DK160501B - Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne - Google Patents
Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne Download PDFInfo
- Publication number
- DK160501B DK160501B DK306885A DK306885A DK160501B DK 160501 B DK160501 B DK 160501B DK 306885 A DK306885 A DK 306885A DK 306885 A DK306885 A DK 306885A DK 160501 B DK160501 B DK 160501B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nalbuphine
- formula
- compounds
- anthranilate
- drug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 160501 B
Den foreliggende opfindelse angår promedikamentelle substituerede benzoatesterderivater af 3-hydroxymorphinaner og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne sammen med en passende farmaceutisk bærer. Med promedikamenterne opnås 5 der en forøget biotilgængelighed af 3-hydroxymorphinaner fra oralt indgivne doser.
I US patentskrift nr. 3.393.197 er beskrevet N-substituerede 14-hydroxydihydronormorphiner, inklusive N-cyclobutylmethylderivatet, i almindelighed benævnt nal-10 buphin. Disse forbindelser forener sådanne egenskaber som at være narkotiske antagonister såvel som analgetika.
Morphin, oxymorphon, hydromorphon og levorphanol er kendte stærke narkotiske analgetika, der uheldigvis kan skabe tilvænning og/eller euphori og kan give anledning 15 til misbrug ved parenteral indgivelse.
Indtil nu har der været fremstillet mange forbindelser, der som kerne indeholder 3-hydroxymorphinanringen, inklusive flere derivater med forskellige substituenter på nitrogenatomet. Det har også vist sig, at disse forbindelser 20 ikke blot har analgetiske egenskaber, men nogle af forbindelserne er også narkotiske antagonister.
I US patentskrift nr. 3.254.088 er beskrevet N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon, almindelig kendt som naloxon. I US patentskrift nr. 3.332.950 er 25 beskrevet N-substituerede 14-hydroxydihydronormorphinoner inklusive N-cyclopropylmethyl-analogen almindelig kendt som naltrexon. Forbindelserne beskrevet i disse to patentskrifter er narkotiske antagonister. j
Den i den foreliggende opfindelse valgte defini- 30 tion på narkotisk antagonisme er definitionen ifølge !
Archer og Harris i deres kapitel om dette emne i "Progress j in Drug Research, bind 8, 1965, side 261 til 320, hvor j narkotiske antagonister er defineret som forbindelser, ; der "har den bemærkelsesværdige egenskab, at de kan vende 1 i 35 de narkotiske midlers væsentligste farmakodynamiske virk- j i \ j i 2
DK 160501 B
0 ninger... strengt taget anser vi et stof for at være en narkotisk antagonist, hvis den kan vende de mere markante virkninger af morphin, såsom analgesi, sedation, åndedrætssænkning og myose." I tysk patentskrift nr. 2.323.192 er beskrevet 5 langtidsvirkende, injicerbare præparater af narkotiske antagonister, der i alt væsentligt består af en forbindelse med formlen 10
rN-R
/“Cv\
bi>Ko,M
20 hvor R betyder allyl eller cyclopropylmethyl, R1 betyder P 1 benzoyl eller p-CFj-benzoyl, R^ betyder H eller R , og X betyder o eller en ketal, samt en vegetabilsk olie, der er egnet til subcutan eller intramuskulær indgivelse.
I dette patentskrift er det yderligere anført, at varig- 25 heden af narkotisk antagonist-aktivitet for præparaterne i vegetabilsk olie er lang sammenlignet med de tilsvarende vandige præparater. Det ovenfor anførte patentskrift beskriver ligeledes omsætningen af N-substituerede 7,8-dihydro--14-hydroxynormorphinoner med et ækvivalent syrechlorid 30 (R^COCl) i nærværelse af en base, såsom et alkalimetalcar-bonat eller -bicarbonat, eller i nærværelse af en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin.
35
DK 160501 B
3
O
R
NCR N\ /—/ηοΛ— _ ,—Æ-V--.
5 C \ ( \ R COC1 ^ // \ / λ HID ^X R5-CO \
N
O
10 Venuti, Syntheses, 266 til 268 (1982) beskriver omsætningen af N-carboxyanthranilsyreanhydrid med en række simple aminer og alkoholer i nærværelse af 4-dimethyl-aminopyridin til fremstilling af anthranilamider og an-thranilatestere. Der anvendes udelukkende monofunktionelle 15 alkoholer og aminer, og anvendelsen af substituerede N-carb-oxyanthranilsyreanhydrider i reaktionen er ikke beskrevet.
Oral indgivelse af mange medikamenter vil udløse en væsentlig mindre reaktion sammenlignet med den samme dosis indgivet parenteralt. Denne nedgang i styrke skyldes 20 almindeligvis en omfattende metabolisme af medikamentet under dets passage fra mave- og tarmkanalen til det generelle kredsløb. F.eks. er lever- og tarmslimhinden, hvorigennem et oralt indgivet medikament passerer, inden det kommer ind i kredsløbssystemet, meget aktiv enzymatisk og 25 kan således metabolisere medikamentet på mange måder.
Når et oralt indgivet medikament metaboliseres hurtigt af mave- og tarmsystemet eller leveren, inden det kommer ind i kredsløbssystemet, er dets biotilgængelighed lav. I visse tilfælde kan dette problem hindres ved at 30 indgive medikamentet ad anden vej. Eksempler på sådanne alternative veje er gennem næsen (propanalol), gennem undertungen (nitroglycerin) eller ved inhalering (cromolyn-natrium) . Medikamenter indgivet ad disse veje undgår lever-og tarmvægsmetabolisme på deres vej til det systemiske 35 kredsløb.
DK 160501 B
4 o I nogle tilfælde kan den præsystemiske metabolisme af visse oralt indgivne medikamenter overvindes ved deri-vatisering af den funktionelle gruppe i molekylet, som er påvirkelig for metabolisme i mave- og tarmsystemet og leve-5 ren.Denne modifikation beskytter gruppen mod metabolisk angreb under absorptionsprocessen eller den første passage gennem leveren. Maskeringsgruppen skal imidlertid til slut fjernes, for at medikamentet kan udøve dets maksimale virkning. Denne omdannelse kan ske i blodet eller i vævet.
10 Disse typer af maskerede medikamenter omtales sædvanligvis som promedikamenter. En ønsket egenskab hos et promedikament er, at det er farmakologisk og toksikologisk indifferent, indtil det spaltes i dets to komponenter. Det er også vigtigt, at den kemiske gruppe, der anvendes til at ændre moder-15 medikamentet, er relativt ikke-toksisk, da den til slut vil blive frigjort i legemet.
Der findes i litteraturen en række eksempler, der viser promedikamentbegrebets gennemførlighed. Det fremgår imidlertid af disse offentliggjorte undersøgelser, at 20 hver medikamentklasse skal betragtes for sig. Der findes ingen måde, på hvilken man nøjagtigt kan forudsige, hvilken promedikamentstruktur der vil være velegnet til et bestemt medikament. Et derivat, der kan virke godt for et medikament, kan måske ikke virke godt med et andet medikament.
25 Forskelle i absorption, metabolisme, fordeling og udskillelse hos medikamenter tillader ikke, at der foretages generaliseringer med hensyn til udformningen af promedikamentet.
Mange af de ovenfor anførte 3-hydroxymorphinaner er potente narkotiske antagonister og/eller analgetika, 30 der undergår en vidtgående mave- og tarm- og/eller første passage-metabolisme efter oral indgivelse og således har nedsat biotilgængelighed. Ingen af de ovenfor anførte referencer eller nogen kendte referencer foreslår de hidtil ukendte substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner ifølge 35 opfindelsen eller anfører noget om det ønskelige i at anvende disse estere af 3-hydroxymorphinaner som promedikamenter.
DK 160501 B
5
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
5
N-R
: & -
15 T
hvori R betyder allyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl, R2 betyder OH, =0 eller H, 20 X betyder OR6 eller NHR6, Y betyder H eller OCH3, R6 betyder H, C1.4-al3cyl eller cor8, og R8 betyder C1_4-alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
25 Den foreliggende opfindelse angår desuden farmaceu tiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder en effektiv analgetisk mængde eller narkotisk antagonistisk mængde af en forbindelse med formlen (I) og en passende ! farmaceutisk bærer.
30 Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved, at en 3-hydroxymorphinan bringes i kontakt med et acylerings-middel i nærværelse eller fravær af en base.
Forbindelserne med formlen (I), hvor X betyder NH2, og Y betyder H eller OCH3, kan fremstilles ved, at (a) en 35 3-hydroxymorphinan bringes i kontakt med et nitrobenzoylchlo-rid eller en nitrobenzoesyre i nærværelse af en katalysator 6
DK 160 501 B
til dannelse af et nitrobenzoat, og (b) nitrobenzoatet hydrogeneres eller reduceres.
Nitrobenzoat-mellemprodukterne har formlen 5
—N-B
10 O W ) / (IA) C-0 \2 & Y1 15 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, og Y1 betyder H eller OCH3.
Foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, 20 hvor X sidder i 2-stillingen, og Y sidder i 4-stillingen.
Disse forbindelser foretrækkes på grund af en høj procentdel 3-hydroxymorphinan, der gøres biotilgængelig ved deres orale indgivelse.
Særligt foretrukne er nalbuphin-3-anthranilat-hydro-25 Chlorid (X = 2-NH2*HCl, Y = H) nalbuphin-3-(acetylsalicylat) (X = 2-CH3C02, Y = H) nalbuphin-3-(N-methylanthranilat)-hydrochlorid (X = 2-NHCH3 °HC1, Y = H) nalbuphin-3-(2,4-dimethoxybenzoat) (X = 2-CH30, Y = 4-CH30) 30 nalbuphin-3-salicylat (X = 2-OH, Y = H) naltrexon-3-anthranilat (X = 2-NH2, Y = H) og naloxon-3-anthranilat (X = 2-NH2, Y = H)
DK 160501B
7
Den følgende tabel viser vigtige 3-hydroxymorphinaner og deres slægtskab med strukturerne med formlen (I):
Formler for opioider oa opioide antagonister 5 3-hydroxymorphinaner
N-R
L - • Φ-- IR R2
20 /H
nalbuphin b CH2"\ > \
\/ 'OH
25 naloxon c CH2CH=CH2 =0 30 naltrexon c =0 b Giver analgesi, blandet agonist/svag antagonist c opioid antagonist (ingen analgesi) 35
Med udtrykket "farmaceutisk acceptabelt syreaddi-tionssalt" menes et vilkårligt ikke-toksisk farmaceutisk egnet salt af en forbindelse med formlen (I), som i pattedyr har egenskaber som analgetikum, narkotisk antagonist eller !
40 antagonist-analgetikum. Fremstillingen af sådanne salte er I
kendt af enhver fagmand inden for farmacien. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen j 8
DK 160501 B
(I) er f.eks. hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, bisulfat, nitrat, citrat, tartrat, bitartrat, lactat, phos-phat, malat, maleat, fumarat, succinat, acetat og pamoat.
Som anvendt her betyder 5 nalbuphin (-)-17-(cyclobutylmethyl)-4,5a-epoxymorphinan-3,6a,14-triol eller et salt deraf, naltrexon betyder (-)-17-(cyclopropylmethyl)-4,5a-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-on eller et salt deraf, og naloxon betyder (-)-17-allyl-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxymor-10 phinan-6-on eller et salt deraf.
Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at bringe en 3-hydroxymorphinan i kontakt med et acyleringsmiddel i nærværelse af en katalystor.
De som udgangsreaktanter til fremstilling af forbin-15 delserne med formlen (I) anvendte acyleringsmidler og katalysatorer er kendte.
De ved fremstillingen af promedikamenterne med formlen (I) anvendte acyleringsmidler inkluderer substituerede ben-zoylhalogenider, substituerede benzoesyreanhydrider, blandede 20 anhydrider, N-carboxyanthranilsyreanhydrider og substituerede benzoesyrer.
Metoderne A, B, C og D, beskrevet i det følgende, angår fremstilling af forbindelserne med formlen (I).
Udtrykket "metode A" som anvendt her refererer til 25 fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor acyle-ringsmidlet er et substitueret benzoylhalogenid, et substitueret benzoesyreanhydrid eller et blandet anhydrid.
Udtrykket "metode B" som anvendt her refererer til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor acyle-30 ringsmidlet er et N-carboxyanthranilsyreanhydrid.
Udtrykket "metode C" som anvendt her refererer til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor acyle-ringsmidlet er en substitueret benzoesyre.
35
DK 160501 B
9
Metode Å 5 Jj1-* Ο-έ Γ \ 0H i r\-\) + Q-x + Et3N n)
HO 0 R2 Y
10 (III) (IV) (Illa) nalbuphin = R er ΟΗ2” \ f 15 R2 er OH, O X o o Z=C1, OC, OC-alkyl eller OCO-alkyl 2°
Metode A giver forbindelser med formlen (I), hvor Y betyder H eller OCH3, og X betyder OR6 eller NHR6, hvor R6 25 betyder C^-C4-alkyl eller COR®.
I metode A omsættes en 3-hydroxymorphinan med formlen (III) med et acyleringsmiddel (IV), såsom et substitueret benzoylchlorid, benzoesyreanhydrid eller blandet anhydrid, hvor X ikke betyder OH eller NHR6, i et aprotisk opløsnings-30 middel, såsom methylenchlorid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, i nærværelse af en organisk base, såsom triethylamin, N-methylmorpholin eller pyridin, eller en uorganisk base, såsom natriumcarbonat. En opløsning af det aktiverede benzoat i reaktionsopløsningsmidlet sættes til 35 en opløsning af en 3-hydroxymorphinan i reaktionsopløsningsmidlet indeholdende basen ved en temperatur i området fra
DK 160501B
10 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt, idet der almindeligvis foretrækkes en temperatur fra o°c til stuetemperatur. Reaktanterne holdes i indbyrdes kontakt i 0,5 til 24 timer, almindeligvis i 5 til 20 timer.
5
Metode B
0 NMe2 ” u.„ . £| R6 CV) (VI) 15
rN-E
DMF ^ C \~~Y \ 20 y^o' ' q' 'a2
V
(VII) 25
Metode B giver forbindelser med formlen (I), hvor X betyder 2-WHR^.
I metode B opløses en 3-hydroxymorphinan med formlen (III) i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom 30 Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), N-me-thylpyrrolidinon, Ν,Ν-dimethylacetamid (DMAC) eller tri-pyrrolidinophosphinoxid. Der tilsættes et N-carboxyanthranil-syreanhydrid (V) efterfulgt af en katalysator, såsom 4-di-methylaminopyridin (VI), 4-pyrrolidinopyridin eller 35 4-piperidinopyridin. Opløsningen opvarmes ved 50 til 150°C i 1 til 5 timer under nitrogen.
DK 160501B
11 I metode B fremstilles der forbindelser med formlen (VII) med forskellige grupper repræsenteret ved R6 ud fra tilsvarende substituerede N-carboxyanthranilsyreanhydrider (V). Således giver omsætning af med methyl substitueret N-
5 carboxyanthranilsyreanhydrid med nalbuphin forbindelsen ifølge eksempel 12 i tabel I (R6 = CH3). Tilsvarende giver omsætning af med acetyl substitueret N-carboxyanthranil-syreanhydrid med nalbuphin forbindelsen ifølge eksempel 14 O
10 « il i tabel I (R6 = CCH3).
Metode C
” . «iq; · OO
(VIII)
+ (VI) —(I) ♦ α NHCNH O
Metode C giver forbindelser med formlen (I), hvor Y betyder H eller OCH3, og X betyder OR6, hvor R6 betyder 25 C-L-C^alkyl eller COR8.
I metode C omsættes en substitueret benzoesyre (VIII) , hvor X er forskellig fra OH,med et koblingsmiddel, : såsom et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, i nærværelse af en katalysator, såsom 4-dimethylaminopyridin 30 (VI), 4-pyrrolidinopyridin eller 4-piperidinopyridin, opløst ' i et aprotisk opløsningsmiddel såsom toluen, methylenchlorid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan. Der tilsættes en 3-hydroxymorphinan med formlen (III), og reaktionskomponenterne får lov at reagere i 1 til 24 timer ved 0°C til opløs-35 ningsmidlets kogepunkt.
O
12
Forbindelser med formlen (I) kan også fremstilles ved, at (a) en 3-hydroxymorphinan bringes i kontakt med et nitrobenzoylchlorid eller en nitrobenzoesyre i nærvæ-rlese af et syreuddrivningsmiddel til dannelse af et nitro-5 benzoat, og (b) nitrobenzoatet hydrogeneres eller reduceres.
Udtrykket "metode D" som anvendt her refererer til fremgangsmåden til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor nitrobenzoatet dannet ud fra omsætningen af en 3-hydroxymorphinan med et nitrobenzoylchlorid eller 10 en nitrobenzoesyre hydrogeneres.
Metode D
Metode D giver forbindelser med formlen (I), hvor X betyder NI^, og Y betyder H eller OCHg.
15
rN-R
20 \=/X_^ + Pd/C + HOCCHj
Vo V
'O
25 N02 (IX)
—N-R
h2 ^ v NH2 (X)
O
13
DK 160501 B
I metode D kan 3-hydroxymorphinan-nitrobenzo-aterne hydrogeneres til aminobenzoater (X) i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller eddikesyre, eller i en blanding af en alkohol plus 5 til 10% eddike-5 syre. Den anvendte katalysator kan være 5 til 10% palladium på carbon eller aluminiumoxid, rhodium på carbon eller aluminiumoxid eller 5 til 10% platin på carbon.
Hydrogeneringen gennemføres under hydrogen ved atmosfærisk tryk til 420 kPa ved stuetemperatur i 1 til 6 timer.
10 Såfremt der som katalysator anvendes Raney-nikkel, anvendes der et højere tryk, såsom 700 til 7000 kPa, ved en temperatur fra stuetemperatur til 100°C i 5 til 24 timer.
Det vil være klart for enhver fagmand, at alle formel (X) forbindelser hører ind under forbindelserne 15 med formlen (I).
Metode A kan anvendes til omsætning af 3-hydroxy-morphinaner (ill) med et nitrobenzoylchlorid til fremstilling af 3-hydroxymorphinan-nitrobenzoater (IA). Metode C kan også anvendes til omsætning af en 3-hydroxymorphinan 20 med formlen (ill) med en nitrobenzoesyre til fremstilling af nitrobenzoaterne. Nitrobenzoylchlorid og nitrobenzoe-syren, anvendt som udgangsforbindelser til fremstilling af nitrobenzoaterne, er kendte. 3-Hydroxymorphinan-nitro-benzoaterne med formlen (IA) er anvendelige som mellempro-25 dukter til fremstilling af 3-hydroxymorphinan-aminobenzoater med formlen (I).
30 j 35
O
14
DK 160501 B
Ekempel 1 - Metode A Nalbuphin-3-(acetylsalicylat)
O
(X = 2-Ch'3CO, Y = H) 5
Til en rundbundet kolbe indeholdende 35 ml methylen-chlorid sættes og opløses 3,57 g (0,01 mol) nalbuphin.
Derpå tilsættes 1,11 g (0,011 mol) triethylamin og opløsningen afkøles til 0 til 5°C. En opløsning af 2,18 g (0,011 mol) af acetylsalicyloylchlorid (III) i 25 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis under kraftig omrøring under nitrogen ved 0 til 5°C. Efter endt tilsætning, fjernes isbadet, og reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer. TLC (silicagel, 3:1 ethylacetat-hexan) viser det ønskede produkt med spor af nalbuphin. Reaktions-15 blandingen vaskes en gang med 10% natriumcarbonat og en gang med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Den faste remanens tritureres med ether, filtreres og lufttørres, hvorved der fås 4,6 g nalbuphin-3--(acetylsalicylat) med et smeltepunkt på 165-168°C. TLC viser 20 produktet ved Rf 0,22 og urenheder ved Rf 0,01 og 0,09.
Materialet renses ved middeltryk-LC under anvendelse af 15 til 25/um silicagel i en søjle med en diameter på 50 mm og en længde på 300 mm. Produktet opløses i methylenchlorid og sættes på søjlen. Elueringen med en blanding 25 af hexan og acetone i forholdet 70:30 giver 3,6 g rent produkt med et smeltepunkt på 172-173°C. TLC en plet, Rf 0,22.
Analytisk HPLC viser en renhedsgrad på >99%.
Eksempel 2 - Metode B
3Q -
Nalbuphin-3-anthranilat-hydrochlorid (X = 2-NH2*HCl, Y = H)
Til en 50 ml rundbundet kolbe sættes 3,57 g (0,01 mol) nalbuphin (formel IIIA), 1,96 g (0,012 mol) 35 W-carboxyanthranilsyreanhydrid (V), 0,12 g (0,001 mol) * 4-dimethylaminopyridin og 25 ml DMF. Derpå opvarmes reaktions-
O
DK 160501B
15 blandingen under nitrogen i et oliebad ved 55 til 60°C i 5 timer. Kolben fjernes fra oliebadet/ og der tilsættes 25 ml vand. Produktet udfælder som vægtfyldige krystaller. Efter at produktet har henstået ved stuetemperatur i 1 time, 5 isoleres det, vaskes med vand og lufttørres. Udbytte: 4,2 g, smeltepunkt 199-202°C. TLC (silicagel, ethylacetat/hexan i forholdet 3:1) viser produkt ved Rf 0,6 og en urenhed ved 0,16. Produktet opløses i methylenchlorid og behandles med trækul for at fjerne den gulbrune farve. Inddampning af 10 methylenchloridet giver hvide krystaller. En omkrystallisation fra ethylacetat giver 4,0 g nalbuphin-3-anthranilat, smeltepunkt 205-206°C. TLC viser produkt ved Rf 0,6. Analytisk HPLC viser, at produktet har en renhedsgrad på 99%. Basen omdannes til monohydrochloridet ved opløsning i 10,0 ml tetrahy-15 drofuran og dråbevis tilsætning af 2,0 g 20%'s opløsning af HC1 i ethanol. Monohydrochloridet udfælder som hvide krystaller. Disse opsamles ved filtrering, vaskes med ether og lufttørres. Udbytte: 4,1 g, smeltepunkt: 254°C.
20 Eksempel 3 - Metode C
Nalbuphin-3-(4-acetamidobenzoat)
O
(X = 4-CHgCNH,. Y = H)
Til 75 ml methylenchlorid sættes og opløses 1,79 g 25 (0,01 mol) 4-acetamidobenzoesyre (VIII), 2,27 g (0,011 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin.
Derpå tilsættes der 3,57 g (0,01 mol) nalbuphin, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Det udfældede dicyclohexylurinstof skilles fra ved filtrering, og filtratet 30 inddampes, hvorved der fås en olie. Denne opløses i 10 ml 1-propanol og får lov at krystallisere. Omkrystallisation fra ethylacetat giver 3,5 g nalbuphin-3-(4-acetamidobenzoat), smeltepunkt: 212-214°C.
35
16 DK 160501 B
o
Eksempel 4 - Metode D Nalbuphin-3-(4-aminobenzoat) (X = 4-NH2, Y = H)
Nalbuphin-3-(4-nitrobenzoat) fremstilles under an-5 vendelse af fremgangsmåden beskrevet under metode A, smeltepunkt 161-162°C fra 1-propanol. Derpå opløses 6 g nalbuphin-3-(4-nitrobenzoat) i 200 ml ethanol og der tilsættes 12 ml eddikesyre. Et halvt g 10% palladium på carbon tilsættes, og blandingen hydrogeneres ved et tryk på 10 315 kPa i 4 timer på en Parr-omryster. Katalysatoren skil les fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensolien opløses i 100 ml vand og gøres basisk med ammoniumhydroxid. Produktet udfælder og opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Udbytte: 5,0 g, smeltepunkt: 212-214°C.
15 Produktet omkrystall-iseres fra ethylacetat (1 g /10 ml opløsningsmiddel) , hvorved der fås 3,8 g nalbuphin-3-(4-aminobenzoat), smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 12 - Metode B 20 Nalbuphin-3-(N-methylanthranilat) (X = 2-NHCH3*HCl, Y = H)
En opløsning af 7,14 g (0,02 mol) nalbuphin, 5,38 g (0,03 mol) N-methylcarboxyanthranilsyreanhydrid,
600 mg (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridin i 35 ml DMF
25 O
opvarmes i et oliebad ved 55-60 C i 4 timer. Efter tilsætning af 35 ml vand, udkrystalliserer et fast stof, som skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 8,0 g. Dette produkt tritureres med 30 ml ether, hvorpå det omkrystalliseres to gange fra 1-propanol, hvorved der fås 3,65 g, smeltepunkt: 145-146°C. Forbindelsen omdannes til monohydrochloridet ved opløsning i THF og tilsætning af ét ækvivalent HCl-gas i ether. Den ovenfor anførte forbindelse, der udfælder, skilles fra ved filtrering, vaskes med ether og tørres. Udbytte: 3,4 g, smeltepunkt: 202°C 35 (skum) .
O
17
DK 160501 B
Forbindelserne ifølge eksemplerne 1 til 4 og 12, andre forbindelser, der er fremstillet under anvendelse af de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder, og forbindelser, der kan fremstilles ud fra nalbuphin ifølge sådanne fremgangs-5 måder, er vist i den følgende tabel I.
10 15 20 25 30 35
O
18
DK 160501 B
Tabel I
/ \P* 10
Efcsempe]. Fremstil- Base/ Smp< nr’ J Y lmgsmade HC1-sait (»c) 1 2-CH3C02 H A base 172-3 2 2-HH2 Η B HCl-salt 254 15 3 A-CHjCOHH H C base 212-4 4 4-HH2 H D base 218-9 5 4-CH30 Η A HCl-salt 234 (s) 6 2-CH30 5-CH30 A HCl-salt 211 (s) 7 3-CH30 5-CH30 A base 140-2 20 8 3-HH_ H D di-HCl 216-18 2 salt 9 3-CH30 4-CHjO A base 132-4 10 2-CH.O 4-CH-O A base 162-4 3 3 11 2-OH H C base 158-9 25 12 2-CHjHH Η B HCl-salt 202 (s)
14 2-CHjCOHH Η B
16 3-CH-CH.O Η A
3 2 30 35
O
19
DK 160501 B
Eksempel 23 og 24 - Metode B iSfaloxon-3-anthranilat 2 (formel (I), hvor R = CH2CH=CH2; R = O, X = 2-NH2, Y = H) 5
Under anvendelse af fremstillingsmetode B beskrevet i eksempel 2 opvarmes en blanding af 6,62 g (0,02 mol) naloxon, 4,9 g (0,03 mol) N-carboxyanthranilsyreanhydrid, 0,6 g (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridin i 20 ml DMF i 4 timer 10 ved 60°C, hvorved der fås 8,0 g råprodukt med et smeltepunkt på 199-201°C (base). Omkrystallisation først fra ethylacetat (6,9 g, smeltepunkt: 200-201°C) og derpå fra methoxyethanol giver 5,4 g naloxon-3-anthranilat med et smeltepunkt på 206 til 207°C. TLC (silicagel, ethylacetat) viser produk-15 tet som en plet ved Rf = 0,65. Omdannelse af basen til mono- hydrochloridet efterfulgt.af omkrystallisation fra ethanol give: 5,4 g produkt (smeltepunkt: 233°C, opskumning).
Eksempel 25 - Metode A
20 Naloxon-3-(acetylsalicylat)-hydrochlorid (Formel (I), hvor R = CH2CH=CH2; R2 = O, X = 2~CH3C02, Y = H)
Under anvendelse af fremstillingsmetode A beskrevet i eksempel 1 giver 10 millimol naloxon 4,1 g naloxon-3-25 -(acetylsalicylat)-hydrochlorid med et smeltepunkt pa 262-263°C.
Eksempel 26 - Metode B
Naltrexon-3-anthranilat 30 λ o (Formel (I), hvor R = CH2-/|? ΈΓ = O, X = 2-NH2, Y = H)
Under anvendelse af fremstillingsmetode B beskrevet 35 i eksempel 2 giver 3,45 g (0,01 mol) naltrexon, 1,63 g (0,01 mol) N-carboxyanthranilsyreanhydrid, 0,25 g (0,002 mol) 4-dimethylaminopyridin i 50 ml DMF 1,5 g naltrexon-3-anthrani-lat, som renses ved omkrystallisation (to gange) fra 1-propa-nol, smp.: 181-182°C.
O
20
DK 160501 B
Eksempel 27 - Metode A Naltrexon-3-(acetylsalicylat)-hydrochlorid (formel (I) , hvor R = CH2"<3' r2 = O, χ = 2-CH3C09, Y = H) 5 Under anvendelse af fremstillingsmetode A beskrevet i eksempel 1 giver 10 millimol naltrexon 3,9 g naltrexon-3--acetylsalicylat-hydrochlorid, smeltepunkt: 247-248°C.
Forbindelserne ifølge eksemplerne 23- 27 er vist i tabel II.
10
Tabel II 15
—N-R
6'
Frem- 25 stil-
Eks. lin9r HC1“ „ ,o , ,-γ. 2 * metode -salt Smp. ( c) nr· r R~ Ϊ__.__L__ 23 CH2CH*CH2 »0 2-NH2 B base 206-207 24 CH2CH=CH2 »0 2-HH2 B HCl-salt 233 3Q 25 CH2CH»CH2 »0 2-CH3C02 A HCl-ealt 262-263 26 CH2-<] «0 2-HH2 B base 181-182 27 CH2-<2 »0 2-CH3C02 A HCl-salt 247-248 35
DK 160501B
O
21
Dosisformer
Promedikamenterne af 3-hydroxymorphinaner med formlen (I) ifølge opfindelsen kan indgives til behandling af smerte på enhver måde, der tilvejebringer 5 kontakt mellem det aktive middel og midlets virkested i et pattedyrs krop. Forbindelserne kan indgives på enhver gængs måde, der kan anvendes sammen med farmaceutiske midler, enten som individuelle analgetiske midler eller i kombination med terapeutiske midler. Forbindelserne kan 10 indgives alene men indgives almindeligvis sammen med en farmaceutisk bærer valgt på basis af den valgte indgivelsesvej og gængs farmaceutisk praksis.
Den dosering, der indgives, vil naturligvis variere afhængig af kendte faktorer som det pågældende middels 15 farmakodynamiske egenskaber, og dets indgivelsesmåde og -vej, modtagerens alder, helbred og vægt, natur og omfang af symptomer, type af samtidig behandling, behandlingshyppighed og ønsket effekt. Sædvanligvis kan en daglig dosis afpromedikament være ca. 0,1 til 50 milligram pr. kg legems-20 vægt. Når der anvendes kraftigere forbindelser ifølge opfindelsen, er almindeligvis 0,1 til 20 milligram pr. kg pr. dag, indgivet i delte doser to til fire gange om dagen eller i en form med langvarig frigørelse, effektivt til opnåelse af de ønskede resultater.
25 Dosisformer (sammensætninger) egnet til intern ind givelse indeholder fra ca. 0,5 til 500 mg promedikament pr. enhed. I disse farmaceutiske sammensætninger vil pro-medikamentet med formlen (I) almindeligvis forekomme i en mængde på ca. 0,5 til 95 vægtprocent baseret på den sam-30 lede vægt af sammensætningen.
Promedikamentet ifølge opfindelsen kan indgives oralt i faste dosisformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende dosisformer, såsom eliksirer, sirupper og suspensioner.
35 Gelatinekapsler indeholder promedikamentet med formlen (I) og pulveriserede bærere, såsom lactose,
O
22
DK 160501 B
saccharose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiums tear at, stearinsyre og lignende. Lignende fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af tabletter. Såvel tabletter som kapsler kan fremstilles som produkter med protra-5 heret virkning, således at der fås kontinuerlig frigivelse af lægemiddel over nogle timer. Slåede tabletter kan være overtrukket med sukker eller med film for at tilsløre eventuel ubehagelig smag og beskytte tabletten mod atmosfæren eller kan være overtrukket enterisk til selektiv 10 desintegrering i mave- og tarmkanalen.
Flydende doseringsformer til oral indgivelse kan indeholde farve- og smagsstoffer for at gøre præparaterne mere behagelige for patienten.
Egnede farmaceutiske bærere er beskrevet i 15 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, et standardreferenceværk inden for dette område.
Egnede farmaceutiske doseringsformer til indgivelse af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres som følger: 20
Kapsler
Et stort antal enhedskapsler fremstilles ved at fylde todelte hårde gelatine-standardkapsler med hver 75 mg pulveriseret promedikament med formlen (I), 150 mg 25 lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
Bløde gelatinekapsler
En blanding af et promedikament med formlen (I) i sojabønneolie fremstilles og injiceres ved hjælp 30 af en positiv fortrængningspumpe i gelatine til dannelse af bløde gelatinekapsler indeholdende 75 mg promedikament. Kapslerne vaskes i petroleumsether og tørres.
35
O
23
DK 160501 B
Tabletter
Et stort antal tabletter fremstilles ved gængse fremgangsmåder, således at dosisenheden er 75 mg prome-dikament med formlen (I), 0,2 mg kolloid siliciumdioxid 5 5 mg magnesiumstearat, 250 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg majsstivelse og 98,8 mg lactose. Der kan påføres passende overtræk for at forøge velsmagen eller forsinke absorption.
10 Suppositorier
Promedikamentet sættes til en smeltet blanding af 80% polyethylenglycol 1000, 15% polyethylenglycol 4000, 0,15% methylparaben, 0,05% propylparaben og 4,8% vand til en koncentration på 75 mg pr. 3 g. Den smeltede blanding 15 hældes i suppositoriefdrrae og støbes til suppositorier, der vejer hver 3 g. Disse nedkøles, således at de størkner, hvorefter de pakkes.
Suspension 20 Der fremstilles en vandig suspension til oral ind givelse, således at hver 5 ml indeholder 75 mg findelt promedikament, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolopløsning, U.S.P. og 0,025 ml vanillin.
25
Injicerbare præparater
Et parenteralt præparat, der er egnet til indgivelse ved injektion, fremstilles ved opløsning af 1 vægtprocent aktiv bestanddel i natriumchloridinjektion U.S.P. XX og ind-30 stilling af opløsningens pH-værdi til mellem 6 og 7. Opløsningen steriliseres på gængs måde. Når promedikamentet ikke er stabilt i vandig opløsning, kan det lyofiliserede promedikament i stedet fyldes i hætteflasker, og der skal fortyndes med vand inden injektion.
35
O
24
DK 160501 B
Anvendelighed
Forsøgsresultater viser, at de her omhandlede forbindelser med formlen (I) er anvendelige til at give forøget biotilgængelighed af 3-hydroxymorphinaner fra oralt indgivne doser.
Metoder
Blandt de eksperimenter, der er anvendt til bedømmelse af 3-hydroxymorphinan-promedikamenterne ifølge opfindelsen, 10 er malinger af deres hydrolysehastigheder i plasma fra rotter og mennesker og 3-hydroxymorphinan-biotilgængeligheden i rotter og hunde indgivet orale doser af promedikamentet.
3-Hydroxymorphinan-koncentrationen bestemmes under anvendelse af højtryksvæskechromatografi, ved hvilken 3-hydroxymorphinan-15 koncentrationen måles ved elektrokemisk påvisning. Denne detektor reagerer på den phenoliske hydroxylgruppe (3-stilling) og sporer derfor ikke promedikamenter, der er derivatiseret i denne stilling. Plasmakoncentrationer bestemmes efter opløsningsekstraktion .
20
Plasmahydrolyse
Promedikamentet sættes til frisk plasma (mindre end 24 timer efter udtræk) til en koncentration på 0,28/iM, hvorefter der inkuberes ved 37°C, og den hastighed, hvormed 25 medikamentet viser sig, males.
Oral 3-hydroxymorphinan-biotilgængelighed.
Rotter og hunde indgives 3-hydroxymorphinanerne intravenøst og oralt, og promedikamenterne med formlen (I) 30 indgives oralt. Sædvanligvis indgives doserne som vandige opløsninger fremstillet umiddelbart før doseringen, men nogle hunde modtager medikamentet eller promedikamentet i--.fast form.
Plasma isoleres og fryses indtil analyse af 3-hydroxymorphi- nan-koncentration.. Arealet under kurven for koncentrationen 35 af 3-hydroxymorphinan i plasma versus tid (AUC) beregnes for hvert dyr. 3-Hydroxymorphinan-biotilgængeligheden (F)
O
25
DK 160501 B
bestemmes ud fra: V = AucP°-x dosis1!, x 100% AUC1V X dosis P° 5 hvor F betyder den procentdel af den indgivne dosis, der er absorberet i plasma. Relativ biotilgængelighed (RB) bestemmes ved at sammenligne 3-hydroxymorphinan-biotilgængeligheden fra oralt indgivet promedikament (Fpro) me^ biotilgængeligheden 10 af oralt indgivet medikament (F£rUg):
F
RB = drug 15 Nalbuphin-resultater
Med hensyn til både oral nalbuphin-biotilgængelighed og hastigheder for in vitro promedikament-hydrolyse i plasma er hunde mere lig mennesker end rotter og aber.
Tabel IV viser biotilgængeligheden i procent af 20 oral nalbuphin i forskellige arter. Udtrykt i oral biotilgængelighed af nalbuphin ligner hunde (5,4%) mest mennesker (14%) blandt de arter, der er undersøgt.
Tabel IV
25 Oral nalbuphin-biotilgængelighed + (% dosis, gennemsnit -SF)_
Rotte 2,7 ~ 0,4a
Hund 5,4 - Q,9b
Abe 0,9, 1,6b 30 Menneske 14c 1 35 mg nalbuphin/kg b 4 mg nalbuphin/kg c45 mg tablet eller opløsning
O
26
DK 160501 B
Tabel V viser hydrolysehalveringstiden for to nalbu-phin-promedikamenter i plasma hos en række forskellige arter. For både nalbuphin-acetylsalicylat (eksempel 1) og nalbu-phin-anthranilat (eksempel 2) nærmer halveringstiden i plas-5 ma fra hunde sig mest halveringstiden i human plasma.
Tabel V
Nalbuphin-promedikament-hydrolyse-halveringstid i plasma _t 1/2 (timer)_ 10 Nalbuphin- Nalbuphin- acetylsalicylat anthranilat (Eksempel 1) (Eksempel 2)
Rotte 0,2 1,5
Hund 2,8 14,6
Abe 0,6 3,3 15 Menneske 6,2 45,0
Baseret på resultaterne vist i tabellerne IV og V, er det vigtigste prækliniske kriterium ved vurdering af promedikamenter den orale biotilgængelighed i hunde.
20
Den relative biotilgængelighed i hunde (RB)for et antal promedikamenter af 3-hydroxymorphinaner ifølge opfindelsen er vist i tabel VI.
Tabel VI 25
Relativ biotilgængelighed af 3-hydroxymorphinan-derivater ved indgivelse som promedikamenter_ RB i hunde (oral
Eksempel ~ 3-hydroxymorphinan = 1) 1 3,9 30 2 9'5 4 2,7 7 1,9 8 1,7 10 7,6 35 11 5'9 26 70,34 (-30,1)
O
27
DK 160501 B
Biotilgængeligheden i procent af forbindelsen ifølge eksempel 24 er 54,2 (- 6,3)%. Efter oral naloxon-HCl (10 mg naloxon/kg) er plasmanaloxonkoncentrationerne tæt på analysepåvisningsgrænserne og som sådanne usikre, således at relativ bio-5 tilgængelighed ikke kan beregnes.
"I alt væsentligt bestående af" i den foreliggende beskrivelse skal have den sædvanlige betydning, nemlig at alle de anførte materialer og betingelser er meget væsentlige ved udøvelsen af opfindelsen, men at uspecificerede 10 materialer og betingelser ikke er udelukket, når blot de ikke forhindrer, at fordelene ved opfindelsen realiseres.
15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphina-ner, kendetegnet ved, at de har den almene formel - c- c/\0/^2 (I) Csr" 15 \ hvori R betyder allyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl,
20 R2 betyder OH, =0 eller H, X betyder OR® eller NHR®, Y betyder H eller. OCH3, R6 betyder H, C1_4-alkyl eller COR8, og R8 betyder C^_4-alkyl, 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Morphinanestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at morphinanen er valgt blandt nalbuphin, nal-trexon og naloxon.
3. Morphinanestere ifølge krav 1, kendet eg-30 net ved, at X sidder i 2-stillingen, og Y sidder i 4- stillingen.
4. Morphinanester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er nalbuphin-3-(acetylsalicylat), nal-buphin-3-anthranilat-hydrochlorid, nalbuphin-3-(2,4-dime- 35 thoxybenzoat), nalbuphin-3-salicylat, nalbuphin-3-(N-methyl-anthranilat)-hydrochlorid, naltrexon-3-anthranilat eller DK 160501 B naloxon-3-anthranilat.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i alt væsentligt består af en passende farmaceutisk bærer og en effektiv analgetisk mængde eller narkotisk 5 antagonistisk mængde af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62792384A | 1984-07-05 | 1984-07-05 | |
| US62792384 | 1984-07-05 | ||
| US73346485 | 1985-05-14 | ||
| US06/733,464 US4668685A (en) | 1984-07-05 | 1985-05-14 | Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK306885D0 DK306885D0 (da) | 1985-07-04 |
| DK306885A DK306885A (da) | 1986-01-06 |
| DK160501B true DK160501B (da) | 1991-03-18 |
| DK160501C DK160501C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=27090564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK306885A DK160501C (da) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4668685A (da) |
| EP (1) | EP0170090B1 (da) |
| AU (1) | AU578391B2 (da) |
| CA (1) | CA1301150C (da) |
| DE (1) | DE3573251D1 (da) |
| DK (1) | DK160501C (da) |
| ES (1) | ES8704443A1 (da) |
| FI (1) | FI83215C (da) |
| GR (1) | GR851653B (da) |
| HK (1) | HK39790A (da) |
| HU (1) | HU193995B (da) |
| IE (1) | IE58136B1 (da) |
| IL (1) | IL75721A (da) |
| MX (1) | MX160445A (da) |
| NO (1) | NO171209C (da) |
| NZ (1) | NZ212641A (da) |
| PT (1) | PT80773B (da) |
| SU (2) | SU1450742A3 (da) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| DK107688D0 (da) * | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| US6702705B1 (en) | 1988-05-04 | 2004-03-09 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| US6258360B1 (en) * | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| WO1993002703A1 (en) * | 1991-08-05 | 1993-02-18 | Igen, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| ES2121988T3 (es) * | 1992-01-23 | 1998-12-16 | Toray Industries | Derivado de morfinano y uso medicinal. |
| TW372972B (en) * | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
| EP0615756B1 (en) * | 1993-03-15 | 2001-06-27 | National Science Council | Nalbuphine esters and long-acting pharmaceutical compositions containing them |
| WO1995003308A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
| US5376662A (en) * | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
| US5869669A (en) * | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| US6225321B1 (en) * | 1997-06-05 | 2001-05-01 | Oliver Yoa-Pu Hu | Long analgesic acting nalbuphine polyester derivative and method of use |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
| EP1149836B1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-02-26 | Oliver Yoa-Pu Hu | Polynalbuphine derivatives |
| US6569449B1 (en) | 2000-11-13 | 2003-05-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs |
| DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
| DE20308437U1 (de) * | 2002-04-05 | 2003-11-13 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
| EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| JP2008514612A (ja) * | 2004-09-23 | 2008-05-08 | ミシャロウ、アレクサンダー | 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法 |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| EP1771160A2 (en) * | 2005-01-28 | 2007-04-11 | Euroceltique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| EP1702558A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| WO2007022535A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Pharmacofore, Inc. | Prodrugs of active agents |
| GB0606124D0 (en) * | 2006-03-28 | 2006-05-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine derivatives and uses thereof |
| WO2008111767A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Green Cross Corporation | Orally bioavailable prodrugs of (+)-3-hydroxymorphinan for parkinson's disease prevention or treatment |
| MY150600A (en) * | 2008-07-07 | 2014-01-30 | Euro Celtique Sa | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
| PT2405915T (pt) | 2009-03-10 | 2019-01-29 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona |
| UA102916C2 (uk) | 2009-07-02 | 2013-08-27 | Кемфарм, Інк. | Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань |
| US10849981B2 (en) | 2009-07-02 | 2020-12-01 | KemPham, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof |
| WO2011008636A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Mallinckrodt Inc. | 3-oxy-hydromorphone derivatives |
| PL2639234T3 (pl) * | 2010-11-12 | 2019-12-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Krystaliczna pochodna morfinanu 6,7-nienasyconego-7-karbamoilu i sposób jej wytwarzania |
| CN104136031B (zh) | 2011-10-26 | 2016-05-04 | 凯姆制药公司 | 氢吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法 |
| NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| JP6400848B2 (ja) | 2014-11-25 | 2018-10-03 | ケムファーム・インコーポレーテッド | オキシコドンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体 |
| BR112017011764A2 (pt) | 2014-12-02 | 2018-07-10 | Kempharm, Inc. | ácido benzóico, derivados de ácido benzóico e conjugados de ácido heteroaril carboxílico de oximorfona, pro-fármacos, métodos e preparação e uso dos mesmos |
| US10155771B2 (en) * | 2015-11-04 | 2018-12-18 | Noramco, Inc. | Selective reduction of morphinan alkaloids |
| US10799496B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-10-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
| US10807995B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-10-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
| US11186585B2 (en) | 2018-08-17 | 2021-11-30 | Kappa-Pharma LLC | Compositions and methods of enhancing opioid receptor engagement by opioid hexadienoates and optionally substituted hexadienoates |
| WO2020094634A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods |
| CN114828961B (zh) | 2019-08-11 | 2024-03-29 | 卡帕制药有限责任公司 | 通过阿片类己二烯酸酯和任选取代的己二烯酸酯增强阿片受体结合的组合物及方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE224197C (da) * | ||||
| US3254088A (en) * | 1961-03-14 | 1966-05-31 | Lewenstein | Morphine derivative |
| FR1602610A (en) * | 1962-10-10 | 1971-01-04 | 10.10.62.-17.4.63. 38445-15209 thebaine derivs | |
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| GB1097167A (en) * | 1966-05-31 | 1967-12-29 | Shionogi & Co | 3-hydroxy-6-oxo-n-phenethylmorphinan compounds and their production |
| CH543514A (de) * | 1967-08-25 | 1973-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten |
| US3654280A (en) * | 1968-03-21 | 1972-04-04 | Shionogi & Co | L-n allylic-3-hydroxy-6-oxomorphinans |
| DE2323192A1 (de) * | 1972-05-10 | 1973-12-13 | Endo Lab | Injizierbare, langwirkende antagonistpraeparate gegen narkotika und rauschgifte |
| US4161597A (en) * | 1976-12-20 | 1979-07-17 | Research Corporation | N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives |
| JPS59184163A (ja) * | 1983-04-02 | 1984-10-19 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−１７−メチルモルヒナン |
| JPS59184182A (ja) * | 1983-04-02 | 1984-10-19 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−４、５α−エポキシ−７α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルベンチル〕−６−メトキシ−１７−メチル−６、１４−エンド−エタノモルヒナン |
| JPS59184183A (ja) * | 1983-04-02 | 1984-10-19 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−４、５α−エポキシ−７α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６−メトキシ−１７−メチル−６、１４−エンド−エテノモルヒナン |
| JPS59186987A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-23 | Res Inst For Prod Dev | ３−ベンゾイルチオ−４、５α−エポキシ−７α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６−メトキシ−１７−メチル−６、１４−エンド−エテノモルヒナン |
-
1985
- 1985-05-14 US US06/733,464 patent/US4668685A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-27 CA CA000485661A patent/CA1301150C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-03 EP EP85108258A patent/EP0170090B1/en not_active Expired
- 1985-07-03 AU AU44516/85A patent/AU578391B2/en not_active Ceased
- 1985-07-03 DE DE8585108258T patent/DE3573251D1/de not_active Expired
- 1985-07-04 IL IL75721A patent/IL75721A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 DK DK306885A patent/DK160501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 SU SU853920678A patent/SU1450742A3/ru active
- 1985-07-04 NO NO852699A patent/NO171209C/no unknown
- 1985-07-04 ES ES544852A patent/ES8704443A1/es not_active Expired
- 1985-07-04 GR GR851653A patent/GR851653B/el unknown
- 1985-07-04 PT PT80773A patent/PT80773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 NZ NZ212641A patent/NZ212641A/xx unknown
- 1985-07-04 FI FI852659A patent/FI83215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 IE IE168385A patent/IE58136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 HU HU852607A patent/HU193995B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-05 MX MX6144A patent/MX160445A/es unknown
-
1987
- 1987-07-03 SU SU874202841A patent/SU1508960A3/ru active
-
1990
- 1990-05-24 HK HK397/90A patent/HK39790A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852659A0 (fi) | 1985-07-04 |
| EP0170090A1 (en) | 1986-02-05 |
| ES544852A0 (es) | 1987-04-01 |
| SU1508960A3 (ru) | 1989-09-15 |
| ES8704443A1 (es) | 1987-04-01 |
| DK306885D0 (da) | 1985-07-04 |
| PT80773A (en) | 1985-08-01 |
| AU4451685A (en) | 1986-01-09 |
| NO171209B (no) | 1992-11-02 |
| IE851683L (en) | 1986-01-05 |
| PT80773B (pt) | 1987-10-20 |
| IL75721A0 (en) | 1985-11-29 |
| HK39790A (en) | 1990-06-01 |
| NO171209C (no) | 1993-02-10 |
| US4668685A (en) | 1987-05-26 |
| HU193995B (en) | 1987-12-28 |
| NZ212641A (en) | 1988-10-28 |
| MX160445A (es) | 1990-03-02 |
| DK306885A (da) | 1986-01-06 |
| FI83215C (fi) | 1991-06-10 |
| FI83215B (fi) | 1991-02-28 |
| IL75721A (en) | 1990-04-29 |
| NO852699L (no) | 1986-01-06 |
| SU1450742A3 (ru) | 1989-01-07 |
| HUT40132A (en) | 1986-11-28 |
| DK160501C (da) | 1991-08-26 |
| GR851653B (da) | 1985-11-26 |
| IE58136B1 (en) | 1993-07-14 |
| FI852659L (fi) | 1986-01-06 |
| AU578391B2 (en) | 1988-10-20 |
| EP0170090B1 (en) | 1989-09-27 |
| DE3573251D1 (en) | 1989-11-02 |
| CA1301150C (en) | 1992-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160501B (da) | Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| EP1359146B1 (en) | 4-aryl piperidines as opioid receptor binding agents | |
| AU2010266205B2 (en) | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof | |
| KR101589846B1 (ko) | 히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| EP0657163B1 (en) | Antitussive | |
| JPH0747538B2 (ja) | 経口投与のための鎮痛および麻薬拮抗剤 | |
| US20050038061A1 (en) | 6-Aminomorphinane derivatives, method for production and use thereof | |
| FI67686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| JPWO2007072749A1 (ja) | 鎮咳剤 | |
| JPH09508635A (ja) | アザ環式誘導体 | |
| US5221692A (en) | Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide | |
| US4132709A (en) | [2]Benzopyrano[4,3-c]pyridine derivatives and process therefor | |
| US4990617A (en) | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans and derivatives | |
| ES2311034T3 (es) | Derivados de indol y uso de los mismos en medicamentos. | |
| GB1590155A (en) | Cis-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3248292A (en) | Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines | |
| CA2379577A1 (en) | Remedies or preventives for frequent urination or urinary incontinence | |
| JPS6163658A (ja) | ３−ヒドロキシモルフイナン類の置換ベンゾエ−トエステルプロドラツグ誘導体 | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| KR100756138B1 (ko) | 글리신성 ｒ(+)-2-아미노-3-히드록시프로판산 유도체 | |
| US5650406A (en) | Adamantane derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| JPH06321881A (ja) | 胃腸病変に有効なベンズアミド構造をもつ化合物 | |
| JPH0383983A (ja) | 硝酸エステル誘導体およびそれを含有する血管拡張剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |