。この量
および投与の方法は、最適効率を達成するために作り上げられ得るが、体重、食
餌、併用医薬のような因子、および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存
する。

【００７６】 「式（Ｉ）の化合物を含む」と本明細書に記載される組成物は、式（Ｉ）の１
つより多くの化合物を含む組成物を包含する。

【００７７】 （本発明の化合物） 上記のように、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関する

【００７８】

【化６３】

【００７９】 この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含む。化合物において、
各存在で独立して： Ａｒは、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、 （ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）から選択された環系から選択され、
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）によ
って表される環系のそれぞれを有する化合物は、独立して、本発明の化合物の好
ましいセットを表す：

【００８０】

【化６４】

【００８１】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、およびＲ₉は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、 ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル
、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、ア リール、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆ は、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して
選択される）；

【００８２】

【化６５】

【００８３】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリ
フルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（
Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル
、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される）；

【００８４】

【化６６】

【００８５】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル、メタンスルホニル
、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される）；

【００８６】

【化６７】

【００８７】 そして、Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から
選択され； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基（例えば、−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂ ＣＨ₂−）、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルキルの群から選択され； そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。 これらの化合物は、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉ
ｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の化合物（ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｖｅ
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」または「本発明の置換された酢酸誘導体」などとして本
明細書で集合的に称され得る。好ましい実施態様では、Ａｒは、アリール基であ
る。

【００８８】 一般に、本発明の化合物は、溶媒和物または塩、好ましくは薬学的に受容可能
な溶媒和物または塩、例えば、酸付加塩、の形態であり得る。このような塩には
、限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、サ
リチル酸塩、コハク酸塩、および当該技術分野で公知の他の塩が挙げられる。

【００８９】 Ａｒ基は、好ましくは疎水性部分であるが、必ずしも必要ではない。代表的に
は、疎水性部分は、炭化水素、あるいはハロゲンまたはエーテルまたはヘテロ環
式基（窒素、酸素、または硫黄環原子を含む）で置換された炭化水素のような非
極性化学基から構成される。適切な炭化水素は、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環である。 特に好ましい環式炭化水素には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イン
デニル、アセナフチル、およびフルオレニルのような選択された芳香族基が挙げ
られ、そしてそれぞれ、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）
、または（ＶＩＩ）によって表される。

【００９０】 本発明の化合物内の適切なＡｒ基は、式（ＩＩ）によって表されるフェニル環
である：

【００９１】

【化６８】

【００９２】 ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、およびＲ₉は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒ ドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、
トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、アリ ール、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は
、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選
択される。

【００９３】 本発明の化合物において他の適切なＡｒ基は、式（ＩＩＩ）によって表される
ような１−ナフチル基であり：

【００９４】

【化６９】

【００９５】 ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキ
シ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフ
ルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アル
コキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ ₁₅ ，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル、
メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される。

【００９６】 本発明の化合物において他の適切なＡｒ基は、式（ＩＶ）によって表されるよ
うな２−ナフチル基であり：

【００９７】

【化７０】

【００９８】 ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、上に定義されるように、臭素、塩素、フッ素、カル
ボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ
、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオ
アルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ ₁₆ は、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立し
て選択される。

【００９９】 本発明の化合物において他の適切なＡｒ基は、式（Ｖ）によって表される芳香
族基であり：

【０１００】

【化７１】

【０１０１】 ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチ
ル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ ₂ −Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）
から選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル、メタンスルホニル、
およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される。

【０１０２】 本発明の化合物において他の適切なＡｒ基は、式（ＶＩ）によって表されるよ
うなアセナフチル基である：

【０１０３】

【化７２】

【０１０４】 本発明の化合物においてさらに他の適切なＡｒ基は、式（ＶＩＩ）によって表
されるようなフルオレニル基である：

【０１０５】

【化７３】

【０１０６】 さらに好ましい実施態様では、アセナフチル基は、１−アセナフチル基であり
、そしてフルオレニル基は、９−フルオレニル基である。

【０１０７】 本発明の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｏ、またはＮＨ、またはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）である。Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）とは、アルキル置換されたＮ（窒素
）原子をいい、ここでアルキル基は、少なくとも１つおよび６以下の炭素原子を
有する。これらの炭素原子は、任意の直鎖、分枝、または環式様式で配置され得
る。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルによって包含される代表的なアルキル基には、限定されな
いが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチル、シクロ
ペンチル、メチル置換されたシクロペンチル（すべての異性体）、およびシクロ
ヘキシルが挙げられて、いくつかを命名する。窒素原子に結合され得る好ましい
アルキル基は、メチルである。

【０１０８】 Ｏ（酸素）、ＮＨ、またはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であるＬのそれぞれについ
て、本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ¹は、直接結合、またはＣ₁−Ｃ₆ア ルキレン基、または１，２−二置換Ｃ₅−シクロアルキル（すなわち、１，２− 二置換シクロペンチル環）、または１，２−二置換Ｃ₆−シクロアルキル（すな わち、１，２−二置換シクロヘキシル環）である。他の好ましい実施態様では、
本発明の化合物は、両方とも直接結合であるＬおよびＲ¹を有する。他の好まし い実施態様では、Ｒ²は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であるＬを 有する化合物のそれぞれについてはメチルであり、そしてＲ¹は、１，２−二置 換Ｃ₆−シクロアルキレン、または１，２−二置換Ｃ₅−シクロアルキレン、また
はＣ₁−Ｃ₆アルキレンである。

【０１０９】 Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基は、少なくとも１つ、および多くとも６つの炭素原子を
有する。これらの炭素原子は、炭素原子が、Ｌへの結合のための２つの開いた原
子価およびピペラジノ部分の１つの窒素を有する限り、直鎖または分枝様式で配
置され得る。代表的Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基には、限定されないが、−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ
（ＣＨ₃）−が挙げられ、これらは、両方の直鎖および分枝鎖配置、ならびにア ルキレン鎖の下端（Ｃ₁）および上端（Ｃ₆）を例示する。

【０１１０】 好ましい実施態様では、本発明の化合物は、式

【０１１１】

【化７４】

【０１１２】 を有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離さ
れたジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含む。この式に
おいて、Ａｒ基（ナフチル基）を側鎖（−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−など）に連 結する結合は、（任意の１つの特定の環原子に連結されるよりもむしろ）Ａｒ基
の２つの炭素原子間で示され、それによって、側鎖が、その任意の位置でＡｒ基
に連結され得ることを示す。

【０１１３】 他の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、以下の式

【０１１４】

【化７５】

【０１１５】 を有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離さ
れたジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含む。本発明の
この実施態様によれば、好ましい化合物は、Ｎ（ＣＨ₃）に等しいＬを有し、そ して本明細書では化合物ＸＶａ（これは両方のトランスエナンチオマーを包含す
る）と称される。また、この実施態様によれば、他の好ましい化合物は、Ｏに等
しいＬを有し、そして本明細書では化合物ＸＶｃと称され、ここで化合物ＸＶｃ
は両方のトランスエナンチオマーを含む。

【０１１６】 他の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、式

【０１１７】

【化７６】

【０１１８】 を有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離さ
れたジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含む。本発明の
この実施態様によれば、好ましい化合物は、Ｎ（ＣＨ₃）に等しいＬを有し、そ して両方のエナンチオマーが存在する場合、本明細書では化合物ＸＶｂと称され
る。

【０１１９】 本発明の化合物の他の好ましい実施態様では、Ｒ¹が直接結合である場合、Ｌ もまた直接結合である。従って、本発明の好ましい化合物は、式

【０１２０】

【化７７】

【０１２１】 を有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離さ
れたジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を含む。本発明の
この実施態様によれば、好ましい化合物は、１−ナフチルに等しいＡｒを有し、
そして本明細書では化合物ＸＶＩａと称され、そして以下の構造

【０１２２】

【化７８】

【０１２３】 を有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、および混合
物を含む。

【０１２４】 また、本発明のこの実施態様によれば、他の好ましい化合物は、２−ナフチル
に等しいＡｒを有し、そして本明細書では化合物ＸＶＩｂと称され、そして以下
の構造

【０１２５】

【化７９】

【０１２６】 を有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、および混合物を含む。

【０１２７】 他の実施態様では、化合物は、以下の式

【０１２８】

【化８０】

【０１２９】 のうちの１つを有し、この化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体
、および混合物を含む。

【０１３０】 本発明の特定の化合物は、以下の式

【０１３１】

【化８１】

【０１３２】 を有し、ここで、Ｘが、ＯＨまたは塩素のような活性化（脱離）基である、置換
された酢酸化合物またはその活性化型を、式

【０１３３】

【化８２】

【０１３４】 の化合物と反応させる、方法によって調製され得る。この反応は、式

【０１３５】

【化８３】

【０１３６】 で示されるようなＣ＝ＯとＬとの間の結合を提供する。

【０１３７】 Ｘが−ＯＨ以外である、式Ａｒ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘの化合物は、対応す る酸（Ｘは−ＯＨである）から調製され得る。１−ナフタレン酢酸、２−ナフタ
レン酢酸、フェニル酢酸、ブロモフェニル酢酸（２，３，および４位異性体を含
む）、メチルフェニル酢酸（トリル酢酸としても公知）、および式Ａｒ−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨの多くの他の化合物のような、これらの酸出発物質は、市販されてい
る。例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ
，ＷＩを参照のこと。

【０１３８】 置換された酢酸は、例えば、塩化チオニルと反応して、活性化された置換され
た酢酸化合物を調製し得る。活性化酸を調製するための他の合成プロトコルは、
例えば、Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ，Ｊ．；Ｖｏｎ Ｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ，
Ｐ．Ｆ．（１９８２） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：１１２５−１１２６；Ｍ
ａｃＬｅｏｄ Ｂ．Ａ．らに対する米国特許５，５０６，２５７；ＭａｃＬｅｏ
ｄ Ｂ．Ａ．らに対する米国特許５，６３７，５８３；およびＣｌａｒｋ，Ｃ．
Ｒ．ら（１９８８） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：８３１−８３６に見られ得
る。

【０１３９】 活性化された置換された酢酸化合物は、次に、式

【０１４０】

【化８４】

【０１４１】 のアミンまたはアルコール化合物（Ｌの同一性に依存する）と反応される。

【０１４２】 １，２−ジアミノシクロヘキシル中間体の調製は、例えば、Ｓｚｍｕｓｚｋｏ
ｖｉｃｚ，Ｊ．；Ｖｏｎ Ｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｆ．（１９８２） Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：１１２５−１１２６；およびＭａｃＬｅｏｄ Ｂ．
Ａ．らに対する米国特許５，５０６，２５７に記載される。１−ヒドロキシ−２
−アミノシクロヘキシル中間体の調製は、またＭａｃＬｅｏｄ Ｂ．Ａ．らに対
する米国特許５，６３７，５８３に記載される。反応性カルボン酸誘導体の調製
は、上記の参考文献およびＣｌａｒｋ，Ｃ．Ｒ．ら（１９８８） Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３１：８３１−８３６に記載される。

【０１４３】 カルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのようなカッ
プリング剤の存在下でアミンにカップリングされ得る。反応は、一般に、周囲温
度でテトラヒドロフランまたはジオキサンのような適切な溶媒中で行われるが、
用いられる特定の出発物質の反応性、反応時間、用いられる溶媒、および反応温
度に依存して、当業者によって過度の実験をすることなく変更されて、所望のカ
ップリング反応を達成し得る。約−２５℃と溶媒の沸点との間の反応温度が、代
表的に用いられる。活性化カルボン酸（例えば、酸クロリド）とアミンとの間の
反応は、一般に、第三級アミンまたはアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のよう
な酸アクセプター（すなわち、塩基）の存在下で、クロロホルムまたはジクロロ
メタンのような適切な溶媒中で、周囲温度で行われる。アミンおよび酸ハライド
の混合物は、反応が本質的に完了するまで、反応させる。

【０１４４】 （本発明の組成物） 本発明は、上記の本発明の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、組成物、好ましくは薬学的組
成物を提供し、ここで、本発明の化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナ
ンチオマー、単離されたジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合
物を含む、式（Ｉ）を含み、

【０１４５】

【化８５】

【０１４６】 ここで、各存在において独立して： Ａｒは、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ） 、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択された環系：

【０１４７】

【化８６】

【０１４８】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、およびＲ₉は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素 、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミ
ル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、ア
リール、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆ は、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して
選択される）；

【０１４９】

【化８７】

【０１５０】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、ト
リフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ
（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から独立して選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチ
ル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される）；

【０１５１】

【化８８】

【０１５２】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロ
メチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ
、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ ₁₆ ）から選択され、ここでＲ₁₅およびＲ₁₆は、水素、アセチル、メタンスルホニ
ル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して選択される）；ならびに

【０１５３】

【化８９】

【０１５４】 から選択され、 そして、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、お
よび幾何異性体、ならびにその混合物を含み； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。

【０１５５】 組成物は、例えば、水を含み得る。好ましい実施態様では、組成物は、錠剤、
および特に経口投与用の急速放出錠剤の形態である。急速放出錠剤（迅速な崩壊
時間を有する）は、増強された性的能力および／または増加した性欲の迅速な開
始ならびに／もしくは性的不全の緩和を患者に提供するために所望される。

【０１５６】 「急速放出」錠剤は、約１時間未満、好ましくは約２０分未満、およびより好
ましくは約２またはさらに１分未満の崩壊時間を有する。適切な急速放出錠剤は
、４０ｍｇの本発明の化合物、８ｍｇの二酸化ケイ素（ＮＦ）、４ｍｇのステア
リン酸（ＮＦ）、２１２ｍｇのラクトース（ＮＦ）、１２０ｍｇの微結晶質セル
ロース（ＮＦ）、および１６ｍｇのクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ
ｌｏｓｅ）ナトリウム（ＮＦ）を含む。これらの成分を含む錠剤は、細かく分割
し、次いで各成分を一緒に混合し、次いで混合物を錠剤形態に圧縮することによ
って調製され得る。錠剤は、約４００ｍｇの重量を有する。混合および錠剤処方
の他の方法は、当業者に容易に理解される。この方法によって調製された錠剤は
、代表的には、１０．７Ｋｐ．の硬度、約０．２インチの平均厚さ、および約４
５分の平均崩壊時間を有する。

【０１５７】 クロスカルメロースナトリウム（ＮＦ）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎか
らＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌとして入手可能）のような崩壊化合物は、本発明の処方物
の溶解時間を増強するために使用され得る。ポテトスターチ、Ｅｘｐｌｏｔａｂ ^TM ナトリウムスターチグリコレート、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ^TMＸＬクロスポ
ビドンＮＦ、Ｓｔａｒｃｈ １５００^TMプレゼラチン化スターチＮＦのような他
の崩壊剤は、本発明の処方物中に用いられ得る。米国特許第５，７３１，３３９
号、第５，２９８，２６１号、および第５，０７９，０１８号のそれぞれはまた
、急速崩壊時間を示し、本発明の急速放出処方物を調製するために用いられ得る
処方物を記載する。

【０１５８】 適切な崩壊剤および錠剤の崩壊時間を測定するための方法には、Ｇｉｓｓｉｎ
ｇｅｒら「Ａ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ Ｔａｂｌｅ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａ
ｎｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ ６（５）：５１１−５３６（１９８０）；およびヨーロッパ
薬局方１９８０に含まれる。

【０１５９】 本発明の薬学的組成物は、組成物を患者に投与することを可能にする任意の形
態であり得る。例えば、組成物は、固体、液体、または気体（エアロゾル）の形
態であり得る。投与の代表的な経路には、限定されないが、経口、局所、非経口
（例えば、舌下または頬内）、舌下、直腸、膣、および鼻内が挙げられる。本明
細書で使用される場合、用語非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内、
海綿内、道内、尿道内注射、または注入技法が挙げられる。本発明の薬学的組成
物は、含まれる活性成分を、患者への組成物の投与の際に生体利用可能にさせる
ように処方される。患者に投与される組成物は、１以上の投与単位の形態をとり
、例えば、錠剤は、単回投与単位であり得、エアロゾル形態中の本発明の１つ以
上の化合物の容器は、複数の投与単位を保ち得る。

【０１６０】 経口投与については、賦形剤および／または結合剤が存在し得る。例は、スク
ロース、カオリン、グリセリン、スターチ、デキストリン、アルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース、およびエチルセルロースである。着色および
／または香味剤が存在し得る。コーティング外皮が用いられ得る。

【０１６１】 組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、乳液、または
懸濁液であり得る。液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達
用であり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物
に加えて、１つ以上の甘味剤、保存剤、染料／着色および香味増強剤を含む。注
射によって投与されることが意図される組成物において、１つ以上の界面活性剤
、保存剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、および等張化剤が
含まれ得る。

【０１６２】 本発明の液体薬学的組成物は、これが溶液、懸濁液、または他の同様の形態で
あろうがなかろうが、１つ以上の、次のアジュバントを含み得る：注射用水、食
塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウムのような
滅菌希釈剤；溶媒または懸濁化培地として用い得る合成モノまたはジグリセリド
、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶
媒のような不揮発性油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌
剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジア
ミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩のよう
な緩衝剤；ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調節の
ための薬剤。非経口調製物は、アンプル、ディスポーサブルシリンジ、またはガ
ラスもしくはプラスチックの多回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水は、
好ましいアジュバントである。注射可能な薬学的組成物は、好ましくは滅菌であ
る。

【０１６３】 非経口または経口投与のいずれかについて意図される液体組成物は、適切な投
与量が得られるように本発明の化合物の量を含まなければならない。代表的には
、この量は、組成物中の本発明の化合物の少なくとも０．０１％である。経口投
与について意図される場合、この量は、組成物の重量の０．１％と約７０％との
間であるように変化され得る。好ましい経口組成物は、本発明の化合物の約４％
と約５０％との間を含む。本発明による好ましい組成物および調製物は、非経口
投与単位が、活性化合物の重量の０．０１から１％の間を含むように調製される
。

【０１６４】 薬学的組成物は、局所投与について意図され得、この場合、キャリアは、溶液
、乳液、軟膏、またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、１つ以上の
以下のものを含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロ
ウ、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤、ならびに乳化剤および安定化剤
。粘稠化剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与につい
て意図されるならば、組成物は、経皮パッチまたは電気泳動デバイスを含み得る
。局所処方物は、約０．１から約１０％ｗ／ｖ（単位容量当たりの重量）までの
本発明の化合物の濃度を含み得る。

【０１６５】 組成物は、例えば、直腸で溶けそして薬物を放出する坐剤の形態で、直腸投与
について意図され得る。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油
性基剤を含み得る。このような基剤には、限定されないが、ラノリン、ココアバ
ター、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【０１６６】 本発明の化合物は、挿入物、ビーズ、時間放出処方物、パッチ、または急速放
出処方物の使用によって投与され得る。

【０１６７】 本発明の置換された酢酸誘導体の最適投与量が、患者の体重および物理的状態
；性的不全の重篤度および期間（ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ）（目的が性的不全を処置
することである場合）；活性成分の特定の形態、投与様式、および用いられる組
成物に依存することは、当業者に明らかである。化学療法における本発明の置換
された酢酸化合物の使用が、薬剤、例えば、モノクローナルまたはポリクローナ
ル抗体、タンパク質、あるいはこの化合物の送達を助けるリポソームに結合して
いるような化合物を包含し得ることは、理解されるべきである。

【０１６８】 従って、本発明は、さらに、キャリアとともに、上で提供される式（Ｉ）の置
換された酢酸誘導体の有効量を含む薬学的または獣医学的組成物に関する。

【０１６９】 さらなる実施態様では、本発明は、性的不全の作用を処置、緩和、または予防
するための医薬品の製造のための、上で提供された式の置換された酢酸誘導体（
生理学的に受容可能な塩および水和物を含む）の使用に関する。従って、上で提
供された式（Ｉ）の置換された酢酸誘導体は、雄の性的不全、好ましくは勃起機
能不全および阻害された雄オルガスム、特に勃起機能不全の作用を処置、緩和、
または予防するための医薬品の製造のために使用され得る。上で提供された式の
置換された酢酸誘導体はまた、雌の性的不全、好ましくは性的興奮障害および阻
害された雌オルガスム、特に性的興奮障害の作用を処置、緩和、または予防する
ための医薬品の製造のために使用され得る。

【０１７０】 さらなる実施態様では、本発明は、性的不全を罹患している雄または雌患者の
処置のための方法、または患者（例えば、性的不全の病歴を有する）における性
的不全を予防する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、または上で提
供されるようなこれを含む組成物の治療的または予防的有効量の投与を包含する
。性的不全は、例えば、雄の勃起不全またはインポテンスであり得る。勃起を得
ることができない患者は、本発明によって処置され得るが、勃起を維持できない
患者は、勃起の早期消失を予防するために本発明の化合物の予防的用量を受け得
る。

【０１７１】 なおさらなる実施態様では、本発明は、雄または雌患者の性欲を増加させる方
法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物または上で提供されるようなこの化
合物の組成物の治療的有効量の投与を包含する。

【０１７２】 なおさらなる実施態様では、本発明は、性的不全の徴候を必ずしも示さない雄
または雌患者の性的能力を増強するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）
の化合物または上で提供されるようなこの化合物を含む組成物の治療的または予
防的有効量をその必要のある患者に投与する工程を包含する。増強された性的能
力は、代表的には患者の性的活性または性的活性の興味に関連する行動のタイプ
の増加がある場合に生じる。患者の性器において増強された活動状態は、性的能
力の増強の１つの指標である。性的能力の増強は、例えば、患者における勃起前
応答、または患者が勃起を維持し、射精を誘導もしくは改良し（例えば、短い時
間内に多数の射出を有する）、あるいはオルガスムを誘導もしくは改良する能力
の何らかの増加のような勃起機能の改良を生じ得る。性的能力の増強の特定の例
は、本明細書に記載のように、本発明の化合物および組成物の薬理学的試験と関
連して記載される。

【０１７３】 用語「治療的有効量」とは、患者への単回または複数回投与の際に、化合物、
または上で提供されるような化合物を含む組成物を受ける患者の性欲および／ま
たは性的能力を増強するために効果的である量をいう。このような量は、性的不
全、例えば、雄におけるインポテンスを処置するため、ならびに／もしくは性的
不全のない患者の性欲および／または性的能力を増強するために、役立ち得る。
例えば、治療的有効量は、増加した射精を促進するために、例えば、雄ウシに投
与され得、ここで、射出された精子は集められ、そして繁殖プログラムの促進に
おいて雌ウシを妊娠させる必要がある場合の使用のために貯蔵される。増加した
性的射出は、本発明によって増強された性的能力の例である。

【０１７４】 本発明の置換された酢酸誘導体の治療的または予防的有効量は、１日当たりに
１ｋｇの体重当たり約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍｇ
／ｋｇ／日で変化すると予測される。好ましい量は、約０．５から８０ｍｇ／ｋ
ｇ／日まで変化すると予測される。本発明の置換された酢酸誘導体を含む薬学的
組成物は、０．０１重量％と１重量％との間の活性な置換された酢酸誘導体、お
よび溶液の浸透圧を増加させるために約５重量％と約１０重量％との間のグルコ
ースを含み得る。２つの代表的組成物は、（１）５ｍｇ／ｍＬの本発明の置換さ
れた酢酸誘導体および蒸留水で１００ｍＬ総容量、ならびに（２）５ｍｇ／ｍＬ
の本発明の置換された酢酸誘導体、２５ｍｇ／ｍＬのグルコース、および蒸留水
で１００ｍＬ総容量である。

【０１７５】 性的不全を処置するおよび／または性的能力を増強するための薬剤ならびに／
もしくは性欲促進剤の必要のある患者の処置をもたらすことにおいて、本発明の
化合物は、経口、エアロゾル、および非経口経路を含む、有効量で化合物を生体
利用可能にする任意の形態または態様で投与され得る。例えば、本発明の化合物
は、経口で、エアロゾルによって、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮で、鼻内
で、直腸に、局所的になどで投与され得る。本発明の化合物は、例えば、海綿体
（海綿体内）に直接注射によって投与され得る。本発明の化合物は、尿道内に（
例えば、尿道内カテーテルによって）投与され得る。本発明の化合物は、局所的
に、例えば、陰茎に直接投与され得る。化合物は、道内に投与され得る。経口ま
たはエアロゾル投与が、一般に好ましい。処方物を調製することの当業者は、選
択された化合物の特定の特徴、処置されるべき症状、症状の段階、および他の関
連状況に依存して投与の適切な形態および態様を容易に選択し得る。例えば、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第
１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）を参照のこと。

【０１７６】 化合物は、単独で、あるいは薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み
合わせて薬学的組成物の形態で投与され得、その割合および性質は、選択された
化合物の溶解度および化学特性、投与の選択された経路、および標準的薬学的実
施によって決定される。

【０１７７】 他の実施態様では、本発明は、１つ以上の不活性キャリアとともに混和してま
たは他に本発明の置換された酢酸誘導体を含む組成物を提供する。これらの組成
物は、例えば、アッセイ標準として、バルク積荷を製造する便利な手段として、
または薬学的組成物として有用である。本発明の化合物のアッセイ可能な量は、
周知でありそして当業者によって理解されるような標準的アッセイ手順および技
法によって容易に測定可能である量である。本発明の化合物のアッセイ可能な量
は、一般に、組成物の重量の約０．００１％から７５％まで変化する。不活性キ
ャリアは、本発明の化合物を分解または他に共有反応しない任意の物質であり得
る。適切な不活性キャリアの例は、水；一般に、高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）分析に有用であるような、水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル
、ヘキサンなどのような有機溶媒；および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦
形剤である。

【０１７８】 より特定には、本発明は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形
剤とともに混和してまたは他に、上で開示されたような置換された酢酸誘導体の
治療的有効量を含む薬学的組成物を提供する。

【０１７９】 薬学的組成物は、薬学技術分野で周知の方法で調製される。キャリアまたは賦
形剤は、活性成分のためのビヒクルまたは培地として役立ち得る固体、半固体、
または液体物質であり得る。適切なキャリアまたは賦形剤は、当該技術分野で周
知である。薬学的組成物は、経口、非経口、または局所使用に適合され得、そし
て錠剤、カプセル、溶液、懸濁剤などの形態で患者に投与され得る。

【０１８０】 本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤または食用キャリアとともに、経口
投与され得る。これらは、ゼラチンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮
され得る。経口治療投与の目的のために、化合物は、賦形剤とともに組み込まれ
、そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、オブラー
ト、チューインガムなどの形態で使用され得る。これらの調製物は、好ましくは
、活性成分として本発明の化合物の少なくとも４％を含むべきであるが、この量
は、特定の形態に依存して変化され得、そして便利には単位の重量の４％から約
７０％の間であり得る。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られ
るような量である。錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、１つ以上の以下のアジュ
バントを含み得る：微結晶質セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンの
ような結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉ
ｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムま
たはＳｔｅｒｏｔｅｘのような潤滑剤；コロイド状の二酸化ケイ素のような滑走
剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；およびスクロースまたはサッカリンのような甘味剤、ま
たはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料のような香味剤が、
添加され得る。投与単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加え
て、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体キャリアを含み得る。他
の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する他の種々の物質を、例えば
、コーティングとして、含み得る。従って、錠剤または丸剤は、糖、セラック、
または他の腸溶性コーティング剤でコーティングされ得る。シロップは、本発明
の化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、および特定の保存剤、染料、な
らびに着色剤および香味剤を含み得る。これらの種々の組成物を調製することに
使用される物質は、薬学的に純粋でありおよび使用される量で非毒性であるべき
である。

【０１８１】 非経口治療投与の目的については、本発明の化合物は、溶液または懸濁液に組
み込まれ得る。これらの調製物は、本発明の化合物の少なくとも０．１％を含む
べきであるが、この量は、その重量の０．１％と約５０％との間であるように変
化され得る。このような組成物に存在する本発明の化合物の量は、適切な用量が
得られるような量である。本発明によれば好ましい組成物および調製物は、非経
口投与単位が、０．０１重量％と１重量％との間の活性化合物を含むように調製
される。

【０１８２】 本発明の化合物はまた、エアロゾルによって投与され得る。用語エアロゾルは
、コロイド性質のシステムから与圧パッケージからなるシステムの範囲の種々の
システムを示すために使用される。送達は、液状または圧縮ガスによって、ある
いは活性成分を調剤する適切なポンプシステムによってであり得る。本発明の化
合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相、または三相シス
テムで送達され得る。エアロゾルの送達は、ともにキットを形成し得る、必要な
容器、アクチベータ、バルブ、サブ容器、スペーサーなどを含む。好ましいエア
ロゾルは、当業者に決定され得る。

【０１８３】 本発明の化合物はまた、局所投与され得、そしてそのようにした場合、キャリ
アは、溶液、軟膏、またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、１つ以
上の以下のものを含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミ
ツロウ、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤、ならびに乳化剤および安定
化剤。局所処方物は、約０．１から約１０％ｗ／ｖ（単位用量当たりの重量）ま
での本発明の化合物の濃度を含み得る。

【０１８４】 溶液または懸濁液はまた、以下のアジュバントの１つ以上を含み得る：注射用
水、食塩溶液のような滅菌希釈剤、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；ベンジルアルコールまた
はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムの
ような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエ
ン酸塩、またはリン酸塩のような緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムまたはデキス
トロースのような張性の調節のための薬剤。非経口調製物は、アンプル、ディス
ポーサブルシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックから作成される複数回
用量バイアル中に封入され得る。生理学的食塩水は、好ましいキャリアまたは希
釈剤である。

【０１８５】 本発明の置換された酢酸誘導体は、性的不全の処置および／または予防に使用
され、および／または薬学的薬剤を受ける患者の性欲および／または性的能力を
増強することが公知の、１つ以上の公知の薬学的薬剤と組み合わされ得る。

【０１８６】 以下の実施例は、例示によって提供され、そして限定によるものではない。

【０１８７】

【実施例】

以下の実施例は、他に示されなければ、反応物、試薬および溶媒は標準の市販
等級であり、そしてＭｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．または同様の薬品供給店から得られた。

【０１８８】 （実施例１） （±）−トランス−Ｎ−メチル−［２−（１−（４−メチル）ピペラジニル）シ
クロヘキシル］ナフタレン−１−アセトアミド一塩酸塩（ＸＶ_A）の調製 酸塩化物形成：１−ナフチル酢酸（２．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、塩化
チオニル（１０ｍＬ）中窒素下で１時間還流した。さらに２時間室温で攪拌した
後に、塩化チオニルを減圧で除去して、オイルが残留し、これをジクロロメタン
（１０ｍＬ）に溶解した。

【０１８９】 ジアミン形成：（±）−２−（１−（４−メチル）ピペラジノ）シクロヘキサ
ノール（１５．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を、窒素下でトリエチルアミン（１１
．４ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）に添加した。
この溶液を氷水浴中で冷却して、アミノアルコールの冷溶液を得た。メタンスル
ホニルクロリド（６．４ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍ
Ｌ）を、窒素下でアミノアルコールの冷溶液に添加した。氷水浴を除去し、そし
て反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＣＧ分析によって反応が本質的に完了し
たことを示した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）
との間で分配した。水相をさらなる塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。塩化
メチレン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去し
た。

【０１９０】 単離した生成物（２０．７３ｇ）を５０ｍＬ（６４５ｍｍｏｌ）メチルアミン
溶液（水中４０ｗ／ｖ）中に溶解し、そして加熱して２．５時間還流する。反応
混合物のＧＣ分析は、置換反応が完了したことを示した。反応混合物を水酸化ナ
トリウム溶液（１４０ｍＬ、１０％）と塩化メチレンとの間で分配した。水相を
さらなる塩化メチレン（８５ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。粗ジアミン（１４．０
７ｇ）は黄色のオイルであった。減圧蒸留によって無色の液体（１２．０８ｇ）
を得、これは、（±）−２−（１−（４−メチル）ピペラジノ）シクロヘキシル
−Ｎ−メチルアミンであった。

【０１９１】 アミド形成：酸塩化物溶液を、カニューレを介して、窒素下でジクロロメタン
（１０ｍＬ）中の（±）−２−（１−（４−メチル）ピペラジノ）シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルアミン（２．５３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の冷（氷浴）溶液に添
加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。エーテ
ル（４０ｍＬ）を溶液にゆっくり添加した。白色の微細な固体が沈殿した。混合
物を４５分間攪拌し、次いで固体生成物を濾過した。固体をエーテルですすぎ、
減圧で乾燥した。粗生成物（５．３８ｇ）を、熱メタノール（３００ｍＬ）から
再結晶した。溶液を室温までゆっくりと冷却した。３つの群（ｃｒｏｐ）の再結
晶生成物を収集し、エーテルですすぎ、そして減圧で乾燥した。第１群の重量は
３．５ｇ、第２群の重量は０．４９ｇ、そして第３群の重量は０．５６ｇであっ
た。３つの群を合わせ、熱メタノール（２７５ｍＬ）に溶解した。生成物を２回
再結晶し、エーテル中ですすぎ、減圧で乾燥した。

【０１９２】 微量分析：Ｃ ６１．７８，Ｈ ７．８２， Ｎ ９．３５， Ｃｌ １５．
８３％（Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃ＯＣｌ₂の理論値：Ｃ ６３．７１， Ｈ ７．８０， Ｎ
９．２９， Ｃｌ １５．６７％）。

【０１９３】 （実施例２） （±）−トランス−Ｎ−［２−（１−（４−メチル）ピペラジニル）シクロヘキ
シル］ナフタレン−２−アセトアミド一塩酸塩（ＸＶ_B）の調製 酸塩化物形成：２−ナフチル酢酸（２．２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、塩化
チオニル（１０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中窒素下で１時間還流した。塩化チオ
ニルを減圧で除去して（１×１０ｍＬ、２×５ｍＬのＣＣｌ₄を用いて）、黄褐 色の固体が残留し、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。

【０１９４】 アジド形成：火炎乾燥した二口丸底フラスコにアジ化ナトリウム（１４．８ｇ
、２２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。（±）−２−（１−
（４−メチル）ピペラジノ）シクロヘキサノール（１５．１７ｇ、実施例１のよ
うにして調製した）のメシレートを、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そ
してアジ化ナトリウムの懸濁物にカニューレを介して添加した。反応混合物にさ
らにＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。フラスコに還流冷却器を備え付け、反応混
合物を５０℃まで１．５時間加温した。生成物の混合物を、エーテルと水との間
で分配した。エーテル抽出物をＧＣによって分析し、メシレートを含まないこと
を確認した。反応混合物を窒素下で室温で一晩攪拌した。次いで、ジエチルエー
テル（２５０ｍＬ）を添加し、合わせたものを水（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｄ
ＭＦ水相は赤／褐色を有したが、エーテル相は黄色であった。エーテル層を、追
加の水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶
媒の除去に際し、残渣の（±）−トランス−２−（１−（４−メチル）ピペラジ
ノ）シクロヘキシルアジドの重量は１２．３７ｇであった。

【０１９５】 ジアミン形成：（±）−トランス−２−（１−（４−メチル）ピペラジノ）シ
クロヘキシルアジド（１２．３７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を、４：１のメタノー
ル：氷酢酸（５５ｍＬ）の溶液中に溶解した。木炭（２．１ｇ）上のパラジウム
を溶液に添加し、そして混合物は昇温した。混合物を高圧ボンベ中に入れ、ボン
ベを、含有物が凍結するまで液体窒素の浴中に置いた。ボンベを取り出し、次い
で水素ガスを充填し、密封し、この間全てボンベの含有物を凍結状態で維持する
。反応混合物を液体窒素浴から除去し、室温まで加温して４日間攪拌し、乾燥し
、濾過する。ＧＣ分析は、混合物の含有物が６０：４０のアミノシクロヘキシル
ピペラジン：アジド出発物質であることを示した。反応混合物を再び水素雰囲気
下に置き、上記の手順に従って、次いで室温まで加温して２日間攪拌した。ＧＣ
分析は、反応混合物中のいくらかのアジドの同定ができなかった。反応混合物を
濾過し、４：１のメタノール：氷酢酸の溶液ですすぎ、減圧で乾燥した。酢酸（
１００ｍＬ、１０％）を濃縮物に添加し、６Ｎ ＨＣｌを添加することによって
ｐＨを１まで下げた。酸性水層を、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩
化メチレン抽出物を廃棄した。水層を、５０％水酸化ナトリウム溶液の添加によ
ってｐＨ１２まで塩基性化し、次いで塩化メチレン（４×５０ｍＬ）で抽出した
。塩化メチレン抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を
減圧で除去した。粗生成物の重量は１０．６５ｇであった。減圧蒸留によって、
８．４８ｇ、融点７８〜７９℃の無色の固体蒸留物を得、これは、（±）−トラ
ンス−２−（１−（４−メチル）ピペラジノ）シクロヘキシルアミンである。

【０１９６】 アミド形成：酸塩化物溶液を、カニューレを介して、窒素下でジクロロメタン
（１０ｍＬ）中の（±）−トランス−２−（１−（４−メチル）ピペラジノ）シ
クロヘキシルアミン（２．２５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した
。混合物を室温で１時間攪拌した。微細な白色沈殿物が形成した。エーテル（５
０ｍＬ）を混合物にゆっくり添加して固体の沈殿を完了させ、これを濾過し、エ
ーテル（３×１５ｍＬ）ですすいだ。粗生成物（４．６３ｇ）を、熱酢酸エチル
（６０ｍＬ）／熱エタノール（２０ｍＬ）から再結晶した。溶液を室温までゆっ
くりと冷却して、３つの群の再結晶生成物を得、これを収集し、エーテルですす
ぎ、そして減圧で乾燥した。第１群の重量は３ｇ、第２群の重量は０．６ｇ、そ
して第３群の重量は１．１５ｇであった。

【０１９７】 微量分析：Ｃ ６８．９７，Ｈ ７．９４， Ｎ １０．８１％（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ ₃ ＯＣｌの理論値：Ｃ ６８．７２， Ｈ ８．０２， Ｎ １０．４５％）。

【０１９８】 （実施例３） （±）−トランス−［２−（１−（４−メチル）ピペラジニル）シクロヘキシル
］ナフタレン−１−アセテート一塩酸塩（ＸＶ_C）の調製 酸塩化物形成：１−ナフチル酢酸（２．４７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、塩化
チオニル（１０ｍＬ）中窒素下で１時間還流した。混合物を室温でさらに３時間
攪拌し、次いで塩化チオニルを減圧で除去した（１×１０ｍＬ、２×５ｍＬのＣ
Ｃｌ₄を用いて）。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。

【０１９９】 エステル形成：酸塩化物溶液を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の（±）−トラ
ンス−２−［１−（４−メチル）ピペラジノ）シクロヘキサノール（２．５１ｇ
、１２．６ｍｍｏｌ、「出発アミノアルコール」）の室温の溶液に、窒素下で、
カニューレを介して添加した。反応物を２．５時間還流し、この時点でのＧＣ分
析は生成物の混合物（２：１のエステル：出発アミノアルコール）を示した。従
って、反応混合物をさらに１６時間還流し、次いで溶媒を減圧で除去した。残渣
を、ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）とエーテル（６０ｍＬ）との間で分配した
。水相をさらなるエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を、５０％ＮａＯ
Ｈ溶液の添加によってｐＨ１２に塩基性化した。塩基性水相をエーテル（１×６
０ｍＬ、２×４０ｍＬ）で抽出し、そしてエーテル抽出物を合わせ、水（２×１
００ｍＬ、２×７５ｍＬ、２×５０ｍＬ、１６×２５ｍＬ）で洗浄して、いくら
かのアミノアルコールを除去した。ＧＣ分析は、エーテル抽出物が１．５％の出
発アミノアルコール不純物を含むことを示した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。

【０２００】 単離した生成物（３．２４ｇ）をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨ
Ｃｌのエーテル溶液で処理した。微細な沈殿物が形成した。固体を濾過し、エー
テル（３×１０ｍＬ）ですすいだ。この塩を減圧で乾燥した。粗ＨＣｌ塩を熱メ
タノール（１０ｍＬ）から再結晶した。再結晶生成物の２つの少量の群を収集し
た。第１群の重量は０．５９ｇ、第２群の重量は０．１４ｇであった。母液をエ
バポレートして乾固し、残渣を熱酢酸（４０ｍＬ）／熱エタノール（３ｍＬ）中
に溶解した。エステルの第３群の固体を収集し、初めの２つの群と合わせた。第
１群、第２群および第３群を合わせたものを、減圧ラインで３時間減圧にした。
上述のように、生成物の第４群を収集した。微量分析は、塩が１．６当量のＨＣ
ｌを含むことを示した。

【０２０１】 塩の４つの群を合わせ、温メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これに、ＨＣｌ
のメタノール溶液を添加して、白色の微細な沈殿物を生成した。二塩酸塩の２つ
の群を収集し、エーテル（３×１０ｍＬ）ですすぎ、減圧で乾燥した。これらの
二つの群を熱酢酸エチル（４０ｍＬ）／熱メタノール（６０ｍＬ）から再結晶し
た。再結晶した二塩酸塩（１．７８ｇ）を濾過し、エーテル（３×１０ｍＬ）で
すすぎ、減圧で乾燥した。ジヒドロクロリド（ジ−ＨＣｌ）塩は、Ｄ₂Ｏには溶 解しなかった。

【０２０２】 酢酸エチル／メタノール再結晶からの母液をエバポレートし、残渣を、単離し
たジ−ＨＣｌ塩と混合した。この混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）とジ
クロロメタン（８０ｍＬ）との間で分配した。水相をさらにジクロロメタン（１
×５０ｍＬ、１×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣の遊離のエステル（２．２０ｇ）を減圧ライン
で減圧にした。遊離のエステルを、ジクロロメタン：エーテル（１：６、８４ｍ
Ｌ）中に溶解した。ジクロロメタン：エーテル（１：６）中の１当量のＨＣｌを
、エステル溶液に、攪拌しながら、６〜８時間にわたって滴下した。微細な白色
固体が溶液から沈殿した。固体を濾過し、エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した
。一塩酸塩（２．０９ｇ）を、熱酢酸エチル（３０ｍＬ）／熱メタノール（１０
ｍＬ）に溶解した。溶液を室温までゆっくりと冷却した。再結晶した一塩酸塩の
２つの群を収集し、合わせた。この生成物をエーテルですすぎ、そして減圧で乾
燥した。

【０２０３】 微量分析：Ｃ ６７．３３， Ｈ ７．５２， Ｎ ６．９１％（Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ ₂ Ｏ₂Ｃｌの理論値：Ｃ ６８．５６， Ｈ ７．７５， Ｎ ６．９５％）。

【０２０４】 （実施例４Ａ） １−メチル−４（１−ナフタレンアセチル）ピペラジン一塩酸塩（ＸＶＩ_A）の 調製 酸塩化物形成：１−ナフチル酢酸（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、塩化
チオニル（１０ｍＬ）中窒素下で１時間還流した。混合物を室温でさらに１時間
攪拌し、そして塩化チオニルを減圧で除去し（１×１０ｍＬ、２×５ｍＬのＣＣ
ｌ₄を用いて）、オイルが残留し、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し た。

【０２０５】 アミド形成：酸塩化物溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−メチルピ
ペラジン（２．６９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、窒素下で
、カニューレを介して添加した。得られる濁った白色懸濁物を濾過し、エーテル
（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して第１群（３．０６ｇ）を得た。第２群（１
．０５ｇ）を濾液から収集した。

【０２０６】 微量分析：Ｃ ６６．３０， Ｈ ６．９６， Ｎ ９．１３％（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ ₂ ＯＣｌの理論値：Ｃ ６６．９９， Ｈ ６．９４， Ｎ ９．１９％）。

【０２０７】 （実施例４Ｂ） １−メチル−４（２−ナフタレンアセチル）ピペラジン一塩酸塩（ＸＶＩ_B）の 調製 酸塩化物形成：２−ナフチル酢酸（３．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、塩化
チオニル（１０ｍＬ）中窒素下で１時間還流した。混合物を室温でさらに１．５
時間攪拌し、次いで塩化チオニルを減圧で除去した（１×１０ｍＬ、２×５ｍＬ
のＣＣｌ₄を用いて）。残渣のオレンジ色固体を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に 溶解した。

【０２０８】 アミド形成：酸塩化物溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−メチルピ
ペラジン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷（氷浴）溶液に、窒素下で、カニュー
レを介して添加した。溶液からの多量の白色固体がほぼ直ちに沈殿した後、反応
媒体の粘度を減少させるためにさらにジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。
混合物を室温で３０分間攪拌した。粗生成物（５．４４ｇ）を濾過し、エーテル
（３×１５ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧ラインで減圧にし、次いで熱メタノ
ールに溶解した。さらに冷却して（ゆっくり）固体沈殿物（３．１９ｇ）を得た
。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧で乾燥した。

【０２０９】 微量分析：Ｃ ６６．６０， Ｈ ７．２７， Ｎ ９．１２％（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ ₂ ＯＣｌ（０．５ Ｈ₂Ｏ）の理論値：Ｃ ６５．０６， Ｈ ７．０７， Ｎ
８．９３％）。

【０２１０】 （実施例５Ａ） １−メチル−４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）ピペラジン一
塩酸塩（ＸＶＩＩＡ）の調製

【０２１１】

【化９０】

【０２１２】 酸塩化物形成：３，４−ジクロロフェニル酢酸（５．１３ｇ、２５．０ｍｍｏ
ｌ）を、塩化チオニル（１３ｍＬ）中アルゴン下で１時間還流した。室温でさら
に３０分間攪拌し、過剰の塩化チオニルを減圧で除去した（３×５ｍＬのＣＣｌ ₄ を用いて）。残渣のオレンジ色のオイルを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶 解した。

【０２１３】 アミド形成：氷水浴を用いて冷却した酸塩化物溶液に、アルゴン下で、ジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（２．６６ｍＬ、２４．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、シリンジを通して添加した。次いで、混合物は濁った懸濁物と
なり、これを０℃で１０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。粗生成物（７．５
６ｇ）を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびエーテル（２×２０ｍＬ）
で洗浄し、高真空ラインで３０分間乾燥した。粗生成物を、熱メタノール（１５
ｍＬ）／アセトン（３０ｍＬ）／エーテル（２５ｍＬ）中で再結晶した。群＃１
（４．９９ｇ、白色結晶）を収集し、アセトン／エーテル（１：３ｖ／ｖ、２×
１５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥した。群＃２（１．２６ｇ、薄黄色粉末）を濃
縮した母液から収集した。

【０２１４】 群＃１の¹³Ｃ ＮＭＲ：（７５ ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ：１７１．５６（ＣＯ） ；１３５．２３、１３１．８９、１３１．５１、１３０．７５、１３０．６６、
１２９．６１（芳香族）；５３．０７（ＣＨ₂ＮＣＨ₃）；４３．２１（ＮＣＨ₃ ）；４３．０、３９．３１（ＣＨ₂ＮＣＯ）；３８．５１（ＣＨ₂ＣＯ）。

【０２１５】 （実施例５Ｂ） １−メチル−４−（３，４−ジメトキシアセチル）ピペラジン一塩酸塩（ＸＶＩ
ＩＢ）の調製

【０２１６】

【化９１】

【０２１７】 酸塩化物形成：３，４−ジメトキシフェニル酢酸（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏ
ｌ）を、塩化チオニル（１４．７ｍＬ）中アルゴン下で１時間還流した。室温で
さらに３０分間攪拌し、塩化チオニルを減圧で除去した（１×１０、２×５ｍＬ
のＣＣｌ₄を用いて）。残渣の暗赤色のオイルを、ジクロロメタン（７ｍＬ）に 溶解した。

【０２１８】 アミド形成：酸塩化物溶液を、アルゴン下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中
の１−メチルピペラジン（２．４２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の冷（氷浴）溶液に
添加した。反応物を攪拌させるために、さらにジクロロメタン（２５ｍＬ）を添
加した（溶液から多量の白色固体が、ほぼ直ちに沈殿した）。混合物を室温で３
０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、エーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。生
成物を減圧ラインで減圧にし、次いでトルエン／エタノール中で再結晶した。フ
レーク状の結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧で乾燥して白色固体（５．０
ｇ）を得た。

【０２１９】 ¹³Ｃ ＮＭＲ：（７５ ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ：１７２．９３（ＣＯ）；１４８ ．４、１４７．４、１２７．４、１２１．８、１１２．８、１１２．１（芳香族
）；５５．８（ＯＣＨ₃）；５３．０（ＮＣＨ₂）；４３．１（ＮＣＨ₃）、３９ ．２（ＣＯＮＣＨ₂）；３９．０（ＣＯＣＨ₂）。

【０２２０】 （薬理学的試験） （実施例６） 雄霊長類における性行動に対するＮ−メチルピペラジン酢酸化合物の効果（対の
観察研究） 成体のｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｌａｒｉｓ（３．８〜８ｋｇ；ｎ＝６）に、
注射（１．０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内；０．５ｍＬ／ｋｇ体重）によって生理食塩水
および／または化合物ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶｃ、ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの溶液
を与え、そしてこれらの行動の応答を、薬剤を与えた１０分後から１時間観察し
た。試験に使用したサルを、檻の群から分離し、処置し、そして中程度の住環境
において対で観察した。試験化合物を無作為化し、その結果、各対において、１
匹のサルは試験化合物を服用し、そして他方は生理食塩水を服用したが、観察者
は、どれが薬剤処置した動物であるか知らされなかった。

【０２２１】 結果を表１に提供する。全ての薬剤処置動物においてＮ＝３であるが、生理食
塩水処理動物においてはＮ＝１８である。表１は、試験動物の性的応答（勃起を
示す）を示す。データは、特定の程度の陰茎の応答を有する試験動物の数で表す
。陰茎の応答を、以下の尺度に従って、１時間の間１０秒毎に計数した： 程度０＝亀頭が見えない 程度１＝亀頭が明確に可視可能 程度２＝陰茎が伸長 程度３＝完全勃起 程度４＝自慰を有する勃起 程度５＝自慰および射精を有する勃起 （表１） 雄霊長類における性行動に対するＮ−メチルピペラジン酢酸化合物の効果

【０２２２】

【表１】

【０２２３】 （実施例７） 陰茎の勃起についての直接行動 ウサギ（ｎ＝６）から得られた陰茎から、Ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓａ
ｌ（ＣＣ）筋小片を調製した。ＣＣ小片を、ｔｕｎｉｃａ ａｌｂｕｎｇｉａか
ら分離解剖し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂混合物で飽和させたＴｙｒｏｄｅ溶液を含
む、１０または２５ｍＬの器官槽中に置いた。化合物ＸＶＩｂおよび１−メチル
−４−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（１０^-8Ｍから１０^-4Ｍまで濃度
を変化させる）は、ノルアドレナリン前収縮ウサギＣＣにおいて緊張を減少しな
かったが、Ｔｒａｚｏｄｏｎｅは、用量依存様式でウサギＣＣの緊張を減少させ
た。

【０２２４】 （実施例８Ａ） ラット性行動における化合物ＸＶＩ（_A,B）の効果（勃起前行動） 雄ＳＤラット（３５０〜４５０ｇ；１グループあたりｎ＝１０）に、増加用量
のＸＶＩｂ（４．０〜６４．０ｍｇ／ｋｇ）、ＸＶＩａ（１．０、４．０または
１６ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水を注射し、５つのグループについて、勃起の
数について５分後に、および最初の勃起までの時間を観察期間の６０分間にわた
って観察した。

【０２２５】 ＸＶＩｂは、ラットにおいて釣鐘形の用量応答様式で勃起を生じる（表２）。
ＸＶＩｂの最大効果を、１６ｍｇ／ｋｇにおいて観察した。最初の勃起までの潜
伏は、最初の勃起までの最小時間を有する「Ｕ」形用量応答様式で影響され、ま
た１６ｍｇ／ｋｇの用量で起こった。１６ｍｇ／ｋｇより多い用量では、勃起の
数／ラットを減少したが、応答の数は減少しなかった。最初の勃起までの潜伏は
また、１６ｍｇ／ｋｇより多い用量で増加した。ＸＶＩａはまた陰茎の勃起を増
加させたが、ＸＶＩｂより少ない程度であった。

【０２２６】 表２において、雄ラットにおける勃起についてのＸＶＩｂ、ＸＶＩａおよび生
理食塩水の効果を示す。データを、１０の試験動物についての平均±ｓｅｍとし
て表す。アスタリスク「^*」で印したデータは、複数比較についてのＴｕｋｅｙ 試験を有するＡＮＯＶＡによって決定した場合の、生理食塩水からの顕著な差異
を示す（α＜０．０５）。

【０２２７】 （表２） 雄ラットにおける勃起応答に対する化合物ＸＶＩ_A、ＸＶＩ_Bおよび生理食塩水の
効果

【０２２８】

【表２】

【０２２９】 （実施例８Ｂ） ラット性行動における、経口投与された化合物ＸＶＩｂの効果（勃起前行動） 雄ＳＤラット（２５０〜３００ｇ）に、増加用量のＸＶＩｂ（１経口（ｏｓ）
あたり、蒸留水中の３０〜１００ｍｇ／ｋｇ）または蒸留水のみを、供餌管を介
して投与し、勃起（陰茎の毛づくろいによって特徴付けられる）の数について５
分後に、観察期間の６０分間にわたって観察した。６匹のラットを同時に単独で
籠に入れ、二人の観測者が観察した。標準無作為化および二重盲検様式で投与し
て処置した。

【０２３０】 ＸＶＩｂは、ラットにおいて経口投与の後に勃起を産生する。ＸＶＩｂの効果
は用量依存であった。経口３０ｍｇ／ｋｇの用量で、勃起の最大数／ラットは３
／時間であったが、経口１００ｍｇ／ｋｇの用量では、勃起の最大数／ラットは
５／時間であり、両方の薬剤グループにおいて１００％が応答した。コントロー
ルのラットにおいて、ラット一匹あたりの勃起の最大数は１／時間であり、５０
％のみが応答した。

【０２３１】 （実施例８Ｃ） ラット性行動における、化合物ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂの効果（勃起前行動
） 雄ＳＤラット（２５０〜３００ｇ）に、ＸＶＩＩａ（１６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内
）、ＸＶＩＩｂ（１６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）または蒸留水（腹腔内）を注射し、
勃起（陰茎の毛づくろいによって特徴付けられる）の数について５分後に、およ
び最初の勃起までの時間を観察期間の６０分間にわたって観察した。６匹のラッ
トを同時に単独で籠に入れ、二人の観測者が観察した。標準無作為化および二重
盲検様式で投与して処置した。

【０２３２】 ＸＶＩＩａにおいては、使用された投薬量（１６ｍｇ／ｋｇ）で、勃起の最大
数／ラットは３／時間であり、そして最初の勃起までの潜伏は６分間であり、６
７％応答した；一方、ＸＶＩＩｂにおいては、勃起の最大数／ラットは５／時間
であり、そして最初の勃起までの潜伏は１６分間であり、１００％応答した。コ
ントロールのラットにおいて、ラット一匹あたりの勃起の最大数は１／時間であ
り、そして最初の勃起までの潜伏は２１分間であり５０％のみが応答した。

【０２３３】 （実施例９） ラットの行動、血液化学、および体温における化合物ＸＶＩ_Bの効果 雄ＳＤラット（３５０〜４５０ｇ；１グループあたりｎ＝１５）に、単一用量
のＸＶＩｂ（１６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）および生理食塩水を注射し、対について
５分後に、勃起、射精、動作および毛づくろいについて、観察期間の６０分間に
わたって観察した。薬剤投与前および薬剤投与１時間後に、直腸温度を記録した
。実験の終了時に、ラットを断頭し、そして血清コルチゾールおよびプロラクチ
ンレベルのＲＩＡ分析のために、体幹血液を収集した。

【０２３４】 化合物ＸＶＩｂの１６ｍｇ／ｋｇの用量で、勃起および射精は、生理食塩水の
コントロールと比較して顕著に増加した（生理食塩水１．３±０．３勃起／６０
分に対して、ＸＶＩｂ ５．６±０．７ 勃起／６０分；生理食塩水０．２±０
．１ 射精に対して、ＸＶＩｂ １．８±０．１ 射精；ｐ＜０．００１）。こ
の用量において、ＸＶＩｂは陰茎の毛づくろいを顕著に増加させた（生理食塩水
７．４±２．１グルーム（ｇｒｏｏｍ）／６０分に対して、ＸＶＩｂ １２．１
±３．３グルーム／６０分；ｐ＜０．０１）が、陰茎以外の毛づくろいにおいて
は効果を有しなかった（生理食塩水２１．３±３．４ グルーム／６０分に対し
て、ＸＶＩｂ ２２±４．８ グルーム／６０分；ｐ＞０．５）。立ち上がり（
ＸＶＩｂ ７７±５．９ 立ち上がり／６０分；ｐ＞０．３）および移動運動（
生理食塩水２８．４±４．６ 移動に対して、ＸＶＩｂ ２０．７±３．３ 移
動；ｐ＞０．４）においては、この用量で顕著に影響されなかった。血清プロラ
クチンおよびコルチゾールは、顕著に変化しなかった。１６ｍｇ／ｋｇのＸＶＩ
ｂによっては、直腸温度は顕著に変化しなかった。

【０２３５】 （実施例１０） ラット行動における、比較化合物に対する化合物ＸＶＩ_Bの効果 雄ＳＤラット（３００〜５００ｇ；１グループあたりｎ＝６）に、単一用量の
ＸＶＩｂ（１６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）または生理食塩水を注射する３０分前に、
（±）−ピンドロール、スコポラミン、ハロペリドール、またはケタンセリンを
注射した。５分後、動物を、勃起の発生について、観察期間の６０分間にわたっ
て観察した。

【０２３６】 （±）−ピンドロール（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ）およびスコポラミン（０．１
〜３．０ｍｇ／ｋｇ）は、最適用量のＸＶＩｂ（１６ｍｇ／ｋｇ）の勃起促進作
用をアンタゴナイズしたが、ハロペリドール（０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ）お
よびケタンセリン（０．１〜３．０ｍｇ／ｋｇ）はしなかった。試験された最高
用量で、（±）−ピンドロールは、７．８±１．４ 勃起／６０分から２．０±
０．４ 勃起／６０分（ｐ＜０．０５）へと勃起を減少させた。スコポラミンは
、１．７ 勃起／６０分から１．２±０．３ 勃起／６０分（ｐ＜０．０５）へ
と勃起を減少させた。

【０２３７】 （実施例１１） ラットの交尾前行動における化合物ＸＶＩ_Bの効果 雄Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（３００〜６００ｇ；１グループあたりｎ＝１
５）に、エストラジオールベンゾエート（２５μｇ；試験前４８時間）およびプ
ロゲステロン（１ｍｇ／ｋｇ；試験前４時間）の投与によって性的に受容性の雌
ラットと対にする５分前に、生理食塩水またはＸＶＩｂ（１．５〜３０．５ｍｇ
／ｋｇ；腹腔内）を注射した。マウント潜伏、挿入潜伏、射精潜伏、マウント、
挿入、射精および射精後間隔を、観測時間の３０分にわたって記録した。

【０２３８】 マウント潜伏および挿入は、両方の潜伏の減少についての明確な傾向にもかか
わらず、１５ｍｇ／ｋｇの用量では顕著に影響されなかった。射精潜伏、射精の
数および挿入の数は、全て、１５ｍｇ／ｋｇの用量で顕著に影響された（表３）
。射精後間隔は、試験されたいずれの用量においても影響されなかった。１５ｍ
ｇ／ｋｇより上および未満の用量で、化合物ＸＶＩｂは、挿入の数の減少の他に
、交尾行動において有意な効果はなかった（７．５ｍｇ／ｋｇおよび３０．５ｍ
ｇ／ｋｇのみ；データは示さず）。

【０２３９】 表３において、雄ラットの交尾行動における化合物ＸＶＩｂの効果を示す。デ
ータは、平均を表す（１５の試験動物についてのｓｅｍ）。潜伏は、行動が表れ
るまでの時間（秒）である。射精は、３０分間の観察の間の、このような事象の
数である。挿入は、射精の前の、このような事象の数である。射精後間隔は、挿
入での射精から次の交尾手順の最初のマウントまでの時間（秒）である。Ｐ値は
、平均値の間の有意性のために、両側Ｔ検定（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ ｔ−ｔｅ
ｓｔ）から誘導される（α＜０．０５）。

【０２４０】 （表３） 雄ラット交尾行動における化合物ＸＶＩ_Bの効果

【０２４１】

【表３】

【０２４２】 （実施例１２） 霊長類の性行動における化合物ＸＶＩ_Bの効果（分離観察研究） 成体雄Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｌａｒｉｓ（３．８〜８ｋｇ；ｎ＝６）に、
生理食塩水または化合物ＸＶＩｂのいずれかを注射し（０．１〜１０．０ｍｇ／
ｋｇ；腹腔内；０．５ｍＬ／ｋｇ体重）、１０分後、行動応答および移動運動に
ついて、１時間観測した。試験に使用されるサルに注射し、そして住環境から離
れて別個の位置で観測した。各サルは、７２時間の間隔でＸＶＩｂの用量を服用
した。

【０２４３】 ＸＶＩｂ用量は、分離して観測された霊長類における陰茎の勃起の程度１を、
依存的に（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）増加した。しかし、この効果は、試験され
た最高用量においてのみ、有意性に達した。陰茎の勃起で達成された程度（程度
２〜５）は、いずれの用量でも顕著に影響されなかった（表４）。最高用量試験
においてあくびではなく唇をすぼめるそぶりの指標は、顕著に増加した（表４）
。

【０２４４】 表４において、分離して観測される雄霊長類についての、勃起応答における化
合物ＸＶＩｂの効果を報告する。データは、６匹の試験動物についての平均（ｓ
ｅｍ、測定の標準誤差）を表す。陰茎応答を、以下の尺度にしたがって１時間の
間１０秒毎に計測した：程度０＝亀頭が見えない、程度１＝亀頭が明確に可視可
能、程度２＝陰茎が伸長、程度３＝完全勃起、程度４＝自慰を有する勃起、程度
５＝自慰および射精を有する勃起。表４において、アスタリスク「^*」で印した データは、複数比較について繰り返し測定したＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔ
ｓ試験によって決定した、生理食塩水からの顕著な差異を示す（α＜０．０５）
。表４中のデータを、生殖観察％で報告する。

【０２４５】 （表４） 雄霊長類勃起応答における化合物ＸＶＩ_Bの効果（分離観察研究）

【０２４６】

【表４】

【０２４７】 （実施例１３） 毒性研究 本発明の化合物を、ラットに経口で投与し、そしてラットは、１００ｍｇ／ｋ
ｇまで（経口）の用量で有害な急性毒性の明白な徴候を示さなかった。マウスで
試験したときに、以下のＬＤ₅₀値を化合物について得た：３１８ｍｇ／ｋｇ（皮
下）；１９４ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）；８７ｍｇ／ｋｇ（静脈内）および４５０ｍ
ｇ／ｋｇ（経口）。

【０２４８】 本明細書中で記述した全ての出版物および特許明細書は、各個々の出版物また
は特許明細書が特異的におよび個々に参考として援用される同様の程度で、本明
細書中で参考として援用される。

【０２４９】 前述により、本発明の特定の実施態様は、本明細書中で例示の目的のために記
述されたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなさ
れ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による他に
は限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘイエス， エリック エス. カナダ国 ブイ８ブイ ３エル２ ブリテ ィッシュ コロンビア， ビクトリア， フォート ストリート ナンバー101− 1234 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC50 MA01 MA04 MA35 MA52 MA63 MA66 NA14 ZA81 ZC61

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 患者の性的不全の処置または予防の医薬品製造のための化合
   物の使用であって、該化合物が以下の式： 【化１】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離され
   たジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、
   各存在で独立して： ＡｒがＣ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化２】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
   ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
   ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
   リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
   独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
   択される）； 【化３】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
   素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
   ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
   Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
   ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
   、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
   ）； 【化４】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
   チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
   Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
   ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化５】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
   ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、その量が、該患者の性的不全の処置または予防のために有効である、
   化合物の使用。
2. 【請求項２】 前記性的不全が雄の勃起不全である、請求項１に記載の使用
   。
3. 【請求項３】 前記性的不全がインポテンスである、請求項１に記載の使用
   。
4. 【請求項４】 雄または雌の患者の性欲を増加させる医薬品の製造のための
   化合物の使用であって、該化合物は以下の式を有し： 【化６】 該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
   ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、各存在
   で独立して： Ａｒは、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化７】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
   ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
   ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
   リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
   独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
   択される）； 【化８】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
   素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
   ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
   Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
   ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
   、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
   ）； 【化９】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
   チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
   Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
   ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化１０】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
   ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、その量が、該患者の性欲を増加させるのに有効である、化合物の使用
   。
5. 【請求項５】 雄または雌の患者の性的能力を向上させる医薬品の製造のた
   めの化合物の使用であって、該化合物は以下の式を有し： 【化１１】 該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
   ステレオマー、および混合物を包含し、ここで、各存在で独立して： Ａｒは、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化１２】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
   ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
   ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
   リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
   独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
   択される）； 【化１３】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
   素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
   ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
   Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
   ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
   、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
   ）； 【化１４】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
   チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
   Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
   ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化１５】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
   ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、その量が、該患者の性的能力を向上させるのに有効である、化合物の
   使用。
6. 【請求項６】 前記化合物が前記患者において勃起促進応答（ｐｒｏ−ｅｒ
   ｅｃｔｉｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を提供する、請求項５に記載の使用。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が直接結合である、請求項１、２、３、４、５または６ に記載の使用。
8. 【請求項８】 Ｌが直接結合である、請求項１、２、３、４、５または６に
   記載の使用。
9. 【請求項９】 前記化合物が以下の式： 【化１６】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、および混合物
   を包含する、請求項１、２、３、４、５または６に記載の使用。
10. 【請求項１０】 前記化合物が以下の式： 【化１７】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、および混合物
    を包含する、請求項１、２、３、４、５または６に記載の使用。
11. 【請求項１１】 前記化合物が以下の式： 【化１８】 のうちの１つを有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、
    および混合物を包含する、請求項１、２、３、４、５または６に記載の使用。
12. 【請求項１２】 ＬがＯまたはＮＨである、請求項１、２、３、４、５また
    は６に記載の使用。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹が１，２−二置換シクロヘキサンである、請求項１、 ２、３、４、５または６に記載の使用。
14. 【請求項１４】 前記化合物が以下の式： 【化１９】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離され
    たジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここでＬ
    が直接結合でない、請求項１、２、３、４、５または６に記載の使用。
15. 【請求項１５】 前記化合物が以下の式： 【化２０】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離され
    たジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここでＬ
    が直接結合でない、請求項１、２、３、４、５または６に記載の使用。
16. 【請求項１６】 前記化合物が経口投与用に処方される、請求項１、２、３
    、４、５または６に記載の使用。
17. 【請求項１７】 前記化合物が局所投与用に処方される、請求項１、２、３
    、４、５または６に記載の使用。
18. 【請求項１８】 前記化合物が直接注入用に処方される、請求項１、２、３
    、４、５または６に記載の使用。
19. 【請求項１９】 前記化合物が、道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）、海綿内
    、または尿道内投与用のうちの１つに処方される、請求項１、２、３、４、５ま
    たは６に記載の使用。
20. 【請求項２０】 前記化合物が１時間未満の崩壊時間を有する錠剤として処
    方される、請求項１、２、３、４、５または６に記載の使用。
21. 【請求項２１】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤および以下の式
    の化合物を含有する薬学的組成物であって： 【化２１】 該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
    ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、各存在
    で独立して： Ａｒは、Ｃ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化２２】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
    ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
    ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
    ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
    リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
    独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
    択される）； 【化２３】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
    素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
    ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
    Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
    ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
    、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
    ）； 【化２４】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
    チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
    Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
    ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化２５】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
    ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、該組成物が経口投与用の錠剤の形状であり、該錠剤が１時間未満の崩
    壊時間を有する、薬学的組成物。
22. 【請求項２２】 患者における性的不全を処置または予防する方法であって
    、その必要がある該患者に、ある量の以下の式の化合物を投与する工程を包含す
    る方法であって： 【化２６】 該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
    ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、各存在
    で独立して： ＡｒがＣ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化２７】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
    ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
    ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
    ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
    リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
    独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
    択される）； 【化２８】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
    素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
    ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
    Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
    ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
    、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
    ）； 【化２９】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
    チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
    Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
    ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化３０】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
    ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、その量が、該患者の性的不全の処置または予防のために有効である、
    方法。
23. 【請求項２３】 前記性的不全が雄の勃起不全である、請求項２２に記載の
    方法。
24. 【請求項２４】 前記性的不全がインポテンスである、請求項２２に記載の
    方法。
25. 【請求項２５】 雄または雌の患者の性欲を増加させる方法であって、その
    必要がある該患者に、ある量の以下の式の化合物を投与する工程を包含し： 【化３１】 該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
    ステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、各存在
    で独立して： ＡｒがＣ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化３２】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
    ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
    ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
    ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
    リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
    独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
    択される）； 【化３３】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
    素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
    ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
    Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
    ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
    、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
    ）； 【化３４】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
    チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
    Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
    ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化３５】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
    ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、その量が、該患者の性欲を増加させるのに有効である、方法。
26. 【請求項２６】 雄または雌の患者の性的能力を向上させる方法であって、
    その必要がある該患者に、ある量の以下の式の化合物を投与する工程を包含し： 【化３６】 該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離されたジア
    ステレオマー、および混合物を包含し、ここで、各存在で独立して： ＡｒがＣ₃−Ｃ₁₃炭素環式環、ならびに以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選択される環系： 【化３７】 （ここで、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ 、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スル
    ファミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
    ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキ
    ル、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールから選択されるア
    リール、ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、
    独立して、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選
    択される）； 【化３８】 （ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水
    素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファ
    ミル、トリフルオロメチル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
    Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、
    ならびにＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して
    、水素、アセチル、メタンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される
    ）； 【化３９】 （ここで、Ｒ₁₂は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメ
    チル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
    Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆チオアルキル、およびＮ（Ｒ₁₅，Ｒ₁₆ ）から選択され、ここで、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、アセチル、メタ
    ンスルホニル、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される）；ならびに 【化４０】 から選択され； Ｌは、直接結合、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）の群から選択され
    ； Ｒ¹は、直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン基、および１，２−二置換Ｃ₅−Ｃ₆シ クロアルキルの群から選択され；そして Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； ここで、その量が、該患者の性的能力を向上させるのに有効である、方法。
27. 【請求項２７】 前記化合物が前記患者において勃起促進応答を提供する、
    請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 Ｒ¹が直接結合である、請求項２２、２５または２６に記 載の方法。
29. 【請求項２９】 Ｌが直接結合である、請求項２２、２５または２６に記載
    の方法。
30. 【請求項３０】 前記化合物が以下の式： 【化４１】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、および混合物
    を包含する、請求項２２、２５または２６に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記化合物が以下の式： 【化４２】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、および混合物
    を包含する、請求項２２、２５または２６に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記化合物が以下の式： 【化４３】 のうちの１つを有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離された互変異性体、
    および混合物を包含する、請求項２２、２５または２６に記載の方法。
33. 【請求項３３】 ＬがＯまたはＮＨである、請求項２２、２５または２６に
    記載の方法。
34. 【請求項３４】 Ｒ¹が１，２−二置換シクロヘキサンである、請求項２２ 、２５または２６に記載の方法。
35. 【請求項３５】 前記化合物が以下の式： 【化４４】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離され
    たジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、
    Ｌが直接結合でない、請求項２２、２５または２６に記載の方法。
36. 【請求項３６】 前記化合物が以下の式： 【化４５】 を有し、該化合物は、その塩、溶媒和物、単離されたエナンチオマー、単離され
    たジアステレオマー、単離された互変異性体、および混合物を包含し、ここで、
    Ｌが直接結合でない、請求項２２、２５または２６に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記投与が経口投与による、請求項２２、２５または２６
    に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記投与が局所投与による、請求項２２、２５または２６
    に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記投与が直接注入による、請求項２２、２５または２６
    に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記投与が、道内、海綿内、または尿道内投与のうちの１
    つによる、請求項２２、２５または２６に記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記化合物が１時間未満の崩壊時間を有する錠剤として処
    方される、請求項２２、２５または２６に記載の方法。