KR20060132953A - 지양제 - Google Patents

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KR20060132953A
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Abstract

각종 질환에 수반되는 가려움 치료에 유용한 신규인 지양제가 개시되어 있다. 지양제는, 예를 들면 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드·염산염
Figure 112006069801475-PCT00045
이나, N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드·주석산염과 같은, 특정의 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유한다.

Description

지양제{ANTI-ITCHING AGENT}
본 발명은, 각종 질환에 수반되는 가려움 치료에 유용한 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유해서 이루어지는 지양제에 관한 것이다.
가려움(소양)은 염증을 수반하는 여러가지 피부질환에서 발현되고, 또한 내과계 질환, 임신, 기생충 감염, 때로는 약제성이나 심인성의 이유에서 지각되는 것이 알려져 있다. 수량적, 객관적인 평가가 곤란하므로 연구가 늦는 분야이며, 가려움의 발현 메커니즘은 아직 충분하게 해명되어 있다고는 할 수 없지만, 가려움을 야기시키는 물질로서는, 히스타민, 서브스턴스P, 브래디키닌, 프로테이나제, 프로스타글란딘, 오피오이드 펩티드 등이 보고되어 있다.
지금까지 소양 치료에는, 내복제로서 항히스타민제, 항알레르기제 등이 주로 이용되고, 또한 외용제로서는, 항히스타민제, 부신피질 스테로이드제, 비스테로이드계 소염제, 캠퍼, 멘톨, 페놀, 살리실산, 타르, 크로타미톤, 캅사이신 등이나 보습제(요소, 히루도이드, 바셀린 등)이 이용되어 왔다. 그러나 내복제의 경우, 작용 발현까지 시간이 걸리는 것이나, 중추신경계의 부작용(졸음, 권태감), 소화기계에 대한 장해 등이 문제로 되어 있다. 한편, 외용제의 경우에서는, 지양효과가 충분하 지 않은 것이나, 특히 스테로이드제에서는 장기 사용에 있어서의 부신기능 저하 등의 전신작용, 리바운드, 피부위축, 스테로이드 자반, 피부위축 선조, 스테로이드 좌창 등의 국소성 부작용이 문제로 되어 있다.
그런데, 모르피난 골격을 갖는 화합물과 소양의 관련을 나타내는 지견으로서, 모르핀을 경막외나 수강내에 투여한 경우, 본 발명에서 이용되는 화합물과는 반대로 가려움이 야기되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌1). 한편, 모르핀의 수강내 투여에 의해 야기된 가려움이, 오피오이드 길항약인 날록손에 의해 억제되는 것(비특허문헌2)이나, 간장해의 담즙 울체 환자에서 야기된 강한 가려움이, 오피오이드 길항약인 날메펜에 의해 억제되는 것(비특허문헌3)도 보고되어 있다. 또한, 지양작용을 갖고, 하기로 대표되는 일반식에서 나타내어지는 6위 쇄상 치환 모르피난 화합물도 개시되어 있다(특허문헌1).
Figure 112006069801475-PCT00001
또한 한편으로는, 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 화합물로서, 비특허문헌2,3에 기재된 것이 있지만, 진통약 및 기침약 용도에 대해서만 개시되고(특허문헌2,3), 비특허문헌4,5,6에는 화합물이 기재되어 있는 것뿐이며, 특별히 용도에 대해서는 기재가 없다(비특허문헌4,5,6)(빈뇨·요실금 치료제 용도에 대해서는, 본원의 우선일보다 늦게 공개되어 있다(특허문헌4)). 그러나 이들 화합물의 구조 및 오피오이드 수용체 등을 통하는 약리활성과, 본원 발명이 되는 지양작용 사이에 일정한 연관은 없고, 모르피난 구조의 6위에 함질소 환상 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 본 발명의 지양제의 현저하고 유용한 지양작용을 조금도 유추시키는 것은 아니다.
비특허문헌1: J.H.Jaffe and W.R.Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985
비특허문헌2: J.Bernstein et al., J.Invest.Dermatol., 78, 82-83, 1982
비특허문헌3: J.R.Thornton and M.S.Losowsky, Br.Med.J., 297, 1501-1504, 1988
비특허문헌4: C.Simon et al., Tetrahedron, 50, 9757-9768, 1994
비특허문헌5: C.Simon et al., Synth.Commun., 22, 913-921, 1992
비특허문헌6: L.M.Sayre et al.,J.Med.Chem., 27, 1325-1335, 1984
특허문헌1: 국제공개 WO 98/23290
특허문헌2: 일본 특허공고 소41-18824호 공보
특허문헌3: 일본 특허공고 소41-18826호 공보
특허문헌4: 국제공개 WO 04/33457
본 발명은, 각종 질환에 수반되는 가려움 치료에 유용한 신규인 지양제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토한 결과, 모르피난 구조의 특정 위치에 함질소 환상 치환기를 갖는 화합물이 뛰어난 소양의 치료 효과를 갖고, 또한 부작용이 적은 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.
즉 본 발명은, 일반식(I)
Figure 112006069801475-PCT00002
[식 중 R1은 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6~8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 3~7의 알케닐, 푸라닐알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 티에닐알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 또는 피리딜알킬(알킬부의 탄소수는 1~5)을 나타내고;
R2, R3은 각각 별개로 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 3~7의 알케닐옥시, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 나타내고;
Y, Z는 독립해서 원자가 결합, 또는 -C(=O)-를 나타내고;
-X-는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2~7의 탄소쇄(단 그 중 1이상의 탄소원자가 질소, 산소, 또는 유황원자로 바뀌어져 있어도 좋고, 탄소쇄에는 불포화 결합이 포함되어 있어도 좋다)를 나타내고;
k는 0~8의 정수를 나타내고;
R4는 함질소 환상 구조상의 k개의 치환기이며, 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 7~13의 시클로알킬알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 탄소수 1~5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8을 나타내거나, k개의 R4 중, 동일한 탄소원자 또는 유황원자에 결합된 2개의 R4가 1개의 산소원자로 되어 카르보닐기 또는 술폭시드기를, 동일한 탄소원자에 결합된 2개의 R4가 1개의 유황원자로 되어 티오카르보닐기를, 동일한 유황원자에 결합된 4개의 R4가 2개의 산소원자로 되어 술폰기를 나타내거나, 또는 k개의 R4 중 인접하는 탄소로 각각 치환되는 2개의 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1이상의 치환기 R5로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 나타내고, R5는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 탄소수 6~12의 아릴, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8을 나타내고;
R9는 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알케닐, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 1~3의 히드록시알킬, (CH2)pOR6, 또는 (CH2)pCO2R6을 나타내고;
R10, R11은 결합되어 -O-, -S-, 또는 -CH2-를 나타내거나, 또는, R10이 수소이며 R11이 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 또는 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 나타내고;
p는 0~5의 정수를 나타내고;
R6은 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 3~7의 알케닐, 탄소수 6~12의 아릴, 또는 탄소수 7~13의 아랄킬을 나타내고;
R7, R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 또는 탄소수 7~13의 아랄킬을 나타내고, 일반식(I)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다]에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 지양제를 제공한다. 또한, 본 발명은, 상기 일반식(I)에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의, 지양제의 제조를 위한 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은, 상기 일반식(I)에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 1종 또는 2종이상의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 지양방법을 제공한다.
(발명의 효과)
본 발명의 지양제는, 뛰어난 지양효과를 갖고, 또한, 부작용이 적다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 지양제는, 상기 일반식(I)에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유한다. 본 발명의 지양제는, 상기 일반식(I)에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유효성분을 단독으로 함유하고 있어도 좋고, 2종이상을 조합해서 함유하고 있어도 좋다.
일반식(I)에서 나타내어지는 화합물 중에서도 일반식(I)에 있어서, Y가 -C(=O)-인 것이 바람직하고, 특히 Y, Z가 모두 -C(=O)-인 것이 바람직하다.
R1은 수소, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6~8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 3~7의 알케닐이 바람직하고, 그 중에서도 수소, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로부테닐메틸, 2-시클로부 테닐에틸, 3-시클로부테닐프로필, 페닐, 나프틸, 톨릴, 알릴, 3-부티닐, 프레닐이 바람직하다. 이들 중에서도, 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 프레닐, 특히 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 알릴이 바람직하다.
R2, R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 3~7의 알케닐옥시, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1~5의 알카노일옥시이며, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시 또는 프로피온옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히, 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다.
-X-는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2~4의 탄소쇄(단 그 중 1개의 탄소원자가 유황원자로 바뀌어져 있어도 좋고 탄소쇄에는 불포화 결합이 포함되어 있어도 좋다)인 것이 바람직하고, 그 중에서도 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄인 것이 바람직하다.
k는 0~6의 정수인 것이 바람직하다.
R4로서는, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 또는, 동일한 유황원자에 결합된 4개의 R4가 2개의 산소원자로 이루어지는 술폰기, 또한, 2개의 인접하는 탄소로 치환된 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1이상의 치환기 R5로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프 로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 메틸, 에틸, 에틸리덴, 프로필, 프로필리덴, 부틸, 부틸리덴, 벤질, 벤질리덴, 메틸벤질, 메틸벤질리덴, 플루오로벤질, 플루오로벤질리덴, 트리플루오로메톡시벤질, 트리플루오로메톡시벤질리덴, 페네틸, 페네틸리덴, 시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸리덴, 페녹시, 클로로페녹시, 술폰기의 형성, 또는 벤젠 축합환, 시클로헥센 축합환을 형성하는 것이 바람직하고, 특히 2개의 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1이상 특히 1~4개의 치환기 R5로 치환된 벤젠 축합환 또는 시클로헥센 축합환을 형성하는 것이 바람직하다. 이 경우, 동일한 유황원자에 결합된 4개의 R4가 2개의 산소원자로 이루어지는 술폰기를 별도 형성하는 것도 바람직하다. 벤젠 축합환 또는 시클로헥센 축합환은 무치환인 것도 바람직하지만, 치환기 R5로서는 각각 별개로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1~5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 7~13의 아랄킬(특히 벤질), 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시(특히 메톡시, 에톡시), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8(여기에서, p는 0~5의 정수를 나타내고, R6은 수소, 탄소수 1~5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로 필), 탄소수 3~7의 알케닐 또는 탄소수 6~12의 아릴(특히 페닐)을 나타내고, R7, R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1~5의 알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필), 또는 탄소수 7~13의 아랄킬(특히 벤질)을 나타낸다)이 바람직하고, 특히 무치환에 추가해서, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 이소티오시아나토, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 아세톡시, 페닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노가 바람직하다.
R9로서는, 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 알릴, 벤질이 바람직하고, 특히 수소, 메틸이 바람직하다.
R10, R11로서는, 결합되어서 -O-인 것, 또는 R10이 수소이며, R11이 수소, 히드록시, 메톡시인 것이 바람직하고, 특히, 양자가 결합되어서 -0-인 것이 바람직하다.
약리학적으로 바람직한 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 유산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산 염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레인산염, 안식향산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하게 이용되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명이 되는 일반식(I)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄, Y, Z가 -C(=O)-, 2개의 R4가 무치환 또는 1개이상의 R5로 치환된 벤젠 축합환, R9가 수소, R10, R11이 결합되어 -O-의 화합물인 일반식(Ia)에서 나타내어지는 화합물의 구체예를 표 1에 나타낸다. 또한, 이하의 표 중에 있어서 CPM은 시클로프로필메틸을 의미하고, 6위 결합은 α 또는 β이다.
Figure 112006069801475-PCT00003
또한 일반식(Ia)의 화합물 중, R1이 시클로프로필메틸, R2, R3이 히드록시, R5가 4-플루오로이며, 6위의 입체가 β인 이하의 화합물
Figure 112006069801475-PCT00004
을, N-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β- 일]-4-플루오로프탈이미드로 명명한다.
Figure 112006069801475-PCT00005
Figure 112006069801475-PCT00006
Figure 112006069801475-PCT00007
Figure 112006069801475-PCT00008
Figure 112006069801475-PCT00009
본 발명에 이용되는 일반식(I)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 3의 탄소쇄, Y가 -C(=O)-, Z가 원자가 결합, 2개의 R4가 무치환 또는 1개이상의 R5로 치환된 벤젠 축합환, R9가 수소, R10, R11이 결합되어서 -O-의 화합물인 하기 일반식(Ib)에서 나타내어지는 화합물의 구체예를 표 2에 나타낸다.
Figure 112006069801475-PCT00010
또한 일반식(Ib)의 화합물 중, R1이 시클로프로필메틸, R2, R3이 히드록시, R5가 6-플루오로이며, 6위의 입체가 β인 이하의 화합물
Figure 112006069801475-PCT00011
을, 2-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로 명명한다.
Figure 112006069801475-PCT00012
Figure 112006069801475-PCT00013
Figure 112006069801475-PCT00014
Figure 112006069801475-PCT00015
Figure 112006069801475-PCT00016
Figure 112006069801475-PCT00017
본 발명에 이용되는 일반식(I)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 3의 탄소쇄(그 중 1개의 탄소가 유황원자로 바뀌어져 있다), Y가 -C(=O)-, Z가 원자가 결합, 동일한 유황원자에 결합된 4개의 R4가 2개의 산소원자로 이루어지는 술폰기를 형성, 2개의 R4가 무치환 또는 1개이상의 R5로 치환된 벤젠 축합환, R9가 수소, R10, R11이 결합되어 -O-인 하기 일반식(Ic)에서 나타내어지는 화합물의 구체예를 표 3에 나타낸다.
Figure 112006069801475-PCT00018
또한 일반식(Ic)의 화합물 중, R1이 시클로프로필메틸, R2, R3이 히드록시, 벤젠환이 무치환이며, 6위의 입체가 β인 이하의 화합물
Figure 112006069801475-PCT00019
을, N-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β-일]-o-술폰안식향산이미드로 명명한다.
Figure 112006069801475-PCT00020
Figure 112006069801475-PCT00021
Figure 112006069801475-PCT00022
Figure 112006069801475-PCT00023
Figure 112006069801475-PCT00024
Figure 112006069801475-PCT00025
본 발명이 되는 일반식(I)의 화합물 중, -X-가 환구조의 일부가 되는 탄소수 2의 탄소쇄, Y, Z가 -C(=O)-, 2개의 R4가 무치환 또는 1개이상의 R5로 치환된 시클로헥센 축합환, R9가 수소, R10, R11이 결합되어서 -O-의 화합물인 일반식(Id)에서 나타내어지는 화합물의 구체예를 표 4에 나타낸다.
Figure 112006069801475-PCT00026
또한 일반식(Id)의 화합물 중, R1이 시클로프로필메틸, R2, R3이 히드록시, 시클로헥센환이 무치환이며, 6위의 입체가 β인 이하의 화합물
Figure 112006069801475-PCT00027
을, N-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β-일]-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드로 명명한다.
Figure 112006069801475-PCT00028
Figure 112006069801475-PCT00029
Figure 112006069801475-PCT00030
Figure 112006069801475-PCT00031
Figure 112006069801475-PCT00032
상기 일반식(I)에서 나타내어지는 본 발명의 지양제의 유효성분으로서 이용되는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체는, 구체적으로는 하기에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)에서 나타내어지는 화합물 중에서 일반식(IA)(R1, R2, R3, R5, R9, R10, R11은 상기 정의와 같고, 점선은 단결합 또는 방향환 결합을 나타낸다)에서 나타내어지는 환상 이미드 또는 술폰이미드 유도체는, 스킴1에 나타내는 것처럼 일반식(Ⅱ)(R1, R2, R3, R9, R10, R11은 상기 정의와 같다)에서 나타내어지는 1급 아민체에 일반식(Ⅲ)(R5는 상기 정의와 같다)에서 나타내어지는 산무수물, 또는 일반식(Ⅲ')(R20은 탄소수 1~5의 알킬, R5는 상기 정의와 같다)에서 나타내어지는 술폰산 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한 필요에 따라, 반응계 중에 산 또는 염기를 공존시켜서 반응을 행하는 것도 가능하다.
Figure 112006069801475-PCT00033
산무수물(Ⅲ), 술폰산 유도체(Ⅲ')는 1급 아민체(Ⅱ, R3이 히드록시인 경우, 메톡시메틸 등의 적당한 보호기로 보호해 두어도 좋다)에 대하여 0.5~50당량을 이용하는 것이 가능하지만, 1~20당량을 이용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 1~10당량에서 양호한 결과가 얻어진다. 용매로서는, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올계 용매, 초산, 프로피온산 등의 산성용매를 이용할 수 있지만, 그 중에서도 DMF, 톨루엔, 초산, 클로로포름이 바람직하게 이용된다.
필요에 따라서 공존시키는 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 초산나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기를 이용할 수 있지만, 그 중에서도 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨이 바람직하게 이용된다. 또한 이용하는 염기는 기질에 대하여, 1~30당량, 바람직하게는 1~10당량이 이용된다. 한편 산으로서는, 염산, 황산, 인산 등의 무기산, 초산, 프로피온산, 안식향산 등의 카르복실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산을 이용할 수 있지만, 초산, 프로피온산, 안식향산 등의 카르복실산, 그 중에서도 초산이 바람직하게 이용된다. 또한 이용하는 산의 양으로서는 기질에 대하여, 1~30당량, 바람직하게는 1~10당량이 이용된다. 단, 초산 등을 용매로서 사용하는 방법도 바람직하고, 이 경우에는 과잉의 산이 공존하게 된다.
반응온도로서는 통상 -20~200℃의 범위에서 실시가능하며, 바람직하게는 0~150℃의 범위에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응시간은, 반응온도 등의 조건 에 따라 적당하게 선택되지만, 통상, 30분~30시간 정도에서 만족되는 결과가 얻어진다. 또한 반응계 중의 기질(Ⅱ)의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 1mmol/L~1mol/L 정도가 바람직하다.
스킴1의 출발 물질로서 이용되는 일반식(Ⅱ)에서 나타내어지는 1급 아민체는 J.Med.Chem.20,1100(1977), J.Org.Chem.45,3366(1980) 등에 기재된 방법에 의해 합성가능하다.
또한, 일반식(IA)(R1, R2, R3, R5, R9, R10, R11은 상기 정의와 같다)에서 나타내어지는 화합물 내 환상 이미드 유도체는, Tetrahedron.50, 9757(1994)에 기재된Mitsunobu반응에 의한 방법으로도 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I) Y가 -C(=O)-, Z가 원자가 결합인 일반식(IB)(R1, R2, R3, R5, R9, R10, R11, k, X는 상기 정의와 같다)의 환상 아미드체는, 스킴2에 나타내는 것처럼, 일반식(Ⅳ)(R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X는 상기 정의와 같고, L은 염소, 브롬, 요오드, 또는 OTs, OMs) 또는 (V)(R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X는 상기 정의와 같고, L'은 염소, 또는 OR12(단 R12는 수소, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 나타낸다)에서 나타내어지는 화합물로부터, 일반적인 아미드기의 알킬화 또는 아미노기의 아미드화 반응을 이용하여, 분자내 환화 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 스킴2의 출발 물질로서 이용되는 일반식(Ⅳ) 및 (V)에서 나타내어지는 화합물은, 국제공개 93/15081호 등에 기재되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112006069801475-PCT00034
알킬화 또는 아미드화는 일반적으로 이용되는, 용매 중에 염기를 공존시키는 방법으로 행할 수 있다.
염기로서는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기를 이용할 수 있다. 또한 이용하는 염기는 기질에 대하여, 1~30당량, 바람직하게는 1~10당량이 이용된다. 단 아미드화 반응의 경우에는, 특히 염기를 사용하지 않아도 만족되는 결과가 얻어지는 일도 있다.
용매로서는, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로메탄 등의 할로겐계 용매를 이용할 수 있지만, 그 중에서도 DMF, THF, 톨루엔이 바람직하게 이용된다. 반응온도는 통상 -20~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응시간은, 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 통상, 30분~100시간 정도에서 만족되는 결과가 얻어진다. 또한 반응계 중의 기질 (Ⅳ) 및 (V)의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
본 발명의 일반식(I)(R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z, k는 상기 정의와 같다)에서 나타내어지는 화합물 중, Y가 -C(=O)-인 일반식(ID) 및 (IE)(R1, R2, R3, R9, R10, R11, X, Z는 상기 정의와 같고, R13은 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 7~13의 아랄킬을 나타낸다)에서 나타내어지는 화합물은, 하기의 스킴3의 방법에 의해, 일반식(IC)(R1, R2, R3, R9, R10, R11, X, Z는 상기 정의와 같다)에서 나타내어지는 화합물을 용매 중, 염기의 공존하에서, 알킬화 또는 아실화해서 제조할 수 있다. 또한, 스킴3의 출발 물질로서 이용되는 일반식(IC)에서 나타내어지는 화합물은, 스킴1,2에서 나타낸 방법에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112006069801475-PCT00035
알킬화제 또는 아실화제는 1~20당량을 이용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 1~10당량에서 만족되는 결과가 얻어진다.
염기로서는, 메틸리튬, 부틸리튬, LDA 등의 유기리튬 반응제, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드를 이용할 수 있지만, 그 중에서도 LDA, 부틸리튬이 바람직하게 이용된다. 또한 이용하는 염기는 기질에 대하여, 1~30당량, 바람직하게는 1~10당량이 이용된다.
용매로서는, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매를 이용할 수 있지만, 그 중에서도 THF, DME가 바람직하게 이용된다.
반응온도는 통상 -100~200℃, 바람직하게는 -80~150℃에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응시간은, 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 통상, 30분~30시간에서 만족되는 결과가 얻어진다. 또한 반응계 중의 기질(IC)의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
일반식(I)에서 나타내어지는 화합물 중 R3이 히드록시인 일반식(IG)(식 중 R1, R2, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z, k는 상기의 정의와 같다)에서 나타내어지는 화합물을 합성할 때, 페놀부분을 보호하는 목적으로 R3이 메톡시인 일반식(IF)(식 중 R1, R2, R4, R9, R10, R11, X, Y, Z, k는 상기의 정의와 같다)에서 나타내어지는 화합물을 경유할 수 있다. 이 때의 탈보호는, 하기 스킴4에 나타내는 것처럼, 페놀성 메틸에테르의 일반적인 탈메틸화 반응, 구체적으로는, (1) 3브롬화 붕소를 이용하는 방법, 또는 (2) 염기성 조건하 알킬티올을 이용하는 방법 중 어느 하나로 행할 수 있다.
Figure 112006069801475-PCT00036
(1)의 방법에서는, 3브롬화 붕소의 사용량은 1~20당량이 바람직하고, 그 중에서도 1~7당량에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매가 바람직하고, 그 중에서도 디클로로메탄이 바람직하다. 반응온도는 -70~50℃가 바람직하고, 그 중에서도 -50~40℃에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응시간은 10분~10시간이 바람직하고, 30분~5시간에서 만족되는 결과가 얻어진다. 또한, 반응계 중의 일반식(IF)에서 나타내어지는 화합물의 농도는, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
(2)의 방법에서는, 반응제로서 에탄티올, 프로판티올, 부탄티올 등의 알킬티올류가 바람직하고, 그 중에서도 프로판티올이 바람직하게 이용된다. 사용하는 양은 1~20당량이 바람직하고, 그 중에서도 1~7당량에서 만족되는 결과가 얻어진다. 염기로서는, 칼륨t-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 바람직하고, 그 중에서도 칼륨t-부톡시드가 바람직하게 이용된다. 사용하는 양은 1~20당량이 바람직하고, 그 중에서도 1~7당량에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응 용매는 DMF, 디메틸아세트아미드 등의 비프로톤성 극성용매, THF, DME 등의 에테르계 용매가 바람직하고, 그 중에서도 비프로톤성 용매인 DMF가 바람직하게 이용된다. 반응온도는 50~200℃가 바람직하고, 그 중에서도 80~150℃에서 만족되는 결과가 얻어진다. 반응시간은 1시간~15시간이 바람직하고, 그 중에서도 2시간~8시간에서 만족되는 결과가 얻어진다. 또한, 반응계 중의 일반식(IF)에서 나타내어지는 화합물의 농도는, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
일반식(I)에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체가 소양에 유효한 것은, 동물에 있어서 긁는 행동을 억제하는 작용을 나타냄으로써 확인할 수 있다. 동물에 있어서 긁는 행동을 억제하는 작용은, 이미 보고되어 있는 문헌[Eur.J.Pharmacol.,vol 477, 29-35(2003)]에 기재된 방법으로 확인할 수 있지만, 반드시 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 지양제는, 피부질환, 예를 들면 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 자기감작성 피부염, 모충피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부소양, 충자증, 광선과민증, 심마진, 양진, 구진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 옴, 심상성 좌창 등에 이용되고, 또한 소양을 수반하는 내장 질환 또는 의료처치, 예를 들면 악성종양, 당뇨병, 간질환, 신부전, 신투석, 통풍, 갑상선 질환, 혈액 질환, 철결핍 등에도 이용된다. 이 밖에, 임신, 기생충 감염, 때로는 약제성이나 심인성의 이유에서 지각되는 소양의 치료도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 안과나 이비인후과의 질환에 수반되는 가려움도 적용할 수 있다. 또한 본 발명의 지양제는 포유동물(예를 들면 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간)에 이용할 수 있다.
본 발명의 지양제에서는, 본 발명에서 나타낸 화합물을 단독으로, 또는, 질환의 치료 혹은 예방에 있어서 또는 증상의 감소 혹은 억제에 있어서 이용되는 1종류 또는 그 이상의 물질과 조합해서 투여할 수 있다. 이러한 물질의 예에는, 구충약, 예를 들면 피프로닐(fipronil), 루페누론(1ufenuron), 이미다클로프리드(imidacloprid), 아베르멕틴(avermectins)(예를 들면, 아바멕틴(abamectin), 아이바멕틴, 도라멕틴(doramectin)), 밀베마이신(milbemycins), 유기 인산염, 피레스로이드; 항히스타민약, 예를 들면 클로르페니라민, 트리메프라진, 디펜히드라민, 독시라민; 항진균류약, 예를 들면 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸, 이트라코나졸(itraconazole), 그리세오풀빈, 암포테리신B; 항균약, 예를 들면, 엔로플록사신(enrofloxacin), 마르보플록사신(marbofloxacin), 암피실린, 암옥시실린; 항염증약, 예를 들면, 프레드니솔론, 베타메타존, 카르프로펜(carprofen), 클로베타솔(clobetasol), 디플로라손(diflorasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 케토프로펜(ketoprofen), 멜록시캄(meloxicam); 항알레르기약, 예를 들면, 메퀴타진(mequitazine), 케토티펜(ketotifen), 아젤라스틴(azelastine), 옥사토미드(oxatomide), 펙소페나딘(fexofenadine); 아토피성 피부염 치료약, 예를 들면, 타크로리무스(tacrolimus); 보조 식품, 예를 들면, γ-리놀산; 피부연화약; 및 보습제가 함유되지만, 이들은 예로서 부여되는 것이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 지양약을 임상에서 사용할 때는, 약제는 프리인 염기 또는 그 염 자체이여도 좋고, 또한 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적당하게 혼합되어 있어도 좋다. 투여형태로서는, 정제·캅셀제·과립제·산제·시럽제 등에 의한 경구제, 주사제·좌제·액제 등에 의한 비경구제, 혹은 연고제·크림제·부착제 등에 의한 국소투여 등을 들 수 있다. 피부질환 치료용으로서는 특히 외용제가 바람직하다. 외용제로서는, 유지(바람직하게는 식물유, 동물유, 납, 지방산, 지방 알코올, 광유, 테레빈유, 바셀린 등), 용매(바람직하게는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 이소프로필알코올, 에테르 등), 보존제(바람직하게는 파라옥시안식향산 에스테르, 안식향산, 살리실산, 소르빈산, 벤잘코늄, 벤제토늄, 프로필렌글리콜, 클로로부탄올, 벤질알코올, 에탄올 등), 안정제(바람직하게는 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 아황산염, 에데트산 2나트륨 등), 음이온성 계면활성제(바람직하게는 칼륨비누, 약용비누, 운데실렌산 아연, 스테아린산 칼슘, 스테아린산마그네슘, 모노스테아린산 알루미늄, 리놀산 칼슘, 라우릴황산나트륨 등), 비이온성 계면활성제(바람직하게는 모노스테아린산 글리세릴, 소르비탄 지방산 부분 에스테르류, 자당 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리옥실40, 마크로골류, 라우로마크로골, 폴리옥시에틸렌160, 폴리옥시프로필렌30 글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 부분 에스테르류 등), 양이온성 계면활성제(바람직하게는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 등), 분말류(바람직하게는 산화아연, 아연화 전분, 카올린, 차질산비스무트, 산화티탄, 2산화티탄, 유황, 무수규산, 활석 등), 보존제(바람직하게는 파라옥시안식향산 에스테르, 소르빈산, p-클로로-m-크실레놀, Irgasan, 헥사클로로펜 등), 유화제(바람직하게는 아라비아 고무분말, 트라간트분말, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(바람직하게는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 소르비톨, 폴리피롤리돈카르복실산 나트륨, 유산 나트륨, 히알루론산 나트륨, 키틴 유도체, 요소, 아미노산, 당아미노산 등)를 혼합해서 베이스로 하고, 연고제, 크림제, 습포제, 도포제, 부착제 등을 조제하는 것 외에, 외용액제로서 이용할 수도 있다. 또한, 안과용도로서는 점안제로서도 조제할 수 있다.
본 발명의 지양제는 상기 유효성분을 0.00001~90중량%, 보다 바람직하게는0.0001~70중량% 함유하는 것이 바람직하다. 그 사용량은 증상, 연령, 체중, 투여방법 등에 따라 적당하게 선택되지만, 성인에 대하여, 주사제, 외용제의 경우, 유효 성분량으로서 1일 0.1㎍~1g, 경구제의 경우 1㎍~10g이며, 각각 1회 또는 수회로 나눠서 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
(실시예)
참고예1
N-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-프탈이미드·염산염(화합물1)의 합성
Figure 112006069801475-PCT00037
6β-날트렉사민 150mg(0.44mmol)을 DMF 7mL에 용해시키고, 프탈산 무수물 71mg(0.48mmol), 트리에틸아민 0.92mL(0.66mmol)를 첨가해서, 140℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액을 실온에 방냉하고, 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 프리체6 120mg(수율 58%)을 얻었다. 이 일부를 염산염으로서 표제 화합물1을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz, CDCl3)
7.8-7.9(2H,m), 7.7-7.8(2H,m), 6.76(1H,d,J=7.9Hz), 6.63(1H,d,J=8.2Hz), 5.18(1H,d,J=8.5Hz), 4.0-4.1(1H,m), 3.11(1H,d,J=5.6Hz), 3.05(1H,d,J=18.8Hz), 2.6-2.9(3H,m), 2.3-2.4(3H,m), 2.15(1H,dt,J=12.0,3.5Hz), 1.4-1.7(4H,m), 0.8-0.9(1H,m), 0.5-0.6(2H,m), 0.1-0.2(2H,m)(프리체)
IR(㎝-1)(KBr)
3320,1769,1708,1626,1504,1466,1428,1379,1323,1271,1240,1190,1173,1075
원소 분석값
조성식: C28H28N2O5·1.0 HCl·1.0 H2O
계산값: C:63.81, H:5.93, N:5.32, Cl:6.73
실측값: C:63.72, H:6.03, N:5.40, Cl:6.49
Mass(EI): 472(M+)
참고예2
N-[(17-알릴)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-프탈이미드·주석산염(화합물2)의 합성
Figure 112006069801475-PCT00038
참고예1에 기재된 방법에 준해서, 6β-날트렉사민 대신에 6β-날옥사민을 이용하여, 표제 화합물2의 프리체 24mg(수율 34%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 해서 표제 화합물2를 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz,CDCl3)
7.75-7.8(2H,m), 7.6-7.7(2H,m), 6.72(1H,d,J=8.2Hz), 6.59(1H,d,J=8.2Hz), 5.7-5.8(1H,m), 5.1-5.2(3H,m), 4.0-4.05(1H,m), 3.0-3.1(3H,m), 2.45-2.9(5H,m), 2.0-2.3(2H,m), 1.6-1.7(1H,m), 1.4-1.5(2 H,m)(프리체)
Mass(ESI): 459(M++1)
참고예3
N-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드·주석산염(화합물3)의 합성
Figure 112006069801475-PCT00039
6β-날트렉사민 113mg(0.33mmol)을 클로로포름 3.3mL에 용해시키고, 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물 58mg(0.38mmol), 트리에틸아민 114μL(0.82mmol)를 첨가해서, 실온에서 50분간 교반했다. 그 후, 이 반응 용액에 트리 에틸아민 234μL(1.68mmol), 무수초산 158μL(1.68mmol)를 첨가해서, 1시간 가열 환류시켰다. 그 후, 실온에 방냉하고, 반응 혼합액을 에바포레이터로 농축시킨 후, 메탄올 3mL, 28% 암모니아수 300μL를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물3의 프리체 121mg(수율 77%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 해서 표제 화합물3을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz,CDCl3)
0.12(2H,m), 0.52(2H,m), 0.84(1H,m), 1.43(3H,m), 1.65(1H,m), 1.76(4H,br), 2.12(3H,td,J=12.0,3.6Hz), 2.26-2.38(7H,m), 2.63(3H,m), 3.03(1H,d,J=18.4Hz), 3.08(1H,d,J=5.6Hz), 3.83(1H,ddd,J=13.2,8.4,3.6Hz), 5.05(1H,d,J=8.4Hz), 6.60(1H,d,J=8.4Hz)(프리체)
Mass(ESI): 477(M++1)
참고예4
[N-(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-0-술폰안식향산이미드·주석산염(화합물4)의 합성
Figure 112006069801475-PCT00040
6β-아미노-(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3-메톡시메톡시-모르피난-14-올 203mg(0.53mmol)을 클로로포름 10mL에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 0.15mL 및 메틸-(2-클로로술포닐)-벤조에이트 136mg을 첨가하여, 실온에서 8시간 교반하고, 그 후 30분간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온에 방냉하고, 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고 2-[(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-모르피난-6β-일)-술파모일]-안식향산메틸에스테르 219mg(수율 71%)을 얻었다.
얻어진 2-[(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-모르피난-6β-일)-술파모일]-안식향산메틸에스테르 91mg(0.16mmol)을 DMF 10mL에 용해시키고 탄산칼륨 352mg을 첨가해서, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온에 방냉한 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축해서 조생성물로서 N-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시메톡시-모르피난-6β-일]-O-술폰안식향산이미드를 얻었다.
얻어진 조생성물을 2-프로판올 2mL 및 클로로포름 2mL에 용해시키고, 농염산 0.2mL를 첨가해서, 실온에서 13시간 교반했다. 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물4의 프리체 67mg(수율 85%:2steps)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 해서 표제 화합물4를 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz,CDCl3)
8.06-8.08(m,1H), 7.82-7.97(m,3H), 6.80(d,1H,J=8.1Hz), 6.65(d,1H,J=8.1Hz), 5.28(d,1H,J=8.3Hz), 3.92(ddd,1H,J=3.9,8.3,13.1Hz), 3.11(d,1H,J=5.6Hz), 3.06(d,1H,J=18.3Hz), 2.78-2.87(m,1H), 2.60-2.70(m,2H), 2.32-2.39(m,3H), 2.13-2.20(m,1H), 1.46-1.76(m,4H), 0.82-0.88(m,1H), 0.52-0.57(m,2H), 0.12-0.15(m,2H)(프리체)
Mass(ESI): 509(M++1)
참고예5
2-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온·주석산염(화합물5))의 합성
Figure 112006069801475-PCT00041
참고예1에 기재된 방법으로 제조한 N-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-프탈이미드 156mg(0.33mmol)을 메탄올 5mL, 클로로포름 5mL의 혼합용액에 용해시키고, 수소화 붕소나트륨 61mg(1.61mmol)을 0℃에서 첨가하고 2시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 2-[(17-시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일]-3-히드록시-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(디아스테레오머―혼합물) 130mg(수율 83%)을 얻었다.
얻어진 정제물 150mg(0.32mmol)을 염화메틸렌 7mL, 클로로포름 25mL의 혼합용액에 용해시키고, 3불화 붕소에테르착물 0.22mL(1.73mmol), 트리에틸실란 0.28mL(1.73mmol)을 0℃에서 첨가하고 22시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물5의 프리체 55mg(수율 38%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 해서 표제 화합물5를 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz,CDCl3)
7.85(d,J=8.2Hz,1H), 7.58-7.45(m,3H), 6.79(d,J=8.2Hz,1H), 6.62(d,J=8.2Hz,1H), 4.68(d,J=8.2Hz,1H), 4.52(d,J=16.8Hz,1H), 4.44(d,J=16.8Hz,1H), 4.27(ddd,J=12.6,8.2,4.4Hz,1H), 3.11(d,J=5.5Hz,1H), 3.06(d,J=18.4Hz,1H), 2.70-2.59(m,2H), 2.39(d,J=6.6Hz,2H), 2.31-2.12(m,3H), 1.72-1.49(m,4H), 0.93-0.79(m,1H), 0.58-0.50(m,2H), 0.17-0.11(m,2H)(프리체)
IR(㎝-1)(KBr)
3075,3004,2925,2818,1658,1622,1498,1455,1377,1330,1307,1279,1228,1188,1153,1117,1069,1051,1034,981,943,919,884,859,740
Mass(EI): 458(M+)
참고예6
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-6β-(N-메틸벤즈아미드)모르피난·염산산염(화합물7)의 합성
Figure 112006069801475-PCT00042
17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-6β-메틸아미노모르피난 194mg(0.54mmol)을 클로로포름 5mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.16mL(1.11mmol) 및 벤조일클로리드 0.13mL(1.09mmol)를 첨가해서 실온에서 1시간 교반했다. 그리고, 반응액에 메탄올 5mL, 2N NaOH수용액 1.5mL를 첨가해서 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물7의 프리체 237mg(수율 95%)을 얻었다. 이것을 염산염으로 해서 표제 화합물7을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz,DMSO-d6)
7.4-7.2(m,5H), 6.65(d,J=8.1Hz,1H), 6.50(d,J=8.1Hz,1H), 4 .94(d,J=8.0Hz,1H), 3.74(m,1H), 3.3-3.1(m,2H), 3.03(s,3H), 3.0-2.8(m,4H), 2.5-2.3(m,1H), 2.2-2.1(m,1H), 1.65-1.55(m,1H), 1.45-1.35(m,2H), 1.3-1.2(m,1H), 1.1-0.9(m,2H), 0.7-0.3(m,4H)
Mass(ESI):461(M+1+)
실시예1
Substance-P유발 긁는 행동 억제효과
ddY계 수컷 생쥐를 4주령에서 입하하고, 예비사육을 한 후 5주령에서 사용했다. 실험 전일에 생쥐의 입술측 배부를 이발기를 이용하여 제모했다. 각 화합물은 10% DMSO에 용해시켰다. 피검약물 혹은 용매 중 어느 하나를 생쥐의 입술측 배부 피하에 투여하고, 그 30분 후에 PBS(Phospahte Buffered Saline)에 용해한 Substance-P(250nmom/site)를 50μL의 용량으로 제모부위에 피내 투여했다. 그 후 즉시 관찰용 케이지(10*14*22㎝)에 넣고, 이후 30분간의 행동을 무인 환경하에 비디오 카메라로 촬영했다. 비디오를 재생하여, 생쥐가 뒷다리로 Substance-P 투여 부위의 근방을 긁는 행동의 회수를 카운트했다. 1군 8마리로 실험을 행했다. 용매를 투여한 군의 평균 긁는 회수와, 피검약 투여군의 평균 긁는 회수 사이에 통계학적인 유의차가 있는 경우에, 지양효과 있음으로 판정하고, 결과는 용매 투여 군의 긁는 회수를 반감시키는 투여 용량으로 나타냈다(표 5).
Figure 112006069801475-PCT00043
본 발명의 지양제는, 뛰어난 지양효과를 갖고, 또한, 부작용이 적으므로, 각종 질환에 수반되는 가려움 치료에 유용하다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)
    Figure 112006069801475-PCT00044
    [식 중 R1은 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6~8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 3~7의 알케닐, 푸라닐알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 티에닐알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 또는 피리딜알킬(알킬부의 탄소수는 1~5)을 나타내고;
    R2, R3은 각각 별개로 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 3~7의 알케닐옥시, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 나타내고;
    Y, Z는 독립해서 원자가 결합, 또는 -C(=O)-를 나타내고;
    -X-는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2~7의 탄소쇄(단 그 중 1이상의 탄소원자가 질소, 산소, 또는 유황원자로 바뀌어져 있어도 좋고, 탄소쇄에는 불포화 결합이 포함되어 있어도 좋다)를 나타내고;
    k는 0~8의 정수를 나타내고;
    R4는 함질소 환상 구조상의 k개의 치환기이며, 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 7~13의 시클로알킬알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 7~13의 아랄킬옥시, 탄소수 1~5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8을 나타내거나, k개의 R4 중, 동일한 탄소원자 또는 유황원자에 결합된 2개의 R4가 1개의 산소원자로 되어 카르보닐기 또는 술폭시드기를, 동일한 탄소원자에 결합된 2개의 R4가 1개의 유황원자로 되어 티오카르보닐기를, 동일한 유황원자에 결합된 4개의 R4가 2개의 산소원자로 되어 술폰기를 나타내거나, 또는 k개의 R4 중 인접하는 탄소로 각각 치환되는 2개의 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1이상의 치환기 R5로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 또는 시클로헵텐 축합환을 나타내고, R5는 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로 메톡시, 시아노, 탄소수 6~12의 아릴, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)COR8을 나타내고;
    R9는 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알케닐, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 1~3의 히드록시알킬, (CH2)pOR6, 또는 (CH2)CO2R6을 나타내고;
    R10, R11은 결합되어서 -O-, -S-, 또는 -CH2-를 나타내거나, 또는, R10이 수소이며 R11이 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 또는 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 나타내고;
    p는 0~5의 정수를 나타내고;
    R6은 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 3~7의 알케닐, 탄소수 6~12의 아릴, 또는 탄소수 7~13의 아랄킬을 나타내고;
    R7, R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 또는 탄소수 7~13의 아랄킬을 나타내고, 일반식(I)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다]에서 나타내어지는 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 지양제.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, X가 환구조의 일부가 되는 탄소수 2~7의 탄소쇄(단 탄소쇄에는 불포화 결합이 포함되어 있어도 좋다)인 것을 특징으로 하는 지양제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, Y가 -C(=O)-이며, Z가 원자가 결합인 것을 특징으로 하는 지양제.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, Y, Z가 모두 -C(=O)-인 것을 특징으로 하는 지양제.
  5. 제 4항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1이 수소, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6~8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 또는 탄소수 3~7의 알케닐이며, 인접하는 탄소로 각각 치환되는 2개의 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1이상의 치환기 R5로 치환된 벤젠 축합환, 피리딘 축합환, 나프탈렌 축합환, 시클로프로판 축합환, 시클로부탄 축합환, 시클로펜탄 축합환, 시클로펜텐 축합환, 시클로헥산 축합환, 시클로헥센 축합환, 시클로헵탄 축합환, 혹은 시클로헵텐 축합환을 형성하는 것을 특징으로 하는 지양제.
  6. 제 4항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1이 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 아릴, 또는 프레닐이며, R2, R3이 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시 또는 프로피온옥시이며, k가 2이고, 2개의 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1~4개의 치환기 R5로 치환된 벤젠 축합환 또는 시클로헥센 축합환이며, R5가 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, 또는 (CH2)pN(R7)COR8이며, R6이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐이며, R7, R8이 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며, R9가 수소, 또는 메틸이며, R10, R11이 결합되어서 -O-이거나, 또는 R10이 수소이며, R11이 수소, 히드록시, 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 지양제.
  7. 제 4항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1이 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 또는 알릴이며, R2, R3이 각각 별개로 수소, 히드록시, 메톡시, 또는 아세톡시이며, k가 2이고, 2개의 R4가 함께 이루어져서 무치환 또는 1~4개의 치환기R5로 치환된 벤젠 축합환 또는 시클로헥센 축합환이며, R5가 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아나토, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8, 또는 (CH2)pN(R7)COR8이며, R6이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐이며, R7, R8이 각각 별개로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 벤질이며, R9가 수소, 또는 메틸이며, R10, R11이 결합되어서 -0-인 것을 특징으로 하는 지양제.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 기재된 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의, 지양제의 제조를 위한 사용.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 기재된 함질소 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 1종 또는 2종이상의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 지양방법.
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