CN101340911B - 镇咳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了能够适用于咳嗽的治疗或预防的镇咳剂。该镇咳剂含有下记化合物[N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基)-3，4，5，6-四氢邻苯二甲酰亚胺]这样的具有含氮环状取代基的特定吗啡喃衍生物及其药理学允许的酸加成盐为有效成分。该镇咳剂具有优异的咳嗽治疗或预防效果，且副作用少。

Description

镇咳剂
技术领域
本发明涉及含有对咳嗽的治疗或预防有用的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐作为有效成分的镇咳剂。
背景技术
镇咳剂广泛用于治疗感冒(感冒症候群)、支气管炎、肺炎等的呼吸器官疾病，可以分类为作用于咳嗽中枢的中枢性镇咳剂与末梢性镇咳剂。现在所用的药物基本上为中枢性的，中枢性镇咳剂进一步被分类为非麻醉性和麻醉性。
作为非麻醉性镇咳剂，双噻哌啶、氢溴酸右美沙芬等经常使用，但由于对于咳嗽中枢以外的作用，会引起嗜睡、眩晕、头痛等，而且与一般的麻醉性镇咳剂相比作用弱，存在不能得到充分的镇咳效果的情况。
作为麻醉性镇咳药物，磷酸可待因、磷酸二氢可待因等广泛使用，虽然能期待有强的镇咳效果，但是伴随有便秘、恶心、呕吐、头痛、嗜睡等副作用，也有耐药性、依赖性，滥用的问题。
磷酸可待因、磷酸二氢可待因虽然也具有吗啡喃骨架，但其6位被羟基取代，与本申请的6位具有含氮环状取代基的化合物是不同的物质。在6位具有含氮环状取代基的吗啡喃化合物中，已经表明环状氨基取代化合物具有镇咳效果(专利文献1、2、3)。而且，6位具有环状亚氨基的吗啡喃化合物中，虽然没有直接表明具有镇咳作用，但有化学结构被公开的(非专利文献1、2、3)。另外，公开了本申请的化合物具有尿频、尿失禁治疗效果(专利文献4)、具有瘙痒治疗效果(专利文献5)、及具有疼痛治疗效果(专利文献6)(但是关于疼痛的治疗用途是在本申请的优先权日后公开的)。
但是，这些所有的公开信息都不能推出本申请的化合物具有显著的镇咳作用，副作用少，可以成为有效的镇咳剂。
专利文献1：日本特公昭41-18824号公报
专利文献2：日本特公昭41-18826号公报
专利文献3：国际公开第95/03308号小册子
专利文献4：国际公开第2004/033457号小册子(欧洲专利局公开EP1555266号)
专利文献5：国际公开第2005/094826号小册子
专利文献6：国际公开第2006/049248号小册子
非专利文献1：Simon C.et.al.，Tetrahedron，50，9757-9768，1994.
非专利文献2：Sayre L.M.et.al.，J.Med.Chem.，27，1325-1335，1984.
非专利文献3：Simon C.et.al.，Synth.Commun.，22，913-921，1992.
发明内容
本发明的目的在于提供镇咳剂，该镇咳剂含有对咳嗽的治疗或预防有用的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐作为有效成分。
为了达成上述目的进行了深入研究，结果发现吗啡喃结构的特定位置上具有含氮环状取代基的化合物具有镇咳效果，且副作用少，从而完成了本发明。
即，本发明提供含有通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐作为有效成分的镇咳剂，
[化1]
[式中R1表示氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～8的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为3～7的烯基、呋喃基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)、噻吩基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)、或吡啶基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)；
R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为3～7的烯氧基、碳原子数为7～13的芳烷氧基、或者碳原子数为1～5的烷酰氧基；
-X-表示成为环状结构的一部分的碳原子数为2～7的亚烷基(alkylene)、亚烯基、或者亚炔基(其中1个以上的碳原子可以被氮、氧或硫原子取代)；
Y表示价键、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(-R4)-、-C(＝O)-N(-R4)-、或者-C(＝S)-N(-R4)-；
R4表示氢、碳原子数为1～5的烷基；
k表示1～8的整数；
R5为环状结构上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷叉基(アルキリデン)、碳原子数为7～13的环烷基烷基、碳原子数为7～13的环烷基烷叉基(シクロアルキルアルキリデン)、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为7～13的芳烷叉基(アラルキリデン)、碳原子数为6～12的芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、(CH2)pSR7、(CH2)pS(O)R7、(CH2)pS(O2)R7、(CH2)pOR7、(CH2)pC(＝O)R7、(CH2)pOC(＝O)R7、(CH2)pCO2R7、(CH2)pS(O)NR8R9、(CH2)pS(O2)NR8R9、(CH2)pC(＝O)NR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pN(R8)C(＝O)R9或(CH2)pN(R8)S(O2)R9，或者k个R5中，结合在同一碳原子或者硫原子上的2个R5形成一个氧原子表示羰基或者亚砜基，结合在同一碳原子上的2个R5形成一个硫原子表示硫代羰基(但是，在Y为价键时，这样形成的羰基不与结合在吗啡喃骨架上的氮原子直接结合)，结合在同一硫原子上的4个R5形成2个氧原子表示砜基，或者k个R5中，分别取代在邻接的碳上的2个R5合在一起，表示无取代或者被1个以上取代基R6取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并(シクロプロパノ)、环丁烷并(シクロブタノ)、环戊烷并(シクロペンタノ)、环戊烯并(シクロペンテノ)、环己烷并(シクロヘキサノ)、环己烯并(シクロヘキセノ)、环庚烷并(シクロヘプタノ)、或者环庚烯并(シクロヘプテノ)；
R6分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数为6～12的芳基、异硫氰酸酯基、(CH2)pSR7、(CH2)pS(O)R7、(CH2)pS(O2)R7、(CH2)pOR7、(CH2)pC(＝O)R7、(CH2)pOC(＝O)R7、(CH2)pCO2R7、(CH2)pS(O)NR8R9、(CH2)pS(O2)NR8R9、(CH2)pC(＝O)NR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pN(R8)C(＝O)R9、或者(CH2)pN(R8)S(O2)R9；
p表示0～5的整数；
R7、R8、R9分别表示氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～7的烯基、碳原子数为6～12的芳基、或者碳原子数为7～13的芳烷基；
R10表示氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为2～5的烯基、碳原子数为7～13的芳烷基、(CH2)pOR7、或者(CH2)pCO2R7(p、R7与前述的定义相同)；
R11、R12结合表示-O-、-S-或者-CH2-；或者R11表示氢，R12表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基或碳原子数为1～5的烷酰氧基；
R13、R14合在一起表示氧代基；或者R13表示氢，R14表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基或碳原子数为1～5的烷酰氧基，通式(I)包含(+)体、(-)体、(±)体]。另外，本发明提供具有上述含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐在制备镇咳剂中的用途。进一步，本发明提供镇咳方法，该方法包括对患者给予有效量的具有上述含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐。
本发明的镇咳剂具有优异的咳嗽治疗或预防效果，且副作用少。
具体实施方式
如上所述，本发明的镇咳剂含有上述通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐作为有效成分。
通式(I)表示的化合物中，优选R13、R14合在一起表示氧代基，或者R13为氢，R14为氢、羟基的化合物，特别优选R13、R14均为氢、也就是无取代的化合物。
特别优选Y为价键或者-C(＝O)-的化合物。
R1优选为氢、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为6～8的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为3～7的烯基，其中优选氢、环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丁烯基甲基、2-环丁烯基乙基、3-环丁烯基丙基、苯基、萘基、烯丙基、异戊二烯基(プレニル)。这些中，优选氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异戊二烯基，特别优选氢、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基。
R2、R3优选氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苯甲氧基、乙酰氧基或丙酰氧基(プロピオノキシ)，其中优选氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。
-X-优选成为环结构的一部分的碳原子数为2～4的亚烷基或者亚烯基(但是其中1个碳原子可以被硫原子取代)，其中优选亚乙基(-CH2-CH2-)、亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-)、-S-CH＝CH-。
k为2～8的整数，其中优选2～6，特别优选2或者6。
作为R5，优选碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷叉基、碳原子数为7～13的环烷基烷基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为7～13的芳烷叉基、或者分别取代在邻接的碳上的2个R5合在一起形成无取代或者被1个以上取代基R6取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并、环丁烷并、环戊烷并、环戊烯并、环己烷并、环己烯并、环庚烷并或环庚烯并，除此以外，X为-S-CH＝CH-的情况下，k个R5中，优选结合在硫原子上的4个R5形成2个氧原子成为砜基。其中，优选甲基、乙基、乙叉基、丙基、丙叉基、丁基、丁叉基、苄基、苄叉基、苯乙基、苯乙叉基、环己基甲基，或者分别取代在邻接的碳上的2个R5合在一起形成无取代或者被1个以上取代基R6取代的苯并、环己烯并，特别优选分别取代在邻接的碳上的2个R5合在一起形成无取代或者被1个以上(特别是1～4)取代基R6取代的苯并、环己烯并。除此以外，X为-S-CH＝CH-的情况下，k个R4中，结合在硫原子上的4个R4形成2个氧原子成为砜基的化合物为特别优选的化合物之一。苯并、环己烯并优选无取代，作为取代基R6，分别优选为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苯甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、甲磺酰胺基。
R10优选氢、碳原子数为1～5的烷基、烯丙基、苯甲基，特别优选氢、甲基。
作为R11、R12，优选相结合为-O-，或者R11为氢，R12为氢、羟基、甲氧基，特别优选两者结合为-O-。
作为药理学上优选的酸加成盐，可列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯乙醇酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐等有机羧酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等的有机磺酸盐等，其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，但是不限于这些。
本发明的通式(I)的化合物中，-X-为亚乙烯基(-CH＝CH-)、Y为-C(＝O)-、分别取代在邻接的碳上的2个取代基R5一起形成无取代或者被1个以上取代基R6取代的苯并、或者环己烯并，R10、R13、R14为氢，R11、R12结合为-O-的分别用通式(Ia)、(Ia’)表示的化合物；以及-X-为-S-CH＝CH-，Y为价键，结合在硫原子上的4个R5形成2个氧原子形成砜基，分别取代在邻接的碳上的2个R5一起形成无取代或者被1个以上取代基R6取代的苯并，R10、R13、R14为氢，R11、R12结合为-O-的通式(Ia”)所示化合物的具体实例在表1中示出。要说明的是，以下表中所示的CPM为环丙基甲基，取代基R6所付的编号表示邻苯二甲酰亚胺结构的苯环上、四氢邻苯二甲酰亚胺结构的环己烯环上、或者邻砜基苯甲酰亚胺(O-スルホン安息香酸イミド)结构的苯环上的取代位置，吗啡喃骨架6位键为α或者β。
[化2]
Figure S2006800483797D00061
[化3]
Figure S2006800483797D00071
[化4]
另外，通式(Ia)的化合物中，将R1为环丙基甲基、R2、R3为羟基、R6为4-氟、6位的立体构型为β的下记化合物命名为N-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基]-4-氟邻苯二甲酰亚胺。
[化5]
Figure S2006800483797D00073
[表1-1]
  R1   R2   R3   R6
  CPM   OH   OH   (无取代)
  CPM   OH   OH   3-F
  CPM   OH   OH   4-F
  CPM   OH   OH   3，6-F
  CPM   OH   OH   4，5-F
  CPM   OH   OH   3，4，5，6-F
  CPM   OH   OH   3-Cl
  CPM   OH   OH   4-Cl
  CPM   OH   OH   3，6-Cl
  CPM   OH   OH   4，5-Cl
  CPM   OH   OH   3-Br
  CPM   OH   OH   4-Br
  CPM   OH   OH   3，6-Br
  CPM   OH   OH   4，5-Br
  CPM   OH   OH   3-Me
  CPM   OH   OH   4-Me
  CPM   OH   OH   3，6-Me
  CPM   OH   OH   4，5-Me
  CPM   OH   OH   3-OMe
  CPM   OH   OH   4-OMe
  CPM   OH   OH   3，6-OMe
  CPM   OH   OH   4，5-OMe
  CPM   OH   OH   3-OH
  CPM   OH   OH   4-OH
  CPM   OH   OH   3，6-OH
  CPM   OH   OH   4，5-OH
  CPM   OH   OH   3-NO2
  CPM   OH   OH   4-NO2
  CPM   OH   OH   3，6-NO2
  CPM   OH   OH   4，5-NO2
  CPM   OH   OH   3-NH2
  CPM   OH   OH   4-NH2
  CPM   OH   OH   3，6-NH2
  CPM   OH   OH   4，5-NH2
  烯丙基   OH   OH   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   3-F
  烯丙基   OH   OH   4-F
  烯丙基   OH   OH   3，6-F
  烯丙基   OH   OH   4，5-F
  烯丙基   OH   OH   3，4，5，6-F
[表1-2]
  R1   R2   R3   R6
  烯丙基   OH   OH   3-Cl
  烯丙基   OH   OH   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   3，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   4，5-Cl
  烯丙基   OH   OH   3-Br
  烯丙基   OH   OH   4-Br
  烯丙基   OH   OH   3，6-Br
  烯丙基   OH   OH   4，5-Br
  烯丙基   OH   OH   3-Me
  烯丙基   OH   OH   4-Me
  烯丙基   OH   OH   3，6-Me
  烯丙基   OH   OH   4，5-Me
  烯丙基   OH   OH   3-OMe
  烯丙基   OH   OH   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   3，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   4，5-OMe
  烯丙基   OH   OH   3-OH
  烯丙基   OH   OH   4-OH
  烯丙基   OH   OH   3，6-OH
  烯丙基   OH   OH   4，5-OH
  烯丙基   OH   OH   3-NO2
  烯丙基   OH   OH   4-NO2
  烯丙基   OH   OH   3，6-NO2
  烯丙基   OH   OH   4，5-NO2
  烯丙基   OH   OH   3-NH2
  烯丙基   OH   OH   4-NH2
  烯丙基   OH   OH   3，6-NH2
  烯丙基   OH   OH   4，5-NH2
  CPM   H   OH   (无取代)
  CPM   H   OH   3-F
  CPM   H   OH   4-F
  CPM   H   OH   3，6-F
  CPM   H   OH   4，5-F
  CPM   H   OH   3，4，5，6-F
  CPM   H   OH   3-Cl
  CPM   H   OH   4-Cl
  CPM   H   OH   3，6-Cl
  CPM   H   OH   4，5-Cl
  CPM   H   OH   3-Br
  CPM   H   OH   4-Br
  CPM   H   OH   3，6-Br
[表1-3]
  R1   R2   R3   R6
  CPM   H   OH   4，5-Br
  CPM   H   OH   3-Me
  CPM   H   OH   4-Me
  CPM   H   OH   3，6-Me
  CPM   H   OH   4，5-Me
  CPM   H   OH   3-OMe
  CPM   H   OH   4-OMe
  CPM   H   OH   3，6-OMe
  CPM   H   OH   4，5-OMe
  CPM   H   OH   3-OH
  CPM   H   OH   4-OH
  CPM   H   OH   3，6-OH
  CPM   H   OH   4，5-OH
  CPM   H   OH   3-NO2
  CPM   H   OH   4-NO2
  CPM   H   OH   3，6-NO2
  CPM   H   OH   4，5-NO2
  CPM   H   OH   3-NH2
  CPM   H   OH   4-NH2
  CPM   H   OH   3，6-NH2
  CPM   H   OH   4，5-NH2
  烯丙基   H   OH   (无取代)
  烯丙基   H   OH   3-F
  烯丙基   H   OH   4-F
  烯丙基   H   OH   3，6-F
  烯丙基   H   OH   4，5-F
  烯丙基   H   OH   3，4，5，6-F
  烯丙基   H   OH   3-Cl
  烯丙基   H   OH   4-Cl
  烯丙基   H   OH   3，6-Cl
  烯丙基   H   OH   4，5-Cl
  烯丙基   H   OH   3-Br
  烯丙基   H   OH   4-Br
  烯丙基   H   OH   3，6-Br
  烯丙基   H   OH   4，5-Br
  烯丙基   H   OH   3-Me
  烯丙基   H   OH   4-Me
  烯丙基   H   OH   3，6-Me
  烯丙基   H   OH   4，5-Me
  烯丙基   H   OH   3-OMe
  烯丙基   H   OH   4-OMe
[表1-4]
  R1   R2   R3   R6
  烯丙基   H   OH   3，6-OMe
  烯丙基   H   OH   4，5-OMe
  烯丙基   H   OH   3-OH
  烯丙基   H   OH   4-OH
  烯丙基   H   OH   3，6-OH
  烯丙基   H   OH   4，5-OH
  烯丙基   H   OH   3-NO2
  烯丙基   H   OH   4-NO2
  烯丙基   H   OH   3，6-NO2
  烯丙基   H   OH   4，5-NO2
  烯丙基   H   OH   3-NH2
  烯丙基   H   OH   4-NH2
  烯丙基   H   OH   3，6-NH2
  烯丙基   H   OH   4，5-NH2
  CPM   OAc   OH   (无取代)
  CPM   OAc   OH   3-F
  CPM   OAc   OH   4-F
  CPM   OAc   OH   3，6-F
  CPM   OAc   OH   4，5-F
  CPM   OAc   OH   3，4，5，6-F
  CPM   OAc   OH   3-Cl
  CPM   OAc   OH   4-Cl
  CPM   OAc   OH   3，6-Cl
  CPM   OAc   OH   4，5-Cl
  CPM   OAc   OH   3-Br
  CPM   OAc   OH   4-Br
  CPM   OAc   OH   3，6-Br
  CPM   OAc   OH   4，5-Br
  CPM   OAc   OH   3-Me
  CPM   OAc   OH   4-Me
  CPM   OAc   OH   3，6-Me
  CPM   OAc   OH   4，5-Me
  CPM   OAc   OH   3-OMe
  CPM   OAc   OH   4-OMe
  CPM   OAc   OH   3，6-OMe
  CPM   OAc   OH   4，5-OMe
  CPM   OAc   OH   3-OH
  CPM   OAc   OH   4-OH
  CPM   OAc   OH   3，6-OH
  CPM   OAc   OH   4，5-OH
  CPM   OAc   OH   3-NO2
[表1-5]
  R1   R2   R3   R6
  CPM   OAc   OH   4-NO2
  CPM   OAc   OH   3，6-NO2
  CPM   OAc   OH   4，5-NO2
  CPM   OAc   OH   3-NH2
  CPM   OAc   OH   4-NH2
  CPM   OAc   OH   3，6-NH2
  CPM   OAc   OH   4，5-NH2
  烯丙基   OAc   OH   (无取代)
  烯丙基   OAc   OH   3-F
  烯丙基   OAc   OH   4-F
  烯丙基   OAc   OH   3，6-F
  烯丙基   OAc   OH   4，5-F
  烯丙基   OAc   OH   3，4，5，6-F
  烯丙基   OAc   OH   3-Cl
  烯丙基   OAc   OH   4-Cl
  烯丙基   OAc   OH   3，6-Cl
  烯丙基   OAc   OH   4，5-Cl
  烯丙基   OAc   OH   3-Br
  烯丙基   OAc   OH   4-Br
  烯丙基   OAc   OH   3，6-Br
  烯丙基   OAc   OH   4，5-Br
  烯丙基   OAc   OH   3-Me
  烯丙基   OAc   OH   4-Me
  烯丙基   OAc   OH   3，6-Me
  烯丙基   OAc   OH   4，5-Me
  烯丙基   OAc   OH   3-OMe
  烯丙基   OAc   OH   4-OMe
  烯丙基   OAc   OH   3，6-OMe
  烯丙基   OAc   OH   4，5-OMe
  烯丙基   OAc   OH   3-OH
  烯丙基   OAc   OH   4-OH
  烯丙基   OAc   OH   3，6-OH
  烯丙基   OAc   OH   4，5-OH
  烯丙基   OAc   OH   3-NO2
  烯丙基   OAc   OH   4-NO2
  烯丙基   OAc   OH   3，6-NO2
  烯丙基   OAc   OH   4，5-NO2
  烯丙基   OAc   OH   3-NH2
  烯丙基   OAc   OH   4-NH2
  烯丙基   OAc   OH   3，6-NH2
  烯丙基   OAc   OH   4，5-NH2
本发明的通式(I)的化合物中，-X-为亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-)，Y为价键，分别取代在邻接的碳上的2个R5一起形成无取代或者被1个以上取代基R6取代的苯并，R10、R13、R14为氢，R11、R12结合为-O-的下记通式(Ib)所示的化合物的具体例子在表2中示出。要说明的是，取代基R6所付的编号表示异吲哚结构的苯环上的取代位置、“-”表示无取代。另外，吗啡喃骨架6位键为α或者β。
[化6]
Figure S2006800483797D00131
并且，通式(Ib)的化合物中，将R1为环丙基甲基、R2、R3为羟基、R6为6-氟代、6位的立体构型为β的下记化合物命名为2-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6β-基]-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
[化7]
Figure S2006800483797D00132
[表2-1]
  R1   R2   R3   R5   R6
  CPM   OH   OH   -   (无取代)
  CPM   OH   OH   -   4-F
  CPM   OH   OH   -   5-F
  CPM   OH   OH   -   6-F
  CPM   OH   OH   -   7-F
  CPM   OH   OH   -   5，6-F
  CPM   OH   OH   -   4，5，6，7-F
  CPM   OH   OH   -   4-Cl
  CPM   OH   OH   -   5-Cl
  CPM   OH   OH   -   6-Cl
  CPM   OH   OH   -   7-Cl
  CPM   OH   OH   -   5，6-Cl
  CPM   OH   OH   -   4-Me
  CPM   OH   OH   -   5-Me
  CPM   OH   OH   -   6-Me
  CPM   OH   OH   -   7-Me
  CPM   OH   OH   -   5，6-Me
  CPM   OH   OH   -   4-OMe
  CPM   OH   OH   -   5-OMe
  CPM   OH   OH   -   6-OMe
  CPM   OH   OH   -   7-OMe
  CPM   OH   OH   -   5，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   -   4-F
  烯丙基   OH   OH   -   5-F
  烯丙基   OH   OH   -   6-F
  烯丙基   OH   OH   -   7-F
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-F
  烯丙基   OH   OH   -   4，5，6，7-F
  烯丙基   OH   OH   -   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   5-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   6-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   7-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   4-Me
  烯丙基   OH   OH   -   5-Me
  烯丙基   OH   OH   -   6-Me
  烯丙基   OH   OH   -   7-Me
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-Me
  烯丙基   OH   OH   -   4-OMe
[表2-2]
  R1   R2   R3   R5   R6
  烯丙基   OH   OH   -   5-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   6-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   7-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-OMe
  CPM   H   OH   -   (无取代)
  CPM   H   OH   -   4-F
  CPM   H   OH   -   5-F
  CPM   H   OH   -   6-F
  CPM   H   OH   -   7-F
  CPM   H   OH   -   5，6-F
  CPM   H   OH   -   4，5，6，7-F
  CPM   H   OH   -   4-Cl
  CPM   H   OH   -   5-Cl
  CPM   H   OH   -   6-Cl
  CPM   H   OH   -   7-Cl
  CPM   H   OH   -   5，6-Cl
  CPM   H   OH   -   4-Me
  CPM   H   OH   -   5-Me
  CPM   H   OH   -   6-Me
  CPM   H   OH   -   7-Me
  CPM   H   OH   -   5，6-Me
  CPM   H   OH   -   4-OMe
  CPM   H   OH   -   5-OMe
  CPM   H   OH   -   6-OMe
  CPM   H   OH   -   7-OMe
  CPM   H   OH   -   5，6-OMe
  烯丙基   H   OH   -   (无取代)
  烯丙基   H   OH   -   4-F
  烯丙基   H   OH   -   5-F
  烯丙基   H   OH   -   6-F
  烯丙基   H   OH   -   7-F
  烯丙基   H   OH   -   5，6-F
  烯丙基   H   OH   -   4，5，6，7-F
  烯丙基   H   OH   -   4-Cl
  烯丙基   H   OH   -   5-Cl
  烯丙基   H   OH   -   6-Cl
  烯丙基   H   OH   -   7-Cl
  烯丙基   H   OH   -   5，6-Cl
  烯丙基   H   OH   -   4-Me
  烯丙基   H   OH   -   5-Me
  烯丙基   H   OH   -   6-Me
[表2-3]
  R1   R2   R3   R5   R6
  烯丙基   H   OH   -   7-Me
  烯丙基   H   OH   -   5，6-Me
  烯丙基   H   OH   -   4-OMe
  烯丙基   H   OH   -   5-OMe
  烯丙基   H   OH   -   6-OMe
  烯丙基   H   OH   -   7-OMe
  烯丙基   H   OH   -   5，6-OMe
  CPM   OH   OH   OH   (无取代)
  CPM   OH   OH   OH   4-F
  CPM   OH   OH   OH   5-F
  CPM   OH   OH   OH   6-F
  CPM   OH   OH   OH   7-F
  CPM   OH   OH   OH   5，6-F
  CPM   OH   OH   OH   4，5，6，7-F
  CPM   OH   OH   OH   4-Cl
  CPM   OH   OH   OH   5-Cl
  CPM   OH   OH   OH   6-Cl
  CPM   OH   OH   OH   7-Cl
  CPM   OH   OH   OH   5，6-Cl
  CPM   OH   OH   OH   4-Me
  CPM   OH   OH   OH   5-Me
  CPM   OH   OH   OH   6-Me
  CPM   OH   OH   OH   7-Me
  CPM   OH   OH   OH   5，6-Me
  CPM   OH   OH   OH   4-OMe
  CPM   OH   OH   OH   5-OMe
  CPM   OH   OH   OH   6-OMe
  CPM   OH   OH   OH   7-OMe
  CPM   OH   OH   OH   5，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   OH   4-F
  烯丙基   OH   OH   OH   5-F
  烯丙基   OH   OH   OH   6-F
  烯丙基   OH   OH   OH   7-F
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-F
  烯丙基   OH   OH   OH   4，5，6，7-F
  烯丙基   OH   OH   OH   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   5-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   6-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   7-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-Cl
[表2-4]
  R1  R2   R3   R5   R6
  烯丙基   OH   OH   OH   4-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   5-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   6-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   7-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   5-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   6-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   7-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-OMe
  CPM   H   OH   OH   (无取代)
  CPM   H   OH   OH   4-F
  CPM   H   OH   OH   5-F
  CPM   H   OH   OH   6-F
  CPM   H   OH   OH   7-F
  CPM   H   OH   OH   5，6-F
  CPM   H   OH   OH   4，5，6，7-F
  CPM   H   OH   OH   4-Cl
  CPM   H   OH   OH   5-Cl
  CPM   H   OH   OH   6-Cl
  CPM   H   OH   OH   7-Cl
  CPM   H   OH   OH   5，6-Cl
  CPM   H   OH   OH   4-Me
  CPM   H   OH   OH   5-Me
  CPM   H   OH   OH   6-Me
  CPM   H   OH   OH   7-Me
  CPM   H   OH   OH   5，6-Me
  CPM   H   OH   OH   4-OMe
  CPM   H   OH   OH   5-OMe
  CPM   H   OH   OH   6-OMe
  CPM   H   OH   OH   7-OMe
  CPM   H   OH   OH   5，6-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   (无取代)
  烯丙基   H   OH   OH   4-F
  烯丙基   H   OH   OH   5-F
  烯丙基   H   OH   OH   6-F
  烯丙基   H   OH   OH   7-F
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-F
  烯丙基   H   OH   OH   4，5，6，7-F
  烯丙基   H   OH   OH   4-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   5-Cl
[表2-5]
  R1   R2   R3   R5   R6
  烯丙基   H   OH   OH   6-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   7-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   4-Me
  烯丙基   H   OH   OH   5-Me
  烯丙基   H   OH   OH   6-Me
  烯丙基   H   OH   OH   7-Me
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-Me
  烯丙基   H   OH   OH   4-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   5-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   6-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   7-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   (无取代)
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-F
[表2-6]
  R1   R2   R3   R5   R6
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   (无取代)
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   (无取代)
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-F
[表2-7]
  R1   R2   R3   R5   R6
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
通式(I)所示的、用作本发明镇咳剂的有效成分的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐中，R13与R14均为氢的通式(Ic)(R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Y与前述的定义相同)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐，具体的可以用国际公开专利WO 04/033457(欧洲专利局公开EP1555266号)所记载的方法制备。
[化8]
Figure S2006800483797D00201
通式(I)表示的、用作本发明镇咳剂的有效成分的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐中，R13与R14分别为R13’与R14’(R13’与R14’一起形成氧代基，或者R13’表示氢、R14’表示羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基)的通式(Id)(R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Y与前记述定义相同)表示的化合物可以如流程图1所示，将用国际公开WO 04/033457(欧洲专利局公开EP1555266号)所示的方法得到的通式(Ic)(R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Y与前述定义相同)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物的苄位直接氧化，或者将国际公开WO 04/033457(欧洲专利局公开EP1555266号)所示的方法适用于将通式(IIa)(R1、R2、R3、R10、R11、R12与前述定义相同，…Q表示氧代基、或者二苄基氨基)表示的吗啡喃衍生物苄位氧化得到的通式(IIb)(R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13’、R14’、…Q与前述定义相同)所示的中间体来制备。通过苄位的氧化可以直接导入羟基、或者氧代基，但也可以经过导入氧代基后还原成羟基的步骤、导入羟基后氧化成氧代基的步骤。或者根据取代基的种类不同而加上必要的保护、脱保护步骤。
[化9]
Figure S2006800483797D00211
流程图1
在氧化步骤中，通常可用于苄位氧化的氧化剂都可适用，在导入羟基时，例如，作为氧化剂可以使用醋酸锰(III)等的锰(III)盐，四醋酸铅等的铅化合物，叔丁基氢过氧化物、过氧化苯甲酰等的有机过氧化物，硝酸铈(IV)铵(CAN)等的铈化合物，氧等。其中，使用硝酸铈(IV)铵时，有时可以选择性的得到α-羟基化合物，有用。使用化合物结构中含有醋酸等有机酸的氧化剂时，根据情况不同，可以有效的导入乙酰氧基等的烷酰氧基。
在导入氧代基时，例如，可以使用高锰酸钾等的高锰酸盐，二氧化锰等的锰化合物，氧化铬、重铬酸钠等的铬化合物，二氧化硒等的硒化合物，高碘酸钠等的高碘酸盐，DDQ等的醌类，氧化银等的银化合物，硝酸铈(IV)铵(CAN)等的铈化合物，卤素(氯、溴、碘)，氧，过氧化氢等。
反应溶剂、反应温度、反应时间、基质浓度、反应试剂的当量比等的反应条件根据所用的氧化剂进行适宜的选择，例如，使用硝酸铈(IV)铵(CAN)等的铈化合物时，在乙腈/水的混合溶剂系中，相对于基质使4当量的氧化剂在室温下反应，由此能够以很好的收率得到目的化合物。
将氧代基还原为羟基时，还原通常的羰基化合物时使用的还原剂均可适用，但优选使用硼氢化钠、氢化铝锂等的氢化物还原剂。
反应溶剂、反应温度、反应时间、基质浓度、反应试剂的当量比等的反应条件根据所用的还原剂进行适宜的选择，例如，使用硼氢化钠时，在甲醇等的醇系溶剂中在室温下反应，由此能够以很好的收率得到目的化合物。而且，经过氧代基的还原步骤合成羟基时，与直接羟基化的情况相反，有选择性得到β体的情况。
氧化羟基得到氧代基时，通常用于氧化羟基化合物的氧化剂都可适用，优选氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、二氧化锰、DMSO/草酰氯、高碘酸氧化物类等。
反应溶剂、反应温度、反应时间、基质浓度、反应试剂的当量比等的反应条件根据所用的氧化剂进行适宜的选择，例如，使用DMSO/草酰氯时，在二氯甲烷等的卤素系溶媒中，在-78℃至0℃的温度下反应，由此可以收率良好地得到目的化合物。
羟基化合物向烷氧基化合物、烷酰氧基化合物的转化可以在通常的醚化、酰化条件下进行，氯化可以通过在水或者各种有机溶剂中与药理学允许的酸混合、浓缩干燥、再沉淀、再结晶等得到。
通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐对咳嗽的治疗有效，可以通过对使用柠檬酸诱发豚鼠产生的咳嗽显示抑制作用而确认。对于柠檬酸诱发的咳嗽的抑制作用可用实施例中所示的方法确认，但不一定限于该方法。
本发明的镇咳剂在动物实验中对柠檬酸诱发的咳嗽显示强力的抑制作用，因此期待能够作为治疗伴随咳嗽的疾病，如，感冒(感冒症候群)、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺炎、肺结核、矽肺及矽肺结核、肺癌、上呼吸道炎(咽炎、喉炎、鼻粘膜炎)、哮喘性支气管炎、支气管哮喘、儿童哮喘(小児喘息)、(慢性)肺气肿、尘肺(病)、肺纤维变性、肺化脓症(肺化膿症)、胸膜炎、扁桃体炎、咳嗽荨麻疹、百日咳等的各种呼吸器官疾病、支气管造影术时、支气管镜检时伴随的咳嗽等的药品。
本发明的镇咳剂能够用于哺乳动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴子、人)。
对于本发明的镇咳剂，可以将本发明中所用的化合物单独，或者与用于疾病的治疗或预防、或者用于症状的减少或抑制的1种或者1种以上物质组合给予。这样的物质的例子有：非麻醉性镇咳剂，如，麻黄碱、氯苯达诺、氯哌啶、二甲吗喃、右美沙芬、曲尼司特、那可汀、喷托维林、苯丙哌林、福米诺苯、甲基麻黄碱、替培啶等；麻醉性镇咳剂，例如可待因、双氢可待因等；祛痰剂，例如乙酰半胱氨酸、甲基半胱氨酸、乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸、福多司坦、氨溴索、溴己新等；支气管扩张剂，例如氨茶碱、异丙肾上腺素、氧托品(オキシトロピウム)、奥西那林、克伦特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、二羟丙茶碱、妥洛特罗、茶碱、特布他林、曲托喹酚、非诺特罗、丙卡特罗、倍氯米松、福莫特罗、马布特罗、甲氧那明等；非甾体性抗炎药(NSAIDs)，例如阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、对乙酰氨基酚、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、噻拉米特、萘普生、洛索洛芬、奥沙普秦、扎托洛芬、依托度酸、美洛昔康、氯诺昔康、ア ンプロキシカム、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、罗美昔布(ルミラコキシブ)、licofelone(リコフエロン)等；抗组胺剂，例如阿利马嗪、氯马斯汀、扑尔敏、二苯拉林、苯海拉明、赛庚啶、曲普利啶、异丙嗪、高氯环嗪、美喹他嗪等；变态反应用药，例如氮斯汀、氨来占诺(アンレキサノクス)、イプジラスト、依巴斯汀、依匹斯汀、依美斯汀、奥沙米特、奥扎格雷、奥洛他定、グリチロン、クロモグリル酸、酮替芬、扎鲁司特、甲磺司特、西替利嗪、塞曲司特、他扎诺特、曲尼司特、氨甲环酸、非索非那定、普仑司特、贝他斯汀、吡嘧司特、孟鲁司特、雷马曲斑、瑞吡司特、氯雷他定等；各种生药、中药制剂等；这些是作为例子而给出的，不是解释为对其的限定。
本发明的镇咳剂在临床使用时，药剂可以为游离的碱，或者也可以为其盐本身，而且也可适宜的混合赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂、等张化剂等的添加剂。并且，该药剂可以适宜使用这些药剂用担体通过通常的方法制造。作为给药的形式可列举锭剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的口服剂，注射剂、栓剂、液体制剂等的非口服剂，或者软膏剂、油膏剂、贴剂等的局部给药等。这些组合物可以通过通常使用的方法制造。
本发明的咳嗽的治疗或预防剂优选含有上记有效成分0.00001～90重量％，更优选含有0.0001～70重量％。其使用量根据症状、年龄、体重、给药方法进行适宜的选择，对于成人，在注射剂等的非口服剂的情况下，有效成分为1日0.1ug～1g，口服制剂为1ug～10g，软膏剂等的局部给予制剂为0.1ug～1g，可以分别一次或者分开数次给药。
实施例
以下，用实施例与比较例具体说明本发明。
实施例1和2(化合物1)、实施例3(化合物3-5)、以及比较例1(化合物2和6)中分别使用的化合物1[N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基)-邻苯二甲酰亚胺]、化合物2[17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6β-(吡咯烷-1-基)-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐]、化合物3[N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基)-3，4，5，6-四氢邻苯二甲酰亚胺酒石酸盐]、化合物4[2-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮酒石酸盐]、化合物5[N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基)-O-砜基苯甲酰亚胺酒石酸盐]通过国际公开WO 2004/033457号(欧洲公开EP1555266号)的实施例11、111、77、28、108中记载的方法合成。
[化10]
Figure S2006800483797D00251
[化11]
Figure S2006800483797D00252
[化12]
Figure S2006800483797D00253
[化13]
Figure S2006800483797D00254
[化14]
参考例1
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6β-基)-马来酰亚胺酒石酸盐(化合物6)的合成
[化15]
Figure S2006800483797D00262
将6β-ナルトレキサシン800mg(2.34mmol)溶解在DMF(30mL)中，加入马来酸酐252mg(2.57mmol)、三乙胺0.48mL(3.50mmol)，在室温下搅拌一个半小时。之后，加入甲磺酸0.53mL(8.18mmol)，在120℃搅拌8小时。
将反应溶液在室温下放冷，向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物6的游离体141mg(收率14％)。将其制成酒石酸盐得到标题化合物6。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
6.70-6.75(3H，m)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，5.02(1H，d，J＝8.3Hz)，3.8-3.9(1H，m)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝18.3Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.12(1H，dt，J＝12.0，3.6Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离体)
Mass(ESI)：423(M+1)
实施例1
对于豚鼠柠檬酸诱发咳嗽模型的效果
向6周龄的Hartley系豚鼠以0.1mL/100g的给药量皮下给予被检物质溶液、阳性对照物质(磷酸可待因)溶液、及给药溶剂，约放置25分钟后，放入咳嗽检测用丙烯箱(咳検出用アクリルチヤンバ一)中，设于检测装置。被检物质皮下给药30分钟后打开雾化开关，使咳嗽诱发剂柠檬酸100mM溶液雾化，对着豚鼠的面吹15分钟(速度：50mm/分钟)。记录用微型多种波动描记器(ミニポリグラフ)，记录15分钟的呼吸波形。单独生成比呼吸波形大的急速的流量变化时为咳嗽，在记录纸上标记。一边进行波形记录一边标记，产生受惊(暴れ)引起的大的连续振幅时，在记录纸上区别记载这是由受惊产生的情况。有时在这样受惊之前或者受惊与受惊之间也产生咳嗽，所以尽可能同时观察记录纸与豚鼠的行为。
相对于吸入雾化的生理食盐水的病态非诱发组的平均咳嗽数为3.7次(n＝7)，吸入100mM雾化的柠檬酸的病态诱发组的咳嗽数约为5倍(平均咳嗽17.7次，n＝7)，因此确认咳嗽模型成立(p＜0.01)。给予作为镇咳药已知的阳性对照物质磷酸可待因(10mg/kg，s.c.)，确认有约51％的咳嗽数的抑制作用(p＜0.05，n＝7)。由此判断用本模型可以可靠地进行镇咳作用的评价。
与此相对，给予化合物1(1mg/kg，s.c.)，相对于病态诱发组的咳嗽数，确认了约94％的咳嗽数的抑制作用，也就是说确认有镇咳效果(p＜0.01，n＝7)。
实施例2
用与实施例1同样的方法评价化合物1。
相对于吸入雾化的生理食盐水的病态非诱发组的平均咳嗽数为4.3次(n＝3)，吸入100mM雾化的柠檬酸的病态诱发组的咳嗽数约为7倍(平均咳嗽30.8次，n＝4)，因此确认咳嗽模型成立(p＜0.05：t-检验)。给予阳性对照物质磷酸可待因(10mg/kg，s.c.)，确认约37％的咳嗽数的抑制作用(p＜0.05：Welch检验，n＝3)。由此判断用本模型可以可靠地进行镇咳作用的评价。
与此相对，给予化合物1(0.003mg/kg，s.c.)，则相对于病态诱发组的咳嗽数，确认了约50％的咳嗽数的抑制作用，也就是说确认有显著的镇咳效果(p＜0.025，1 tailed Shirley Williams检验，n＝3)。
实施例3
用与实施例1同样的方法评价化合物3、4和5。
相对于吸入雾化的生理食盐水的病态非诱发组的平均咳嗽数为5.3次(n＝3)，吸入100mM雾化的柠檬酸的病态诱发组的咳嗽数约为8倍(平均咳嗽42.0次，n＝3)，因此确认咳嗽模型成立(p＜0.05：t检验)。
与此相对，给予化合物3、4和5(0.1mg/kg，s.c.)，相对于病态诱发组的咳嗽数，分别确认有约29％、约25％和约28％的咳嗽数的抑制作用，也就是说确认有显著的镇咳效果(p＜0.05：t检验，n＝3)。
比较例1
作为比较例，与实施例1同样地评价化合物2(10mg/kg，s.c)、化合物6(1mg/kg，s.c.)，2例均完全没有减低咳嗽数，而且确认有恶化的倾向，确认无镇咳效果。

Claims (2)

1.通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡喃衍生物或其药理学允许的酸加成盐在制备镇咳剂中的用途，
[化1]
Figure FSB00000753223900011
式中R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基；
R2、R3表示羟基；
-X-表示成为环状结构的一部分的-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-S-；
Y表示价键或-C(＝O)-；
k表示2或6；
R5为环状结构上的k个取代基，结合在同一硫原子上的4个R5形成2个氧原子表示砜基，或者k个R5中分别取代在邻接碳上的2个R5合在一起表示无取代苯并或环己烯并；
R10表示氢；
R11、R12相结合表示-O-；
R13、R14表示氢。
2.权利要求1所述的用途，其中，通式(I)中，R1为环丙基甲基。
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