DK160501B - Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne - Google Patents
Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne Download PDFInfo
- Publication number
- DK160501B DK160501B DK306885A DK306885A DK160501B DK 160501 B DK160501 B DK 160501B DK 306885 A DK306885 A DK 306885A DK 306885 A DK306885 A DK 306885A DK 160501 B DK160501 B DK 160501B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nalbuphine
- formula
- compounds
- anthranilate
- drug
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical group C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 23
- -1 Morphine ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 7
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 7
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- ORHGLNRVRUGPMO-MGVXHISASA-N [(4R,4aS,7S,7aR,12bS)-3-(cyclobutylmethyl)-4a,7-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-yl] 2-aminobenzoate hydrochloride Chemical compound Cl.Nc1ccccc1C(=O)Oc1ccc2C[C@H]3N(CC4CCC4)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)[C@@H](O)CC[C@@]35O ORHGLNRVRUGPMO-MGVXHISASA-N 0.000 claims 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical class C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RENMOFHRPDTNGH-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(carboxyamino)benzoyl]oxycarbonylphenyl]carbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(O)=O RENMOFHRPDTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MKMHVISZOWGSNZ-QALYCTJVSA-N (1R,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-4-ol 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O.C1CCC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(O)=CC=C1C3 MKMHVISZOWGSNZ-QALYCTJVSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical class CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MTPBUCCXRGSDCR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=NC=C1 MTPBUCCXRGSDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOGEHIVQIMJMO-UHFFFAOYSA-N 1-dipyrrolidin-1-ylphosphorylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1P(N1CCCC1)(=O)N1CCCC1 GQOGEHIVQIMJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JXCBTRLRLHBACI-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[carboxy(methyl)amino]benzoyl]oxycarbonylphenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C(O)=O JXCBTRLRLHBACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 160501 B
Den foreliggende opfindelse angår promedikamentelle substituerede benzoatesterderivater af 3-hydroxymorphinaner og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne sammen med en passende farmaceutisk bærer. Med promedikamenterne opnås 5 der en forøget biotilgængelighed af 3-hydroxymorphinaner fra oralt indgivne doser.
I US patentskrift nr. 3.393.197 er beskrevet N-substituerede 14-hydroxydihydronormorphiner, inklusive N-cyclobutylmethylderivatet, i almindelighed benævnt nal-10 buphin. Disse forbindelser forener sådanne egenskaber som at være narkotiske antagonister såvel som analgetika.
Morphin, oxymorphon, hydromorphon og levorphanol er kendte stærke narkotiske analgetika, der uheldigvis kan skabe tilvænning og/eller euphori og kan give anledning 15 til misbrug ved parenteral indgivelse.
Indtil nu har der været fremstillet mange forbindelser, der som kerne indeholder 3-hydroxymorphinanringen, inklusive flere derivater med forskellige substituenter på nitrogenatomet. Det har også vist sig, at disse forbindelser 20 ikke blot har analgetiske egenskaber, men nogle af forbindelserne er også narkotiske antagonister.
I US patentskrift nr. 3.254.088 er beskrevet N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon, almindelig kendt som naloxon. I US patentskrift nr. 3.332.950 er 25 beskrevet N-substituerede 14-hydroxydihydronormorphinoner inklusive N-cyclopropylmethyl-analogen almindelig kendt som naltrexon. Forbindelserne beskrevet i disse to patentskrifter er narkotiske antagonister. j
Den i den foreliggende opfindelse valgte defini- 30 tion på narkotisk antagonisme er definitionen ifølge !
Archer og Harris i deres kapitel om dette emne i "Progress j in Drug Research, bind 8, 1965, side 261 til 320, hvor j narkotiske antagonister er defineret som forbindelser, ; der "har den bemærkelsesværdige egenskab, at de kan vende 1 i 35 de narkotiske midlers væsentligste farmakodynamiske virk- j i \ j i 2
DK 160501 B
0 ninger... strengt taget anser vi et stof for at være en narkotisk antagonist, hvis den kan vende de mere markante virkninger af morphin, såsom analgesi, sedation, åndedrætssænkning og myose." I tysk patentskrift nr. 2.323.192 er beskrevet 5 langtidsvirkende, injicerbare præparater af narkotiske antagonister, der i alt væsentligt består af en forbindelse med formlen 10
rN-R
/“Cv\
bi>Ko,M
20 hvor R betyder allyl eller cyclopropylmethyl, R1 betyder P 1 benzoyl eller p-CFj-benzoyl, R^ betyder H eller R , og X betyder o eller en ketal, samt en vegetabilsk olie, der er egnet til subcutan eller intramuskulær indgivelse.
I dette patentskrift er det yderligere anført, at varig- 25 heden af narkotisk antagonist-aktivitet for præparaterne i vegetabilsk olie er lang sammenlignet med de tilsvarende vandige præparater. Det ovenfor anførte patentskrift beskriver ligeledes omsætningen af N-substituerede 7,8-dihydro--14-hydroxynormorphinoner med et ækvivalent syrechlorid 30 (R^COCl) i nærværelse af en base, såsom et alkalimetalcar-bonat eller -bicarbonat, eller i nærværelse af en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin.
35
DK 160501 B
3
O
R
NCR N\ /—/ηοΛ— _ ,—Æ-V--.
5 C \ ( \ R COC1 ^ // \ / λ HID ^X R5-CO \
N
O
10 Venuti, Syntheses, 266 til 268 (1982) beskriver omsætningen af N-carboxyanthranilsyreanhydrid med en række simple aminer og alkoholer i nærværelse af 4-dimethyl-aminopyridin til fremstilling af anthranilamider og an-thranilatestere. Der anvendes udelukkende monofunktionelle 15 alkoholer og aminer, og anvendelsen af substituerede N-carb-oxyanthranilsyreanhydrider i reaktionen er ikke beskrevet.
Oral indgivelse af mange medikamenter vil udløse en væsentlig mindre reaktion sammenlignet med den samme dosis indgivet parenteralt. Denne nedgang i styrke skyldes 20 almindeligvis en omfattende metabolisme af medikamentet under dets passage fra mave- og tarmkanalen til det generelle kredsløb. F.eks. er lever- og tarmslimhinden, hvorigennem et oralt indgivet medikament passerer, inden det kommer ind i kredsløbssystemet, meget aktiv enzymatisk og 25 kan således metabolisere medikamentet på mange måder.
Når et oralt indgivet medikament metaboliseres hurtigt af mave- og tarmsystemet eller leveren, inden det kommer ind i kredsløbssystemet, er dets biotilgængelighed lav. I visse tilfælde kan dette problem hindres ved at 30 indgive medikamentet ad anden vej. Eksempler på sådanne alternative veje er gennem næsen (propanalol), gennem undertungen (nitroglycerin) eller ved inhalering (cromolyn-natrium) . Medikamenter indgivet ad disse veje undgår lever-og tarmvægsmetabolisme på deres vej til det systemiske 35 kredsløb.
DK 160501 B
4 o I nogle tilfælde kan den præsystemiske metabolisme af visse oralt indgivne medikamenter overvindes ved deri-vatisering af den funktionelle gruppe i molekylet, som er påvirkelig for metabolisme i mave- og tarmsystemet og leve-5 ren.Denne modifikation beskytter gruppen mod metabolisk angreb under absorptionsprocessen eller den første passage gennem leveren. Maskeringsgruppen skal imidlertid til slut fjernes, for at medikamentet kan udøve dets maksimale virkning. Denne omdannelse kan ske i blodet eller i vævet.
10 Disse typer af maskerede medikamenter omtales sædvanligvis som promedikamenter. En ønsket egenskab hos et promedikament er, at det er farmakologisk og toksikologisk indifferent, indtil det spaltes i dets to komponenter. Det er også vigtigt, at den kemiske gruppe, der anvendes til at ændre moder-15 medikamentet, er relativt ikke-toksisk, da den til slut vil blive frigjort i legemet.
Der findes i litteraturen en række eksempler, der viser promedikamentbegrebets gennemførlighed. Det fremgår imidlertid af disse offentliggjorte undersøgelser, at 20 hver medikamentklasse skal betragtes for sig. Der findes ingen måde, på hvilken man nøjagtigt kan forudsige, hvilken promedikamentstruktur der vil være velegnet til et bestemt medikament. Et derivat, der kan virke godt for et medikament, kan måske ikke virke godt med et andet medikament.
25 Forskelle i absorption, metabolisme, fordeling og udskillelse hos medikamenter tillader ikke, at der foretages generaliseringer med hensyn til udformningen af promedikamentet.
Mange af de ovenfor anførte 3-hydroxymorphinaner er potente narkotiske antagonister og/eller analgetika, 30 der undergår en vidtgående mave- og tarm- og/eller første passage-metabolisme efter oral indgivelse og således har nedsat biotilgængelighed. Ingen af de ovenfor anførte referencer eller nogen kendte referencer foreslår de hidtil ukendte substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner ifølge 35 opfindelsen eller anfører noget om det ønskelige i at anvende disse estere af 3-hydroxymorphinaner som promedikamenter.
DK 160501 B
5
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
5
N-R
: & -
15 T
hvori R betyder allyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl, R2 betyder OH, =0 eller H, 20 X betyder OR6 eller NHR6, Y betyder H eller OCH3, R6 betyder H, C1.4-al3cyl eller cor8, og R8 betyder C1_4-alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
25 Den foreliggende opfindelse angår desuden farmaceu tiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder en effektiv analgetisk mængde eller narkotisk antagonistisk mængde af en forbindelse med formlen (I) og en passende ! farmaceutisk bærer.
30 Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved, at en 3-hydroxymorphinan bringes i kontakt med et acylerings-middel i nærværelse eller fravær af en base.
Forbindelserne med formlen (I), hvor X betyder NH2, og Y betyder H eller OCH3, kan fremstilles ved, at (a) en 35 3-hydroxymorphinan bringes i kontakt med et nitrobenzoylchlo-rid eller en nitrobenzoesyre i nærværelse af en katalysator 6
DK 160 501 B
til dannelse af et nitrobenzoat, og (b) nitrobenzoatet hydrogeneres eller reduceres.
Nitrobenzoat-mellemprodukterne har formlen 5
—N-B
10 O W ) / (IA) C-0 \2 & Y1 15 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, og Y1 betyder H eller OCH3.
Foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, 20 hvor X sidder i 2-stillingen, og Y sidder i 4-stillingen.
Disse forbindelser foretrækkes på grund af en høj procentdel 3-hydroxymorphinan, der gøres biotilgængelig ved deres orale indgivelse.
Særligt foretrukne er nalbuphin-3-anthranilat-hydro-25 Chlorid (X = 2-NH2*HCl, Y = H) nalbuphin-3-(acetylsalicylat) (X = 2-CH3C02, Y = H) nalbuphin-3-(N-methylanthranilat)-hydrochlorid (X = 2-NHCH3 °HC1, Y = H) nalbuphin-3-(2,4-dimethoxybenzoat) (X = 2-CH30, Y = 4-CH30) 30 nalbuphin-3-salicylat (X = 2-OH, Y = H) naltrexon-3-anthranilat (X = 2-NH2, Y = H) og naloxon-3-anthranilat (X = 2-NH2, Y = H)
DK 160501B
7
Den følgende tabel viser vigtige 3-hydroxymorphinaner og deres slægtskab med strukturerne med formlen (I):
Formler for opioider oa opioide antagonister 5 3-hydroxymorphinaner
N-R
L - • Φ-- IR R2
20 /H
nalbuphin b CH2"\ > \
\/ 'OH
25 naloxon c CH2CH=CH2 =0 30 naltrexon c =0 b Giver analgesi, blandet agonist/svag antagonist c opioid antagonist (ingen analgesi) 35
Med udtrykket "farmaceutisk acceptabelt syreaddi-tionssalt" menes et vilkårligt ikke-toksisk farmaceutisk egnet salt af en forbindelse med formlen (I), som i pattedyr har egenskaber som analgetikum, narkotisk antagonist eller !
40 antagonist-analgetikum. Fremstillingen af sådanne salte er I
kendt af enhver fagmand inden for farmacien. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen j 8
DK 160501 B
(I) er f.eks. hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, bisulfat, nitrat, citrat, tartrat, bitartrat, lactat, phos-phat, malat, maleat, fumarat, succinat, acetat og pamoat.
Som anvendt her betyder 5 nalbuphin (-)-17-(cyclobutylmethyl)-4,5a-epoxymorphinan-3,6a,14-triol eller et salt deraf, naltrexon betyder (-)-17-(cyclopropylmethyl)-4,5a-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-on eller et salt deraf, og naloxon betyder (-)-17-allyl-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxymor-10 phinan-6-on eller et salt deraf.
Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at bringe en 3-hydroxymorphinan i kontakt med et acyleringsmiddel i nærværelse af en katalystor.
De som udgangsreaktanter til fremstilling af forbin-15 delserne med formlen (I) anvendte acyleringsmidler og katalysatorer er kendte.
De ved fremstillingen af promedikamenterne med formlen (I) anvendte acyleringsmidler inkluderer substituerede ben-zoylhalogenider, substituerede benzoesyreanhydrider, blandede 20 anhydrider, N-carboxyanthranilsyreanhydrider og substituerede benzoesyrer.
Metoderne A, B, C og D, beskrevet i det følgende, angår fremstilling af forbindelserne med formlen (I).
Udtrykket "metode A" som anvendt her refererer til 25 fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor acyle-ringsmidlet er et substitueret benzoylhalogenid, et substitueret benzoesyreanhydrid eller et blandet anhydrid.
Udtrykket "metode B" som anvendt her refererer til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor acyle-30 ringsmidlet er et N-carboxyanthranilsyreanhydrid.
Udtrykket "metode C" som anvendt her refererer til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor acyle-ringsmidlet er en substitueret benzoesyre.
35
DK 160501 B
9
Metode Å 5 Jj1-* Ο-έ Γ \ 0H i r\-\) + Q-x + Et3N n)
HO 0 R2 Y
10 (III) (IV) (Illa) nalbuphin = R er ΟΗ2” \ f 15 R2 er OH, O X o o Z=C1, OC, OC-alkyl eller OCO-alkyl 2°
Metode A giver forbindelser med formlen (I), hvor Y betyder H eller OCH3, og X betyder OR6 eller NHR6, hvor R6 25 betyder C^-C4-alkyl eller COR®.
I metode A omsættes en 3-hydroxymorphinan med formlen (III) med et acyleringsmiddel (IV), såsom et substitueret benzoylchlorid, benzoesyreanhydrid eller blandet anhydrid, hvor X ikke betyder OH eller NHR6, i et aprotisk opløsnings-30 middel, såsom methylenchlorid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, i nærværelse af en organisk base, såsom triethylamin, N-methylmorpholin eller pyridin, eller en uorganisk base, såsom natriumcarbonat. En opløsning af det aktiverede benzoat i reaktionsopløsningsmidlet sættes til 35 en opløsning af en 3-hydroxymorphinan i reaktionsopløsningsmidlet indeholdende basen ved en temperatur i området fra
DK 160501B
10 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt, idet der almindeligvis foretrækkes en temperatur fra o°c til stuetemperatur. Reaktanterne holdes i indbyrdes kontakt i 0,5 til 24 timer, almindeligvis i 5 til 20 timer.
5
Metode B
0 NMe2 ” u.„ . £| R6 CV) (VI) 15
rN-E
DMF ^ C \~~Y \ 20 y^o' ' q' 'a2
V
(VII) 25
Metode B giver forbindelser med formlen (I), hvor X betyder 2-WHR^.
I metode B opløses en 3-hydroxymorphinan med formlen (III) i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom 30 Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), N-me-thylpyrrolidinon, Ν,Ν-dimethylacetamid (DMAC) eller tri-pyrrolidinophosphinoxid. Der tilsættes et N-carboxyanthranil-syreanhydrid (V) efterfulgt af en katalysator, såsom 4-di-methylaminopyridin (VI), 4-pyrrolidinopyridin eller 35 4-piperidinopyridin. Opløsningen opvarmes ved 50 til 150°C i 1 til 5 timer under nitrogen.
DK 160501B
11 I metode B fremstilles der forbindelser med formlen (VII) med forskellige grupper repræsenteret ved R6 ud fra tilsvarende substituerede N-carboxyanthranilsyreanhydrider (V). Således giver omsætning af med methyl substitueret N-
5 carboxyanthranilsyreanhydrid med nalbuphin forbindelsen ifølge eksempel 12 i tabel I (R6 = CH3). Tilsvarende giver omsætning af med acetyl substitueret N-carboxyanthranil-syreanhydrid med nalbuphin forbindelsen ifølge eksempel 14 O
10 « il i tabel I (R6 = CCH3).
Metode C
” . «iq; · OO
(VIII)
+ (VI) —(I) ♦ α NHCNH O
Metode C giver forbindelser med formlen (I), hvor Y betyder H eller OCH3, og X betyder OR6, hvor R6 betyder 25 C-L-C^alkyl eller COR8.
I metode C omsættes en substitueret benzoesyre (VIII) , hvor X er forskellig fra OH,med et koblingsmiddel, : såsom et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, i nærværelse af en katalysator, såsom 4-dimethylaminopyridin 30 (VI), 4-pyrrolidinopyridin eller 4-piperidinopyridin, opløst ' i et aprotisk opløsningsmiddel såsom toluen, methylenchlorid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan. Der tilsættes en 3-hydroxymorphinan med formlen (III), og reaktionskomponenterne får lov at reagere i 1 til 24 timer ved 0°C til opløs-35 ningsmidlets kogepunkt.
O
12
Forbindelser med formlen (I) kan også fremstilles ved, at (a) en 3-hydroxymorphinan bringes i kontakt med et nitrobenzoylchlorid eller en nitrobenzoesyre i nærvæ-rlese af et syreuddrivningsmiddel til dannelse af et nitro-5 benzoat, og (b) nitrobenzoatet hydrogeneres eller reduceres.
Udtrykket "metode D" som anvendt her refererer til fremgangsmåden til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor nitrobenzoatet dannet ud fra omsætningen af en 3-hydroxymorphinan med et nitrobenzoylchlorid eller 10 en nitrobenzoesyre hydrogeneres.
Metode D
Metode D giver forbindelser med formlen (I), hvor X betyder NI^, og Y betyder H eller OCHg.
15
rN-R
20 \=/X_^ + Pd/C + HOCCHj
Vo V
'O
25 N02 (IX)
—N-R
h2 ^ v NH2 (X)
O
13
DK 160501 B
I metode D kan 3-hydroxymorphinan-nitrobenzo-aterne hydrogeneres til aminobenzoater (X) i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller eddikesyre, eller i en blanding af en alkohol plus 5 til 10% eddike-5 syre. Den anvendte katalysator kan være 5 til 10% palladium på carbon eller aluminiumoxid, rhodium på carbon eller aluminiumoxid eller 5 til 10% platin på carbon.
Hydrogeneringen gennemføres under hydrogen ved atmosfærisk tryk til 420 kPa ved stuetemperatur i 1 til 6 timer.
10 Såfremt der som katalysator anvendes Raney-nikkel, anvendes der et højere tryk, såsom 700 til 7000 kPa, ved en temperatur fra stuetemperatur til 100°C i 5 til 24 timer.
Det vil være klart for enhver fagmand, at alle formel (X) forbindelser hører ind under forbindelserne 15 med formlen (I).
Metode A kan anvendes til omsætning af 3-hydroxy-morphinaner (ill) med et nitrobenzoylchlorid til fremstilling af 3-hydroxymorphinan-nitrobenzoater (IA). Metode C kan også anvendes til omsætning af en 3-hydroxymorphinan 20 med formlen (ill) med en nitrobenzoesyre til fremstilling af nitrobenzoaterne. Nitrobenzoylchlorid og nitrobenzoe-syren, anvendt som udgangsforbindelser til fremstilling af nitrobenzoaterne, er kendte. 3-Hydroxymorphinan-nitro-benzoaterne med formlen (IA) er anvendelige som mellempro-25 dukter til fremstilling af 3-hydroxymorphinan-aminobenzoater med formlen (I).
30 j 35
O
14
DK 160501 B
Ekempel 1 - Metode A Nalbuphin-3-(acetylsalicylat)
O
(X = 2-Ch'3CO, Y = H) 5
Til en rundbundet kolbe indeholdende 35 ml methylen-chlorid sættes og opløses 3,57 g (0,01 mol) nalbuphin.
Derpå tilsættes 1,11 g (0,011 mol) triethylamin og opløsningen afkøles til 0 til 5°C. En opløsning af 2,18 g (0,011 mol) af acetylsalicyloylchlorid (III) i 25 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis under kraftig omrøring under nitrogen ved 0 til 5°C. Efter endt tilsætning, fjernes isbadet, og reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer. TLC (silicagel, 3:1 ethylacetat-hexan) viser det ønskede produkt med spor af nalbuphin. Reaktions-15 blandingen vaskes en gang med 10% natriumcarbonat og en gang med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Den faste remanens tritureres med ether, filtreres og lufttørres, hvorved der fås 4,6 g nalbuphin-3--(acetylsalicylat) med et smeltepunkt på 165-168°C. TLC viser 20 produktet ved Rf 0,22 og urenheder ved Rf 0,01 og 0,09.
Materialet renses ved middeltryk-LC under anvendelse af 15 til 25/um silicagel i en søjle med en diameter på 50 mm og en længde på 300 mm. Produktet opløses i methylenchlorid og sættes på søjlen. Elueringen med en blanding 25 af hexan og acetone i forholdet 70:30 giver 3,6 g rent produkt med et smeltepunkt på 172-173°C. TLC en plet, Rf 0,22.
Analytisk HPLC viser en renhedsgrad på >99%.
Eksempel 2 - Metode B
3Q -
Nalbuphin-3-anthranilat-hydrochlorid (X = 2-NH2*HCl, Y = H)
Til en 50 ml rundbundet kolbe sættes 3,57 g (0,01 mol) nalbuphin (formel IIIA), 1,96 g (0,012 mol) 35 W-carboxyanthranilsyreanhydrid (V), 0,12 g (0,001 mol) * 4-dimethylaminopyridin og 25 ml DMF. Derpå opvarmes reaktions-
O
DK 160501B
15 blandingen under nitrogen i et oliebad ved 55 til 60°C i 5 timer. Kolben fjernes fra oliebadet/ og der tilsættes 25 ml vand. Produktet udfælder som vægtfyldige krystaller. Efter at produktet har henstået ved stuetemperatur i 1 time, 5 isoleres det, vaskes med vand og lufttørres. Udbytte: 4,2 g, smeltepunkt 199-202°C. TLC (silicagel, ethylacetat/hexan i forholdet 3:1) viser produkt ved Rf 0,6 og en urenhed ved 0,16. Produktet opløses i methylenchlorid og behandles med trækul for at fjerne den gulbrune farve. Inddampning af 10 methylenchloridet giver hvide krystaller. En omkrystallisation fra ethylacetat giver 4,0 g nalbuphin-3-anthranilat, smeltepunkt 205-206°C. TLC viser produkt ved Rf 0,6. Analytisk HPLC viser, at produktet har en renhedsgrad på 99%. Basen omdannes til monohydrochloridet ved opløsning i 10,0 ml tetrahy-15 drofuran og dråbevis tilsætning af 2,0 g 20%'s opløsning af HC1 i ethanol. Monohydrochloridet udfælder som hvide krystaller. Disse opsamles ved filtrering, vaskes med ether og lufttørres. Udbytte: 4,1 g, smeltepunkt: 254°C.
20 Eksempel 3 - Metode C
Nalbuphin-3-(4-acetamidobenzoat)
O
(X = 4-CHgCNH,. Y = H)
Til 75 ml methylenchlorid sættes og opløses 1,79 g 25 (0,01 mol) 4-acetamidobenzoesyre (VIII), 2,27 g (0,011 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin.
Derpå tilsættes der 3,57 g (0,01 mol) nalbuphin, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Det udfældede dicyclohexylurinstof skilles fra ved filtrering, og filtratet 30 inddampes, hvorved der fås en olie. Denne opløses i 10 ml 1-propanol og får lov at krystallisere. Omkrystallisation fra ethylacetat giver 3,5 g nalbuphin-3-(4-acetamidobenzoat), smeltepunkt: 212-214°C.
35
16 DK 160501 B
o
Eksempel 4 - Metode D Nalbuphin-3-(4-aminobenzoat) (X = 4-NH2, Y = H)
Nalbuphin-3-(4-nitrobenzoat) fremstilles under an-5 vendelse af fremgangsmåden beskrevet under metode A, smeltepunkt 161-162°C fra 1-propanol. Derpå opløses 6 g nalbuphin-3-(4-nitrobenzoat) i 200 ml ethanol og der tilsættes 12 ml eddikesyre. Et halvt g 10% palladium på carbon tilsættes, og blandingen hydrogeneres ved et tryk på 10 315 kPa i 4 timer på en Parr-omryster. Katalysatoren skil les fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensolien opløses i 100 ml vand og gøres basisk med ammoniumhydroxid. Produktet udfælder og opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Udbytte: 5,0 g, smeltepunkt: 212-214°C.
15 Produktet omkrystall-iseres fra ethylacetat (1 g /10 ml opløsningsmiddel) , hvorved der fås 3,8 g nalbuphin-3-(4-aminobenzoat), smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 12 - Metode B 20 Nalbuphin-3-(N-methylanthranilat) (X = 2-NHCH3*HCl, Y = H)
En opløsning af 7,14 g (0,02 mol) nalbuphin, 5,38 g (0,03 mol) N-methylcarboxyanthranilsyreanhydrid,
600 mg (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridin i 35 ml DMF
25 O
opvarmes i et oliebad ved 55-60 C i 4 timer. Efter tilsætning af 35 ml vand, udkrystalliserer et fast stof, som skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 8,0 g. Dette produkt tritureres med 30 ml ether, hvorpå det omkrystalliseres to gange fra 1-propanol, hvorved der fås 3,65 g, smeltepunkt: 145-146°C. Forbindelsen omdannes til monohydrochloridet ved opløsning i THF og tilsætning af ét ækvivalent HCl-gas i ether. Den ovenfor anførte forbindelse, der udfælder, skilles fra ved filtrering, vaskes med ether og tørres. Udbytte: 3,4 g, smeltepunkt: 202°C 35 (skum) .
O
17
DK 160501 B
Forbindelserne ifølge eksemplerne 1 til 4 og 12, andre forbindelser, der er fremstillet under anvendelse af de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder, og forbindelser, der kan fremstilles ud fra nalbuphin ifølge sådanne fremgangs-5 måder, er vist i den følgende tabel I.
10 15 20 25 30 35
O
18
DK 160501 B
Tabel I
/ \P* 10
Efcsempe]. Fremstil- Base/ Smp< nr’ J Y lmgsmade HC1-sait (»c) 1 2-CH3C02 H A base 172-3 2 2-HH2 Η B HCl-salt 254 15 3 A-CHjCOHH H C base 212-4 4 4-HH2 H D base 218-9 5 4-CH30 Η A HCl-salt 234 (s) 6 2-CH30 5-CH30 A HCl-salt 211 (s) 7 3-CH30 5-CH30 A base 140-2 20 8 3-HH_ H D di-HCl 216-18 2 salt 9 3-CH30 4-CHjO A base 132-4 10 2-CH.O 4-CH-O A base 162-4 3 3 11 2-OH H C base 158-9 25 12 2-CHjHH Η B HCl-salt 202 (s)
14 2-CHjCOHH Η B
16 3-CH-CH.O Η A
3 2 30 35
O
19
DK 160501 B
Eksempel 23 og 24 - Metode B iSfaloxon-3-anthranilat 2 (formel (I), hvor R = CH2CH=CH2; R = O, X = 2-NH2, Y = H) 5
Under anvendelse af fremstillingsmetode B beskrevet i eksempel 2 opvarmes en blanding af 6,62 g (0,02 mol) naloxon, 4,9 g (0,03 mol) N-carboxyanthranilsyreanhydrid, 0,6 g (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridin i 20 ml DMF i 4 timer 10 ved 60°C, hvorved der fås 8,0 g råprodukt med et smeltepunkt på 199-201°C (base). Omkrystallisation først fra ethylacetat (6,9 g, smeltepunkt: 200-201°C) og derpå fra methoxyethanol giver 5,4 g naloxon-3-anthranilat med et smeltepunkt på 206 til 207°C. TLC (silicagel, ethylacetat) viser produk-15 tet som en plet ved Rf = 0,65. Omdannelse af basen til mono- hydrochloridet efterfulgt.af omkrystallisation fra ethanol give: 5,4 g produkt (smeltepunkt: 233°C, opskumning).
Eksempel 25 - Metode A
20 Naloxon-3-(acetylsalicylat)-hydrochlorid (Formel (I), hvor R = CH2CH=CH2; R2 = O, X = 2~CH3C02, Y = H)
Under anvendelse af fremstillingsmetode A beskrevet i eksempel 1 giver 10 millimol naloxon 4,1 g naloxon-3-25 -(acetylsalicylat)-hydrochlorid med et smeltepunkt pa 262-263°C.
Eksempel 26 - Metode B
Naltrexon-3-anthranilat 30 λ o (Formel (I), hvor R = CH2-/|? ΈΓ = O, X = 2-NH2, Y = H)
Under anvendelse af fremstillingsmetode B beskrevet 35 i eksempel 2 giver 3,45 g (0,01 mol) naltrexon, 1,63 g (0,01 mol) N-carboxyanthranilsyreanhydrid, 0,25 g (0,002 mol) 4-dimethylaminopyridin i 50 ml DMF 1,5 g naltrexon-3-anthrani-lat, som renses ved omkrystallisation (to gange) fra 1-propa-nol, smp.: 181-182°C.
O
20
DK 160501 B
Eksempel 27 - Metode A Naltrexon-3-(acetylsalicylat)-hydrochlorid (formel (I) , hvor R = CH2"<3' r2 = O, χ = 2-CH3C09, Y = H) 5 Under anvendelse af fremstillingsmetode A beskrevet i eksempel 1 giver 10 millimol naltrexon 3,9 g naltrexon-3--acetylsalicylat-hydrochlorid, smeltepunkt: 247-248°C.
Forbindelserne ifølge eksemplerne 23- 27 er vist i tabel II.
10
Tabel II 15
—N-R
6'
Frem- 25 stil-
Eks. lin9r HC1“ „ ,o , ,-γ. 2 * metode -salt Smp. ( c) nr· r R~ Ϊ__.__L__ 23 CH2CH*CH2 »0 2-NH2 B base 206-207 24 CH2CH=CH2 »0 2-HH2 B HCl-salt 233 3Q 25 CH2CH»CH2 »0 2-CH3C02 A HCl-ealt 262-263 26 CH2-<] «0 2-HH2 B base 181-182 27 CH2-<2 »0 2-CH3C02 A HCl-salt 247-248 35
DK 160501B
O
21
Dosisformer
Promedikamenterne af 3-hydroxymorphinaner med formlen (I) ifølge opfindelsen kan indgives til behandling af smerte på enhver måde, der tilvejebringer 5 kontakt mellem det aktive middel og midlets virkested i et pattedyrs krop. Forbindelserne kan indgives på enhver gængs måde, der kan anvendes sammen med farmaceutiske midler, enten som individuelle analgetiske midler eller i kombination med terapeutiske midler. Forbindelserne kan 10 indgives alene men indgives almindeligvis sammen med en farmaceutisk bærer valgt på basis af den valgte indgivelsesvej og gængs farmaceutisk praksis.
Den dosering, der indgives, vil naturligvis variere afhængig af kendte faktorer som det pågældende middels 15 farmakodynamiske egenskaber, og dets indgivelsesmåde og -vej, modtagerens alder, helbred og vægt, natur og omfang af symptomer, type af samtidig behandling, behandlingshyppighed og ønsket effekt. Sædvanligvis kan en daglig dosis afpromedikament være ca. 0,1 til 50 milligram pr. kg legems-20 vægt. Når der anvendes kraftigere forbindelser ifølge opfindelsen, er almindeligvis 0,1 til 20 milligram pr. kg pr. dag, indgivet i delte doser to til fire gange om dagen eller i en form med langvarig frigørelse, effektivt til opnåelse af de ønskede resultater.
25 Dosisformer (sammensætninger) egnet til intern ind givelse indeholder fra ca. 0,5 til 500 mg promedikament pr. enhed. I disse farmaceutiske sammensætninger vil pro-medikamentet med formlen (I) almindeligvis forekomme i en mængde på ca. 0,5 til 95 vægtprocent baseret på den sam-30 lede vægt af sammensætningen.
Promedikamentet ifølge opfindelsen kan indgives oralt i faste dosisformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende dosisformer, såsom eliksirer, sirupper og suspensioner.
35 Gelatinekapsler indeholder promedikamentet med formlen (I) og pulveriserede bærere, såsom lactose,
O
22
DK 160501 B
saccharose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiums tear at, stearinsyre og lignende. Lignende fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af tabletter. Såvel tabletter som kapsler kan fremstilles som produkter med protra-5 heret virkning, således at der fås kontinuerlig frigivelse af lægemiddel over nogle timer. Slåede tabletter kan være overtrukket med sukker eller med film for at tilsløre eventuel ubehagelig smag og beskytte tabletten mod atmosfæren eller kan være overtrukket enterisk til selektiv 10 desintegrering i mave- og tarmkanalen.
Flydende doseringsformer til oral indgivelse kan indeholde farve- og smagsstoffer for at gøre præparaterne mere behagelige for patienten.
Egnede farmaceutiske bærere er beskrevet i 15 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, et standardreferenceværk inden for dette område.
Egnede farmaceutiske doseringsformer til indgivelse af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres som følger: 20
Kapsler
Et stort antal enhedskapsler fremstilles ved at fylde todelte hårde gelatine-standardkapsler med hver 75 mg pulveriseret promedikament med formlen (I), 150 mg 25 lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
Bløde gelatinekapsler
En blanding af et promedikament med formlen (I) i sojabønneolie fremstilles og injiceres ved hjælp 30 af en positiv fortrængningspumpe i gelatine til dannelse af bløde gelatinekapsler indeholdende 75 mg promedikament. Kapslerne vaskes i petroleumsether og tørres.
35
O
23
DK 160501 B
Tabletter
Et stort antal tabletter fremstilles ved gængse fremgangsmåder, således at dosisenheden er 75 mg prome-dikament med formlen (I), 0,2 mg kolloid siliciumdioxid 5 5 mg magnesiumstearat, 250 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg majsstivelse og 98,8 mg lactose. Der kan påføres passende overtræk for at forøge velsmagen eller forsinke absorption.
10 Suppositorier
Promedikamentet sættes til en smeltet blanding af 80% polyethylenglycol 1000, 15% polyethylenglycol 4000, 0,15% methylparaben, 0,05% propylparaben og 4,8% vand til en koncentration på 75 mg pr. 3 g. Den smeltede blanding 15 hældes i suppositoriefdrrae og støbes til suppositorier, der vejer hver 3 g. Disse nedkøles, således at de størkner, hvorefter de pakkes.
Suspension 20 Der fremstilles en vandig suspension til oral ind givelse, således at hver 5 ml indeholder 75 mg findelt promedikament, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolopløsning, U.S.P. og 0,025 ml vanillin.
25
Injicerbare præparater
Et parenteralt præparat, der er egnet til indgivelse ved injektion, fremstilles ved opløsning af 1 vægtprocent aktiv bestanddel i natriumchloridinjektion U.S.P. XX og ind-30 stilling af opløsningens pH-værdi til mellem 6 og 7. Opløsningen steriliseres på gængs måde. Når promedikamentet ikke er stabilt i vandig opløsning, kan det lyofiliserede promedikament i stedet fyldes i hætteflasker, og der skal fortyndes med vand inden injektion.
35
O
24
DK 160501 B
Anvendelighed
Forsøgsresultater viser, at de her omhandlede forbindelser med formlen (I) er anvendelige til at give forøget biotilgængelighed af 3-hydroxymorphinaner fra oralt indgivne doser.
Metoder
Blandt de eksperimenter, der er anvendt til bedømmelse af 3-hydroxymorphinan-promedikamenterne ifølge opfindelsen, 10 er malinger af deres hydrolysehastigheder i plasma fra rotter og mennesker og 3-hydroxymorphinan-biotilgængeligheden i rotter og hunde indgivet orale doser af promedikamentet.
3-Hydroxymorphinan-koncentrationen bestemmes under anvendelse af højtryksvæskechromatografi, ved hvilken 3-hydroxymorphinan-15 koncentrationen måles ved elektrokemisk påvisning. Denne detektor reagerer på den phenoliske hydroxylgruppe (3-stilling) og sporer derfor ikke promedikamenter, der er derivatiseret i denne stilling. Plasmakoncentrationer bestemmes efter opløsningsekstraktion .
20
Plasmahydrolyse
Promedikamentet sættes til frisk plasma (mindre end 24 timer efter udtræk) til en koncentration på 0,28/iM, hvorefter der inkuberes ved 37°C, og den hastighed, hvormed 25 medikamentet viser sig, males.
Oral 3-hydroxymorphinan-biotilgængelighed.
Rotter og hunde indgives 3-hydroxymorphinanerne intravenøst og oralt, og promedikamenterne med formlen (I) 30 indgives oralt. Sædvanligvis indgives doserne som vandige opløsninger fremstillet umiddelbart før doseringen, men nogle hunde modtager medikamentet eller promedikamentet i--.fast form.
Plasma isoleres og fryses indtil analyse af 3-hydroxymorphi- nan-koncentration.. Arealet under kurven for koncentrationen 35 af 3-hydroxymorphinan i plasma versus tid (AUC) beregnes for hvert dyr. 3-Hydroxymorphinan-biotilgængeligheden (F)
O
25
DK 160501 B
bestemmes ud fra: V = AucP°-x dosis1!, x 100% AUC1V X dosis P° 5 hvor F betyder den procentdel af den indgivne dosis, der er absorberet i plasma. Relativ biotilgængelighed (RB) bestemmes ved at sammenligne 3-hydroxymorphinan-biotilgængeligheden fra oralt indgivet promedikament (Fpro) me^ biotilgængeligheden 10 af oralt indgivet medikament (F£rUg):
F
RB = drug 15 Nalbuphin-resultater
Med hensyn til både oral nalbuphin-biotilgængelighed og hastigheder for in vitro promedikament-hydrolyse i plasma er hunde mere lig mennesker end rotter og aber.
Tabel IV viser biotilgængeligheden i procent af 20 oral nalbuphin i forskellige arter. Udtrykt i oral biotilgængelighed af nalbuphin ligner hunde (5,4%) mest mennesker (14%) blandt de arter, der er undersøgt.
Tabel IV
25 Oral nalbuphin-biotilgængelighed + (% dosis, gennemsnit -SF)_
Rotte 2,7 ~ 0,4a
Hund 5,4 - Q,9b
Abe 0,9, 1,6b 30 Menneske 14c 1 35 mg nalbuphin/kg b 4 mg nalbuphin/kg c45 mg tablet eller opløsning
O
26
DK 160501 B
Tabel V viser hydrolysehalveringstiden for to nalbu-phin-promedikamenter i plasma hos en række forskellige arter. For både nalbuphin-acetylsalicylat (eksempel 1) og nalbu-phin-anthranilat (eksempel 2) nærmer halveringstiden i plas-5 ma fra hunde sig mest halveringstiden i human plasma.
Tabel V
Nalbuphin-promedikament-hydrolyse-halveringstid i plasma _t 1/2 (timer)_ 10 Nalbuphin- Nalbuphin- acetylsalicylat anthranilat (Eksempel 1) (Eksempel 2)
Rotte 0,2 1,5
Hund 2,8 14,6
Abe 0,6 3,3 15 Menneske 6,2 45,0
Baseret på resultaterne vist i tabellerne IV og V, er det vigtigste prækliniske kriterium ved vurdering af promedikamenter den orale biotilgængelighed i hunde.
20
Den relative biotilgængelighed i hunde (RB)for et antal promedikamenter af 3-hydroxymorphinaner ifølge opfindelsen er vist i tabel VI.
Tabel VI 25
Relativ biotilgængelighed af 3-hydroxymorphinan-derivater ved indgivelse som promedikamenter_ RB i hunde (oral
Eksempel ~ 3-hydroxymorphinan = 1) 1 3,9 30 2 9'5 4 2,7 7 1,9 8 1,7 10 7,6 35 11 5'9 26 70,34 (-30,1)
O
27
DK 160501 B
Biotilgængeligheden i procent af forbindelsen ifølge eksempel 24 er 54,2 (- 6,3)%. Efter oral naloxon-HCl (10 mg naloxon/kg) er plasmanaloxonkoncentrationerne tæt på analysepåvisningsgrænserne og som sådanne usikre, således at relativ bio-5 tilgængelighed ikke kan beregnes.
"I alt væsentligt bestående af" i den foreliggende beskrivelse skal have den sædvanlige betydning, nemlig at alle de anførte materialer og betingelser er meget væsentlige ved udøvelsen af opfindelsen, men at uspecificerede 10 materialer og betingelser ikke er udelukket, når blot de ikke forhindrer, at fordelene ved opfindelsen realiseres.
15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphina-ner, kendetegnet ved, at de har den almene formel - c- c/\0/^2 (I) Csr" 15 \ hvori R betyder allyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl,
20 R2 betyder OH, =0 eller H, X betyder OR® eller NHR®, Y betyder H eller. OCH3, R6 betyder H, C1_4-alkyl eller COR8, og R8 betyder C^_4-alkyl, 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Morphinanestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at morphinanen er valgt blandt nalbuphin, nal-trexon og naloxon.
3. Morphinanestere ifølge krav 1, kendet eg-30 net ved, at X sidder i 2-stillingen, og Y sidder i 4- stillingen.
4. Morphinanester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er nalbuphin-3-(acetylsalicylat), nal-buphin-3-anthranilat-hydrochlorid, nalbuphin-3-(2,4-dime- 35 thoxybenzoat), nalbuphin-3-salicylat, nalbuphin-3-(N-methyl-anthranilat)-hydrochlorid, naltrexon-3-anthranilat eller DK 160501 B naloxon-3-anthranilat.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i alt væsentligt består af en passende farmaceutisk bærer og en effektiv analgetisk mængde eller narkotisk 5 antagonistisk mængde af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62792384A | 1984-07-05 | 1984-07-05 | |
| US62792384 | 1984-07-05 | ||
| US06/733,464 US4668685A (en) | 1984-07-05 | 1985-05-14 | Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists |
| US73346485 | 1985-05-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK306885D0 DK306885D0 (da) | 1985-07-04 |
| DK306885A DK306885A (da) | 1986-01-06 |
| DK160501B true DK160501B (da) | 1991-03-18 |
| DK160501C DK160501C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=27090564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK306885A DK160501C (da) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4668685A (da) |
| EP (1) | EP0170090B1 (da) |
| AU (1) | AU578391B2 (da) |
| CA (1) | CA1301150C (da) |
| DE (1) | DE3573251D1 (da) |
| DK (1) | DK160501C (da) |
| ES (1) | ES8704443A1 (da) |
| FI (1) | FI83215C (da) |
| GR (1) | GR851653B (da) |
| HK (1) | HK39790A (da) |
| HU (1) | HU193995B (da) |
| IE (1) | IE58136B1 (da) |
| IL (1) | IL75721A (da) |
| MX (1) | MX160445A (da) |
| NO (1) | NO171209C (da) |
| NZ (1) | NZ212641A (da) |
| PT (1) | PT80773B (da) |
| SU (2) | SU1450742A3 (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| DK107688D0 (da) * | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| US6702705B1 (en) | 1988-05-04 | 2004-03-09 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| US6258360B1 (en) * | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| KR100333023B1 (ko) * | 1991-08-05 | 2002-11-29 | 이겐인코포레이팃드 | 표적된촉매단백질에의해활성화되는선구약제 |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| ES2121988T3 (es) * | 1992-01-23 | 1998-12-16 | Toray Industries | Derivado de morfinano y uso medicinal. |
| TW372972B (en) * | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
| DE69427551T2 (de) * | 1993-03-15 | 2002-05-16 | National Science Council, Taipeh/T'ai-Pei | Nalbuphinester und diese enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| AU686203B2 (en) * | 1993-07-23 | 1998-02-05 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
| US5376662A (en) * | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
| US5869669A (en) * | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| US6225321B1 (en) * | 1997-06-05 | 2001-05-01 | Oliver Yoa-Pu Hu | Long analgesic acting nalbuphine polyester derivative and method of use |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| EP2266564B1 (en) | 1997-12-22 | 2013-03-13 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist |
| DE60001487T2 (de) * | 2000-04-27 | 2003-12-24 | Oliver Yoa-Pu Hu | Polynalbuphinderivat |
| US6569449B1 (en) | 2000-11-13 | 2003-05-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs |
| JP4522652B2 (ja) | 2001-05-11 | 2010-08-11 | エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態 |
| KR100901402B1 (ko) * | 2001-08-23 | 2009-06-05 | 엔.브이.오가논 | 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법 |
| US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
| LT2425824T (lt) * | 2002-04-05 | 2017-07-25 | Euro-Celtique S.A. | Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
| EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| JP2008514612A (ja) * | 2004-09-23 | 2008-05-08 | ミシャロウ、アレクサンダー | 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法 |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| EP3228308A1 (en) * | 2005-01-28 | 2017-10-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
| EP1702558A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| WO2006126529A1 (ja) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Shionogi & Co., Ltd. | ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体 |
| EP1928881A2 (en) | 2005-08-19 | 2008-06-11 | Pharmacofore, Inc. | Prodrugs of active agents |
| GB0606124D0 (en) * | 2006-03-28 | 2006-05-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine derivatives and uses thereof |
| BRPI0808651A2 (pt) * | 2007-03-09 | 2014-08-19 | Green Cross Corp | Pró-medicamentos oralmente biodisponíveis de (+)-3-hidroximorfinano para a prevenção ou o tratamento da doença de parkinson. |
| AU2009268011B2 (en) * | 2008-07-07 | 2013-02-28 | Mundipharma Pty Limited | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
| HUE042105T2 (hu) | 2009-03-10 | 2019-06-28 | Euro Celtique Sa | Oxikodont és naloxont tartalmazó azonnali hatóanyagleadású orális gyógyászati készítmények |
| US10849981B2 (en) | 2009-07-02 | 2020-12-01 | KemPham, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| UA102916C2 (uk) | 2009-07-02 | 2013-08-27 | Кемфарм, Інк. | Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань |
| WO2011008636A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Mallinckrodt Inc. | 3-oxy-hydromorphone derivatives |
| BR112013011593B1 (pt) | 2010-11-12 | 2022-02-22 | Shionogi & Co., Ltd | Sal de ácido p-toluenossulfônico |
| SG11201401856VA (en) | 2011-10-26 | 2014-05-29 | Kempharm Inc | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| EP3024461B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-05-13 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| US9850252B2 (en) | 2014-11-25 | 2017-12-26 | Kempharm, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| NZ731586A (en) | 2014-12-02 | 2018-06-29 | Kempharm Inc | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| US10155771B2 (en) * | 2015-11-04 | 2018-12-18 | Noramco, Inc. | Selective reduction of morphinan alkaloids |
| WO2020012248A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
| WO2020012245A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions |
| US11186585B2 (en) | 2018-08-17 | 2021-11-30 | Kappa-Pharma LLC | Compositions and methods of enhancing opioid receptor engagement by opioid hexadienoates and optionally substituted hexadienoates |
| WO2020094634A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods |
| CN114828961B (zh) | 2019-08-11 | 2024-03-29 | 卡帕制药有限责任公司 | 通过阿片类己二烯酸酯和任选取代的己二烯酸酯增强阿片受体结合的组合物及方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE224197C (da) * | ||||
| US3254088A (en) * | 1961-03-14 | 1966-05-31 | Lewenstein | Morphine derivative |
| FR1602610A (en) * | 1962-10-10 | 1971-01-04 | 10.10.62.-17.4.63. 38445-15209 thebaine derivs | |
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| GB1097167A (en) * | 1966-05-31 | 1967-12-29 | Shionogi & Co | 3-hydroxy-6-oxo-n-phenethylmorphinan compounds and their production |
| CH543514A (de) * | 1967-08-25 | 1973-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten |
| US3654280A (en) * | 1968-03-21 | 1972-04-04 | Shionogi & Co | L-n allylic-3-hydroxy-6-oxomorphinans |
| DE2323192A1 (de) * | 1972-05-10 | 1973-12-13 | Endo Lab | Injizierbare, langwirkende antagonistpraeparate gegen narkotika und rauschgifte |
| US4161597A (en) * | 1976-12-20 | 1979-07-17 | Research Corporation | N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives |
| JPS59184163A (ja) * | 1983-04-02 | 1984-10-19 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−１７−メチルモルヒナン |
| JPS59184182A (ja) * | 1983-04-02 | 1984-10-19 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−４、５α−エポキシ−７α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルベンチル〕−６−メトキシ−１７−メチル−６、１４−エンド−エタノモルヒナン |
| JPS59184183A (ja) * | 1983-04-02 | 1984-10-19 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−４、５α−エポキシ−７α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６−メトキシ−１７−メチル−６、１４−エンド−エテノモルヒナン |
| JPS59186987A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-23 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−４、５α−エポキシ−７α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６−メトキシ−１７−メチル−６、１４−エンド−エテノモルヒナン |
-
1985
- 1985-05-14 US US06/733,464 patent/US4668685A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-27 CA CA000485661A patent/CA1301150C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-03 AU AU44516/85A patent/AU578391B2/en not_active Ceased
- 1985-07-03 EP EP85108258A patent/EP0170090B1/en not_active Expired
- 1985-07-03 DE DE8585108258T patent/DE3573251D1/de not_active Expired
- 1985-07-04 PT PT80773A patent/PT80773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 GR GR851653A patent/GR851653B/el unknown
- 1985-07-04 SU SU853920678A patent/SU1450742A3/ru active
- 1985-07-04 ES ES544852A patent/ES8704443A1/es not_active Expired
- 1985-07-04 NZ NZ212641A patent/NZ212641A/xx unknown
- 1985-07-04 NO NO852699A patent/NO171209C/no unknown
- 1985-07-04 IL IL75721A patent/IL75721A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 IE IE168385A patent/IE58136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 DK DK306885A patent/DK160501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 FI FI852659A patent/FI83215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 HU HU852607A patent/HU193995B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-05 MX MX6144A patent/MX160445A/es unknown
-
1987
- 1987-07-03 SU SU874202841A patent/SU1508960A3/ru active
-
1990
- 1990-05-24 HK HK397/90A patent/HK39790A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT80773B (pt) | 1987-10-20 |
| EP0170090A1 (en) | 1986-02-05 |
| IE851683L (en) | 1986-01-05 |
| SU1508960A3 (ru) | 1989-09-15 |
| FI852659L (fi) | 1986-01-06 |
| EP0170090B1 (en) | 1989-09-27 |
| AU4451685A (en) | 1986-01-09 |
| IL75721A (en) | 1990-04-29 |
| US4668685A (en) | 1987-05-26 |
| SU1450742A3 (ru) | 1989-01-07 |
| GR851653B (da) | 1985-11-26 |
| HK39790A (en) | 1990-06-01 |
| DE3573251D1 (en) | 1989-11-02 |
| FI852659A0 (fi) | 1985-07-04 |
| DK306885A (da) | 1986-01-06 |
| DK306885D0 (da) | 1985-07-04 |
| FI83215B (fi) | 1991-02-28 |
| HUT40132A (en) | 1986-11-28 |
| AU578391B2 (en) | 1988-10-20 |
| NO852699L (no) | 1986-01-06 |
| FI83215C (fi) | 1991-06-10 |
| IL75721A0 (en) | 1985-11-29 |
| ES8704443A1 (es) | 1987-04-01 |
| ES544852A0 (es) | 1987-04-01 |
| PT80773A (en) | 1985-08-01 |
| HU193995B (en) | 1987-12-28 |
| CA1301150C (en) | 1992-05-19 |
| NO171209C (no) | 1993-02-10 |
| IE58136B1 (en) | 1993-07-14 |
| NZ212641A (en) | 1988-10-28 |
| DK160501C (da) | 1991-08-26 |
| MX160445A (es) | 1990-03-02 |
| NO171209B (no) | 1992-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160501B (da) | Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| EP1359146B1 (en) | 4-aryl piperidines as opioid receptor binding agents | |
| KR101971223B1 (ko) | 히드로코돈의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트, 이의 전구약물, 제조 방법 및 용도 | |
| KR101589846B1 (ko) | 히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| EP0657163B1 (en) | Antitussive | |
| JPH0747538B2 (ja) | 経口投与のための鎮痛および麻薬拮抗剤 | |
| FI67686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| US20050038061A1 (en) | 6-Aminomorphinane derivatives, method for production and use thereof | |
| JPH09508635A (ja) | アザ環式誘導体 | |
| US5221692A (en) | Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide | |
| US4132709A (en) | [2]Benzopyrano[4,3-c]pyridine derivatives and process therefor | |
| US4990617A (en) | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans and derivatives | |
| ES2311034T3 (es) | Derivados de indol y uso de los mismos en medicamentos. | |
| US6271239B1 (en) | Delta opioid receptor-selective benzylidene-substituted morphinans | |
| GB1590155A (en) | Cis-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPWO2007072749A1 (ja) | 鎮咳剤 | |
| US3248292A (en) | Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines | |
| CA2379577A1 (en) | Remedies or preventives for frequent urination or urinary incontinence | |
| JPS6163658A (ja) | ３−ヒドロキシモルフイナン類の置換ベンゾエ−トエステルプロドラツグ誘導体 | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| KR100756138B1 (ko) | 글리신성 ｒ(+)-2-아미노-3-히드록시프로판산 유도체 | |
| US5650406A (en) | Adamantane derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| JPH06321881A (ja) | 胃腸病変に有効なベンズアミド構造をもつ化合物 | |
| HK1191322A (zh) | 一种取代桂皮醯胺衍生物、制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |