WO2005094826A1

WO2005094826A1 - 止痒剤

Info

Publication number: WO2005094826A1
Application number: PCT/JP2005/006015
Authority: WO
Inventors: Naoki Izumimoto; Toshikazu Komagata; Toshiyuki Honda; Koji Kawai
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2005-10-13
Also published as: JP4882744B2; KR101233289B1; CN100586434C; US7718664B2; US20080275074A1; EP1736157A1; KR20060132953A; CA2561509A1; ES2317219T3; CN1938028A; JPWO2005094826A1; CA2561509C; DE602005011113D1; ATE414516T1; EP1736157B1; EP1736157A4; PT1736157E; TW200533355A

Description

明細書

止痒剤

技術分野

[0001] 本発明は、各種の疾患にともなう痒みの治療に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる止痒剤に関する。

背景技術

[0002] 痒み (そう痒）は炎症を伴う様々な皮膚疾患で発現し、また内科系疾患、妊娠、寄生虫感染、ときには薬剤性や心因性の理由で知覚されることが知られている。数量的、客観的な評価が困難であることから研究が遅れている分野であり、痒みの発現メカ -ズムは未だ十分に解明されて、るとは、えな、が、痒みを引き起こす物質としては、ヒスタミン、サブスタンス P、ブラジキニン、プロティナーゼ、プロスタグランジン、ォピォイドペプチドなどが報告されて、る。

[0003] これまでそう痒の治療には、内月 β剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いられ、また外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、非ステロイド系消炎剤、カンフル、メントール、フエノール、サリチル酸、タール、クロタミトン、カプサイシンなどや保湿剤 (尿素、ヒルドイド、ワセリンなど）が用いられてきた。しかし内服剤の場合、作用発現までに時間が力かることや、中枢神経系の副作用（眠気、倦怠感)、消化器系に対する障害などが問題となっている。一方、外用剤の場合では、止痒効果が十分でな、ことや、特にステロイド剤では長期使用における副腎機能低下などの全身作用、リバウンド、皮膚萎縮、ステロイド紫斑、皮膚萎縮線条、ステロイドざ瘡などの局所性副作用が問題となって!/、る。

[0004] ところで、モルヒナン骨格を有する化合物とそう痒との関連を示す知見として、モルヒネを硬膜外ゃ髄腔内に投与した場合、本発明で用いられる化合物とは逆に痒みが惹起されることが報告されている (非特許文献 1)。一方、モルヒネの髄腔内投与によつて惹起された痒みが、ォピオイド拮抗薬であるナロキソンによって抑制されること (非特許文献 2)や、肝障害の胆汁鬱滞患者で惹起された強い痒みが、ォピオイド拮抗薬であるナルメフェンによって抑制されること (非特許文献 3)も報告されている。さらに、止痒作用を有し、下記に代表される一般式で表される 6位鎖状置換モルヒナン化合物も開示されている (特許文献 1)。

[0005] [化 1]

[0006] また一方では、含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物として、非特許文献 2,3に記載されたものがあるが、鎮痛薬および鎮咳薬用途についてのみ開示され (特許文献 2, 3)、非特許文献 4,5,6には化合物が記載されているだけで、特に用途につ V、ては記載がな!ヽ (非特許文献 4,5,6) (頻尿'尿失禁治療剤用途につ!ヽては、本願の優先日より遅れて公開されて、る (特許文献 4) )。しかしながらこれら化合物の構造およびオビオイド受容体等を介する薬理活性と、本願発明になる止痒作用との間に一定の連関はなぐモルヒナン構造の 6位に含窒素環状置換基を有することを特徴とする本発明の止痒剤の顕著で有用な止痒作用をなんら類推させるものではない。

[0007] 非特許文献 1： J. H. Jaffe and W. R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985

非特許文献 2 : J. Bernstein et al, J. Invest. Dermatol, 78, 82—83, 1982

非特許文献 3 : J. R. Thornton and M. S. Losowsky, Br. Med. J" 297, 1501-1504, 1988

非特許文献 4 : C. Simon et al., Tetrahedron, 50, 9757-9768, 1994

非特許文献 5 : C. Simon et al" Synth. Commun" 22, 913-921, 1992

非特許文献 6 : L. M. Sayre et al" J. Med. Chem., 27, 1325-1335, 1984

特許文献 1：国際公開 WO 98/23290

特許文献 2 :特公昭 41 18824号公報

特許文献 3 :特公昭 41— 18826号公報特許文献 4:国際公開 WO 04/33457

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明は、各種の疾患にともなう痒みの治療に有用な新規な止痒剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0009] 上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モルヒナン構造の特定位置に含窒素環状置換基を有する化合物が優れたそう痒の治療効果を有し、かつ副作用が少ないことを見出し、本発明を完成した。

[0010] すなわち本発明は、一般式 (I)

[0011] [化 2]

[0012] [式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し；

R²、 R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ-口キシ、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；

Υ、 Ζは、独立して原子価結合、または- C(=0)_を表し；

-X-は、環構造の一部になる炭素数 2から 7の炭素鎖 (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよぐ炭素鎖には不飽和結合が含まれて、てもよ、）を表し；

kは、 0から 8の整数を表し；

R⁴は、含窒素環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) OR⁶、 (CH ) COR⁶、 (CH )

2 2 p 2 p 2 p

CO R⁶、 SO NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)COR⁸を表す力 k個の R⁴のう

2 2 2 p 2 p

ち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した 2個の R⁴がーつの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁴がーつの硫黄原子となってチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ^個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または k個の R⁴のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロへキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、 R⁵ はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) 0R⁶、 (CH

2 2 p

) COR⁶, (CH ) CO R⁶、 SO NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)COR⁸を表し

2 p 2 p 2 2 2 p 2 p

R⁹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のァルケ-ル、炭素数 7から 13 のァラルキル、炭素数 1から 3のヒドロキシアルキル、（CH ) OR⁶,または (CH ) CO R⁶を

2 p 2 p 2 表し；

R^1Q、 R¹¹は、結合して- 0-、 -S -、または- CH -を表すか、または、 R^1Qが水素で R¹¹が水

2

素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；

pは 0から 5の整数を表し； R⁶は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、炭素数 6から 12 のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し；

R R⁸は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し、一般式 (I)は (+)体、（-)体、（士)体を含む]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する止痒剤を提供する。また、本発明は、上記一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付カロ塩の、止痒剤の製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、上記一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の 1種又は 2種以上の有効量を患者に投与することを含む止痒方法を提供する。

発明の効果

[0013] 本発明の止痒剤は、優れた止痒効果を有し、かつ、副作用が少ない。

発明を実施するための最良の形態

[0014] 上記の通り、本発明の止痒剤は、前記一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。本発明の止痒剤は、前記一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩から成る群より選ばれる有効成分を単独で含んで、てもよ、し、 2種以上を組み合わせて含んで、てもよい。

[0015] 一般式 (I)で表される化合物の中でも一般式 (I)にお、て、 Yが- C(=0)-のものが好ましぐ特に Υ、 Ζが共に- C(=0)-のものが好ましい。

[0016] R¹は、水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 8のシクロアルケ -ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 3から 7のァルケ-ルが好ましぐ中でも水素、シクロプロピルメチル、 2_シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロブテニルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、フエ-ル、ナフチル、トリル、ァリル、 3-ブチュル、プレ -ルが好ましい。これらの中でも、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ァリル、プレ -ル、特に水素、シクロプロピルメチル、シクロプチルメチル、ァリルが好ましい。

[0017] R²、 R³は、水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ- ルォキシ、炭素数 7から 13のァラルキルォキシ、または炭素数 1から 5のアルカノィルォキシであり、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ァセトキシが好ましい。

[0018] -X-は環構造の一部になる炭素数 2から 4の炭素鎖 (ただしそのうち一つの炭素原子が硫黄原子で置き換わって、てもよく炭素鎖には不飽和結合が含まれて、てもよい）であることが好ましぐ中でも環構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖であることが好ましい。

[0019] kは 0から 6の整数であることが好まし!/、。

[0020] R⁴としては、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、または、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ¾個の酸素原子となるスルホン基、さらには、 2個の隣接する炭素に置換した R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロへキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。中でもメチル、ェチル、ェチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルォロベンジル、フルォロベンジリデン、トリフルォロメトキシベンジル、トリフルォロメトキシベンジリデン、フエネチル、フエネチリデン、シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチリデン、フエノキシ、クロロフエノキシ、スルホン基の形成、またはベンゼン縮合環、シクロへキセン縮合環を形成することが好ましぐ特に 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上特に 1から 4個の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環またはシクロへキセン縮合環を形成することが好ましい。この場合、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ¾個の酸素原子となるスルホン基を別途形成するものも好ま U、。ベンゼン縮合環またはシクロへキセン縮合環は無置換のものも好ましいが、置換基 R⁵としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル（特にメチル、ェチル、プロピル）、炭素数 7から 13 のァラルキル（特にベンジル）、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) OR⁶、 (CH ) COR⁶, (CH ) CO R⁶、 SO NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸

2 p 2 p 2 p 2 2

、 (CH (R⁷)COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、炭素

数 1から 5のアルキル（特にメチル、ェチル、プロピル）、炭素数 3から 7のァルケ-ルまたは炭素数 6から 12のァリール (特にフエ-ル)を表し、

R⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル（特にメチル、ェチル、プロピル）、または炭素数 7から 13のァラルキル (特にベンジル)を表す）が好ましぐ特に無置換にカ卩え、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、ァセトキシ、フエニルォキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ二ルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ァミノが好ましい。

[0021] R⁹としては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルが好ましぐ特に水素、メチルが好ましい。

[0022] R^1Q、 R¹¹としては、結合して- 0-であるもの、または R^1Qが水素で、 R¹¹が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましぐ特に、両者が結合して- 0-であるものが好ましい。

[0023] 薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる力これらに限られるものではない。

[0024] 本発明になる一般式 (I)の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖、 Y、 Ζが- C(=0)-、 2個の R⁴が無置換またはひとつ以上の R⁵で置換されたベンゼン縮合環、 R⁹が水素、 R^1Q、 R¹¹が結合して- 0-の化合物である一般式 (la)で表される化合物の具体例を表 1に示す。なお、以下の表中において CPMはシクロプロピルメチルを意味し、 6位結合は αまたは βである。

[0025] [化 3]

[0026] また一般式（la)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³力ヒドロキシ、 R' が 4-フルォロであり、 6位の立体が 13である以下の化合物

[0027] [化 4]

[0028] を、 N-[l 7- (シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β

-ィルト 4-フルオロフタルイミドと命名する。

[0029] [表 1-1] 表 1

1-2] 表 1 (続き ^

1-3] 表 1 (続き;

H] 表 1 (続き

1-5] 表 1 (続き）

本発明に用いられる一般式 (I)の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 3の炭素鎖、 Yが- C(=0)-、 Zが原子価結合、 2個の R⁴が無置換またはひとつ以上の R⁵ で置換されたベンゼン縮合環、 R⁹が水素、 R¹⁰, R¹¹が結合して- 0-の化合物である下記一般式 Ob)で表される化合物の具体例を表 2に示す。 [0035] [化 5]

(lb)

[0036] また一般式 (lb)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、 R⁵が

6-フルォロであり、 6位の立体が 13である以下の化合物

[0037] [化 6]

[0038] を、 2-[17- (シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β

-ィル ]-6-フルォロ- 2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1-オンと命名する。

[0039] [表 2-1]

表 z

2- 2] 表 2 (続き）

2- 3] 表 2 (続き）

2- 4]

2-5] 表 2 (続き

2-6] 表 2 (続き）

本発明に用いられる一般式 (I)の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 3 の炭素鎖 (そのうち一つの炭素が硫黄原子に置き換わっている）、 Y、カ c(=o)-、 z が原子価結合、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴が 2個の酸素原子となるスルホン基を形成、 2個の R⁴が無置換またはひとつ以上の R⁵で置換されたベンゼン縮合環、が水素、 R^1Q、 R¹¹が結合して- 0-である下記一般式 (Ic)で表される化合物の具体例を表 3に示す。

[0046] [化 7]

(1c)

[0047] また一般式 (Ic)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、ベンゼン環が無置換であり、 6位の立体が 13である以下の化合物

[0048] [化 8]

[0049] を、 N-[17- (シクロプロピルメチル )-4,5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル ]-◦-スルホン安息香酸イミドと命名する。

[0050] [表 3-1]

表 3

3-2] 表 3 (続き）

3-3] 表 3 (続き）

3-4] [s- ε挲] [ οο]

Sl0900/S00rdf/X3d 2 9Z8^60/S00∑: OAV 表 3 (轔き）

3-6] 表 3 { 売き）

CP H 0H (無置換）

CP H 0H 4-F

CPM H 0H 5-F

CPM H 0H 6-F

CPM H 0H 7-F

CPM H 0H 5, 6- F

CPM H 0H 4, 5, 6,ト F

CPM H 0H 4-CI

GP H 0H 5 - CI

CPM H 0H 6-CI

GPM H 0H 7-CI

GPM H 0H 5, 6-GI

CPM H 0H 4- Me

GPM H 0H 5- e

CPM H 0H 6- e

GPM H 0H 7- e

GPiS H 0H 5, 6-Me

CPM H 0H 4-O e

CPti H 0H 5-OMe

CPM H 0H 6-OMe

CPM H 0 7-OMe

CPM H 0H 5, 6-O e

ァリル H 0H (無置換）

ァリル H 0H 4- F

ァリノレ H 0H 5-F

ァリル H 0H 6-F

ァリル ¹ H 0H 7-F

ァリル H 0H 5, 6-F

ァリル H 0H 4, 5, 6, 7— F

ァリル H 0H 4- CI

Ύリル H 0H 5 CI

ァリル H 0H 6 Gl

ァリル H 0H 7-CI

Ύリル H 0H 5, 6-CI

ァリル H 0H 4- Me

ァリル H 0H 5-Me

ァリル H 0H 6 Me

ァリル H 0H 7- Me

ァリル H 0H 5, 6-Me

ァリル H 0H 4-OMe

ァリル H 0H 5-OMe

ァリル H 0H 6-OMe

ァリル H 0H 7-OMe

ァリル H 0H 5, 6-OMe 本発明になる一般式 (I)の化合物のうち、 -X-が環構造の一部になる炭素数 2の炭素鎖、 Y、 Ζが- C(=0)-、 2個の R⁴が無置換またはひとつ以上の R⁵で置換されたシクロへキセン縮合環、 R⁹が水素、 R^1Q、 R¹¹が結合して-〇-の化合物である一般式 (Id)で表される化合物の具体例を表 4に示す。

[0057] [ィ匕 9]

(1 d)

[0058] また一般式（Id)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、シクロへキセン環が無置換であり、 6位の立体が 13である以下の化合物

[0059] [化 10]

[0060] を、 Ν- [(17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β

-ィル ]-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミドと命名する。

[0061] [表 4-1]

表 4

4- 2] 表 4 (繽き）

表 4-3] 表 4 (練き）

4 - 4]

4-5] 表さノ

[0066] 上記一般式 (I)で示される、本発明の止痒剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、具体的には下記に示す方法によって製造することがでさる。

[0067] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の中で一般式 (IA) (R¹, R²、

R⁵、 R⁹、 R^1Q、 R^U は前記定義に同じ、点線は単結合または芳香環結合を表す)で表される環状イミドまたはスルホンイミド誘導体は、スキーム 1に示すように一般式 (Π) ( 、 R²、

R⁹、 R 、 R 1¹は前記定義に同じ)で表される 1級ァミン体に一般式 (III) (R⁵は前記定義に同じ)で表される酸無水物、または一般式 (m') (R²°は炭素数 1から 5のアルキル、 R⁵は前記定義に同じ)で表されるスルホン酸誘導体を反応させることにより製造することができる。また必要に応じて、反応系中に酸または塩基を共存させて反応を行うことも可能である。

[0068] [化 11]

( ）

[0069] 酸無水物 (111)、スルホン酸誘導体 (ΠΓ)は 1級ァミン体 (11、 R³がヒドロキシの場合、メトキシメチルなどの適当な保護基で保護しておいてもよい)に対して 0.5〜50当量を用いることが可能である力 1〜20当量を用いることが好ましぐ中でも 1〜10当量で良好な結果が得られる。溶媒としては、 DMF、ジメチルァセトアミド、 DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸などの酸性溶媒を用いることができるが、中でも DMF、トルエン、酢酸、クロ口ホルムが好ましく用いられる。

[0070] 必要に応じて共存させる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムなどの無機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジンなどの有機塩基を用いることができる力中でもトリエチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましく用いられる。また用いる塩基は基質に対して、 1〜30当量、好ましくは 1〜10当量が用いられる。一方酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いることができる力酢酸、プロピオン酸、安息香酸などのカルボン酸、中でも酢酸が好ましく用いられる。また用いる酸の量としては基質に対して、 1〜30当量、好ましくは 1〜10当量が用いられる。ただし、酢酸などを溶媒として使用する方法も好ましぐこの場合には過剰の酸が共存することになる。

[0071] 反応温度としては通常- 20〜200 °Cの範囲で実施可能であり、好ましくは 0〜150 °C の範囲で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、 30分力 30時間程度で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質 (II)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、 1 mmol/L〜l mol/L程度が好ましい。

[0072] スキーム 1の出発物質として用いられる一般式 (Π)で示される 1級アミン体は

J.Med.Chem. 20, 1100 (1977)、 J.Org.Chem. 45, 3366 (1980)等に記載の方法によつて合成可能である。

[0073] なお、一般式 (IA)

R²、 R³、 R⁵、 R⁹、 R^1Q、 R^Uは前記定義に同じ)で表される化合物の内環状イミド誘導体は、 Tetrahedron. 50, 9757 (1994)に記載の Mitsunobu反応による方法でち製造することがでさる。

[0074] 本発明の一般式 (I) Yが- C(=0)-、 Zが原子価結合である一般式 (IB) (R¹,

R⁴ 、 R⁹、 R^1Q、 R^U、 k、 Xは前記定義に同じ)の環状アミド体は、スキーム 2に示すように、一般式 (IV R²、

R⁹、 R^1Q、 R^U、 k、 Xは前記定義に同じであり、 Lは塩素、臭素、ヨウ素、または OTs、 OMs)または

R⁴、 R⁹、 R^1Q、 R^U、 k、 Xは前記定義に同じであり、じは塩素、または OR¹² (ただし R¹²は水素、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表す）で示される化合物から、一般的なアミド基のアルキルィ匕またはァミノ基のアミドィ匕反応を用いて、分子内還ィ匕反応により製造することができる。なお、スキーム 2の出発物質として用いられる一般式 (IV)および (V)で示される化合物は、国際公開 93/15081号等に記載されて、る方法によって得ることができる。 [0075] [化 12]

(V)

スキーム 2

[0076] アルキルィ匕またはアミドィ匕は一般に用いられる、溶媒中に塩基を共存させる方法で行うことができる。

[0077] 塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムェトキシド、カリウム t-ブトキシドなどの金属アルコキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジンなどの有機塩基を用いることができる。また用いる塩基は基質に対して、 1〜30当量、好ましくは 1〜10当量が用いられる。ただしアミドィ匕反応の場合には、特に塩基を用いなくても満足すべき結果が得られることちある。

[0078] 溶媒としては、 DMF、ジメチルァセトアミド、 DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルェンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒を用いることができるが、中でも DMF、 THF、トルエンが好ましく用いられる。反応温度は通常- 20〜200°C、好ましくは 0〜150°Cで満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、 30分〜 100 時間程度で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質 (IV)および (V)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、 1 mmol/L〜l mol/Lが好ましい。

[0079] 本発明の一般式 (I)

R^1Q、 R^U、 X、 Y、 Z、 kは前記定義に同じ)で表される化合物の内、 Yが- C(=0)-の一般式 (ID)および (IE)

R^1Q、 R^U、 X、 Zは前記定義に同じであり、 R¹³は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のァラルキルを表す)で示される化合物は、下記のスキーム 3の方法により、一般式 (IC R¹ 、 R²、

R^U、 X、 Zは前記定義に同じ)で示される化合物を、溶媒中、塩基の共存下で、アルキルィ匕またはァシルイ匕して製造することができる。なお、スキーム 3の出発物質として用いられる一般式 (IC)で示される化合物は、スキーム 1, 2で示した方法により得ることができる。

[0080] [化 13]

( I E)

スキーム 3

[0081] アルキル化剤またはァシル化剤は 1〜20当量を用、ることが好ましく、中でも 1〜 10 当量で満足のいく結果が得られる。

[0082] 塩基としては、メチルリチウム、プチルリチウム、 LDAなどの有機リチウム反応剤、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、カリウム t- ブトキシドなどの金属アルコキシドを用いることができる力中でも LDA、ブチルリチウムが好ましく用いられる。また用いる塩基は基質に対して、 1〜30当量、好ましくは 1〜 10当量が用いられる。 [0083] 溶媒としては、 DMF、ジメチルァセトアミド、 DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ペンタン、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒を用いることができるが、中でも THF、 DMEが好ましく用いられる。

[0084] 反応温度は通常- 100〜200 °C,好ましくは- 80〜150 °Cで満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、 30分〜 30 時間で満足すべき結果が得られる。また反応系中の基質 (IC)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、 1 mmol/L〜l mol/Lが好ましい。

[0085] 一般式 (I)で表される化合物のうち R³がヒドロキシである一般式 (IG) (式中尺¹、 R²、

R⁹、 R^1Q、 R^U、 X、 Y、 Z、 kは前記の定義に同じ)で表される化合物を合成する際、フエノール部分を保護する目的で R³がメトキシである一般式 (IF) (式中尺¹、 R²、 R⁴、 R⁹、 R^1Q、 R^U、 X、 Y、 Z、 kは前記の定義に同じ)で表される化合物を経由することができる。その際の脱保護は、下記スキーム 4に示すように、フエノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応、具体的には、（1)三臭化ホウ素を用いる方法、または (2)塩基性条件下アルキルチオールを用いる方法の、ずれかで行うことができる。

[0086] [化 14]

( I F) ( I G) ス"^ 4

(1)の方法では、三臭化ホウ素の使用量は 1〜20当量が好ましぐ中でも 1〜7当量で満足のいく結果が得られる。反応溶媒はジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒が好ましぐ中でもジクロロメタンが好ましい。反応温度は -70〜50 °Cが好ましぐ中でも- 50〜40 °Cで満足のいく結果が得られる。反応時間は 10分から 10時間が好ましぐ 30分から 5時間で満足のいく結果が得られる。また、反応系中の一般式 (IF)で示される化合物の濃度は、特に限定されないが、通常、 1 mmol/Lから 1 mol/Lが好ましい。

[0088] (2)の方法では、反応剤としてエタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオールなどのアルキルチオール類が好ましぐ中でもプロパンチオールが好ましく用いられる。使用する量は 1〜20当量が好ましぐ中でも 1〜7当量で満足のいく結果が得られる。塩基としては、カリウム t-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが好ましぐ中でもカリウム t-ブトキシドが好ましく用いられる。使用する量は 1から 20当量が好ましぐ中でも 1〜7当量で満足のいく結果が得られる。反応溶媒は DMF、ジメチルァセトアミドなどの非プロトン性極性溶媒、 THF、 DMEなどのエーテル系溶媒が好ましく、中でも非プロトン性溶媒である DMFが好ましく用いられる。反応温度は 50〜200 °Cが好ましぐ中でも 80〜150 °Cで満足のいく結果が得られる。反応時間は 1時間から 15時間が好ましぐ中でも 2時間から 8時間で満足のいく結果が得られる。また、反応系中の一般式 (IF)で示される化合物の濃度は、特に限定されないが、通常、 1 mmol/Lから 1 mol/Lが好ましい。

[0089] 一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体がそう痒に有効であることは、動物にお、て引つ搔き行動を抑制する作用を示すことで確認することができる。動物において引つ搔き行動を抑制する作用は、すでに報告されている文献 [Eur. J. Pharmacol, vol 477, 29-35 (2003)]に記載の方法で確認しうるが、必ずしもこの方法に限定されるものではない。

[0090] 本発明の止痒剤は、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蓴麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡などに用いられ、また、そう痒を伴う内臓疾患または医療処置、例えば悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏などにも用いられる。この他、妊娠、寄生虫感染、ときには薬剤性や心因性の理由で知覚されるそう痒の治療も本発明の範囲に含まれる。さらに、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う痒みにも適用し得る。また本発明の止痒剤は哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト）に用いることができる。

[0091] 本発明の止痒剤では、本発明で示したィ匕合物を、単独で、または、疾患の治療若しくは予防にぉ、てまたは症状の減少若しくは抑制にお、て用いられる 1種類またはそれ以上の物質と組み合わせて投与することができる。このような物質の例には、駆虫薬、例えば、フィプロ-ル（fipronil)、ルフェヌロン（lufenuron)、イミダクロプリド（ imidacloprid)、アベノレメクチン (avermectins) (例えば、ァノメクチン (abamectin)、アイバメクチン、ドラメクチン（doramectin) )、ミルべマイシン（milbemycins)、有機リン酸塩、ピレスロイド；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフエ-ラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾール（fluconazole)、ケトコナゾール、イトラコナゾール（itraconazole)、グリセオフルビン、アンホテリシン B ;抗菌薬、例えば、ェンロフロキサシン (enrofloxacin)、マノレボフロキサシン (marbofloxacin)、アンピシリン、ァモキシシリン；抗炎症薬、例えば、プレドニゾロン、ベタメタゾン、カルプ口フェン (carprofen)、、クロべタゾ一ノレ (clobetasol)、ジフロラゾン (diflorasone)、ヒドロコノレチゾン (hydrocortisone)、デキサメタゾン (dexamethasone)、ケトプロフェン (ketoprofen) 、メロキシカム (meloxicam) ;抗アレルギー薬、例えば、メキタジン (mequitazine)、ケトチフェン (ketotifen)、ァゼラスチン (azelastine)、ォキサトミド (oxatomide)、フエキソフエナジン (fexofenadine);アトピー性皮膚炎治療薬、例えば、タクロリムス (tacrolimus)；補助食品、例えば、 γ—リノール酸;皮膚軟ィ匕薬;および保湿剤が含まれるが、これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではない。

[0092] 本発明の止痒薬を臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよぐまた賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤 'カブセル剤 ·顆粒剤 ·散剤 ·シロップ剤など〖こよる経口剤、注射剤 ·座剤 ·液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤 ·クリーム剤 ·貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。皮膚疾患治療用としては特に外用剤が好ましい。外用剤としては、油脂 (好ましくは植物油、動物油、臘、脂肪酸、脂肪アルコール、鉱油、テレビン油、ワセリン等）、溶媒 (好ましくは水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、エーテル等）、保存剤 (好ましくはパラォキシ安息香酸エステル、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、ベンザルコ-ゥム、ベンゼト-ゥム、プロピレングリコール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、エタノール等）、安定剤（好ましくはトコフエロール、ブチルヒドロキシァ二ノール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、ェデト酸ニナトリウム等）、陰イオン性界面活性剤 (好ましくはカリ石鹼、薬用石鹼、ゥンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸ァルミ-ゥム、リノール酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等）、非イオン性界面活性剤 (好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ソルビタン脂肪酸部分エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、マクロゴール類、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン 160、ポリオキシプロピレン 30グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸部分エステル類等）、陽イオン性界面活性剤（好ましくは塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、塩ィ匕セチルピリジ- ゥム等）、粉末類 (好ましくは酸ィ匕亜鉛、亜鉛華デンプン、カオリン、次硝酸ビスマス、酸化チタン、二酸化チタン、ィォゥ、無水ケィ酸、タルク等）、保存剤 (好ましくはパラォキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、 p-クロ口- m-キシレノール、 Irgasan、へキサクロロフェン等）、乳化剤 (好ましくはアラビアゴム末、トラガント末、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース等）、湿潤剤（好ましくはグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 1,3-ブチレングリコール、ソルビトール、ポリピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン誘導体、尿素、アミノ酸、糖アミノ酸等）を混合してベースとし、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、塗布剤、貼付剤等を調製するほか、外用液剤として用いることもできる。また、眼科用途としては点眼剤としても調製し得る。

[0093] 本発明の止痒剤は上記有効成分を 0.00001〜90重量％、より好ましくは 0.0001〜70 重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤、外用剤の場合、有効成分量として 1 日 0.1 g〜lg、経口剤の場合 1 μ g〜10gであり、それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。

[0094] 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例 [0095] 参考例 1

N- [(17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル] -フタルイミド ·塩酸塩 (化合物丄)の合成

[0096] [化 15]

[0097] 6 β -ナルトレキサミン 150 mg (0.44 mmol)を DMF 7mLに溶解させ、フタル酸無水物 71 mg (0.48 mmol),トリェチルァミン 0.92 mL (0.66 mmol)をカ卩えて、 140 °Cにて 4 時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フリー体 β 120 mg (収率 58%)を得た。この一部を塩酸塩として表題ィ匕合物丄を得た。

[0098] ^JH-NMR (ppm) (300 MHz, CDC1 )

3

7.8-7.9 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.0—4.1 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.6-2.9 (3H, m), 2.3—2.4 (3H, m), 2.15 (1H, dt, J = 12.0, 3.5 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5—0.6 (2H, m), 0.1—0.2 (2H, m) (フリー体） IR (cm— (KBr)

3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428, 1379, 1323, 1271 , 1240, 1190, 1173, 1075

元素分析値

組成式： C28H28N2O5 - 1.0 HCM .O H20

計算値： C:63.81 , H:5.93, N:5.32, Cl:6.73

実測値： C:63.72, H:6.03, N:5.40, Cl:6.49 Mass (EI)： 472 (M+)

[0099] 参考例 2

N- [(17-ァリル) -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル] -フタルイミド ·酒石酸塩 (化合物 2)の合成

[0100] [化 16]

[0101] 参考例 1記載の方法に準じて、 6 β -ナルトレキサミンの代わりに 6 β -ナロキサミンを用いて、表題ィ匕合物 2のフリー体 24 mg (収率 34%)を得た。これを酒石酸塩として表題化合物 2を得た。

[0102] ^JH-NMR (ppm) (300 MHz, CDC1 )

3

7.75-7.8 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 6.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (IH, d, J = 8.2 Hz), 5.7-5.8 (IH, m), 5.1—5.2 (3H, m), 4.0—4.05 (IH, m), 3.0—3.1 (3H, m), 2.45-2.9 (5H, m), 2.0-2.3 (2H, m), 1.6—1.7 (IH, m), 1.4-1.5 (2H, m) (フリー体)

Mass (ESI)： 459 (M⁺+1)

[0103] 参考例 3

N- [(17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル] -3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド'酒石酸塩 (ィ匕合物の合成

[0104] [化 17]

[0105] 6 β -ナルトレキサミン 113 mg (0.33 mmol)をクロロホルム3.3 mLに溶解させ、 3,4,5,6-テトラヒドロフタル酸無水物 58 mg (0.38 mmol)、トリェチルァミン 114 μ L (0.82 mmol)をカ卩えて、室温にて 50分間撹拌した。その後、この反応溶液にトリェチルァミン 234 μ L (1.68 mmol),無水酢酸 158 μ L (1.68 mmol)をカ卩えて、 1時間加熱還流した。その後、室温に放冷し、反応混合液をエバポレーターにて濃縮した後、メタノール 3 mL、 28%アンモニア水 300 μ Lを加えて、室温で 4時間攪拌した。その後、反応溶液に水をカ卩えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物のフリー体 121 mg (収率 77%)を得た。これをメタンスルホン酸塩として表題ィ匕合物を得た。

[0106] ^JH-NMR (ppm) (300 MHz, CDC1 )

3

0.12 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.43 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.76 (4H, br), 2.12 (3H, td, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.26—2.38 (7H, m), 2.63 (3H,m), 3.03 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.83 (1H, ddd, J = 13.2, 8.4, 3.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) (フリー体)

Mass (ESI)： 477 (M⁺+1)

[0107] 参考例 4

[N- (17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル] -0-スルホン安息香酸イミド '酒石酸塩 (ィ匕合物 )の合成

[0108] [化 18]

6 β -ァミノ- (17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3-メトキシメトキシ-モルヒナン- 14-オール 203 mg (0.53 mmol)をクロ口ホルム 10 mLに溶解させ、 0 °Cにてトリェチルァミン 0.15 mLおよびメチル -(2-クロロスルフォ -ル) -ベンゾエート 136 mgを加えて、室温にて 8時間攪拌し、その後 30分間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し

2-[(17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 14-ヒドロキシ -3-メトキシメトキシ-モルヒナン- 6 β -ィル) -スルファモイル]-安息香酸メチルエステル 219 mg (収率 71%)を得た。

[0110] 得られた 2-[(17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 14-ヒドロキシ -3-メトキシメトキシ-モルヒナン- 6 j8 -ィル) -スルファモイル]-安息香酸メチルエステル 91 mg (0.16 mmol)を DMF 10 mLに溶解させ炭酸カリウム 352 mgをカ卩えて、 80 °Cにて 3時間攪拌した。反応液を室温に放冷した後、反応液をセライト濾過して、濾液を濃縮して粗生成物として N- [(17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 14-ヒドロキシ -3-メトキシメトキシ-モルヒナン- 6 β -ィル ]-0-スルホン安息香酸イミドを得た。

[0111] 得られた粗生成物を 2-プロパノール 2 mLおよびクロ口ホルム 2 mLに溶解させ、濃塩酸 0.2 mLを加えて、室温にて 13時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物のフリー体 67 mg (収率 85% : 2steps)を得た。これを酒石酸塩として表題ィ匕合物 4を得た。

[0112] ^JH-NMR (ppm) (300 MHz, CDC1 )

3

8.06-8.08 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.92 (ddd, 1H, J = 3.9, 8.3, 13.1 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.46—1.76 (m, 4H), 0.82—0.88 (m, 1H), 0.52-0.57 (m, 2H), 0.12-0.15 (m, 2H) (フリー体）

Mass (ESI)： 509 (M⁺+l)

[0113] 参考例 5

2-[(17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル] -2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1-オン'酒石酸塩 (ィ匕合物互）の合成 [0114] [化 19]

[0115] 参考例 1記載の方法で製造した N- [(17-シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ

-3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 j8 -ィル] -フタルイミド 156 mg (0.33 mmol)をメタノール 5 mL、クロ口ホルム 5 mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム 61 mg (1.61 mmol)を 0 °Cにて加えて 2時間撹拌した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2-[(17-シクロプロピルメチル) -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル ]-3-ヒドロキシ- 2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1-オン（ジァステレオマー混合物） 130 mg (収率 83%)を得た。

[0116] 得られた精製物 150 mg (0.32 mmol)を塩化メチレン 7 mL、クロ口ホルム 25 mLの混合溶液に溶解させ、三フッ化ホウ素エーテル錯体 0.22 mL (1.73 mmol),トリェチルシラン 0.28 mL (1.73 mmol)を 0 °Cでカ卩えて 22時間撹拌した。その後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物のフリー体 55 mg (収率 38%)を得た。これを酒石酸塩として表題ィ匕合物互を得た。

[0117] 1H-NMR (ppm) (300 MHz, CDC1 )

3

7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31-2.12 (m, 3H), 1.72-1.49 (m, 4H), 0.93—0.79 (m, 1H), 0.58—0.50 (m, 2H), 0.17—0.11 (m, 2H) (フリ一体）

IR (cm— (KBr)

3075, 3004, 2925, 2818, 1658, 1622, 1498, 1455, 1377, 1330, 1307, 1279, 1228, 1188, 1153, 1117, 1069, 1051 , 1034, 981 , 943, 919, 884, 859, 740

Mass (EI)： 458 (M+)

[0118] 参考例 6

17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルベンズアミド)モルヒナン ·塩酸酸塩 (ィ匕合物の合成

[0119] [化 20]

[0120] 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ -6 β -メチルァミノモルヒナン 194 mg (0.54 mmol)をクロ口ホルム 5 mLに溶解させ、トリェチルァミン 0.16 mL (1.11 mmol)およびべンゾイルクロリド 0.13 mL (1.09 mmol)を加えて室温にて 1時間撹拌した。そして、反応液にメタノール 5 mL、 2N NaOH水溶液 1.5 mLを加えて室温にて 3時間攪拌した。その後、反応混合液に水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物 Zのフリー体 237 mg (収率 95%)を得た。これを塩酸塩として表題ィ匕合物 Zを得た。

[0121] ^JH-NMR (ppm) (400 MHz, DMSO— d6)

7.4-7.2 (m, 5H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.74 (m, IH), 3.3—3.1 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.0—2.8 (m, 4H), 2.5—2.3 (m, IH), 2.2-2.1 (m, IH), 1.65-1.55 (m, IH), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, IH), 1.1-0.9 (m, 2H), 0.7—0.3 (m, 4H) Mass (ESI)： 461 (M+1+)

[0122] 実施例 1

Substance- P誘発引つ搔行動抑制効

ddY系雄性マウスを 4週齢で入荷し、予備飼育をした後 5週齢で使用した。実験の前日にマウスの吻側背部をバリカンを用いて除毛した。各化合物は 10%DMSOに溶解した。被験薬物あるいは溶媒のいずれかをマウスの吻側背部皮下に投与し、その 30分後に PBS(Phospahte Buffered Saline)に溶解した Substance- P(250 nmom/site)を 50 μ Lの用量で除毛部位に皮内投与した。その後直ちに観察用ケージ (10*14*22 cm)に入れ、以後 30分間の行動を無人環境下にビデオカメラで撮影した。ビデオを再生し、マウスが後肢で Substance- P投与部位の近傍を引つ搔く行動の回数をカウントした。 1 群 8匹で実験を行った。溶媒を投与群の平均引つ搔き回数と、被験薬投与群の平均引つ搔き回数の間に統計学的な有意差がある場合に、止痒効果有りと判定し、結果は溶媒投与群の引つ搔き回数を半減する投与用量で示した (表 5)。

[0123] [表 5]

産業上の利用可能性

本発明の止痒剤は、優れた止痒効果を有し、かつ、副作用が少ないので、各種の疾患にともなう痒みの治療に有用である。

Claims

請求の範囲一般式 0)

[化 1]

( I )

[式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し；

Υ、 Ζは、独立して原子価結合、または- C(=0)_を表し；

kは、 0から 8の整数を表し；

R⁴は、含窒素環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) OR⁶、 (CH ) COR⁶, (CH )

2 2 p 2 p 2 p

CO R⁶、 SO NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)COR⁸を表す力 k個の R⁴のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した 2個の R⁴がーつの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁴がーつの硫黄原子となってチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ^個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または k個の R⁴のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロへキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、 R⁵ はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) OR⁶、 (CH

2 2 p

) COR⁶、 (CH ) CO R⁶、 SO NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)COR⁸を表し

2 p 2 p 2 2 2 p 2 p

2 p 2 p 2 表し；

2

pは 0から 5の整数を表し；

R⁶は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、炭素数 6から 12 のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し；

R R⁸は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し、一般式 (I)は (+)体、（-)体、（士)体を含む]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する止痒剤。

一般式 (I)において、 Xが環構造の一部になる炭素数 2から 7の炭素鎖 (ただし炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい）である請求項 1記載の止痒剤。

[3] 一般式 (I)にお、て、 Yが- C(=0)-であり、 Zが原子価結合である請求項 1または 2記載の止痒剤。

[4] 一般式 (I)において、 Y、 Ζがともに- C(=0)-である請求項 1または 2記載の止痒剤。

[5] 一般式 (I)において、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6 力 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7 のアルケニルであり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロへキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項 4記載の止痒剤。

[6] 一般式 (I)において、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ァリル、またはプレ-ルであり、 R²、 R³が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシであり、 kが 2であり、 2個の R⁴が、一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環またはシクロへキセン縮合環であり、 R⁵が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フェニル、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) 0R⁶、 (CH ) COR⁶, (CH ) CO R⁶

2 2 p 2 p 2 p 2

、 SO NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、または (CH ) N(R⁷)COR⁸であり、 R⁶が、水素、メ

2 2 p 2 p

チル、ェチル、プロピル、またはフエ-ルであり、 R R⁸が、それぞれ別個に水素、メチル、ェチル、プロピル、またはべンジルであり、 R⁹力水素、またはメチルであり、 R^1Q、 R¹¹が、結合して- 0-である力または R^1Qが水素で、 R¹¹が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項 4記載の止痒剤。

[7] 一般式 (I)にお、て、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはァリルであり、 R²、 R³が、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはァセトキシであり、 kが 2であり、 2個の R⁴が、一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁵で置換されたベンゼン縮合環またはシクロへキセン縮合環であり、 R⁵が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、イソチオシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 SO R⁶、 (CH ) OR⁶、 (CH ) COR⁶, (CH ) CO R⁶、 SO NR⁷R⁸、

2 2 p 2 p 2 p 2 2

CONR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、または (CH ) N(R⁷)COR⁸であり、 R⁶が、水素、メチル、ェチル

2 p 2 p

、プロピル、またはフエニルであり、 R⁷、 R⁸が、それぞれ別個に水素、メチル、ェチル、プロピル、またはべンジルであり、 R⁹が、水素、またはメチルであり、 R^1Q、 R¹¹が、結合して- 0-である請求項 4記載の止痒剤。

[8] 請求項 1な!、し 7の、ずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、止痒剤の製造のための使用。

[9] 請求項 1な!、し 7の、ずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の 1種又は 2種以上の有効量を患者に投与することを含む止痒方法。