NO171209B

NO171209B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanestere

Info

Publication number: NO171209B
Application number: NO852699A
Authority: NO
Inventors: Elie Gabriel Shami
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1984-07-05
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1992-11-02
Also published as: MX160445A; FI83215B; SU1450742A3; HK39790A; AU4451685A; CA1301150C; DK160501C; DE3573251D1; EP0170090A1; AU578391B2; NO852699L; NZ212641A; IE851683L; EP0170090B1; IL75721A; ES8704443A1; HUT40132A; ES544852A0; FI852659L; FI83215C

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanestere. Morfin-anesterne gir forbedret biotilgjengelighet av 3-hydroxy-morf inanene når de administeres oralt.

I US patentskrift nr. 3 393 197 beskrives N-substituerte 14-hydroxydihydronormorfiner, deriblant N-cyclobutylmethylderi-vatet som vanligvis betegnes nalbufin. Disse forbindelser oppviser en kombinasjon av egenskaper ved at de er både narkotiske antagonister og analgetika.

Morfin, oxymorfin, hydromorfin og levorfanol er velkjente sterke narkotiske analgetika som uheldigvis kan være vanedan-nende og/eller euforiske, og de er gjenstand for misbruk ved parenteral administrering.

Det er i faget blitt fremstilt mange forbindelser som har en 3-hydroxymorf±nan-r±ngk'jérhe, deriblant flere derivater som har diverse substituenter på nitrogenatomet. Det har også vist seg at disse forbindelser ikke bare oppviser analgetiske egenskaper, men at enkelte også har narkotisme-antagonistiske egenskaper.

I US patentskrift nr. 3 254 088 beskrives N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorfinon, som er kjent under betegnelsen naloxon . I US patentskrift nr. 3 332 950 beskrives naloxon , deriblant den N-cyclopropylmethyl-analoge forbindelse, som er kjent under trivialnavnet naltrexon. Forbindelsene som omtales i disse to patentskrifter, er narkotisme-antagonister.

Den definisjon av narkotisme-antagonisme som benyttes i sammenheng med oppfinnelsen, er den definisjon som er gitt av Archer og Harris i deres kapittel om dette tema i Progress in Drug Research, Vol. 8, 1965, sider 261-320, hvor narkotisme-antagonister defineres som forbindelser som "har den bemerkel-sesverdige egenskap at de reverserer de viktigste farmakody-namiske virkninger av de narkotiske stoffer'.' Det anføres videre: "Strengt tatt anser vi et stoff for å være en narkotisme-antagonist, dersom det er i stand til å reversere de mest fremtredende virkninger av morfin, såsom analgesia, sedativ virkning, nedsettelse av åndedrettsfunksjonene og myose."

I tysk patentskrift nr. 2 323 192 beskrives injiserbare narkotisme-antagonistiske preparater med langvarig virkning, bestående hovedsakelig av en forbindelse med formelen:

hvor

R er allyl eller cyclopropylmethyl,

R er benzoyl eller substituert benzoyl,

R<2> er H eller R<1>, og

X er 0 eller et ketal,

og en vegetabilsk olje egnet for subkutan eller intramuskulær administrering. I dette patentskrift angis det videre at va-righeten av den narkotisme-antagonistiske virkning av prepara-tene i.vegetabilsk olje er lenger enn for de tilsvarende vandige preparater. I dette patentskrift redegjøres det likeledes for omsetningen av N-substituerte 7,8-dihydro-14-hydroxy-normorf inoner med en ekvivalent av et syreklorid (R^COCl) i nærvær av en base, såsom et alkalimetallcarbonat eller -bi-carbonat, eller i nærvær av et tertiært amin, såsom pyridin eller triethylamin.

Venuti beskriver i Synthesis, 266 - 268 (1982) en reak-sjon mellom isatonsyreanhydrid med diverse enkle aminer og alkoholer i nærvær av 4-dimethylaminopyridin for fremstilling av anthranilamider og anthranilatestere. Bare monofunksjonelle alkoholer og aminer benyttes, og anvendelse av substituerte isatonsyreanhydrider ved reaksjonen omtales ikke.

Oral administrering av mange legemiddelforbindelser vil fremkalle en vesentlig mindre respons enn en tilsvarende dose administrert parenteralt. Denne reduksjon av virkeevnen er vanligvis et resultat av den utstrakte nedbrytning eller metabolisme av legemiddelforbindelsen under dens overføring fra mage- og tarmkanalen til det generelle sirkulasjonssystem. Eksempelvis er leveren og tarmenes slimhinner, gjennom hvilke en oralt administrert legemiddelforbindelse passerer før den kommer inn i sirkulasjonssystemet, enzymatisk meget aktive og kan således metabolisere legemiddelforbindelsen på mange måter.

Når en oralt administrert legemiddelforbindelse metabo-liseres hurtig av mage- og tarmsystemet eller av leveren, før den når ut i sirkulasjonssystemet, er dens biotilgjengelighet liten. I visse tilfeller kan dette problem omgås ved at legemiddelf orbindelsen administreres på annen måte. Eksempler på slike alternative administreringsmåter er nasal administrering (propanalol), sublingual administrering (nitroglycerin ) og inhalering (cromolyn-natrium). Legemiddelforbindelser som administreres etter disse metoder, utsettes ikke for metabolisme i leveren og i tarmveggene på sin vei til sirkulasjonssystemet. I visse tilfeller kan den presystemiske metabolisme av visse oralt administreret legemiddelf orbindelser unngås ved at den funk-sjonelle gruppe i molekylet inngår i et derivat som undergår metabolisme i leveren og mage- og tarmkanalen. Ved denne modi-fikasjon beskyttes gruppen mot metabolistisk angrep under ab-sorpsjonsprosessen eller under den første passering gjennom leveren. Imidlertid må den maskerende gruppe til slutt fjernes, slik at legemiddelforbindelsen kan utøye sin maksimale effekt. Denne overføring kan finne sted i blodet eller i vevet. Disse typer av maskerte legemiddelforbindelaer betegnes vanligvis som "prodrugs", her betegnet prederivater.

En ønsket egenskap av et prederivat er at den i farma-kologisk og toksikologisk henseende er inert, inntil det spaltes i sine to bestanddeler. Det er likeledes viktig at den kjemiske gruppe som benyttes for å endre den egentlige legemiddelforbindelse, er relativt ikke-toksisk, da den etter hvert vil fri-gjøres i kroppen.

Det finnes en rekke eksempler i litteraturen som viser anvendeligheten av prinsippet med prederivater. Det fremgår imidlertid av disse publiserte undersøkelser" at hver klasse av legemiddelforbindelser må vurderes for seg. Det finnes ingen metode til å forutsi med nøyaktighet hvilken prederivat-struktur som vil være egnet for en gitt legemiddelforbindelse. Et derivat som vil kunne virke hensiktsmessig for én legemiddelf orbindelse , kan være uegnet for en annen. Ulikheter med hensyn til absorpsjon, metabolisme,fordeling og utsondring mellom legemiddelforbindelser gjør det fåfengt å foreta gene-ralisering angående prederivatstrukturer.

Mange av de ovenfor omtalte 3-hydroxymorfinaner er kraf-tige narkotisme- antagonister og/eller analgetika som undergår utstrakt metabolisme i mage- og tarmsystemet og/eller under den første passering gjennom leveren når de administreres oralt, og de oppviser således en redusert biotilgjengelighet. Ikke i noen av de anførte publikasjoner, eller i noen annen kjent publikasjon, antydes det noe om de nye substituerte benzoatestere av 3-hydroxymorfinaner som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, eller om deres ønskelighet som prederivater for 3-hydroxymorfinaner.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles nye terapeutisk aktive morfinanestere med formel (I)

i hvilken formel:

a er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,

R er methyl, allyl, cyclopropylmethyl eller cyclo-butylmethyl,

R<1> er hydrogen eller OH,

R<2> er hydrogen, OH eller =0,

R<3> og R<4> er hydrogen eller sammen danner --0 ,

X og Y hver for seg er valgt blant H, OR<6>, NHR<6>,

forutsatt at i det minste den ene av X og Y er OR<6> eller NHR6,

R<6> er H, CX- Q. A alkyl eller COR<8>,

R<8> er H eller C^-C^ alkyl,

og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter.

De ovenfor omtalte forbindelser er anvendelige i analgetiske- eller narkotisme-antagonistiske farmasøytiske preparater inneholdende i en effektiv analgetisk mengde eller narkotisme-antagonistisk mengde en morfinanester av formel (I) og en i farmasøytisk henseende egnet bærer.

Analogifremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanestere med formel (I) er kjennetegnet ved at

A. for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X og Y er som angitt ovenfor, unntatt OH eller NHR<6>, et 3-hydroxymorfinan med formel II

hvori R-R<4> og a har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel med formel III

i et aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base,

B. for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X er 2-NHR<6>, en forbindelse av formel II omsettes med et isatonsyreanhydrid av formel IV

i nærvær av et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel og en katalysator, C. for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X og Y er som angitt ovenfor, unntatt OH eller NHR<6>, en forbindelse av formel II omsettes med en substituert benzoesyre av formel VII

i nærvær av et koblingsmiddel og en katalysator,

D. for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X er NH2 og Y er valgt blant H, OR<6>, NHR<6>, hvor R6 er C^-C^-alkyl eller COR<8>, en forbindelse av formel II omsettes med

et nitrobenzoylklorid eller en nitrobenzoesyre, etterfulgt av hydrogenering av det dannete benzoat,

og at den oppnådde forbindelse om ønsket overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt.

Det tilveiebringes også nitrobenzoat-mellomprodukter for fremstilling av prederivatene med formel (I), hvilke mellomprodukter er representert ved formelen:

hvor

a er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,

R-R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og

1 Cx fl

Y er H, OR eller NHR .

Sluttelig beskrives fremgangsmåter for fremstilling

av morfinanester-mellomprodukter med formel (IA),

hvor 3-hydroxymorfinan omsettes med et nitrobenzoylklorid eller en nitrobenzoesyre i nærvær av en katalysator.

Foretrukne forbindelser med formel (I)

innbefatter de forbindelser hvor X i 2-stillingen er OR^ eller NHR 6 og Y i 4-stillingen er H eller OR 6, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser foretrekkes på grunn av den store prosentvise mengde av 3-hydroxymorfinanet som blir biotilgjengelige ved oral administrering av forbindelsene.

Særlig foretrukne er:

nalbuf in-3-nathranilat-hydroklorid

(X = 2-NH2-HCl, Y = H)

nalbufin-3-(acetylsalicylat)

(X = 2-CH3C02, Y = H)

• nalbufin-3-(N-methylanthranilat)-hydroklorid

(X = 2-NHCH3'HCl, Y = H)

nalbuf in-3-(2, 4-dimethoxybenzoat)

(X =2-CH30, Y = 4-CH30)

nalbufin-3-salicylat (X = 2-OH, Y = H)

naltrexon-3-nathranilat (X = 2-NH2, Y = H) naloxon-3-nathranilat (X = 2-NH2, Y = H) butorfanol-3-nathranilat (X = 2-NH2, Y = H)

Den følgende tabell angir viktige 3-hydroxymorfinaner og deres forhold til strukturene med formel (I):

Strukturer for opioider og opioid- antagonister 3- hydroxymorfinaner

a opioid-analgeticum (opioid-agonist)

b frembringer analgesia, oppviser en blanding av agonistisk

virkning og svakt antagonistisk virkning

c opioid antagonist (ingen analgesia)

d halvsyntetisk opioid avledet fra thebain; er 25-50 ganger

kraftigere enn morfin (partiell agonist)

e tusen ganger sterkere enn morfin.

Med uttrykket "alkyl" menes rettkjedede og forgrenede alkylgrupper.

Med uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt" menes et hvilket som helst ikke-toksisk, for farmasøytiske formål egnet salt av en forbindelse med formel (I) som oppviser analgetiske, narkotisme-antagonistiske eller antagonistisk-analgetiske egenskaper hos mennesker og pattedyr. Fremstillingen av slike salter vil være velkjent for fagfolk på området. I farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) innbefatter hydrokloridet, hydro-bromidet, hydrojodidet, sulfatet, bisulfatet, nitratet, citratet, tartratet, bitartratet, lactatet, fosfatet, malatet, maleatet, fumaratet, succinatet, acetatet og pamoatet.

Nedenfor forklares noen betegnelser som benyttes i denne beskrivelse: Nalbuf in står for (-)-1 7- (cyclobutylmethyl)-4-50C-epoxymorf inan-3 , 6oC-1 4-triol eller et salt derav.

Naltrexon står for (-)-1 7- (cyclopropylmethyl) -4 ,5°C-epoxy-3,14-dihydroxymorfinan-6-on eller et salt derav.

Naloxon står for (-)-1 7-allyl-4,5°(-epoxy-3 ,14-dihyd-roxymorf inan-6-on eller et salt derav.

Butofanol står for (-)-17-(cyclobutylmethyl)-morfinan-3,14-diol eller et salt derav.

Oxymorfon står for (-)-4 , 50(-epoxy-3 ,1 4-dihydroxy-1 7-methylmorfinan-6-on eller et salt derav.

Morfin står for (-) -7 , 8-didehydro-4,5o(-epoxy-1 7-methyl-morf inan-3 , 6oC-diol eller et salt derav.

Hydromorfon står for (-) -4 , 5<X-epoxy-3-hydroxy-1 7-methylmorfinan-6-on eller et salt derav.

Levorfanol står for (-)-17-methylmorfinan-3-ol eller et salt derav.

Nedenfor er fremgangsmåtene A, B, C og D nærmere beskrevet med hensyn til fremstilling av forbindelser med formel

(I).

Betingelsen "fremgangsmåte A" refererer seg til en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor acyleringsmidlet er et substituert benzoylhalogenid med formel III.

Betegnelsen "fremgangsmåte B" refererer seg til en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor acyleringsmidlet er et isatonsyreanhydrid med formel

IV.

Betegnelsen "fremgangsmåte C", refererer seg til en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor acyleringsmidlet er en substituert benzoesyre med formel VII.

Betegnelsen "fremgangsmåte D" refererer seg til en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I) hvor nitrobenzoatet dannet ved omsetning av et 3-hydroxymorfinan med et nitrobenzoylklorid eller en nitrobenzoesyre hydrogeneres.

Fremgangsmåte A gir forbindelser av formel (I) hvor X og Y er som angitt ovenfor, unntatt OH eller NHR<6> og R<6> er valgt blant C^^ alkyl og COR<8>, forutsatt at minst én av substituentene X og Y er OR<6>

Ved fremgangsmåte A omsettes et 3-hydroxymorfinan av formel (II) med et acyleringsmiddel med formel (III) hvor X og Y ikke er OH eller NHR<6> i et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom

methylenklorid, tetrahydrofuran el]er 1,2-dimethoxyethan,

i nærvær av en organisk base, såsom triethylamin, N-methyl-morfolin eller pyridin, eller i nærvær av en uorganisk base, såsom natriumcarbonat. En oppløsning av det aktiverte benzoat i reaksjonsoppløsningsmiddel settes til en oppløsning av et 3-hydroxymofinan i reaksjonsoppløsningsmidlet inneholdende basen, ved en temperatur i området fra 0 °C til oppløsnings-midlets kokepunkt, idet det vanligvis foretrekkes en temperatur i området fra 0 °C til romtemperatur. Reaktantene holdes i kontakt med hverandre i 0,5-24 timer, vanligvis 5-20 timer.

Fremgangsmåte B gir forbindelser av formel (I) hvor X. er 2-NHR<6.>

Ved fremgangsmåte B oppløses et 3-h'ydroxymorfinan av formel (II) i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylsuifoxyd (DMSO), N-methyl-pyrrolidinon, N,N-dimethylacetamid (DMAC) eller tripyrroli-dinofosfinoxyd. Et isatonsyreanhydrid (IV) tilsettes, etterfulgt av en katalysator, såsom 4-dimethylaminopyridin (V),

4-pyrrolidinopyridin eller.4-piperidinopyridin. Oppløsningen holdes oppvarmet ved 50-150°C i 1-5 timer under nitrogen.

Ved fremgangsmåte B blir forbindelser "med formel (VI) med en rekke forskjellige grupper representert ved R fremstilt ut fra de tilsvarende substituerte isatonsyreanhydrider (IV). Således gir omsetning av N-methylisatonsyreanhydrid med nalbufin forbindelsen ifølge eksempel 12 i tabell I (R<6> = CH3).

Fremgangsmåte C gir forbindelser av formel (I) hvor X og Y er som angitt ovenfor, unntatt OH eller NHR<6> hvor R<6> er ci-c4 alkyl eller COR<8>, forutsatt at minst én av substituentene X og Y er OR<6>.

Ved fremgangsmåte C blir en substituert benzoesyre (VII ) hvor X og Y ikke er OH eller NHR , omsatt med et koblingsmiddel, såsom et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodi-imid, i nærvær av en katalysator, såsom 4-dimethylaminopyridin (V ) 4-pyrrolidinopyridin eller 4-piperidinopyridin opp-løst i et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom toluen, methylenklorid, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan. Et 3-hyd-roxymorf inan med formel (II) tilsettes, og reagensene til-lates å reagere med hverandre i 1-24 timer ved en temperatur fra 0°C til oppløsningsmidlets kokepunkt.

Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved

at man (a) omsetter et 3-hydroxymorfinan med et nitrobenzoylklorid eller en nitrobenzoesyre i nærvær av et syrefjernings-middel for dannelse av et nitrobenzoat, og (b) hydrogenerer eller reduserer nitrobenzoatet.

Fremgangsmåte D gir forbindelser med formel (I) hvor

X er NH„ og Y er valgt blant H, OR6 og NHR<6>,_hvor R6 er C1-C4 alkyl eller COR 8.

Ved fremgangsmåte D kan 3-hydroxymorfinan-nitrobenzoatene, bortsett fra forbindelser hvor a er en dobbeltbinding, hydrogeneres til aminobenzoater (X) i et oppløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller eddiksyre, eller i en blanding av en alkohol pluss 5-10% eddiksyre. Katalysatoren som anven-des, kan være 5-10% palladium på carbon eller aluminiumoxyd, rhodium på carbon eller aluminiumoxyd eller 5-10% platina på carbon. Hydrogeneringen utføres under hydrogen ved et trykk fra atmosfæretrykk til 4,2 kg/cm , ved romtemperatur og i 1-6 timer. Dersom Raney-nikkel benyttes som katalysator, kan et høyere trykk, såsom et trykk fra 7,1 til 70,7 kg/cm 2 benyttes , og hydrogeneringen utføres ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C i 5-24 timer.

For forbindelser hvor a er dobbeltbinding, må en alter-nativ reduksjonsmetode (ikke en katalytisk hydrogenering) benyttes, slik at ikke dobbeltbindingen reduseres. Nitrogruppen kan reduseres med et metall, f.eks. med jern- eller tinnklo-rid,i et protisk oppløsningsmiddel, såsom vandig saltsyre. Alternativt kan reduksjonen av nitrogruppen utføres med en blanding av natriumborhydrid og et overgangsmetallsalt som katalysator, f.eks. kobolt(II)klorid.

Det vil forstås av en fagmann på området at samtlige forbindelser med formel (IX) innbefattes innenfor gruppen av forbindelser med formel (I).

Fremgangsmåte A kan benyttes for omsetning av 3-hyd-roxymorf inaner (II) med et nitrobenzoylklorid for fremstilling av 3-hydroxymorfinan-nitrobenzoater (IA). Videre kan fremgangsmåte C benyttes for omsetning av et 3-hydroxymorfinan av formel (II) med en nitrobenzoesyre for fremstilling av nitrobenzoatene. Nitrobenzoylklorid- og nitrobenzoesyre-utgangsmaterialene som benyttes for fremstilling av nitrobenzoatene, er kjente forbindelser. 3-hydroxymorfinan-nitrobenzoatene av formel (IA) er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av 3-hydroxymorfinan-aminobenzoater med formel (I) .

I en rundkolbe inneholdende 35 ml methylenklorid ble det oppløst 3,5 7 g (0,01 mol) nalbufin. Det ble deretter tilsatt 1,11 g (0,011 mol) triethylamin, og oppløsningen ble kjølt til 0-5°C. En oppløsning av 2,18 g (0,011 mol) acetylsalicyloylklorid (III) i 25 ml methylenklorid ble tildryppet under kraftig omrøring under nitrogenatmosfære, ved 0-5°C. Etter fullført tilsetning ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 5 timer. Tynnskiktkromatografering (TLC) på silicagel under anvendelse av ethylacetat/hexan i forholdet 3:1 viste det ønskede produkt sammen med spor av gjenværende acetylsalicyloylklorid (II) Reaksjonsblandingen ble vasket én gang med 10% natriumcarbonat og én gang med vann, tørret over natriumsulfat, filt-rert og inndampet. Det tilbakeblivende faste stoff ble triturert med ether, frafiltrert og tørret i luft, hvorved det ble erholdt 4,6 g nalbufin-3-(acetylsalicylat) med smeltepunkt 165-168°C. TLC viste produktet ved Rf 0,22 og forurens-ninger ved Rf 0,01 og 0,09.

Detté materiale ble renset ved væskekromatografering ved middels trykk, under anvendelse av 15-25 ^um silicagel i en kolonne av diameter 50 mm og lengde 300 mm. Produktet ble oppløst i methylenklorid og satt til kolonnen. Ved elue-ring med en blanding av hexan og aceton i forholdet 70:30 fikk man 3,6 g rent produkt med smeltepunkt 172-173°C. TLC

ga en en flekk ved Rf 0,22. Analytisk høyttrykks væskekroma-tograf er ing ga en renhet på mer enn 99%.

Eksempel 2 - Fremgangsmåte B

Nalbufin-3-anthranilat-hydroklorid

(X = 2-NH2«HCl, Y = H)

Til en 50 ml rundkolbe ble det satt 3,57 g (0,01 mol) nalbufin (formel Ila), 1,96 g (0,012 mol) isatonsyreanhydrid (IV) 0,12 g (0,001 mol) 4-dimethylaminopyridin og 25 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet under nitrogenatmosfære

i et oljebad ved 55-60°C i 5 timer. Kolben ble fjernet fra oljebadet, og 25 ml vann ble tilsatt. Produktet falt ut som tette krystaller. Etter henstand ved romtemperatur i 1 time ble produktet oppsamlet, vasket med vann og tørret i luft. Det ble erholdt 4,2 g. Smeltepunkt 199-202°C. PLC på silicagel under anvendelse av ethylacetat-hexan i forholdet 3:1 viste produktet ved Rf 0,6 og en forurensning ved 0,16. Produktet ble oppløst i methylenklorid og behandlet med trekull for å fjerne den gyllenbrune farge. Ved avdrivning av methylenklo-ridet ble det erholdt hvite krystaller. Etter en omkrystallisering fra ethylacetat ble det erholdt 4,0 g nalbufin-3-anthranilat. Smeltepunkt 205-206°C. TLC viste produktet ved Rf 0,6. Analytisk høytrykks væskekromatografering (HPLC) viste at produktet var 99% rent. Basen var overført til monohydrokloridet ved at den ble oppløst i 10,0 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis 2,0 g av en 20% oppløsning av HC1 i ethanol. Monohydrokloridet falt ut i form av hvite krystaller. Det ble frafiltrert, vasket med ether og tørret i luft. Utbytte 4,1 g. Smeltepunkt 254°C.

Eksempel 3 - Fremgangsmåte C

Nalbufin-3-(4-acetamidobenzoat)

0

li

(X = 4-CH3CNH, Y = H)

I 75 ml methylenklorid ble det oppløst 1,7 9 g (0,01 mol) 4-acetamidobenzoesyre (VIII), 2,27 g (0,011 mol) dicyclohexyl-carbodiimid og 0,2 g 4-dimethylaminopyridin. Det ble så tilsatt 3,57 g (0,01 mol) nalbufin, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det utfelte dicyclohexyl-urea ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet, hvorved det ble erholdt en olje. Denne ble oppløst i 10 ml 1-propanol og ble tillatt å krystallisere ut. Ved omkrystallisering fra ethylacetat ble det erholdt 3,5 g nalbufin-3-(4-acetamidoben-zoat) med smeltepunkt 212-214°C.

Eksempel 4 - Fremgangsmåte D

Nalbufin-3-(4-aminobenzoat)

(X = 4-NH2, Y = H)

Nalbufin-3-(4-nitrobenzoat ble fremstilt etter fremgangsmåte A. Smeltepunkt 161-162°C fra 1-propanol. Det ble så oppløst 6 g nalbufin-3-(4-nitrobenzoat i 200 ml ethanol, og 12 ml eddiksyre ble tilsatt. 0,5 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 3,16 kg/cm 2 i 4 timer.i en rysteinnretning av typen Parr Shaker. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble indampet. Den tilbakeblivende olje ble oppløst i 100 ml vann og ble gjort basisk med ammoniumhydroxyd. Produktet falt ut og ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Utbytte 5,0 g. Smeltepunkt 212-214°C. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat (1 g/10ml oppløsningsmiddel), hvorved det ble erholdt 3,8 g nalbufin-3-(4-aminobenzoat) med smeltepunkt 218-219°C.

Eksempel 12 - Fremgangsmåte B

Nalbufin-3-(N-methylanthranilat)

(X = 2-NHCH3 HC1, Y = H)

En oppløsning av 7,14 g (0,02 mol) nalbufin, 5,38 g (0,03 mol) N-methylisotonsyreanhydrid og 600 mg (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridin i 35 ml DMF ble oppvarmet i et oljebad ved 55-60°C i 4 timer. Etter tilsetning av 35 ml vann krys-talliserte detutet faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Vekt 8,0 g. Stoffet ble triturert med 30 ml ether og så omkrystallisert to ganger fra 1-propanol,hvorved det ble erholdt 3,65 g stoff med smeltepunkt 145-146°C. Forbindelsen ble overført til monohydrokloridet ved at den ble oppløst i THF og tilsatt en ekvivalent HCl-gass i ether. Den ønskede forbindelse, som derved ble utfelt, .ble frafiltrert, vasket med ether og tørret. Utbytte 3,4 g. Smeltepunkt 202°C (et skum).

Forbindelsene ifølge eksempler 1 - 4 og 12 er oppført i tabell I sammen med andre forbindelser som ble fremstilt under anvendelse av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.

Eksempler 23 og 24 - Fremgangsmåte B

Naloxon-3-anthranilat

(Formel I hvor R = CH2CH = CH2; R i = OH; a = enkeltbinding;

R<2> = 0; R<3> og R<4> = —0 ; X = 2-NH2; Y = H)

Idet fremgangsmåte B ifølge eksempel 2 ble fulgt, ble en blanding av 6,62 g (0,02 mol) naloxon, 4,9 g (0,03 mol) isatonsyreanhydrid og 0,6 g (0,005 mol) 4-dimethylaminopyridin i 20 ml DMF oppvarmet i 4 timer ved 60°C, hvorved det ble erholdt 8,0 g råprodukt med smeltepunkt 199-201°C (base). Ved omkrystallisering først fra ethylacetat (6,9 g; smeltepunkt 200-201°c)og deretter fra methoxyethanol ble det erholdt 5,4

g naloxon-3-anthranilat med smeltepunkt 206-207°C. TLC (silicagel; ethylacetat) viste produktet som en flekk ved R^ = 0,65. Etter overføring av basen til monohydrokloridet og påfølgende omkrystallisering fra ethanol ble det erholdt 4,5 g (smeltepunkt 233°C under skumdannelse).

Eksempel 25 — Fremgangsmåte A

Naloxon-3-(acetylsalicylat)-hydroklorid

(Formel I hvor R = CH~CH=CH~; R i = OH; a = enkeltbinding: 2 3 4

R =0; R og R = —~jO ; X = 2-NH2; Y = H)

Ved bruk av fremgangsmåte A ble det ut fra 10 mmol naloxon erholdt 4,1 g naloxon-3-(acetylsalicylat)-hydroklorid. Smeltepunkt 262-263°C.

Eksempel 26

Naltrexon-3-anthranilat

(Formel I hvor R = CH2 —: R<1> = OH; a = enkeltbinding;

R2 = 0; R3 og R4 = 0 ;X = 2-NH2; Y = H)

Ved bruk av fremgangsmåte B beskrevet i eksempel 2 og anvendelse av 3,45 g (0,01 mol) naltrexon, 1,63 g (0,01 mol) isatonsyreanhydrid og 0,25 g (0,002 mol) 4-dimethylaminopyridin i 50 ml DMF fikk man 1,5 g naltrexon-3-anthranilat, som ble renset ved omkrystallisering (to ganger) fra 1-propanol. Smeltepunkt 181-182 °C.

Eksempel 27 - Fremgangsmåte A

Naltrexon-3-(acetylsalicylat)-hydroklorid

(Formel I hvor R = CH2—<Cj' R<1> = OH; a = enkeltbinding;

R<2> = 0; R<3> og R<4> = 0 ; X = 2-CH3C02<;> Y = H)

Ved bruk av fremgangsmåte A ble det ut fra 10 mmol naltrexon erholdt 3,9 g naltrexon-3-acetylsalicylat-hydro-klorid med smeltepunkt 247-248°C.

Eksempel 28 - Fremgangsmåte B

Oxymorfon-3-anthranilat

(Formel I hvor R = CH3; Ri• = OH; a = enkeltbinding;

R<2> = 0; R<3> og R<4> = 0 ; X = 2-NH2; Y = H)

Idet man fulgte fremgangsmåte B som beskrevet i eksempel 2 ble en blanding av 10,0 g (0,033 mol) oxymorfon, 7,01 g (0,043 mol) isatonsyreanhydrid og 1,2 g (0,01 mol) 4-dimethylaminopyridin i 50 ml DMF oppvarmet i 5 timer ved 60°C. Det urene produkt, som ble erholdt i en mengde av 8,1

g, ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat, hvorved man fikk 7,05goxymorfon-3-anthranilat. Smeltepunkt 225-227°C.

Eksempel 2 9 - Fremgangsmåte B

Butorfanol-3-anthranilat

(Formel I hvor R = CH2-—: R<1> = OH; a = enkeltbinding;

R<2> = H; R<3> og R<4> = H; X = 2-NH2; Y = H)

Idet man fulgte fremgangsmåte B beskrevet i eksempel

2 ble 1,3 g (3,97 mmol) butorfanol, 0,71 g (4,37 mmol) isatonsyreanhydrid og 0,5 g (4,37 mmol) 4-dimethylaminopyridin i 10 ml DMF oppvarmet i 5 timer ved 55°C. Det urene produkt (1,6 g; smeltepunkt 167-171°C) ble omkrystallisert fra 5 ml 1-propanol, hvorved det ble erholdt 1,3 g butorfanol-3-anthranilat med smeltepunkt 177-179°C. TLC (aceton/hexan i forholdet 35:65) viste produktet som en enkelt flekk ved R^ = 0,45.

Forbindelsene ifølge eksempler 23 - 29 er oppført i den nedenstående tabell II.

Anvendelighet

Testresultater viser at de nye forbindelser med formel (I) er nyttige ved at de gir en forbedret biotilgjengelighet av 3-hydroxymorfinaner ved oral administrering.

Metoder

Blant de forsøk som ble utført for å vurdere virkningen av de nye 3-hydroxymorfinan-prederivater var målinger av deres hydrolysehastighet i rotte- og menneskeplasma og biotilgjengeligheten av 3-hydroxymorfinan i rotter og hunder som var blitt gitt orale doser av prederivatet. Konsentrasjonen av 3-hydroxymorfinan ble bestemt ved bruk av høytrykks analytiske væskekromatograferingsmetoder som måler konsentrasjonen av 3-hydroxymorfinaner elektrokjemisk. Detektoren reagerer på den fenoliske hydroxylgruppe (i 3-stillingen) og påviser således ikke prederivater som er derivatisert i denne stilling. Plasmakonsentrasjonene ble bestemt etter oppløsningsmiddel-ekstråksjon.

Plasmahydrolyse

Prederivat ble satt til friskt plasma (mindre enn 24 timer etter uttaket) til en konsentrasjon på 0,28 ^,uM. Det ble foretatt inkubering ved 37°C, og hastigheten med hvilken den aktive bestanddel viste seg, ble målt.

Oral biotilgjengelighet av 3- hydroxymorfinan

Rotter og hunder ble gitt 3-hydroxymorfinanene intra-venøst og oralt, og prederivatene med formel (I) ble admini-strertoralt. Vanligvis ble dosene administrert som vandige oppløsninger tilberedt umiddelbart før administreringen, men enkelte hunder ble gitt den aktive legemiddelforbindelse eller prederivatet i fast form. Plasma ble oppsamlet og fryst inntil analyse av 3-hydroxymorfinankonsentrasjonen kunne foretas.

Arealet under kurven for 3-hydroxymorfinankonsentrasjonen i plasma avsatt som funksjon av tiden (AUK) ble beregnet for hvert dyr. Biotilgjengeligheten (F) av 3-hydroxymorfinan ble beregnet etter formelen:

F representerer den prosentvise andel av den administrerte dose som absorberes i plasmaet. Den relative biotilgjengelighet (RB) ble bestemt ut fra en sammenligning av biotilgjengeligheten av 3-hydroxymorfinan fra et oralt administrert prederivat (Fprecjer ) med biotilg jengeligheten av den oralt administrerte legemiddelforbindelse (F^egem )•

Resultater for nalbufin

Med hensyn både til biotilgjengelighet av oralt administrert nalbufin og in vitro hydrolyse av prederivatet i plasma lå resultatene for hunder nærmere resultatene for mennesker enn resultatene for rotter og aper.

Tabell IV viser den prosentvise biotilgjengelighet av oralt administrert nalbufin i en rekke arter. Med hensyn til biotilgjengelighet av nalbufin etter oral administrering kommer hunder (5,4%) nærmest opp mot mennesker (14%) blant de arter som ble undersøkt.

Tabell V viser halveringstiden ved hydrolyse for

to nalbufin-prederivater i plasma fra noen forskjellige arter. Både for nalbufin-acetylsalicylat (eksempel 1) og for nalbufin-anthranilat (eksempel 2) er halveringstiden i plasma for hunder den som kommer nærmest opp mot halveringstiden i plasma fra mennesker.

På grunnlag av resultatene angitt i tabeller IV og

V kan det slås fast at det viktigste prekliniske kriterium for bedømmelse av prederivater er biotilgjengeligheten i hunder etter oral administrering.

Den relative biltilgjengelighet i hunder (RB) for et antall av de nye prederivater av 3-hydroxymorfinaner er opp-ført i tabell VI.

Den prosentvise biotilgjengelighet for eksempel 2 4 var 54,2 ( t 6,3)%. Etter oral administrering av naloxon-HCl)

(10 mg naloxon/kg) lå naloxonkonsentrasjonene i plasma nær opptil påvisningsgrensene ved forsøket, og de var således ikke pålitelige, slik at den relative biotilgjengelighet ikke kunne beregnes.

Uttrykket "bestående i det vesentlige av", som benyttes i denne beskrivelse, skal forstås i den vanligemening, nem-lig slik at alle angitte materialer og betingelser er meget vesentlige for utøvelse av oppfinnelsen, men at ikke angitte materialer og betingelser ikke er utelukket, så lenge de ikke er til hinder for at hensikten med oppfinnelsen oppnås.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive morfinanestere med formel (I)

i hvilken formel: a er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, R er methyl, allyl, cyclopropylmethyl eller cyclo-

butylmethyl ,R<1> er hydrogen eller OH,R<2> er hydrogen, OH eller =0,R<3> og R<4> er hydrogen eller sammen danner —0 , X og Y hver for seg er valgt blant H, OR<6>, NHR6, forut

satt at i det minste den ene av X og Y er OR<5> eller NHR<6>, R<6> er H, Cx-C4 alkyl eller COR<8>,R<8> er H eller C^C* alkyl,

og deres i farmasøytisk hensende aksepterbare syreaddisjonssalter,

karakterisert ved at A. for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X og Y er som angitt ovenfor, unntatt OH eller NHR<6>, et 3-hydroxymorfinan med formel II

hvori R-R<4> og a har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel med formel III

i et aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base, B. for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X er 2-NHR<6>, en forbindelse av formel II omsettes med et

isatonsyreanhydrid av formel IV

i nærvær av et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel og en katalysator, C. for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X og Y er som angitt ovenfor, unntatt OH eller NHR<6>, en forbindelse av formel II omsettes med en substituert benzoe-

syre av formel VII

i nærvær av et koblingsmiddel og en katalysator, D. for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X er NH2 og Y er valgt blant H, OR<6>, NHR<6>, hvor R<6> er C^-C^-alkyl eller COR<8>, en forbindelse av formel II omsettes med

et nitrobenzoylklorid eller en nitrobenzoesyre, etterfulgt av hydrogenering av det dannete benzoat,

og at den oppnådde forbindelse om ønsket overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt.