JP5163127B2 - 鎮咳剤 - Google Patents
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Description
R2、R3は、ヒドロキシを表し;
-X-は、環状構造の一部になる炭素数2または3のアルケニレン(ただしそのうち1の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい)を表し;
Yは、原子価結合または-C(=O)-を表し;
kは、2から6の整数を表し;
R5は、環状構造上のk個の置換基であり、k個のR5のうち、同一の硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換のベンゾもしくはシクロヘキセノを表し;
R10は、水素を表し;
R11、R12は、結合して-O-を表し;
R13、R14は水素を表し、一般式(I)は(+)体、(−)体、(±)体を含む。]
で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供する。また、本発明は、上記含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、鎮咳剤の製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、上記含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む鎮咳方法を提供する。
N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-マレイン酸イミド酒石酸塩(化合物6)の合成
6.70-6.75 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 2.3-2.4 (3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m)(フリー体)
Mass (ESI) : 423(M+1)
モルモットクエン酸誘発咳モデルに対する効果
6週齢のHartley系モルモットに被験物質溶液、陽性対照物質(リン酸コデイン)溶液、または投与溶媒を0.1 mL/100 gの投与量で皮下投与し、約25分間放置した後、咳検出用アクリルチャンバーに保定し、測定装置にセットした。被験物質の皮下投与30分後にネブライザーのスイッチを入れ、咳誘発剤であるクエン酸の100 mM溶液を霧化させてモルモットの顔面に15分間吹きつけた(速度:50 mm/分)。記録にはミニポリグラフを用い、この15分間の呼吸波形を記録した。呼吸波形よりも大きく急激な流量変化が単独に生じた場合を咳とし、記録シート上にマーキングした。マーキングは波形記録を取りながら実施し、暴れによる大きく連続的な振幅が生じた場合は、それが暴れによるものであることを記録シートに記載して区別した。咳は暴れの直前や暴れと暴れの間に生じることもあるので、記録シートとモルモットの動きを出来るだけ同時に観察した。
実施例1と同様の方法にて、化合物1を評価した。
実施例1と同様の方法にて、化合物3、4および5を評価した。
比較例として、化合物2(10mg/kg,s.c.)、化合物6(1mg/kg,s.c.)を実施例1と同様に評価したところ、2例共にまったく咳嗽数を低減させず、むしろ増悪傾向が認められ、鎮咳効果を認めなかった。
Claims (4)
- 一般式(I)
R2、R3は、ヒドロキシを表し;
-X-は、環状構造の一部になる炭素数2または3のアルケニレン(ただしそのうち1の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい)を表し;
Yは、原子価結合または-C(=O)-を表し;
kは、2から6の整数を表し;
R5は、環状構造上のk個の置換基であり、k個のR5のうち、同一の硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換のベンゾもしくはシクロヘキセノを表し;
R10は、水素を表し;
R11、R12は、結合して-O-を表し;
R13、R14は水素を表す。]
で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤。 - 一般式(I)において
(1) Xがプロペニレン(-CH2-CH=CH-)、kが2、または
(2) Xが-S-CH=CH-、kが6、硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となってスルホン基であり、Yが原子価結合である請求項1に記載の鎮咳剤。 - 一般式(I)において、Yが-C(=O)-である請求項1に記載の鎮咳剤。
- 一般式(I)において、R1が、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、-X-がビニレンであり、kが2であり、2個のR5が一緒になって無置換のベンゾまたはシクロヘキセノを形成する請求項3に記載の鎮咳剤。
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