ES2369571T3

ES2369571T3 - Derivados de morfinano para su uso como agentes antitusivos.

Info

Publication number: ES2369571T3
Application number: ES06834766T
Authority: ES
Inventors: Naoki Izumimoto; Koji Kawai
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2011-12-02
Anticipated expiration: 2026-12-15
Also published as: CN101340911A; CN101340911B; CA2634055C; AU2006328765B2; JP5163127B2; EP1974731A4; EP1974731B1; WO2007072749A1; TW200733963A; CA2634055A1; US20090176818A1; KR20080081057A; EP1974731A1; US8106065B2; JPWO2007072749A1; AU2006328765A1

Abstract

Una composición que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I): [donde R 1 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5), tienilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5) o piridilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5); R 2 y R 3 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; -X- representa alquileno, alquenileno o alquinileno C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en ella pueden reemplazarse por (a) átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) constituyendo una parte de la estructura del anillo; Y representa enlace de valencia, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(-R 4 )-, -C(=O)-N(-R 4 ) -, o, -C(=S)-N(-R 4 )-; R 4 representa hidrógeno o alquilo C1-C5; k representa un número entero de 1 a 8; el/los R 5 representa(n) un sustituyente(s) en el número de k sobre la estructura de anillo, que independientemente representa(n) flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, cicloalquilalquilideno C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, ariloxi C6-C12, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2)pSR 7 , (CH2)pS(O)R 7 , (CH2)pS(O2)R 7 , (CH2)pOR 7 , (CH2)pC(=O)R 7 , (CH2)pOC(=O)R 7 , (CH2)pCO2R 7 , (CH2)pS(O)NR 8 R 9 , (CH2)pS(O2)NR 8 R 9 , (CH2)pC(=O)NR 8 R 9 , (CH2)pNR 8 R 9 , (CH2)pN(R 8 )C(=O)R 9 , o (CH2)pN(R 8 )S(O2)R 9 , o entre el/los R 5 en el número de k, dos R 5 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido (con la condición de que, en el caso donde Y es enlace de valencia, el carbonilo así formado no se une directamente a un átomo de nitrógeno que está unido a esqueleto de morfinano), dos R 5 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente átomo de azufre para formar tiocarbonilo, cuatro R 5 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R 5 en el número de k, dos R 5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno no sustituido o sustituido con 1 ó más R 6 , en el/los que R 6 representa(n) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2)pSR 7 , (CH2)pS(O)R 7 , (CH2)pS(O2)R 7 , (CH2)pOR 7 , (CH2)pC(=O)R 7 , (CH2)pOC(=O)R 7 , (CH2)pCO2R 7 , (CH2)pS(O)NR 8 R 9 , (CH2)pS(O2)NR 8 R 9 , (CH2)pC(=O)NR 8 R 9 , (CH2)pNR 8 R 9 , (CH2)pN(R 8 )C(=O)R 9 , o (CH2)pN(R 8 )S(O2)R 9 ; p representa un número entero de 0 a 5; R 7 , R 8 y R 9 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; R 10 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2)pOR 7 o (CH2)pCO2R 7 (donde p y R 7 representan los mismos significados que se describen anteriormente); R 11 y R 12 están unidos para formar -O-, -S- o -CH2-, o R 11 representa hidrógeno y R 12 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y R 13 y R 14 representan conjuntamente oxo, o R 13 representa hidrógeno y R 14 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1- C5 o alcanoiloxi C1-C5], o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un antitusivo.

Description

Derivados de morfinano para su uso como agentes antitusivos

Campo técnico

La presente invención hace referencia a un antitusivo que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil para terapia o profilaxis de la tos.

Técnica anterior

Los antitusivos se usan ampliamente para terapia de tos asociada con trastornos respiratorios tales como resfriado (síndrome del resfriado común), bronquitis y neumonía. Los antitusivos se pueden clasificar en dos grupos de antitusivos centrales, los que actúan en el centro de la tos, y antitusivos periféricos. La mayoría de los antitusivos utilizados actualmente son los antitusivos centrales, y pueden clasificarse adicionalmente en antitusivos no narcóticos y antitusivos narcóticos.

Como antitusivos no narcóticos se usan frecuentemente hibenzato de tipepidina, bromhidrato de dextrometorfano y similares. Sin embargo, a menudo causan somnolencia, mareo, dolor de cabeza o similares actuando sobre otros objetivos aparte del centro de la tos y tienen menos eficacia que los narcóticos, y así no inducen un efecto antitusivo suficiente.

Como antitusivos narcóticos, el fosfato de codeína, el fosfato de dihidrocodeína y similares se usan comúnmente y como resultado de ello se puede esperar eficacia relativamente más alta. Sin embargo, también acompañan efectos secundarios tales como estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor de cabeza y somnolencia y causan tolerancia, dependencia y abuso de drogas, lo que también es problemático.

Aunque el fosfato de codeína y el fosfato de dihidrocodeína tienen el esqueleto de morfinano, la posición 6 de los mismos está sustituida con un grupo hidroxi y difiere del compuesto de acuerdo con la presente invención, que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en la posición 6 de los mismos. Entre los compuestos de morfinano que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en las posiciones 6 de los mismos, ya se ha comunicado que los compuestos cíclicos aminosustituidos tienen efectos antitusivos (Bibliografía de Patentes 1, 2 y 3). Además, se revelan las estructuras químicas de algunos compuestos entre los compuestos de morfinano, que tienen imidosustituyentes cíclicos en la posición 6 de los mismos, aunque el efecto antitusivo de ellos no esté indicado directamente (Bibliografía no de Patentes 1, 2 y 3). Por otro lado, se ha revelado que el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un efecto terapéutico sobre micción frecuente e incontinencia urinaria (Bibliografía de Patentes 4), prúrito (Bibliografía de Patentes 5), y dolor (Bibliografía de Patentes 6) (el uso terapéutico contra el dolor se reveló después de la fecha de prioridad de la presente solicitud).

Sin embargo, ninguna de estas revelaciones concluye que los compuestos de acuerdo con la presente invención tenga un efecto antitusivo destacable con pocos efectos secundarios, de tal forma que puedan ser útiles como antitusivos.

Bibliografía de Patentes 1: Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) N.º 41-18824.

Bibliografía de Patentes 2: Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) N.º 41-18823.

Bibliografía de Patentes 3: Publicación International WO 95/03308.

Bibliografía de Patentes 4: Publicación Internacional WO 2004/033457 (Publicación Europea EP1555266).

Bibliografía de Patentes 5: Publicación Internacional WO 2005/094826.

Bibliografía de Patentes 6: Publicación Internacional WO 2006/049248.

Bibliografía no de Patentes 1: Simon C. y cols., Tetraedron, 50, 9757-9768, 1994.

Bibliografía no de Patentes 2: Sayre L. M. y cols., J. Med. Chem., 27, 1325-1335, 1984.

Bibliografía no de Patentes 3: Simon C. y cols., Synth. Commun., 22, 913-921, 1992.

Campo de la invención

Problemas que la invención intenta solucionar

Un objeto de la presente invención es proporcionar un antitusivo que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o una sal de adición de ácido

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farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil para terapia o profilaxis de la tos.

Medios para resolver el problema

Los autores de la presente invención presentes estudiaron intensivamente para alcanzar el objetivo anteriormente descrito de descubrir que los compuestos que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en una posición específica de la estructura de morfinano tienen un efecto antitusivo excelente y los efectos secundarios de los mismos son pequeños, completando de este modo la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona un antitusivo que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I):

[donde R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cialoalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5), tienilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5) o piridilalquilo (donde el número de

15 átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5);

R2 y R3 representan por sí mismos, hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; -X- representa alquileno, alquenileno o alquinileno C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en ellos pueden reemplazarse por (a) átomo(s) de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) constituyendo una parte de la estructura de anillo;

20 Y representa enlace de valencia, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(-R4) -, -C(=O)-N(-R4)-, o, -C(=S)-N(-R4)-;

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C5;

k representa un número entero de 1 a 8;

el/los R5 representa(n) un sustituyente/sustituyentes en el número de k en la estructura de anillo, que representa(n) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, 25 cicloalquilalquilideno C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, ariloxi C6-C12, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2)pSR7, (CH2)pS(O)R7, (CH2)pS(O2)R7, (CH2)pOR7, (CH2)pC(=O)R7, (CH2)pOC(=O)R7, (CH2)pCO2R7, (CH2)pS(O)NR8R9, (CH2)pS(O2)NR8R9, (CH2)pC(=O)NR8R9, (CH2)pNR8R9, (CH2)pN(R8)C(=O)R9, o (CH2)pN(R8)S(O2)R9, o entre los R5 en el número de k, dos R5 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre conjuntamente representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo o 30 sulfóxido, dos R5 unidos al mismo átomo de carbono conjuntamente representan un átomo de azufre para formar tiocarbonilo (con la condición de que, en el caso donde Y es enlace de valencia, el carbonilo así formado no se una directamente a un átomo de nitrógeno que se una a esqueleto de morfinano), cuatro R5 unidos al mismo átomo de carbono conjuntamente representan dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R5 en el número de k, dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, 35 ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno está no sustituido o sustituido con 1

o más R6, en los que el/los R6 por sí mismo(s), representa(n) flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2)pSR7, (CH2)pS(O)R7, (CH2)pS(O2)R7, (CH2)pOR7, (CH2)pC(=O)R7, (CH2)pOC(=O)R7, (CH2)pCO2R7, (CH2)pS(O)NR8R9, (CH2)pS(O2)NR8R9,

40 (CH2)pC(=O)NR8R9, (CH2)pNR8R9, (CH2)pN(R8)C(=O)R9, o (CH2)pN(R8)S(O2)R9;

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p representa un número entero de 0 a 5;

R7, R8 y R9 representan por sí mismos hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13;

R10 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2)pOR7 o (CH2)pCO2R7 (donde p y R7 representan los mismos significados según se describen anteriormente);

R11 y R12 se unen para formar -O-, -S- o -CH2-, o R11 representa hidrógeno y R12 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y

R13 y R14 conjuntamente representan oxo, o R13 representa hidrógeno y R14 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y la Fórmula (I) incluye (+), (-) y (±) isómeros]

: o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también proporciona un uso del derivado de morfinano que tiene el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con la Fórmula

(I): o con la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un antitusivo.

Efectos de la invención

El antitusivo de acuerdo con la presente invención tiene un efecto terapéutico o profiláctico excelente frente a la tos y los efectos adversos del mismo son pequeños.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

Como se describe anteriormente, el antitusivo de acuerdo con la presente invención comprende como ingrediente efectivo el derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno, representado por la Fórmula (I) anteriormente descrita o por una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Entre los compuestos representados por la Fórmula (I), como por R13 y R14, se prefieren aquellos en los que R13 y R14 representan conjuntamente oxo o R13 es hidrógeno y R14 es hidrógeno o hidroxi y aquellos en los que tanto R13 como R14 son hidrógeno, es decir, compuestos no sustituidos.

Se prefieren especialmente aquellos en los que Y representa enlace de valencia o -C(=O)-.

R1 es preferentemente hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7, en particular, hidrógeno, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclobutenilmetilo, 2-ciclobuteniletilo, 3-ciclobutenilpropilo, fenilo, naftilo, alilo o prenilo. Entre éstos, se prefieren hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo y prenilo y se prefieren especialmente hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y alilo.

R2 y R3 son preferentemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi, más preferentemente hidrógeno, hidroxi, metoxi o acetoxi.

-X- es preferentemente alquileno o alquenileno C2-C4 (un átomo de carbono en ello puede reemplazarse por un átomo de azufre) que constituye una parte de la estructura del anillo, más preferentemente, etileno (-CH2-CH2-), vinileno (-CH=CH-), propenileno (-CH2-CH=CH-) o -S-CH=CH-.

k es preferentemente un número entero de 2 a 8, más preferentemente 2 a 6, siendo más preferentemente 2 ó 6.

Se prefiere que R5 sea alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, aralquilo C7-C13 o aralquilideno C7-C13, o que dos R5 unidos a átomos adyacentes de carbono, respectivamente, formen conjuntamente benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, cada uno de los grupos mencionados anteriormente de benzo a ciclohepteno está no sustituido o sustituido con 1 o más R6. Además, se prefieren los casos en los que X es -S-CH=CH-, y entre los R5 en el número de k, cuatro R5 unidos al mismo átomo de oxígeno representan dos átomos de oxígeno para formar sulfona. Se prefiere más que R5 sea metilo, etilo, etilideno, propilo, propilideno, butilo, butilideno, bencilo, bencilideno, fenetilo, fenetilideno o ciclohexilmetilo, o que dos R5 unidos átomos de carbono adyacentes, respectivamente, formen juntos benzo o ciclohexeno, los cuales benzo o ciclohexeno estén no sustituidos o sustituidos con 1 ó más R6, más preferentemente que dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, formen juntos benzo o ciclohexeno, los cuales benzo o ciclohexeno estén no sustituidos o sustituidos con 1 ó más (particularmente 1 a 4) R6. Además, se prefieren especialmente los casos en los que X es -S-CH=CH- y entre el R4 en el número de k, cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representen conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona. Aunque se prefiere también benzo no sustituido o ciclohexeno no sustituido, el/los sustituyente(s) R6 es (son) preferentemente e independientemente, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, fenoxi, acetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetisulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino,

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dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, amino, acetamino, acetaminometilo o metansulfonamida.

R10 es preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alilo o bencilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo.

Se prefiere que R11 y R12 estén unidos para formar -O-, o que R11 sea hidrógeno y R12 sea hidrógeno, hidroxi o metoxi y se prefiere más que R11 y R12 estén unidos para formar -O-.

5 Ejemplos preferidos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico y sal de ácido fosfórico; sales de ácidos orgánicos carboxílicos tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal

10 de ácido ftálico; y sales de ácido sulfónico orgánicas tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y sal de ácido canforsulfónico. Entre éstas, se prefieren sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico, sal de ácido metanosulfónico y similares, pero la sal de adición de ácido no está restringida a ellas.

Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, ejemplos específicos de aquellos en

15 los que -X- es vinileno (-CH=CH-); Y es -C(=O)-; dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente benzo o ciclohexeno, los cuales benzo o ciclohexeno están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R6; R10, R13 y R14 son hidrógeno; R11 y R12 están unidos para formar -O-, es decir, aquellos representados por la Fórmula (Ia) o (Ia') más adelante, así como aquellos en los que -X- es -S-CH=CH-: Y es enlace de valencia; cuatro R5 unidos al átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar

20 sulfona; dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente benzo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R6; R10, R13 y R14 son hidrógeno; y R11 y R12 están unidos para formar -O-, es decir, aquellos representados por la Fórmula (Ia") se muestran en la Tabla 1. En las tablas descritas a continuación, CPM significa ciclopropilmetilo; el número unido al sustituyente R6 es la posición del sustituyente en el anillo benceno en la estructura de ftalimida, en el anillo ciclohexeno en la estructura de tetrahidroftalimida, o en el anillo

25 benceno en la estructura de imida benzoica de O-sulfona; y el enlace en la posición 6 es a o �.

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Entre los compuestos representados por la Fórmula (la), el compuesto donde R1 es ciclopropilmetilo, R2 y R3 son hidroxi, R6 es 4-fluoro y la configuración del enlace en la posición 6 es �, es decir, el compuesto de la siguiente fórmula:

10 tiene como nombre N-[17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6�-il]-4-fluoroftalimida. Tabla 1-1

R1: R2 R3 R6

CPM: OH OH (no sustituido)

CPM: OH OH 3-F

CPM: OH OH 4-F

CPM: OH OH 3,6-F

CPM: OH OH 4,5-F

CPM: OH OH 3,4,5,6-F

CPM: OH OH 3-Cl

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(continuación)

R1: R2 R3 R6

CPM: OH OH 4-Cl

CPM: OH OH 3,6-Cl

CPM: OH OH 4,5-Cl

CPM: OH OH 3-Br

CPM: OH OH 4-Br

CPM: OH OH 3,6-Br

CPM: OH OH 4,5-Br

CPM: OH OH 3-Me

CPM: OH OH 4-Me

CPM: OH OH 3,6-Me

CPM: OH OH 4,5-Me

CPM: OH OH 3-OMe

CPM: OH OH 4-OMe

CPM: OH OH 3,6-OMe

CPM: OH OH 4,5-OMe

CPM: OH OH 3-OH

CPM: OH OH 4-OH

CPM: OH OH 3,6-OH

CPM: OH OH 4,5-OH

CPM: OH OH 3-NO2

CPM: OH OH 4-NO2

CPM: OH OH 3,6-NO2

CPM: OH OH 4,5-NO2

CPM: OH OH 3-NH2

CPM: OH OH 4-NH2

CPM: OH OH 3,6-NH2

CPM: OH OH 4,5-NH2

alilo: OH OH (no sustituido)

alilo: OH OH 3-F

alilo: OH OH 4-F

alilo: OH OH 3,6-F

alilo: OH OH 4,5-F

alilo: OH OH 3,4,5,6-F

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R1: R2 R3 R6

alilo: OH OH 3-Cl

alilo: OH OH 4-Cl

alilo: OH OH 3,6-Cl

alilo: OH OH 4,5-Cl

alilo: OH OH 3-Br

alilo: OH OH 4-Br

alilo: OH OH 3,6-Br

alilo: OH OH 4,5-Br

alilo: OH OH 3-Me

R1: R2 R3 R6

alilo: OH OH 4-Me

alilo: OH OH 3,6-Me

alilo: OH OH 4,5-Me

alilo: OH OH 3-OMe

alilo: OH OH 4-OMe

alilo: OH OH 3,6-OMe

alilo: OH OH 4,5-OMe

alilo: OH OH 3-OH

alilo: OH OH 4-OH

alilo: OH OH 3,6-OH

alilo: OH OH 4,5-OH

alilo: OH OH 3-NO2

alilo: OH OH 4-NO2

alilo: OH OH 3,6-NO2

alilo: OH OH 4,5-NO2

alilo: OH OH 3-NH2

alilo: OH OH 4-NH2

alilo: OH OH 3,6-NH2

alilo: OH OH 4,5-NH2

CPM: H OH (no sustituido)

CPM: H OH 3-F

CPM: H OH 4-F

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(continuación)

R1: R2 R3 R6

CPM: H OH 3,6-F

CPM: H OH 4,5-F

CPM: H OH 3,4,5,6-F

CPM: H OH 3-Cl

CPM: H OH 4-Cl

CPM: H OH 3,6-Cl

CPM: H OH 4,5-Cl

CPM: H OH 3-Br

CPM: H OH 4-Br

CPM: H OH 3,6-Br

Tabla 1-3

R1: R2 R3 R6

CPM: H OH 4,5-Br

CPM: H OH 3-Me

CPM: H OH 4-Me

CPM: H OH 3,6-Me

CPM: H OH 4,5-Me

CPM: H OH 3-OMe

CPM: H OH 4-OMe

CPM: H OH 3,6-OMe

CPM: H OH 4,5-OMe

CPM: H OH 3-OH

CPM: H OH 4-OH

CPM: H OH 3,6-OH

CPM: H OH 4,5-OH

CPM: H OH 3-NO2

CPM: H OH 4-NO2

CPM: H OH 3,6-NO2

CPM: H OH 4,5-NO2

CPM: H OH 3-NH2

CPM: H OH 4-NH2

CPM: H OH 3,6-NH2

ES 2 369 571 T3

(continuación)

R1: R2 R3 R6

CPM: H OH 4,5-NH2

alilo: H OH (no sustituido)

alilo: H OH 3-F

alilo: H OH 4-F

alilo: H OH 3,6-F

alilo: H OH 4,5-F

alilo: H OH 3,4,5,6-F

alilo: H OH 3-Cl

alilo: H OH 4-Cl

alilo: H OH 3,6-Cl

alilo: H OH 4,5-Cl

alilo: H OH 3-Br

alilo: H OH 4-Br

alilo: H OH 3,6-Br

alilo: H OH 4,5-Br

alilo: H OH 3-Me

alilo: H OH 4-Me

alilo: H OH 3,6-Me

alilo: H OH 4,5-Me

alilo: H OH 3-OMe

alilo: H OH 4-OMe

Tabla 1-4

R1: R2 R3 R6

alilo: H OH 3,6-OMe

alilo: H OH 4,5-OMe

alilo: H OH 3-OH

alilo: H OH 4-OH

alilo: H OH 3,6-OH

alilo: H OH 4,5-OH

alilo: H OH 3-NO2

alilo: H OH 4-NO2

alilo: H OH 3,6-NO2

ES 2 369 571 T3

(continuación)

R1: R2 R3 R6

alilo: H OH 4,5-NO2

alilo: H OH 3-NH2

alilo: H OH 4-NH2

alilo: H OH 3,6-NH2

alilo: H OH 4,5-NH2

CPM: OAc OH (no sustituido)

CPM: OAc OH 3-F

CPM: OAc OH 4-F

CPM: OAc OH 3,6-F

CPM: OAc OH 4,5-F

CPM: OAc OH 3,4,5,6-F

CPM: OAc OH 3-Cl

CPM: OAc OH 4-Cl

CPM: OAc OH 3,6-Cl

CPM: OAc OH 4,5-Cl

CPM: OAc OH 3-Br

CPM: OAc OH 4-Br

CPM: OAc OH 3,6-Br

CPM: OAc OH 4,5-Br

CPM: OAc OH 3-Me

CPM: OAc OH 4-Me

CPM: OAc OH 3,6-Me

CPM: OAc OH 4,5-Me

CPM: OAc OH 3-OMe

CPM: OAc OH 4-OMe

CPM: OAc OH 3,6-OMe

CPM: OAc OH 4,5-OMe

CPM: OAc OH 3-OH

CPM: OAc OH 4-OH

CPM: OAc OH 3,6-OH

CPM: OAc OH 4,5-OH

CPM: OAc OH 3-NO2

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R6

CPM: OAc OH 4-NO2

alilo: OAc OH 3,6-NH2

alilo: OAc OH 4,5-NH2

CPM: OAc OH 3,6-NO2

CPM: OAc OH 4,5-NO2

CPM: OAc OH 3-NH2

CPM: OAc OH 4-NH2

CPM: OAc OH 3,6-NH2

CPM: OAc OH 4,5-NH2

alilo: OAc OH (no sustituido)

alilo: OAc OH 3-F

alilo: OAc OH 4-F

alilo: OAc OH 3,6-F

alilo: OAc OH 4,5-F

alilo: OAc OH 3,4,5,6-F

alilo: OAc OH 3-Cl

alilo: OAc OH 4-Cl

alilo: OAc OH 3,6-Cl

alilo: OAc OH 4,5-Cl

alilo: OAc OH 3-Br

alilo: OAc OH 4-Br

alilo: OAc OH 3,6-Br

alilo: OAc OH 4,5-Br

alilo: OAc OH 3-Me

alilo: OAc OH 4-Me

alilo: OAc OH 3,6-Me

alilo: OAc OH 4,5-Me

alilo: OAc OH 3-OMe

alilo: OAc OH 4-OMe

alilo: OAc OH 3,6-OMe

alilo: OAc OH 4,5-OMe

alilo: OAc OH 3-OH

ES 2 369 571 T3

(continuación)

R1: R2 R3 R6

alilo: OAc OH 4-OH

alilo: OAc OH 3,6-OH

alilo: OAc OH 4,5-OH

alilo: OAc OH 3-NO2

alilo: OAc OH 4-NO2

alilo: OAc OH 3,6-NO2

alilo: OAc OH 4,5-NO2

alilo: OAc OH 3-NH2

alilo: OAc OH 4-NH2

alilo: OAc OH 3,6-NH2

alilo: OAc OH 4,5-NH2

Entre los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, ejemplos específicos de aquellos en los que -X- es propenileno (-CH2-CH=CH-); Y es enlace de valencia; dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente benzo que está no sustituida o sustituida con uno o más sustituyentes R6; R10, R13 y R14 son hidrógeno; R11 y R12 se unen para formar -O-, es decir, aquellos representados por la Fórmula (Ib) a continuación se muestran en la Tabla 2. El número unido al sustituyente R6 es la posición del sustituyente en el benceno sobre el anillo en la estructura de isoindol, mostrada en la fórmula a continuación; y "-" significa que la posición 3 de la estructura de isoindol está no sustituida. El enlace en la posición 6 de la estructura de morfinano es a o �.

Entre los compuestos representados por Fórmula (Ib), el compuesto donde R1 es ciclopropilmetilo, R2 y R3 son hidroxi, R6 es 6-fluoro y la configuración del enlace en la posición 6 es �, es decir, el compuesto de la siguiente fórmula:

15 tiene como nombre 2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6�-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-isoindol-1ona.

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

CPM: OH OH - (no sustituido)

CPM: OH OH - 4-F

CPM: OH OH - 5-F

CPM: OH OH - 6-F

CPM: OH OH - 7-F

CPM: OH OH - 5,6-F

CPM: OH OH - 4,5,6,7-F

CPM: OH OH - 4-Cl

CPM: OH OH - 5-Cl

CPM: OH OH - 6-Cl

CPM: OH OH - 7-Cl

CPM: OH OH - 5,6-Cl

CPM: OH OH - 4-Me

CPM: OH OH - 5-Me

CPM: OH OH - 6-Me

CPM: OH OH - 7-Me

CPM: OH OH - 5,6-Me

CPM: OH OH - 4-OMe

CPM: OH OH - 5-OMe

CPM: OH OH - 6-OMe

CPM: OH OH - 7-OMe

CPM: OH OH - 5,6-OMe

alilo: OH OH - (no sustituido)

alilo: OH OH - 4-F

alilo: OH OH - 5-F

alilo: OH OH - 6-F

alilo: OH OH - 7-F

alilo: OH OH - 5,6-F

alilo: OH OH - 4,5,6,7-F

alilo: OH OH - 4-Cl

alilo: OH OH - 5-Cl

alilo: OH OH - 6-Cl

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: OH OH - 7-Cl

alilo: OH OH - 5,6-Cl

alilo: OH OH - 4-Me

alilo: OH OH - 5-Me

alilo: OH OH - 6-Me

alilo: OH OH - 7-Me

alilo: OH OH - 5,6-Me

alilo: OH OH - 4-OMe

Tabla 2-2

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: OH OH - 5-OMe

alilo: OH OH - 6-OMe

alilo: OH OH - 7-OMe

alilo: OH OH - 5,6-OMe

CPM: H OH - (no sustituido)

CPM: H OH - 4-F

CPM: H OH - 5-F

CPM: H OH - 6-F

CPM: H OH - 7-F

CPM: H OH - 5,6-F

CPM: H OH - 4,5,6,7-F

CPM: H OH - 4-Cl

CPM: H OH - 5-Cl

CPM: H OH - 6-Cl

CPM: H OH - 7-Cl

CPM: H OH - 5,6-Cl

CPM: H OH - 4-Me

CPM: H OH - 5-Me

CPM: H OH - 6-Me

CPM: H OH - 7-Me

CPM: H OH - 5,6-Me

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

CPM: H OH - 4-OMe

CPM: H OH - 5-OMe

CPM: H OH - 6-OMe

CPM: H OH - 7-OMe

CPM: H OH - 5,6-OMe

alilo: H OH - (no sustituido)

alilo: H OH - 4-F

alilo: H OH - 5-F

alilo: H OH - 6-F

alilo: H OH - 7-F

alilo: H OH - 5,6-F

alilo: H OH - 4,5,6,7-F

alilo: H OH - 4-Cl

alilo: H OH - 5-Cl

alilo: H OH - 6-Cl

alilo: H OH - 7-Cl

alilo: H OH - 5,6-Cl

alilo: H OH - 4-Me

alilo: H OH - 5-Me

alilo: H OH - 6-Me

Tabla 2-3

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: H OH - 7-Me

alilo: H OH - 5,6-Me

alilo: H OH - 4-OMe

alilo: H OH - 5-OMe

alilo: H OH - 6-OMe

alilo: H OH - 7-OMe

alilo: H OH - 5,6-OMe

CPM: OH OH OH (no sustituido)

CPM: OH OH OH 4-F

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

CPM: OH OH OH 5-F

CPM: OH OH OH 6-F

CPM: OH OH OH 7-F

CPM: OH OH OH 5,6-F

CPM: OH OH OH 4,5,6,7-F

CPM: OH OH OH 4-Cl

CPM: OH OH OH 5-Cl

CPM: OH OH OH 6-Cl

CPM: OH OH OH 7-Cl

CPM: OH OH OH 5,6-Cl

CPM: OH OH OH 4-Me

CPM: OH OH OH 5-Me

CPM: OH OH OH 6-Me

CPM: OH OH OH 7-Me

CPM: OH OH OH 5,6-Me

CPM: OH OH OH 4-OMe

CPM: OH OH OH 5-OMe

CPM: OH OH OH 6-OMe

CPM: OH OH OH 7-OMe

CPM: OH OH OH 5,6-OMe

alilo: OH OH OH (no sustituido)

alilo: OH OH OH 4-F

alilo: OH OH OH 5-F

alilo: OH OH OH 6-F

alilo: OH OH OH 7-F

alilo: OH OH OH 5,6-F

alilo: OH OH OH 4,5,6,7-F

alilo: OH OH OH 4-Cl

alilo: OH OH OH 5-Cl

alilo: OH OH OH 6-Cl

alilo: OH OH OH 7-Cl

alilo: OH OH OH 5,6-Cl

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: OH OH OH 4-Me

alilo: OH OH OH 5-Me

alilo: OH OH OH 6-Me

alilo: OH OH OH 7-Me

alilo: OH OH OH 5,6-Me

alilo: OH OH OH 4-OMe

alilo: OH OH OH 5-OMe

alilo: OH OH OH 6-OMe

alilo: OH OH OH 7-OMe

alilo: OH OH OH 5,6-OMe

CPM: H OH OH (no sustituido)

CPM: H OH OH 4-F

CPM: H OH OH 5-F

CPM: H OH OH 6-F

CPM: H OH OH 7-F

CPM: H OH OH 5,6-F

CPM: H OH OH 4,5,6,7-F

CPM: H OH OH 4-Cl

CPM: H OH OH 5-Cl

CPM: H OH OH 6-Cl

CPM: H OH OH 7-Cl

CPM: H OH OH 5,6-Cl

CPM: H OH OH 4-Me

CPM: H OH OH 5-Me

CPM: H OH OH 6-Me

CPM: H OH OH 7-Me

CPM: H OH OH 5,6-Me

CPM: H OH OH 4-OMe

CPM: H OH OH 5-OMe

CPM: H OH OH 6-OMe

CPM: H OH OH 7-OMe

CPM: H OH OH 5,6-OMe

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: H OH OH (no sustituido)

alilo: H OH OH 4-F

alilo: H OH OH 5-F

alilo: H OH OH 6-F

alilo: H OH OH 7-F

alilo: H OH OH 5,6-F

alilo: H OH OH 4,5,6,7-F

alilo: H OH OH 4-Cl

alilo: H OH OH 5-Cl

Tabla 2-5

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: H OH OH 6-Cl

alilo: H OH OH 7-Cl

alilo: H OH OH 5,6-Cl

alilo: H OH OH 4-Me

alilo: H OH OH 5-Me

alilo: H OH OH 6-Me

alilo: H OH OH 7-Me

alilo: H OH OH 5,6-Me

alilo: H OH OH 4-OMe

alilo: H OH OH 5-OMe

alilo: H OH OH 6-OMe

alilo: H OH OH 7-OMe

alilo: H OH OH 5,6-OMe

CPM: OH OH CH2COOMe (no sustituido)

CPM: OH OH CH2COOMe 4-F

CPM: OH OH CH2COOMe 5-F

CPM: OH OH CH2COOMe 6-F

CPM: OH OH CH2COOMe 7-F

CPM: OH OH CH2COOMe 5,6-F

CPM: OH OH CH2COOMe 4,5,6,7-F

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

CPM: OH OH CH2COOMe 4-Cl

CPM: OH OH CH2COOMe 5-Cl

CPM: OH OH CH2COOMe 6-Cl

CPM: OH OH CH2COOMe 7-Cl

CPM: OH OH CH2COOMe 5,6-Cl

CPM: OH OH CH2COOMe 4-Me

CPM: OH OH CH2COOMe 5-Me

CPM: OH OH CH2COOMe 6-Me

CPM: OH OH CH2COOMe 7-Me

CPM: OH OH CH2COOMe 5,6-Me

CPM: OH OH CH2COOMe 4-OMe

CPM: OH OH CH2COOMe 5-OMe

CPM: OH OH CH2COOMe 6-OMe

CPM: OH OH CH2COOMe 7-OMe

CPM: OH OH CH2COOMe 5,6-OMe

alilo: OH OH CH2COOMe (no sustituido)

alilo: OH OH CH2COOMe 4-F

alilo: OH OH CH2COOMe 5-F

alilo: OH OH CH2COOMe 6-F

alilo: OH OH CH2COOMe 7-F

alilo: OH OH CH2COOMe 5,6-F

Tabla 2-6

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: OH OH CH2COOMe 4,5,6,7-F

alilo: OH OH CH2COOMe 4-Cl

alilo: OH OH CH2COOMe 5-Cl

alilo: OH OH CH2COOMe 6-Cl

alilo: OH OH CH2COOMe 7-Cl

alilo: OH OH CH2COOMe 5,6-Cl

alilo: OH OH CH2COOMe 4-Me

alilo: OH OH CH2COOMe 5-Me

ES 2 369 571 T3

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: OH OH CH2COOMe 6-Me

alilo: OH OH CH2COOMe 7-Me

alilo: OH OH CH2COOMe 5,6-Me

alilo: OH OH CH2COOMe 4-OMe

alilo: OH OH CH2COOMe 5-OMe

alilo: OH OH CH2COOMe 6-OMe

alilo: OH OH CH2COOMe 7-OMe

alilo: OH OH CH2COOMe 5,6-OMe

CPM: H OH CH2COOMe (no sustituido)

CPM: H OH CH2COOMe 4-F

CPM: H OH CH2COOMe 5-F

CPM: H OH CH2COOMe 6-F

CPM: H OH CH2COOMe 7-F

CPM: H OH CH2COOMe 5,6-F

CPM: H OH CH2COOMe 4,5,6,7-F

CPM: H OH CH2COOMe 4-Cl

CPM: H OH CH2COOMe 5-Cl

CPM: H OH CH2COOMe 6-Cl

CPM: H OH CH2COOMe 7-Cl

CPM: H OH CH2COOMe 5,6-Cl

CPM: H OH CH2COOMe 4-Me

CPM: H OH CH2COOMe 5-Me

CPM: H OH CH2COOMe 6-Me

CPM: H OH CH2COOMe 7-Me

CPM: H OH CH2COOMe 5,6-Me

CPM: H OH CH2COOMe 4-OMe

CPM: H OH CH2COOMe 5-OMe

CPM: H OH CH2COOMe 6-OMe

CPM: H OH CH2COOMe 7-OMe

CPM: H OH CH2COOMe 5,6-OMe

alilo: H OH CH2COOMe (no sustituido)

alilo: H OH CH2COOMe 4-F

ES 2 369 571 T3

(continuación)

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: H OH CH2COOMe 5-F

Tabla 2-7

R1: R2 R3 R5 R6

alilo: H OH CH2COOMe 6-F

alilo: H OH CH2COOMe 7-F

alilo: H OH CH2COOMe 5,6-F

alilo: H OH CH2COOMe 4,5,6,7-F

alilo: H OH CH2COOMe 4-Cl

alilo: H OH CH2COOMe 5-Cl

alilo: H OH CH2COOMe 6-Cl

alilo: H OH CH2COOMe 7-Cl

alilo: H OH CH2COOMe 5,6-Cl

alilo: H OH CH2COOMe 4-Me

alilo: H OH CH2COOMe 5-Me

alilo: H OH CH2COOMe 6-Me

alilo: H OH CH2COOMe 7-Me

alilo: H OH CH2COOMe 5,6-Me

alilo: H OH CH2COOMe 4-OMe

alilo: H OH CH2COOMe 5-OMe

alilo: H OH CH2COOMe 6-OMe

alilo: H OH CH2COOMe 7-OMe

alilo: H OH CH2COOMe 5,6-OMe

5 Entre los derivados de morfinano que tienen el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno, representado por la Fórmula (I), o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se usan como un ingrediente efectivo del antitusivo de acuerdo con la presente invención, aquellos en los que tanto R13 como R14 son hidrógeno, es decir, los compuestos representados por la Fórmula (Ic) (en los que R1, R2, R3, R5, R10, R11, R12, k, X e Y tienen los mismos significados como se describen anteriormente) o las sales de adición de ácido

10 farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden producirse, concretamente, por el procedimiento descrito en la Publicación Internacional N.º WO 04/033457 (Publicación Europea EP1555266).

ES 2 369 571 T3

Entre los derivados de morfinano que tienen el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno, representados por la Fórmula (I), o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se usan como un ingrediente efectivo del antitusivo de acuerdo con la presente invención, aquellos en los que tanto R13 como R14 son R13' y R14' (en los que R13' y R14' representan conjuntamente oxo, o R13' es hidrógeno y R14' es hidroxi, alcoxi C1-C5 o 5 alcanoiloxi C1-C5), es decir, los compuestos representados por la Fórmula (Id) (en los que R1, R2, R3, R5, R10, R11, R12, k, X e Y tienen los mismos significados según se describen anteriormente) pueden producirse, como se muestra en el Esquema 1, oxidando directamente la posición bencilo del derivado de morfinano que tiene el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno, representado por la Fórmula (Ic) (en la que R1, R2, R3, R5, R10, R11, R12, k, X e Y tienen los mismos significados según se describen anteriormente) obtenida por el procedimiento descrito 10 en la Publicación Internacional WO 04/033457 (Publicación Europea EP1555266), o aplicando el procedimiento descrito en la Publicación Internacional N.º WO 04/033457 (Publicación Europea EP1555266) al intermedio representado en la Fórmula (IIb) (en la que R1, R2, R3, R10, R11, R12, R13' y R14' tienen los mismos significados descritos anteriormente, ...Q es oxo o dibencilamino) obtenida oxidando la posición bencilo del derivado de morfinano representado por la Fórmula (lla) (en la que R1, R2, R3, R10, R11 y R12 tienen los mismos significados

15 según se describen anteriormente, ...Q es oxo o dibencilamino). La oxidación de la posición bencilo puede conseguirse introduciendo directamente un grupo hidroxi o un grupo oxo, introduciendo un grupo oxo y reduciéndolo después a un grupo hidroxi, o introduciendo un grupo hidroxi y después oxidándolo a un grupo oxo. Dependiendo del tipo del sustituyente, se pueden añadir etapas de protección y de desprotección según se requieran.

ES 2 369 571 T3

En la etapa de oxidación, se puede emplear cualquier agente oxidante que se pueda usar usualmente para la oxidación de la posición bencilo. Para introducir un grupo hidroxi pueden utilizarse como el agente oxidante, por ejemplo, sales de manganeso (III), tales como acetato de manganeso (III); compuestos de plomo tales como tetracetato de plomo; peróxidos orgánicos tales como peróxido de t-butilhidro y peróxido de benzoílo; compuestos de cerio tales como nitrato de amonio cérico (IV) (CAN); y oxígeno. Entre estos agentes oxidantes, nitrato de amonio cérico (IV) es útil porque puede obtenerse selectivamente en algunos casos compuesto de a-hidroxi. Usando un agente oxidante que contiene un ácido orgánico tal como ácido acético, se puede introducir de forma efectiva un grupo alcanoiloxi tal como grupo acetoxi en algunos casos.

En caso de introducir un grupo oxo se pueden emplear, por ejemplo, permanganatos tales como permanganato de potasio; compuestos de manganeso tales como dióxido de manganeso; compuestos de cromo tales como óxido de cromo y dicromato de sodio; compuestos de selenio tales como dióxido de selenio; peryodatos tales como peryodato de sodio; quinonas tales como DDQ; compuestos de plata tales como óxido de plata; compuestos de cerio tales como nitrato de amonio cérico (IV) (CAN); halógenos (cloro, bromo y yodo); oxígeno; y peróxido de hidrógeno.

Las condiciones de reacción tales como disolvente de reacción, temperatura de reacción, tiempo de reacción, concentración del sustrato, proporción equivalente de los reactivos y similares pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo del agente oxidante empleado. Por ejemplo, en casos donde se usa un compuesto de cerio tal como nitrato de amonio cérico (IV) (CAN), el compuesto deseado puede obtenerse con un alto rendimiento haciendo reaccionar 4 equivalentes del agente oxidante con respecto al sustrato a temperatura ambiente en sistema disolvente mixto de acetonitrilo/agua.

En casos donde se reduce un grupo oxo a un grupo hidroxi, se puede emplear usualmente cualquier agente reductor en la reducción de compuestos carbonilo y se puede emplear preferentemente un agente reductor hidruro tal como borohidruro de sodio o hidruro de litio aluminio.

Las condiciones de reacción tales como disolvente de reacción, temperatura de reacción, tiempo de reacción, concentración del sustrato, proporción equivalente de los reactivos y similares pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo del agente reductor empleado. Por ejemplo, en casos donde se usa borohidruro de sodio, el compuesto deseado puede obtenerse con un alto rendimiento llevando a cabo la reacción en un disolvente alcohólico tal como metanol a temperatura ambiente. En casos donde el grupo hidroxi está formado por la etapa de reducción del grupo oxo, el isómero-� puede obtenerse selectivamente en algunos casos, lo contrario que en los casos donde el grupo hidroxi se forma directamente.

En casos en los que un grupo hidroxi se oxida a un grupo oxo, cualquier agente oxidante que se emplee usualmente en oxidar un compuesto hidroxi se puede emplear y se pueden emplear preferentemente clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), dióxido de manganeso, DMSO/cloruro de oxalilo y productos de oxidación de peryodato.

Las condiciones de reacción tales como disolvente de reacción, temperatura de reacción, tiempo de reacción, concentración del sustrato, proporción equivalente de los reactivos y similares pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo del agente oxidante empleado. Por ejemplo, en casos donde se usa DMSO/cloruro de oxalilo, el compuesto deseado puede obtenerse con un alto rendimiento llevando a cabo la reacción en un disolvente halógeno tal como diclorometano, a -78ºC a 0ºC.

La conversión del compuesto hidroxi en el compuesto alcoxi o el compuesto alcanoiloxi puede conseguirse en las condiciones usuales de eterificación o acilación. La conversión del compuesto en una sal puede conseguirse mezclando el compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable en agua o en diversos disolventes orgánicos y llevando a cabo concentración hasta sequedad, reprecipitación, recristalización o similar.

El hecho de que los derivados de morfinano que tienen el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno, representado por la Fórmula (I) y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo sean útiles para la terapia de la tos puede confirmarse mostrando acción inhibidora contra la tos en un conejillo de Indias, tos que se ha inducido administrando ácido cítrico al conejillo de Indias. La acción inhibidora contra la tos inducida por administración de ácido cítrico se puede confirmar por el procedimiento descrito en los Ejemplos, pero el procedimiento no está restringido a ello.

Dado que el antitusivo de acuerdo con la presente invención muestra acción inhibidora potente contra la tos inducida por la administración de ácido cítrico, se espera que pueda usarse como un producto farmacéutico que pueda aplicarse a diversos trastornos acompañados por tos, por ejemplo, diversos trastornos respiratorios tales como resfriado (síndrome del resfriado común), bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiectasia, neumonía, tuberculosis pulmonar, silicosis y tuberculosis silicótica, cáncer de pulmón, inflamación de las vías respiratorias superiores, inflamación de las vías respiratorias superiores (faringitis, laringitis y rinitis catarral), bronquitis asmática, asma bronquial, asma infantil, enfisema pulmonar (crónico), pneumoconiosis, fibrosis pulmonar, supuración pulmonar, pleuritis, amigdalitis, urticaria con tos, tosferina y similares; tos durante exámenes broncográficos o broncoscópicos o similares.

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El antitusivo de acuerdo con la presente invención puede administrarse a mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bóvidos, oveja, mono y ser humano).

Cuando el antitusivo de acuerdo con la presente invención se administra, el compuesto puede administrarse solo, o el compuesto puede administrarse en combinación con una o más sustancias que se utilizan para la terapia o profilaxis de la enfermedad y/o para aliviar o inhibir el/los síntoma(s). Ejemplos de tales sustancias incluyen antitusivos no narcóticos tales como efedrina, clofedanol, cloperastina, dimemorfán, dextrometorfano, tranilast, noscapina, pentoxiverina, benproperina, fominobeno, metilefedrina, tipepidina y similares; antitusivos narcóticos tales como codeína, dihidrocodeína y similares; expectorantes tales como acetilcisteína, metilcisteína, etilcisteína, carbocisteína, fudosteína, ambroxol, bromhexina y similares; broncodilatadores tales como aminofilina, isoprenalina, oxitropio, orciprenalina, clenbuterol, salbutamol, salmeterol, diprofilina, tulobuterol, teofilina, terbutalina, trimetoquinol, fenoterol, procaterol, beclometasona, formoterol, mabuterol, metoxifenamina y similares; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), tales como aspirina, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, acetaminofeno, ketoprofeno, piroxicam, ácido mefenámico, tiaramida, naproxeno, loxoprofeno, oxaprozina, zaltoprofeno, etodolaco, meloxicam, lornoxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, licoferona y similares; antihistamínicos, tales como alimemazina, clemastina, clorfeniramina, difenilpiralina, difenilhidramina, ciproheptadina, triprolidina, prometazina, homoclorciclizina, mequitazina y similares; fármacos antialérgicos tales como azelastina, amlexanox, ibudilast, ebastina, epinastina, emedastina, oxatomida, ozagrel, olopatadina, gliciron, cromoglicato, ketotifeno, zafirlukast, suplatast, cetirizina, seratrodast, tazanolast, tranilast, ácido tranexámico, fexofenadina, pranlukast, bepotastina, pemirolast, montelukast, ramatrobán, repirinast, loratadina y similares; una diversidad de fármacos en bruto, fármacos herbales y similares. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que estos ejemplos se incluyen meramente para propósitos de ilustración y no deberían de interpretarse para limitar el alcance de la invención.

Cuando se use clínicamente el antitusivo de acuerdo con la presente invención, el fármaco puede ser la base libre o una sal de la misma, o el fármaco puede estar en forma de una mezcla con uno o más aditivos tales como vehículos, estabilizadores, conservantes, agentes tamponadores, agentes solubilizantes, emulsionantes, diluyentes, agentes isotónicos y similares. El fármaco puede prepararse mediante un procedimiento usual usando apropiadamente el/los vehículo(s) para productos farmacéuticos. Ejemplos de la formulación para administración incluyen aquellos para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y jarabes; aquellos para administración parenteral tales como las soluciones de inyección, supositorios y líquidos; y para administración tópica tales como pomadas, cremas y parches. Estas composiciones pueden estar preparadas por los procedimientos empleados usualmente.

El agente terapéutico o profiláctico para tos de acuerdo con la presente invención contiene preferentemente el ingrediente efectivo descrito anteriormente en un contenido de 0,00001 a 90% en peso, más preferentemente 0,0001 a 70% en peso. La dosis de administración está seleccionada apropiadamente dependiendo del síntoma, la edad, el peso corporal, el procedimiento de administración y similares, y puede ser: en el caso de una formulación para administración parenteral tal como solución de inyección, 0,1 g a 1 g por día por adulto, en el caso de una formulación para administración oral, 1 g a 10 g por día por adulto; y en caso de una formulación para administración tópica tal como pomadas, 0,1 g a 1 g al día por adulto, dosis que puede ser administrada de una vez o administrada de forma dividida en varias veces.

Ejemplos

La presente invención se describirá ahora concretamente en referencia a Ejemplos y Ejemplos Comparativos.

Compuesto 1 [N-(17-ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6ß-il)-ftalimida], Compuesto 2 [sal de ácido 17-ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-6ß-(pirrolidina-1-il)-morfinan-3,14-dioltartárico], Compuesto 3 [sal de ácido N-(17ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6ß-il)-3,4,5,6-tetrahidroftalimidatartárico], Compuesto 4 [sal de ácido 2-(17-ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6ß-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-onatartárico] y Compuesto 5 [sal de ácido tartárico de imida de ácido N-(17-ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6ß-il)-Osulfonbenzoico], que se utilizaron en los Ejemplos 1 y 2 (Compuesto 1), Ejemplo 3 (Compuestos 3-5) y Ejemplo Comparativo 1 (Compuestos 2 y 6), se sintetizaron por los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 111, 77, 28 y 108 de la Publicación Internacional WO 2004/033457 (Publicación Europea EP1555266).

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Ejemplo de referencia 1

Síntesis de sal de ácido N-(17-ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6ß-il)-maleimidatartárico (Compuesto 6)

En DMF (30 ml), se disolvieron 800 mg (2,34 mmol) de 6ß-naltrexamina y 252 mg (2,57 mmol) de anhídrido maleico y se añadieron 0,48 ml (3,50 mmol) de trietilamina a los mismos, seguidos por agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora y media. Posteriormente, se añadieron 0,53 ml (8,18 mmol) de ácido metanosulfónico y la mezcla se agitó a 120°C durante 8 horas.

10 La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió solución de carbonato de sodio hidrógeno acuosa saturada a la mezcla de reacción, seguido por extraer la mezcla resultante con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y con salmuera saturada. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice obteniendo 141 mg (Rendimiento: 14%) de forma libre del

15 Compuesto 6 antes mencionado. Este producto se convirtió a sal de ácido tartárico obteniendo el compuesto 6 anteriormente mencionado.

RMN-H1 (ppm) (400 MHz, CDCl3) 6,70-6,75 (3H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 2,12 (1H, dt, J = 12,0, 3,6 Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 0,8-0,9 (1H, m), 0,5-0,6 (2H, m), 0,1-0,2 (2H, m) (forma libre) Masa (IE): 423 (M+1)

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Ejemplo 1

Efecto sobre modelos de tos de conejillo de Indias inducida por ácido cítrico

Una solución de sustancia de ensayo, una solución de control positivo (fosfato de codeína) o el disolvente de administración se administraron subcutáneamente a conejillos de Indias Hartley de 6 semanas de edad a un volumen de 0,1 ml/100 g. Después de dejar reposar a los conejillos de Indias durante 25 minutos, se retuvieron en cámaras acrílicas para detección de tos y las cámaras se fijaron a un equipamiento de movimiento. Treinta minutos después de la administración subcutánea de la sustancia de ensayo, el nebulizador se encendió y se añadió solución de ácido cítrico 100 mM, un inductor de tos, se atomizó y se pulverizó a la cara de cada conejillo de Indias durante un periodo de 15 minutos (velocidad: 50 mm/min). Se usó un minipolígrafo para registrar y se registró la onda respiratoria en el periodo de 15 minutos. Una señal cuando un cambio grande y agudo de caudal comparado con la onda respiratoria tuvo lugar independientemente se consideró una tos y se marcó en la lámina de registro. La marca se llevó a cabo cuando se registró la onda respiratoria. Cuando una amplitud grande y continua surge por agobio, la amplitud se destacó anotándose que estaba causada por agobio. Puesto que algunas toses causan justo antes y justo después agobio, la lámina de registro y el movimiento del conejillo de Indias se observaron tan simultáneamente como fue posible.

El número promedio de la tos entre el grupo al que se indujo la enfermedad pulverizando solución de ácido cítrico 100 mM atomizada se encontró que estaba incrementado hasta aproximadamente 5 veces (número promedio de tos: 17,7 veces, n = 7) de aquel entre el grupo en el que no se indujo la enfermedad pulverizado con medio salino fisiológico atomizado, que fue 3,7 veces (n = 7), de modo que el establecimiento del modelo de la tos se confirmó (p < 0,01). Cuando se administra la sustancia de control positivo, fosfato de codeína (10 mg/kg, s.c.), conocido como un antitusivo, el efecto para suprimir toses en aproximadamente el 51% se confirmó (p < 0,05, n = 7). Por lo tanto, se concluyó que el efecto antitusivo se puede evaluar aproximadamente usando los modelos de tos anteriormente descritos.

Por otro lado, administrando el Compuesto 1 (1 mg/kg, s.c.), el efecto suprimiendo toses en aproximadamente el 94% en comparación con el número de toses del grupo en el que se ha inducido la enfermedad, es decir, un efecto antitusivo, se confirmó (p < 0,01, n = 7).

Ejemplo 2

La evaluación del Compuesto 1 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1.

El número promedio de la tos entre el grupo al que se indujo la enfermedad pulverizando solución de ácido cítrico 100 mM atomizada se encontró que estaba incrementado hasta aproximadamente 7 veces (número promedio de tos: 30,8 veces, n = 4) de aquel entre el grupo en el que no se indujo la enfermedad pulverizando con medio salino fisiológico atomizado, que fue 4,3 veces (n = 3), de modo que el establecimiento del modelo de la tos se confirmó (p < 0,05: prueba t). Cuando se administra la sustancia de control positivo, codeína fosfato (10 mg/kg, s.c.), el efecto suprimiendo toses en aproximadamente el 37% se confirmó (p < 0,05: prueba de Welch, n = 3). Por lo tanto, se concluyó que el efecto antitusivo se puede evaluar aproximadamente usando los modelos de tos anteriormente descritos.

Por otro lado, administrando el Compuesto 1 (0,003 mg/kg, s.c.), el efecto suprimiendo toses en aproximadamente el 50% en comparación con el número de toses del grupo en el que se ha inducido la enfermedad, es decir, un efecto antitusivo destacable, se confirmó (p < 0,025: prueba de Shirley-Williams unilateral, n = 3).

Ejemplo 3

Se evaluaron compuestos 3, 4 y 5 de la misma manera que en el Ejemplo 1.

El número promedio de la tos entre el grupo al que se indujo la enfermedad pulverizando solución de ácido cítrico 100 mM atomizada se encontró que estaba incrementado hasta aproximadamente 8 veces (número promedio de tos: 42,0 veces, n = 3) de aquel entre el grupo en el que no se indujo la enfermedad pulverizado con medio salino fisiológico atomizado, que fue 5,3 veces (n = 3), de modo que el establecimiento del modelo de la tos se confirmó (p < 0,05: prueba t).

Por otro lado, administrando el Compuesto 3, 4 y 5 (0,1 mg/kg, s.c.), los efectos suprimiendo toses en aproximadamente el 29%, 25% y 28%, respectivamente, en comparación al número de toses del grupo al que se indujo la enfermedad, es decir, efectos antitusivos destacables, se confirmaron (p < 0,05: prueba t, n = 3).

Ejemplo comparativo 1

Como un ejemplo de comparación, el Compuesto 2 (10 mg/kg, s.c.), y el Compuesto 6 (1 mg/kg, s.c.) se estimaron

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I):

[donde R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5), tienilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5) o piridilalquilo (donde el número de

10 átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5);

R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5;

-X- representa alquileno, alquenileno o alquinileno C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en ella pueden reemplazarse por (a) átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) constituyendo una parte de la estructura del anillo;

15 Y representa enlace de valencia, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(-R4)-, -C(=O)-N(-R4) -, o, -C(=S)-N(-R4)-;

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C5;

k representa un número entero de 1 a 8;

el/los R5 representa(n) un sustituyente(s) en el número de k sobre la estructura de anillo, que independientemente representa(n) flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, 20 cicloalquilalquilideno C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, ariloxi C6-C12, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2)pSR7, (CH2)pS(O)R7, (CH2)pS(O2)R7, (CH2)pOR7, (CH2)pC(=O)R7, (CH2)pOC(=O)R7, (CH2)pCO2R7, (CH2)pS(O)NR8R9, (CH2)pS(O2)NR8R9, (CH2)pC(=O)NR8R9, (CH2)pNR8R9, (CH2)pN(R8)C(=O)R9, o (CH2)pN(R8)S(O2)R9, o entre el/los R5 en el número de k, dos R5 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o 25 sulfóxido (con la condición de que, en el caso donde Y es enlace de valencia, el carbonilo así formado no se une directamente a un átomo de nitrógeno que está unido a esqueleto de morfinano), dos R5 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente átomo de azufre para formar tiocarbonilo, cuatro R5 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R5 en el número de k, dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, 30 ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno no sustituido o sustituido con 1 ó más R6, en el/los que R6 representa(n) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2)pSR7, (CH2)pS(O)R7, (CH2)pS(O2)R7, (CH2)pOR7, (CH2)pC(=O)R7, (CH2)pOC(=O)R7, (CH2)pCO2R7, (CH2)pS(O)NR8R9, (CH2)pS(O2)NR8R9,

35 (CH2)pC(=O)NR8R9, (CH2)pNR8R9, (CH2)pN(R8)C(=O)R9, o (CH2)pN(R8)S(O2)R9;

p representa un número entero de 0 a 5;

R7, R8 y R9 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13;

R10 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2)pOR7 o (CH2)pCO2R7 (donde p y

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R7 representan los mismos significados que se describen anteriormente);

R11 y R12 están unidos para formar -O-, -S- o -CH2-, o R11 representa hidrógeno y R12 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y

R13 y R14 representan conjuntamente oxo, o R13 representa hidrógeno y R14 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5],

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un antitusivo.
2.

La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que en dicha Fórmula (I), ambos R13 y R14 son hidrógeno.
3.

La composición que comprende como el ingrediente efectivo el derivado de morfinano que tiene el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, donde en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7;

(1)

X es propenileno (-CH2-CH=CH-) y k es 2, o

(2)

X es -S-CH=CH-, k es 6 y cuatro R5 unidos a dicho átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona;

dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo o ciclohexeno, benzo o ciclohexeno que están no sustituidos o sustituidos con 1 o más sustituyentes R6; e

Y es enlace de valencia.
4.

La composición de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho Y en dicha Fórmula (I) es -C(=O)-.
5.

La composición de acuerdo con la reivindicación 4, donde en dicha Fórmula (I), R11 y R12 están unidos para formar -O-.
6.

La composición de acuerdo con la reivindicación 5, donde en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; k es un número entero de 2 a 8; y dos R5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno no sustituidos o sustituidos con uno o más R6.
7.

La composición de acuerdo con la reivindicación 6, donde en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o alilo; R2 y R3 son hidrógeno, hidroxi, metoxi o acetoxi; -X- es vinileno; k es 2; dos R5 forman conjuntamente benzo o ciclohexeno, benzo o ciclohexeno que están no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 R6; el/los R6 es/son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, fenoxi, acetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, amino, acetamino, acetaminometilo o metanosulfonamida; y R10 es hidrógeno

o metilo.