JPWO2005094826A1 - 止痒剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R2、R3は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニロキシ、炭素数7から13のアラルキロキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し;
Y、Zは、独立して原子価結合、または-C(=O)-を表し;
-X-は、環構造の一部になる炭素数2から7の炭素鎖(ただしそのうち1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい)を表し;
kは、0から8の整数を表し;
R4は、含窒素環状構造上のk個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数7から13のシクロアルキルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数7から13のアラルキロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8を表すか、k個のR4のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した2個のR4が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した2個のR4が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した4個のR4が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはk個のR4のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または1以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、R5はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数6から12のアリール、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8 を表し;
R9は、水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルケニル、炭素数7から13のアラルキル、炭素数1から3のヒドロキシアルキル、(CH2)pOR6、または(CH2)pCO2R6を表し;
R10、R11は、結合して-O-、-S-、または-CH2-を表すか、または、R10が水素でR11が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し;
pは0から5の整数を表し;
R6は、水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数3から7のアルケニル、炭素数6から12のアリール、または炭素数7から13のアラルキルを表し;
R7、R8は、それぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、または炭素数7から13のアラルキルを表し、一般式(I)は(+)体、(-)体、(±)体を含む]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する止痒剤を提供する。また、本発明は、上記一般式(I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、止痒剤の製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、上記一般式(I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の1種又は2種以上の有効量を患者に投与することを含む止痒方法を提供する。
N-[(17-シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル]-フタルイミド・塩酸塩(化合物1)の合成
7.8-7.9 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.6-2.9 (3H, m), 2.3-2.4 (3H, m), 2.15 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m)(フリー体)
IR (cm-1) (KBr)
3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428, 1379, 1323, 1271, 1240, 1190, 1173, 1075
元素分析値
組成式:C28H28N2O5・1.0 HCl・1.0 H2O
計算値:C:63.81, H:5.93, N:5.32, Cl:6.73
実測値:C:63.72, H:6.03, N:5.40, Cl:6.49
Mass (EI) : 472(M+)
N-[(17-アリル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル]-フタルイミド・酒石酸塩(化合物2)の合成
7.75-7.8 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.7-5.8 (1H, m), 5.1-5.2 (3H, m), 4.0-4.05 (1H, m), 3.0-3.1 (3H, m), 2.45-2.9 (5H, m), 2.0-2.3 (2H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 1.4-1.5 (2H, m)(フリー体)
Mass (ESI) : 459(M++1)
N-[(17-シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル] -3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド・酒石酸塩(化合物 3)の合成
0.12 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.43 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.76 (4H, br), 2.12 (3H, td, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.26-2.38 (7H, m), 2.63 (3H,m), 3.03 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.83 (1H, ddd, J = 13.2, 8.4, 3.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) (フリー体)
Mass (ESI) : 477(M++1)
[N-(17-シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル]-O-スルホン安息香酸イミド・酒石酸塩(化合物 4)の合成
8.06-8.08 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.92 (ddd, 1H, J = 3.9, 8.3, 13.1 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.46-1.76 (m, 4H), 0.82-0.88 (m, 1H), 0.52-0.57 (m, 2H), 0.12-0.15 (m, 2H)(フリー体)
Mass (ESI) : 509(M++1)
2-[(17-シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン・酒石酸塩(化合物5)の合成
7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31-2.12 (m, 3H), 1.72-1.49 (m, 4H), 0.93-0.79 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.17-0.11 (m, 2H)(フリー体)
IR (cm-1) (KBr)
3075, 3004, 2925, 2818, 1658, 1622, 1498, 1455, 1377, 1330, 1307, 1279, 1228, 1188, 1153, 1117, 1069, 1051, 1034, 981, 943, 919, 884, 859, 740
Mass (EI) : 458(M+)
17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-6β-(N-メチルベンズアミド)モルヒナン・塩酸酸塩(化合物7)の合成
7.4-7.2 (m, 5H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.0-2.8 (m, 4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 1H), 1.1-0.9 (m, 2H), 0.7-0.3 (m, 4H)
Mass (ESI) : 461(M+1+)
Substance-P誘発引っ掻き行動抑制効果
ddY系雄性マウスを4週齢で入荷し、予備飼育をした後5週齢で使用した。実験の前日にマウスの吻側背部をバリカンを用いて除毛した。各化合物は10%DMSOに溶解した。被験薬物あるいは溶媒のいずれかをマウスの吻側背部皮下に投与し、その30分後にPBS(Phospahte Buffered Saline)に溶解したSubstance-P(250 nmom/site)を50 μLの用量で除毛部位に皮内投与した。その後直ちに観察用ケージ(10*14*22 cm)に入れ、以後30分間の行動を無人環境下にビデオカメラで撮影した。ビデオを再生し、マウスが後肢でSubstance-P投与部位の近傍を引っ掻く行動の回数をカウントした。1群8匹で実験を行った。溶媒を投与群の平均引っ掻き回数と、被験薬投与群の平均引っ掻き回数の間に統計学的な有意差がある場合に、止痒効果有りと判定し、結果は溶媒投与群の引っ掻き回数を半減する投与用量で示した(表5)。
Claims (9)
- 一般式(I)
R2、R3は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニロキシ、炭素数7から13のアラルキロキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し;
Y、Zは、独立して原子価結合、または-C(=O)-を表し;
-X-は、環構造の一部になる炭素数2から7の炭素鎖(ただしそのうち1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい)を表し;
kは、0から8の整数を表し;
R4は、含窒素環状構造上のk個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数7から13のシクロアルキルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数7から13のアラルキロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8を表すか、k個のR4のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した2個のR4が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した2個のR4が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した4個のR4が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはk個のR4のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または1以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、R5はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数6から12のアリール、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8 を表し;
R9は、水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルケニル、炭素数7から13のアラルキル、炭素数1から3のヒドロキシアルキル、(CH2)pOR6、または(CH2)pCO2R6を表し;
R10、R11は、結合して-O-、-S-、または-CH2-を表すか、または、R10が水素でR11が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し;
pは0から5の整数を表し;
R6は、水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数3から7のアルケニル、炭素数6から12のアリール、または炭素数7から13のアラルキルを表し;
R7、R8は、それぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、または炭素数7から13のアラルキルを表し、一般式(I)は(+)体、(-)体、(±)体を含む]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する止痒剤。 - 一般式(I)において、Xが環構造の一部になる炭素数2から7の炭素鎖(ただし炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい)である請求項1記載の止痒剤。
- 一般式(I)において、Yが-C(=O)-であり、Zが原子価結合である請求項1または2記載の止痒剤。
- 一般式(I)において、Y、Zがともに-C(=O)-である請求項1または2記載の止痒剤。
- 一般式(I)において、R1が水素、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から8のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、または炭素数3から7のアルケニルであり、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または1以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項4記載の止痒剤。
- 一般式(I)において、R1が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、またはプレニルであり、R2、R3が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、kが2であり、2個のR4が、一緒になって無置換または1から4個の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環またはシクロヘキセン縮合環であり、R5が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、または(CH2)pN(R7)COR8であり、R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、R7、R8が、それぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、R9が、水素、またはメチルであり、R10、R11が、結合して-O-であるか、またはR10が水素で、R11が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項4記載の止痒剤。
- 一般式(I)において、R1が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり、R2 、R3が、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはアセトキシであり、kが2であり、2個のR4が、一緒になって無置換または1から4個の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環またはシクロヘキセン縮合環であり、R5が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、または(CH2)pN(R7)COR8であり、R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、R7、R8が、それぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、R9が、水素、またはメチルであり、R10、R11が、結合して-O-である請求項4記載の止痒剤。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、止痒剤の製造のための使用。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の1種又は2種以上の有効量を患者に投与することを含む止痒方法。
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