CN102480959B - 氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途 - Google Patents

氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供组合物，所述组合物包含与氢可酮(4，5-α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮)化学缀合的芳基羧酸，从而形成氢可酮的新颖前药/组合物，所述芳基羧酸包括苯甲酸和杂芳基羧酸，所述组合物具有降低的氢可酮滥用潜在性。本申请还提供治疗患者的方法、药物试剂盒和合成本申请缀合物的方法。

Description

氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途
相关申请
本申请要求2009年7月2日提交的美国临时申请61/222,718的优先权，将其整体引入作为参考。
由联邦政府资助的研究或开发
不适用。
背景技术
阿片样物质是高效的镇痛药且常被开具处方以治疗急性和慢性疼痛。它们也常用作镇咳药。然而，阿片样物质也产生欣快感且具有高度成瘾性。因此，它们常被滥用，这带来了社会问题和与健康相关的问题。
由于滥用的固有潜在性，因此期望的是，在实践中将含有阿片受体激动剂的任何药物组合物制备成是对抗滥用或阻止滥用的。非法使用者常试图通过注射这些剂型或以其它非正常方法来使用这些剂型而绕开这些剂型的延长释放性质以实现阿片受体激动剂的立即释放。
尽管吗啡样药物特别是可待因、氢可酮(hydrocodone)和羟考酮具有成瘾性和滥用潜在性，但最近几十年，它们常被开具处方以治疗严重的急性和慢性疼痛。这在一定程度上是因为不存在以下可选药物，其可缓解对其它不是特别强效的镇痛药诸如非甾体抗炎药(NSAIDS)具有耐受性的严重疼痛。因此，需要降低滥用潜在性。不幸的是，迄今所采取的措施尚未解决该问题。
氢可酮是阿片样镇痛药和镇咳药且呈微细白色晶体或结晶粉末形式。氢可酮是由可待因制备的半合成麻醉性镇痛药，其具有性质上与可待因类似的多种作用。其主要用于缓解中度至中重度疼痛。另外，其在止咳糖浆和止咳片剂中以低于镇痛的剂量(2.5-5mg)用作镇咳药。
服用阿片样镇痛药诸如氢可酮以缓解疼痛的患者可出现非有意成瘾。随着阿片样物质耐受性的发展，需要较多的药物来缓解疼痛和产生最初由处方剂量所达到的健康意义。这导致剂量提高，所述剂量提高若未加控制，则可快速引起成瘾。在一些情况下，患者在短短三十天内已变得非常成瘾。
发明内容
本申请利用阿片样物质氢可酮与某些芳基羧酸的共价连接(covalentconjugation)来降低氢可酮引起超剂量或滥用的潜在性，这是因为活性氢可酮的释放需要在体内对缀合物(conjugate)进行酶促分解或代谢分解。本申请还提供以缀合物的形式递送氢可酮的方法，所述缀合物在口服给药后释放氢可酮同时对抗通过迂回途径诸如静脉内注射(“毒品注射(shooting)”)和鼻内给药(“嗅吸(snorting)”)而实施的滥用。
本申请在至少一个方面提供经缀合的氢可酮的缓慢/持续/受控释放组合物，其允许氢可酮和/或其活性代谢物即氢吗啡酮在例如口服给药后的安全治疗窗内缓慢/持续/受控递送到人类或动物的血液系统中。本申请至少一些组合物/制剂可降低成瘾/滥用潜在性和/或与氢可酮和类似化合物相关的其它常见副作用。
在一个方面，本申请提供一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或其衍生物具有下式I：
Figure BDA0000140162810000021
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。在一些方面，所述苯甲酸或其衍生物为氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类、氨基羟基苯甲酸类、其衍生物或其组合。
在另一个方面，本申请提供一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供氢可酮的缀合物，其用于治疗疼痛，优选为中度至重度疼痛，或用于降低或防止口服、鼻内或静脉内药物滥用。在一些方面，所述缀合物对抗口服、鼻内或胃肠外药物滥用。
在另一个方面，本申请提供氢可酮的至少一种缀合物，当与等摩尔量的经历相同时间的未缀合的氢可酮进行比较时，所述缀合物显示出随时间的较慢释放速率和较大或相等的AUC。在另一个方面，当与未缀合的氢可酮进行比较时，氢可酮的缀合物显示出口服PK分布的较小变异性。在另一个方面，当与未缀合的氢可酮进行比较时，至少一种缀合物具有减少的副作用或防止通过物理或化学措施而实施的药物乱用。
在另一个方面，本申请提供一定量的至少一种缀合物，当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时，所述一定量足以提供治疗上生物等效的AUC。在另一个方面，本申请提供一定量的至少一种缀合物，当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时，所述一定量足以提供治疗上生物等效的AUC，但与治疗等效量的未缀合的氢可酮相比，不提供Cmax峰形或具有较低的Cmax。在另一个方面，本申请提供一定量的至少一种缀合物，当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时，所述一定量足以提供治疗上生物等效的AUC，但不提供等效的Cmax峰形。在一些方面，当与未缀合的氢可酮进行比较时，至少一种缀合物提供等效的Cmax峰形。
在另一个方面，本申请提供对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或其衍生物具有式I：
Figure BDA0000140162810000031
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在另一个方面，至少一种缀合物与患者中的阿片受体不可逆地结合。在另一个方面，至少一种缀合物与患者中的阿片受体不可逆地结合且没有CNS抑制作用。
在另一个方面，本申请提供对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或其衍生物具有式I：
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在一些方面，本申请提供至少一种缀合物，其可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合。在另一个方面，至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合且没有CNS抑制作用。
在另一个方面，本申请提供对患有可通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来治疗的疾病、障碍或病症(诸如疼痛)的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供对患有可通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来治疗的疾病、障碍或病症(诸如成瘾)的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供药物试剂盒，所述药物试剂盒在包装中包含特定量的单独剂量，所述单独剂量含有药学有效量的至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸类或其衍生物与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸类具有式I：
Figure BDA0000140162810000051
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q可独立选自0或1；及x为1至10的整数。在一些方面，所述试剂盒还包含在治疗或预防人类或动物患者的戒断症状或疼痛的方法中使用所述试剂盒的说明书。
在另一个方面，本申请提供药物试剂盒，所述药物试剂盒在包装中包含特定量的单独剂量，所述单独剂量含有药学有效量的至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物。在一些方面，所述试剂盒还包含在治疗或预防人类或动物患者的戒断症状或疼痛的方法中使用所述试剂盒的说明书。
在另一个方面，本申请提供一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物，其中至少一种杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000052
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。在一些方面，至少一种杂芳基羧酸为吡啶衍生物。
在一些方面，本申请提供至少一种缀合物，其防止通过物理或化学措施而实施的药物乱用。
在另一个方面，本申请提供对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为氢可酮与至少一种杂芳基羧酸的缀合物。
在另一个方面，本申请提供对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为氢可酮与至少一种杂芳基羧酸的缀合物，其中所述杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000061
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在另一个方面，本申请提供对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为氢可酮与至少一种杂芳基羧酸的缀合物。在一些方面，所述杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000071
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在另一个方面，本申请提供对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供药物试剂盒，所述药物试剂盒在包装中包含特定量的单独剂量，所述单独剂量含有药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物，其中所述杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000072
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。在一些方面，所述试剂盒还包含在治疗或预防人类或动物患者的戒断症状或疼痛的方法中使用所述试剂盒的说明书。
在另一个方面，本申请提供一种前药，所述前药包含至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或苯甲酸衍生物具有下式I：
Figure BDA0000140162810000081
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在另一个方面，本申请提供一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
在另一个方面，本申请提供一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。在一些方面，所述前药包含选自式II、式III或式IV的至少一种杂芳基羧酸，其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000082
其中X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在另一个方面，本申请提供一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
在一些方面，所述前药包含氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类、氨基羟基苯甲酸类、其衍生物或其组合。
在一些方面，至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合。在另一些方面，至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合且没有CNS抑制作用。在另一个方面，至少一种缀合物防止或减小未缀合的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
附图说明
图1.用于制备本申请缀合物的羟基苯甲酸和苯甲酸衍生物的化学结构。
图2.用于制备本申请缀合物的氨基苯甲酸的化学结构。
图3.用于制备本申请缀合物的氨基羟基苯甲酸的化学结构。
图4.图4A中的表格为普通氢可酮产品和剂量范围且图4B中的表格为止咳糖浆中使用的普通氢可酮产品。
图5.对大鼠进行口服给药后从Bz-HC(苯甲酸-氢可酮)、YYFFI-HC(Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-氢可酮)和二羟乙酸-HC中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图6.向大鼠口服给药Bz-HC、YYFFI-HC和二羟乙酸-HC后活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图7.对大鼠进行鼻内给药后从Bz-HC和己二酸-HC中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图8.向大鼠鼻内给药Bz-HC和己二酸-HC后活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图9.对大鼠进行口服给药后从Bz-HC、烟酸-HC和氢可酮·BT中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图10.向大鼠口服给药Bz-HC、烟酸-HC和氢可酮·BT后活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图11.对大鼠进行口服给药后从Bz-HC、2-ABz-HC和氢可酮·BT中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图12.向大鼠口服给药Bz-HC、2-ABz-HC和氢可酮·BT后活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图13.氢可酮的缀合物的合成图。图13A描绘了苯甲酸氢可酮的合成。图13B描绘了烟酸氢可酮(烟酸)的合成。图13C描绘了2-氨基苯甲酸氢可酮的合成。图13D描绘了水杨酸氢可酮的合成
图14.对大鼠进行口服给药后完整的Bz-HC、活性代谢物氢吗啡酮和从Bz-HC中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图15.对狗进行口服给药后从Bz-HC和氢可酮·BT中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图16.向狗口服给药Bz-HC和氢可酮·BT后活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图17.对狗进行口服给药后完整的Bz-HC和从Bz-HC中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图18.以0.30mg/kg对大鼠进行静脉内给药后完整的Bz-HC、活性代谢物氢吗啡酮和从Bz-HC中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图19.以六种不同剂量对大鼠进行口服给药后从Bz-HC中释放的氢可酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
图20.以六种不同剂量向大鼠口服给药Bz-HC后活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度随时间的PK分布图。
具体实施方式
本申请提供组合物，所述组合物包含与氢可酮(4，5-α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮)化学缀合的芳基羧酸，从而形成氢可酮的新颖前药和组合物。在一些实施方案中，这两部分之间的化学键可通过使氢可酮的C-6烯醇互变异构体与芳基羧酸中经活化的羧酸官能团进行反应来形成，由此得到烯醇-酯缀合物。
“阿片样物质”的使用旨在包括使存在于脑、脊髓和肠中的阿片受体得以活化的任何药物。存在四种宽泛类型的阿片样物质：天然存在的阿片生物碱，诸如吗啡(原型阿片样物质)、可待因和蒂巴因；内源性阿片样肽，诸如内啡肽；半合成品，诸如海洛因、羟考酮和氢可酮，它们通过对天然阿片生物碱(阿片剂)进行修饰来制备并具有类似的化学结构；及全合成品，诸如芬太尼和美沙酮，它们不是由阿片制备的且可具有与阿片生物碱非常不同的化学结构。阿片样物质的其它实例为氢吗啡酮、羟吗啡酮、美沙酮、左啡诺、二氢可待因、哌替啶、地芬诺酯、舒芬太尼、阿芬太尼、丙氧酚、喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺、丁丙诺啡、美普他酚、地佐辛和它们的药用盐。
“氢可酮”的使用旨在包括由可待因制备的半合成麻醉性镇痛药和镇咳药，其具有性质上与可待因类似的多种作用。其常用于缓解中度至中重度疼痛。商品名包括AnexsiaTM、HycodanTM、HycomineTM、LorcetTM、LortabTM、NorcoTM、TussionexTM、TyloxTM和icodinTM。本申请包括氢可酮的其它盐形式，诸如重酒石酸氢可酮和缓释氢可酮(hydrocodone polistirex)。
本申请一些实施方案提供与氢可酮缀合的羧酸，其中羧基直接与芳基部分连接。直接与芳基部分连接的羧酸包括苯甲酸类和杂芳基羧酸。
本申请一些实施方案提供至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物与氢可酮的缀合物。苯甲酸类是天然常见的且包括例如但不限于氨基苯甲酸类(例如邻氨基苯甲酸类似物诸如灭酸类)、氨基羟基苯甲酸类和羟基苯甲酸类(例如水杨酸类似物)。
本申请苯甲酸和苯甲酸衍生物的一般结构为：
Figure BDA0000140162810000111
其中X、Y和Z可独立为H、O、S、NH或-(CH2)-的任何组合；R1、R2和R3可独立为以下任何基团：H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基；及o、p和q可独立为0或1。
合适的羟基苯甲酸可参见图1且包括但不限于苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4，5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2，3-二羟基苯甲酸(2，3-DHB)、α、β或γ-间羟苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2，3-二甲氧基苯甲酸、2，4-二甲氧基苯甲酸、2，5-二甲氧基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3，4-二甲氧基苯甲酸)、3，5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2，3，4-三羟基苯甲酸、2，3，6-三羟基苯甲酸、2，4，5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3，4-O-二甲基没食子酸、丁香酸和3，4，5-三甲氧基苯甲酸。
合适的氨基苯甲酸示于图2中且包括但不限于邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4，5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰基邻氨基苯甲酸、灭酸(例如邻甲氯灭酸、甲芬那酸和氟芬那酸)、2，4-二氨基苯甲酸(2，4-DABA)、2-乙酰基氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基-2-氨基苯甲酸和2，4-二乙酰基氨基苯甲酸。
合适的氨基羟基苯甲酸包括但不限于4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和3-甲氧基邻氨基苯甲酸。
在一些实施方案中，所述组合物包含苯甲酸缀合物、其盐或其组合，所述苯甲酸缀合物包含至少一种与至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物缀合的氢可酮。
在一些实施方案中，所述苯甲酸类包括多种苯甲酸类似物、带有羟基或氨基或这两种基团的组合的苯甲酸衍生物。羟基官能团和氨基官能团可按其游离形式存在或用另一种化学部分封端，所述另一种化学部分优选为但不限于甲基或乙酰基。苯基环可具有其它取代基，但取代基的总数可为四个或更少个、三个或更少个或两个或更少个。
在另一个实施方案中，本申请前药或缀合物组合物为苯甲酸-氢可酮，其具有以下结构：
Figure BDA0000140162810000121
在另一个实施方案中，本申请提供前药或组合物，所述前药或组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。所述杂芳基羧酸可选自式II、式III或式IV，其中式II、式III和式IV为：
就这些结构式而言，X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p和q独立选自0或1；及x为1至10的整数。
在一些实施方案中，芳基羧酸中的羧基可直接与芳环连接。本申请既包括仅含有碳原子的芳基又包括含有杂原子的芳基(杂芳基)。直接与羧基官能团连接的芳基或杂芳基可为6元环且不含有杂原子或含有一个杂原子。在一些实施方案中，取代或未取代的额外芳族或脂族环可与该6元芳基或杂芳基部分稠合。在一些实施方案中，芳基羧酸可仅具有一个游离羧基且6元环上的苯基取代基总数可为四个或更少个，例如4个、3个、2个或1个。
在本申请一些实施方案中，基于与氢可酮连接的具体芳基羧酸，氢可酮的缀合物可呈中性形式、游离酸形式、游离碱形式、各种药用阴离子形式、各种药用阳离子盐形式或正电性组分与负电性组分为任何比例的盐混合物形式。这些盐形式包括但不限于乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D，L-乳酸盐、D，L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D，L-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸酯、葡庚糖酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、茶碱乙酸盐、N-乙酰基甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑酰基碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨酰基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚酸盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、羟乙酸盐、硫氰酸盐和十一烯酸盐。
就本申请而言，合适的氢可酮的缀合物包括烟酸-氢可酮，其具有以下结构：
Figure BDA0000140162810000141
本申请一些实施方案提供氢可酮的缀合物，所述缀合物在体内通过酶促反应或其它方式来分解，释放出具有活性的氢可酮和相应的芳基羧酸或其代谢物。用于本申请缀合物的芳基羧酸在给定的剂量水平是无毒性的并优选是已知的药物、天然产物、代谢物或GRAS(公认是安全的(Generally Regarded AsSafe))化合物(例如防腐剂、染料、矫味剂等)或其无毒性模拟物。
本申请化合物、组合物和方法提供降低的超剂量潜在性、降低的滥用潜在性或成瘾性和/或改善氢可酮与高毒性或亚适释放分布相关的特征。抛开理论的束缚，本申请发明人相信，超剂量保护可由于以下原因而实现：缀合物在口服给药后暴露于不同的酶和/或代谢途径，其中缀合物暴露于肠和首过代谢，这与暴露于循环系统或粘膜中的酶不同，在所述循环系统或粘膜中氢可酮从缀合物中的释放被限制。因此，通过限制由于从前药中释放活性氢可酮而带来的“快感”或“兴奋”和限制其它给药途径的有效性来提供抗滥用性。
本申请组合物当通过注射或鼻内给药途径来给药时优选不具有药理活性或具有基本降低的药理活性。然而，它们是口服可生物利用的。另外，抛开理论的束缚，生物可利用性可为口服给药后化学键(即共价键)发生水解的结果。在至少一个实施方案中，当本申请组合物通过胃肠外途径来递送时，氢可酮的释放是减少的。
例如，在一个实施方案中，本申请组合物在片剂、胶囊剂或其它口服剂型发生破碎后保持其有效性和抗滥用性。相反地，对于氢可酮的胃肠外非缀合(或“未缀合”)形式，氢可酮在发生破碎后立即释放，这使破碎片剂中的内容物可通过注射或嗅吸来使用以产生成瘾者所寻求的“快感”作用。
在本申请一些实施方案中，可将氢可酮的缀合物口服给药于动物或人类患者且在给药后通过体内水解来释放活性氢可酮。抛开理论的束缚，据信由于芳基羧酸是天然存在的代谢物或其模拟物或药学活性化合物，因此这些缀合物可被生理系统所容易地识别，这导致水解和氢可酮的释放。缀合物本身不具有药理学活性或作为缀合物具有有限的药理学活性，因此可进入与母体药物不同的代谢途径。
在本申请一些实施方案中，对适于与氢可酮缀合的芳基羧酸(“配体”)进行的选择决定了氢可酮向系统循环中的释放且甚至当缀合物通过非口服途径来给药时也可被控制。在一个实施方案中，经修饰的氢可酮可按与游离或未修饰的氢可酮类似的方式释放氢可酮。在另一个实施方案中，经缀合的氢可酮以受控或持续形式释放氢可酮。在一些实施方案中，该受控释放可缓解母体药物的某些副作用并改善母体药物的安全性。这些副作用可包括但不限于焦虑、挫伤、便秘、食欲降低、呼吸困难、头晕、困倦、咽喉干燥、腹泻、头痛、恶心、胃痉挛、胃痛和呕吐。在另一个实施方案中，经缀合的氢可酮可选择性地使氢可酮代谢成氢吗啡酮。在一些实施方案中，这些缀合物可用于缓解疼痛，诸如缓解中度至重度疼痛。
氢可酮和其它阿片样物质也具有高度成瘾性且易于引起精神活性物质滥用。阿片样物质的娱乐性药物滥用是常见的问题且通常始于出于实现精神愉快(“快感”或“兴奋”)的目的而服用的口服剂量。药物滥用者随时间推移通常增加口服剂量以实现更有力的“兴奋”或补偿所提高的阿片样物质耐受性。该行为可导致和扩大对其它给药途径诸如鼻内(“嗅吸”)和静脉内(“注射”)的探索。
在本申请一些实施方案中，与合适的芳基羧酸配体缀合的氢可酮在口服给药后不引起潜在的药物滥用者所寻求的血浆浓度的快速达峰。在一些实施方案中，从这些缀合物中释放的氢可酮与未缀合的氢可酮相比具有延迟的Tmax和可能较低的Cmax。抛开理论的束缚，据信本申请缀合物当口服给药或以其它非口服途径来给药时甚至当以较高的剂量来给药时不提供“快感”，但仍保持对疼痛的缓解。
另外，在一些实施方案中，与本申请合适的配体缀合的氢可酮当通过非口服途径来给药时不能有效地被水解。因此，这些缀合物当被注射或嗅吸时与通过这些途径来给药的游离氢可酮相比不产生所释放的氢可酮的高血浆或血液浓度。
在一些实施方案中，本申请缀合物由于包含共价结合的氢可酮而不能以物理措施通过例如将固体形式研碎或破碎的方法而从经缀合的氢可酮中释放氢可酮阿片样物质。另外，本申请缀合物在潜在的药物滥用者为了“提取”分子中的活性部分而可使用的条件下显示出抗化学水解性，所述条件为例如对缀合物进行煮沸或用酸性或碱性溶液对缀合物进行处理。
本申请组合物和前药可为口服剂型。这些剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、小胶囊剂、含片剂、锭剂、粉末剂、混悬剂、糖浆剂、溶液剂或口服薄膜剂(OTF)。优选的口服给药形式为胶囊剂、片剂、溶液剂和OTF。
固体剂型可包含但不限于以下类型的赋形剂：抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和增甜剂。
本申请口服制剂也可包含在由水性液体或非水性液体构成的溶液或混悬液中。所述制剂可为乳剂，诸如水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。油可如下给药：将经纯化或灭菌的液体加到所制备的肠内配方中，然后将其置于不能吞咽的患者的进食管中。
软凝胶剂或软明胶胶囊剂可例如通过将制剂分散在合适的媒介物(通常使用植物油)中以形成高粘性混合物来制备。然后该混合物用基于明胶的膜使用软凝胶剂工业中已知的技术和机器来包封。然后将由此形成的各个单元干燥至恒重。
咀嚼片例如可如下制备：将制剂与被设计用于形成相对软的经矫味的片剂剂型的赋形剂混合，所述片剂剂型旨在被咀嚼而非被吞咽。可使用常规制片机器和方法，例如直接压制和制粒或在压制前预压。制备药物固体剂型的技术人员知晓所使用的方法和机器，这是因为咀嚼剂型是药物工业中非常常见的剂型。
膜包衣片例如可如下制备：使用旋转锅包衣法或空气悬浮法等技术将连续的膜层沉积到片剂上，从而对片剂进行包衣。
压制片例如可如下制备：将制剂与旨在向崩解性中加入粘合性的赋形剂混合。使用本领域技术人员已知的方法和机器对混合物进行直接压制或首先进行制粒，然后进行压制。然后根据市场需要对所得压制片剂量单位进行包装，例如包装在单位剂量包装、小筒包装、多剂量小瓶包装、泡罩包装等中。
本申请还包括使用生物学上可接受的载体，所述载体可由很多种材料来制备。所述材料包括但不限于稀释剂、粘合剂和粘附剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增容剂、矫味剂、增甜剂和杂项材料诸如缓冲剂和吸附剂以制备具体的药物组合物。
粘合剂可选自很多种材料，诸如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它合适的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药物釉料、胶质、乳衍生物诸如乳清、淀粉和衍生物及本领域技术人员已知的其它常规粘合剂。示例性非限制性溶剂为水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或它们的混合物或组合。示例性非限制性增容剂包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。
应该理解的是，除以上具体提及的成分外，本申请制剂还可包含其它合适的物质，诸如矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。所述抗氧化剂可为食品级的且可包括维生素E、胡萝卜素、BHT或其它抗氧化剂。
可包含在混合物中的其它化合物为例如药物惰性成分，例如固体和液体稀释剂，诸如用于片剂或胶囊剂的乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙、用于软胶囊剂的橄榄油或油酸乙酯和用于混悬剂或乳剂的水或植物油；润滑剂，诸如硅胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；胶凝剂，诸如胶态粘土；增稠剂，诸如西黄蓍胶或海藻酸钠；粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，诸如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合料；染料；增甜剂；润湿剂，诸如卵磷脂、聚山梨酯或月桂基硫酸盐；和其它治疗上可接受的辅助成分，诸如保湿剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂，对于所述制剂，这些成分是已知的添加剂。
对于口服给药，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的微细粉末剂或颗粒剂可按以下形式来提供：饮剂、水剂或糖浆剂、呈干燥状态的胶囊剂或扁囊剂、其中可包含助悬剂的非水性混悬剂或在水或糖浆中的混悬剂。若需要，则可包含矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。
口服给药的液体分散剂可为糖浆剂、乳剂或混悬剂。糖浆剂可含有例如蔗糖或蔗糖+甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作为载体。具体地，针对糖尿病患者的糖浆剂可仅含有不代谢成葡萄糖或仅非常小量地代谢成葡萄糖的物质例如山梨醇作为载体。混悬剂和乳剂可含有载体，例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
目前被批准的氢可酮制剂为氢可酮与一种或多种其它非麻醉性活性成分(取决于所预期的适应症)的组合治疗。这些活性药物的实例包括但不限于对乙酰氨基酚、苯丙醇胺、后马托品、布洛芬、阿司匹林、非尼拉敏、氯苯那敏、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、美吡拉敏和愈创甘油醚。可将本申请经缀合的氢可酮与这些或其它活性物质中的一种或其组合配制在一起或配制成不含有任何其它活性物质的单独活性成分。
所述缀合物组合物或前药可用在对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法中。所述治疗包括向所述患者口服给药药学有效量的本申请描述的氢可酮的至少一种缀合物。当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时，所述缀合物可显示出随时间的较慢释放速率和AUC。在其它实施方案中，当与未缀合的氢可酮进行比较时，至少一种缀合物可显示出口服PK分布的较小变异性。
在其它实施方案中，本申请提供一定量的至少一种缀合物，当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时，所述一定量足以提供治疗上生物等效的AUC(曲线下面积)。在其它实施方案中，本申请提供一定量的缀合物，当与未缀合的氢可酮进行比较时，所述一定量足以提供治疗上生物等效的AUC，但在血浆中具有较低的Cmax(峰浓度)或在血浆浓度中不提供等效的Cmax。在一些方面，本申请提供一定量的缀合物，当与未缀合的氢可酮进行比较时，所述一定量足以提供治疗上生物等效的Cmax。
可通过本申请前药或组合物来治疗的合适疾病、障碍或病症为麻醉药成瘾或药物成瘾和/或急性或慢性疼痛。
本申请缀合物的剂量取决于其分子量和氢可酮作为整个缀合物中的一部分的相应重量百分比，因此可高于游离氢可酮的剂量。剂量可基于重酒石酸氢可酮的剂量强度来计算，其中范围为每剂2.5mg至15mg。由重酒石酸氢可酮向氢可酮前药的剂量换算可使用以下公式来进行：
剂量(HC前药/缀合物)＝[剂量(重酒石酸HC)×(分子量(HC前药/缀合物)/494.49)]/从前药/缀合物中释放的氢可酮比例
HC：氢可酮
本申请经缀合的氢可酮的合适剂量包括但不限于约0.5mg或更高或约2.5mg或更高或约5.0mg或更高或约7.5mg或更高或约10mg或更高或约20mg或更高或约30mg或更高或约40mg或更高或约50mg或更高或约60mg或更高或约70mg或更高或约80mg或更高或约90mg或更高或约100mg或更高且包括其中任何额外的增量(例如0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1.0mg)及其中任何额外的倍数(例如×1、×2、×2.5、×5、×10、×100等)。本申请还包括剂型，包括目前被批准的氢可酮制剂(参见图4)，其中剂量可使用通过重酒石酸氢可酮的量来确定的上述公式来计算。本申请提供被配制成用于单一治疗或与其它活性药物成分(图4)联用的剂型。
本申请氢可酮与苯甲酸衍生物或烟酸衍生物的缀合物具有多种优点，包括但不限于当与游离氢可酮进行比较时氢可酮或氢吗啡酮的血浆浓度的患者变异性是降低的，药物滥用潜在性是降低的，实施化学或物理措施以释放全部剂量的氢可酮的风险是降低的，剂型由于与羧酸或其衍生物的共价连接而是改善的，氢可酮向氢吗啡酮的代谢是提高或降低的，和/或除药物滥用外的副作用是降低的。
氢可酮为麻醉性镇痛药，其作为中枢神经系统(CNS)中的阿片受体的弱激动剂。其主要影响μ(mu)受体(OP3)，但对δ(delta)受体(OP1)和κ(kappa)受体(OP2)也显示出激动剂活性。另外，氢可酮通过抑制大脑延髓咳嗽中枢中的咳嗽反射而显示出镇咳性质。
阿片样镇痛药的副作用包括胃肠功能紊乱，这是因为阿片样物质与存在于胃肠道中的mu(μ)受体结合。胃中的副作用包括盐酸分泌的减少、胃能动性的降低及由此而导致的胃排空时间的延长(这可引起食管返流)。胃内容物向十二指肠的移行可被延迟多达12小时并妨碍口服药物的吸收。在小肠中，阿片样镇痛药减少胆、胰和肠的分泌并延迟食物在小肠中的消化。给药阿片样物质后，结肠中的推动性蠕动波被减弱或消除且张力被增加至痉挛点。所导致的肠内容物的移行延迟使粪便是相当干燥的，这又妨碍了其前进通过结肠。这些作用连同由于药物对中枢的作用而对排便反射的正常感觉刺激的疏忽促成了由阿片样物质引起的便秘。
氢可酮用于治疗中度至中重度疼痛和用于抑制咳嗽(尤其是干咳和非排痰性咳嗽)。可给药本申请前药以缓解疼痛或抑制咳嗽或治疗可需要阻断阿片受体的任何病症。
本申请缀合物可减少阿片样镇痛药的副作用，包括减少或抑制致便秘作用。
本申请还提供用于制备本申请经缀合的氢可酮的合成方法。在一个实施方案中，本申请合成方法包括以下步骤：
1.若需要，则对配体进行保护；
2.若尚未呈经活化的形式，则对配体中的羧基进行活化；
3.在碱存在下将经活化的配体加到氢可酮中或将氢可酮加到经活化的配体中；及
4.若需要，则除去配体中的保护基。
若芳基羧酸含有可干扰与氢可酮的偶联的任何其它反应性官能团，则需要首先连接一个或多个保护基。可使用任何合适的保护基，这取决于官能团类型和反应条件。一些保护基实例为乙酰基(Ac)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、苄基氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、叔丁基氧基羰基(Boc)、芴-9-基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(MPM)和甲苯磺酰基(Ts)。由羰基官能团临时形成缩醛或缩酮也可为合适的。
应该对配体中的羧基进行活化以与氢可酮反应并产生相当量的缀合物。该活化可通过本领域技术人员已知的多种偶联剂以多种方式来实现。所述偶联剂的实例为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或其它碳二亚胺；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或其它基于鏻的试剂；和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-yl)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚氨基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)或其它基于铵的试剂。也可将芳基羧酸转化为合适的酰卤、酰基叠氮或混合酸酐。
在合成氢可酮的芳基羧酸缀合物的方案中的任何步骤可能需要碱。合适的碱包括但不限于4-甲基吗啉(NMM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N，N-二异丙基乙胺、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、任何碱金属的叔丁醇盐(例如叔丁醇钾)、任何碱金属的氢化物(例如氢化钠)、任何碱金属的烷氧化物(例如甲醇钠)、三乙胺或任何其它叔胺。
在合成氢可酮的芳基羧酸缀合物的方案中可用于任何反应的合适溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、丁醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧杂环己烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醇、乙酸异丙酯、异丙醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯或水。
在一些实施方案中，所述前药是疏水的，因此其水溶性是差的。当所述化合物与水混合时，这导致凝胶样的稠度或结块的混悬液。这些前药的实例包括但不限于胡椒基酸-HC、3-OH-4-MeO-Bz-HC、3-OH-Bz-HC和没食子酸-HC。这些前药由于缺乏水溶性而在大鼠中不能鼻内给药。抛开理论的束缚，所设想的是，当人类受试者试图鼻内吸入(“嗅吸”)这些化合物时，这些化合物也可发生凝结或结块。该性质不仅可使鼻内滥用的尝试变成令人不悦的经历，而且可阻止所述前药渗透鼻粘膜。因此，就该给药途径而言，这些化合物是无效的。
本申请提供用于在患者中治疗或预防戒断症状或疼痛的药物试剂盒。所述患者可为人类或动物患者。合适的人类患者包括儿科患者、老年患者和标准患者(normative patient)。所述试剂盒在包装中包含特定量的单独剂量，所述单独剂量含有药学有效量的本申请氢可酮的至少一种缀合物。所述试剂盒还可包含使用所述试剂盒的说明书。特定量的单独剂量可包括约1至约100个单独剂量或约1至约60个单独剂量或约10至约30个单独剂量，包括约1个、约2个、约5个、约10个、约15个、约20个、约25个、约30个、约35个、约40个、约45个、约50个、约55个、约60个、约70个、约80或约100个且包括其中任何额外的增量(例如1、2、5或10)及其中任何额外的倍数(例如×1、×2、×2.5、×5、×10、×100等)。
通过参考以下实施例将更好地理解本申请及其优点。提供这些实施例以描述具体的本申请实施方案。这些具体实施例的提供不是意在限制本申请范围和主旨。本领域技术人员应该理解的是，本申请完整范围包括所附权利要求书中限定的主题及这些权利要求的任何变化形式、修饰形式或等价形式。
实施例
实施例1：氢可酮的苯甲酸缀合物和杂芳基羧酸缀合物的化学稳定性
在与潜在的药物滥用者为了“提取”分子中的活性部分而可使用的条件类似的条件下对示例性的本申请氢可酮缀合物和非本申请的对照测试缀合物的化学稳定性进行测试，例如在环境温度或100℃将其溶于水、盐酸或碳酸氢钠中。将缀合物在环境温度(约20℃)或100℃(在油浴中)置于水溶液中且保持一小时，然后对在这些条件下水解的缀合物的量进行测量。表1显示了结果，其表明缀合物当在环境温度保持一小时时或当在水中加热至100℃并保持一小时时没有释放氢可酮。
表1
Figure BDA0000140162810000221
另外，对本申请氢可酮缀合物样品进行测试并与非本申请的其它氢可酮缀合物样品(己二酸-HC)就它们在环境温度(约20℃)或在100℃(在油浴中)在1N盐酸(HCl)中稀释且保持1小时后向氢可酮的水解而进行比较。百分比表明在这些条件下初始量的缀合物中有多少被水解。结果示于表2中。
表2
在环境温度(约20℃)或在100℃(在油浴中)将各种缀合物样品溶于5％NaHCO3溶液中并保持一小时。百分比表明就本申请缀合物和非本申请的对照缀合物(Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-氢可酮(YYFFI-HC)或己二酸-HC)而言在这些条件下初始量的缀合物中有多少被水解，如表3所示。
表3
Figure BDA0000140162810000223
实施例2：本申请经缀合的氢可酮的口服PK分布
确定苯甲酸-氢可酮(Bz-HC)即本申请前药的口服PK曲线且与非本申请的两种缀合物即YYFFI-HC和二羟乙酸-HC进行比较。向大鼠口服给药量相当于2mg/kg氢可酮游离碱的缀合物并通过LC-MS/MS来测量所释放的氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮随时间的血浆浓度。如图5所示，对于Bz-HC和YYFFI-HC，所释放的氢可酮的口服PK曲线是有些类似的，但Bz-HC所产生的氢可酮的血浆浓度大多显著高于二羟乙酸-HC所产生的氢可酮浓度(Bz-HC的AUC和Cmax分别高约40％和50％)。另外，与YYFFI-HC(从Bz-HC中释放的氢吗啡酮的AUC和Cmax分别高约60％和80％)和二羟乙酸-HC(从Bz-HC中释放的氢吗啡酮的AUC和Cmax分别高约55％和180％)相比，Bz-HC所产生的更强效的活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度是较高的(图6)。这表明所有三种化合物经历不同的代谢途径且与另外两者相比，Bz-HC可具有较强效的疼痛缓解作用。
实施例3：氢可酮缀合物的鼻内PK分布
通过检查当经由非口服途径来给药时的水解效率对本申请氢可酮缀合物的抗滥用性进行测试。大鼠用量相当于2mg/kg氢可酮游离碱的缀合物进行鼻内处置且通过LC-MS/MS来测量所释放的氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮在大鼠血浆中随时间的浓度。对于Bz-HC，氢可酮的血浆浓度是显著较低的(从己二酸-HC中释放的氢可酮的AUC和Cmax分别高约280％和60％)，如图7所示。另外，当与己二酸-HC进行比较时，Bz-HC所产生的氢吗啡酮的血浆浓度是非常低的(从己二酸-HC中释放的氢吗啡酮的AUC和Cmax分别高约750％和660％)，如图8所示。
当进行鼻内给药时，与未结合的氢可酮·BT或其它类型的前药的各自血浆浓度相比，本申请前药提供显著较低的氢可酮和氢吗啡酮的血浆浓度。
实施例4：本申请缀合物的示例性静脉内PK分布
本申请氢可酮缀合物例如Bz-HC、烟酸-HC、4-MeO-Bz-HC、胡椒基酸-HC、4-OH-Bz-HC、水杨酸-HC、3-OH-4-MeO-Bz-HC、3-OH-Bz-HC和没食子酸-HC是疏水的。因此，这些化合物不能以口服等效剂量来静脉内给药，这是因为它们不溶于实践量的水中，这是因为注射用化合物必须完全呈溶液形式，这是因为任何固体粒子可导致栓塞。溶解所需量的缀合物所需要的水量使注射是不可行的，因此本申请组合物和前药具有抗滥用潜在性，这不同于可按口服等效剂量来静脉内给药的其它水溶性氢可酮缀合物，诸如己二酸-HC和二羟乙酸-HC。
实施例5：对氢可酮缀合物的口服PK分布进行比较
口服给药于大鼠后，对从Bz-HC和烟酸-HC中释放的氢可酮的血浆浓度与未缀合的氢可酮·BT所产生的氢可酮的血浆浓度进行比较。大鼠用量相当于2mg/kg氢可酮游离碱的缀合物或未缀合的药物处置且通过LC-MS/MS来测量氢可酮或氢吗啡酮的血浆浓度，分别如图9和10所示。从Bz-HC中释放的氢可酮的口服血浆浓度是增加的，这与就氢可酮·BT所观察到的氢可酮的血浆浓度是类似的，直到其达到Cmax(这两种化合物的Cmax是近似相等的)。Tmax后，与未缀合的氢可酮·BT相比，就Bz-HC而言氢可酮的血浆浓度以较缓慢和较可控的方式降低(图9和图10)。当与氢可酮·BT进行比较时，Bz-HC具有较高的AUC(AUC高约25％)(图9)且就活性代谢物氢吗啡酮的血浆浓度而言，观察到了类似的结果(图10)。
烟酸-HC所产生的氢可酮和氢吗啡酮的血浆浓度低于未缀合的氢可酮·BT所产生的相应浓度。然而，对于相同的剂量(以氢可酮游离碱计)，相应的AUC值在生物等效性的范围内。
口服给药于大鼠后，2-ABz-HC显示出与Bz-HC或未缀合的药物氢可酮·BT不同的释放分布。大鼠用相当于2mg/kg氢可酮游离碱的量处置且通过LC-MS/MS来测量氢可酮或氢吗啡酮随时间的血浆浓度，分别如图11和12所示。血浆浓度逐渐升高，然后逐渐降低(图11)，这表明2-ABz-HC非常缓慢地释放氢可酮。当与氢可酮·BT进行比较时，这导致平坦的PK曲线(2-ABz-HC的Tmax长约四倍且AUC和Cmax分别低约35％和60％)。另外，与氢可酮·BT相比，就2-ABz-HC而言氢吗啡酮的PK曲线也是较平坦的(图12)，但确实显示出小的初始峰形(2-ABz-HC的AUC和Cmax分别低约25％和50％)。
实施例6：确定苯甲酸-氢可酮的血浆浓度的变化
为了确定氢可酮(HC)和氢吗啡酮(HM)的血浆浓度的变异性，就各只动物计算变异系数(CV)，所述动物用量相当于2mg/kg氢可酮游离碱的苯甲酸-氢可酮或未缀合的重酒石酸氢可酮(氢可酮·BT)给药且通过LC-MS/MS来测量氢可酮和氢吗啡酮随时间的血浆浓度。CV如下计算：对于给定的时间点，各只动物的血浆浓度的标准偏差除以所有给药动物的平均血浆浓度。“平均CV”是指就所有时间点而言的平均CV，如表4所示。
表4
Bz-HC的较低平均CV表明与未缀合的药物即重酒石酸氢可酮相比，在所有给药动物中，在所有时间点，该前药的氢可酮和氢吗啡酮的血浆浓度的变异性是相对较低的。
实施例7：氢可酮缀合物的合成
苯甲酸-氢可酮游离碱的合成：
向氢可酮游离碱(0.596g，1.99mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入1M LiN(SiMe3)2/四氢呋喃(5.98mL)。将所得橙色混悬液在环境温度搅拌30分钟，然后加入苯甲酸琥珀酰亚氨基酯(1.25g，5.98mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌过夜且在18h后通过加入100mL饱和氯化铵溶液来淬灭，将其再搅拌2h。将乙酸乙酯(100mL)加到混合物中且用饱和氯化铵溶液(3×100mL)和水(1×100mL)洗涤。有机萃取物用无水MgSO4干燥，除去溶剂且将残余物吸收于异丙醇(50mL)中。加入水，直到形成固体。将所得混合物冷却，过滤并干燥，得到苯甲酸-氢可酮游离碱(0.333g，0.826mmol，42％收率)，其为深棕色固体。该合成示于图13A中。
2-Boc-氨基苯甲酸琥珀酰亚氨基酯的合成：
将2-Boc-氨基苯甲酸(2.56g，10.8mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(1.37g，11.88mmol)溶于25mL THF中。一次性加入DCC(2.45g，11.88mmol)。将反应混合物搅拌过夜。滤出固体并用丙酮(2×10mL)淋洗。将滤液浓缩至干并溶于100mL丙酮中。将所得析出物(DCU)滤出且浓缩滤液，得到固体，收集所述固体并用甲醇(3×4mL)淋洗，得到3.26g(90％)白色产物。
合成氢可酮的2-Boc-氨基苯甲酸酯：
历时20分钟向氢可酮游离碱(0.449g，1.5mmol)于20mL无水THF中的溶液中加入LiHMDS于THF中的溶液(1M，4.5mL，4.5mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后一次性加入2-Boc-氨基苯甲酸琥珀酰亚氨基酯(1.50g，4.5mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用100mL饱和NH4Cl淬灭。将混合物搅拌1小时，然后用200mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaHCO3(2×80mL)和5％盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(7％MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到449mg(58％)无定形固体。
氢可酮2-氨基苯甲酸酯二盐酸盐的合成：
将氢可酮的2-Boc-氨基苯甲酸酯(259mg，0.5mmol)在4mL 4N HCl/二氧杂环己烷中搅拌4小时。将溶剂蒸发至干且向残余物中加入5mL乙酸乙酯。收集固体并用乙酸乙酯淋洗，得到207mg(84％)产物。
2-MOM-水杨酸琥珀酰亚氨基酯的合成：
将2-MOM-水杨酸(3.2g，17.6mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(2.23g，19.36mmol)溶于40mL THF中。一次性加入DCC(3.99g，19.36mmol)。将反应混合物搅拌过夜。滤出固体并用丙酮(2×10mL)淋洗。浓缩滤液且残余物用10mL甲醇重结晶，得到2.60g(53％)白色固体。
合成氢可酮的2-MOM-水杨酸酯：
历时20分钟向氢可酮游离碱(0.449g，1.5mmol)于20mL无水THF中的溶液中加入LiHMDS于THF中的溶液(1M，4.5mL，4.5mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后一次性加入2-MOM-水杨酸琥珀酰亚氨基酯(1.26g，4.5mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用100mL饱和NH4Cl淬灭。将混合物搅拌1小时并用200mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaHCO3(2×80mL)和5％盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(8％MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到381mg(58％)糖浆状物。
氢可酮水杨酸酯盐酸盐的合成：
向氢可酮的2-MOM-水杨酸酯(380mg，0.82mmol)于12mL甲醇中的溶液中加入0.5mL浓HCl(12N)。将反应混合物搅拌6小时。浓缩溶液且残余的水通过与甲醇(5×5mL)共蒸发来除去。向所得残余物中先后加入1mL甲醇和20mL乙酸乙酯。将浑浊的混合物蒸发至约4mL。收集所得固体并用乙酸乙酯淋洗，得到152mg(41％)产物。
实施例8：经缀合的氢可酮、氢可酮和氢吗啡酮在大鼠中的口服PK分布
向大鼠口服给药苯甲酸-氢可酮(Bz-HC)后，确定完整的Bz-HC、氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮的PK曲线。大鼠用量相当于2mg/kg氢可酮游离碱的缀合物进行口服给药且通过LC-MS/MS来测量完整的Bz-HC、所释放的氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮随时间的血浆浓度，如图14所示，对完整的Bz-HC前药的暴露远低于对氢可酮或氢吗啡酮的暴露(完整的Bz-HC的AUC分别为氢可酮和氢吗啡酮的AUC值的约10％和3％)。
实施例9：经缀合的氢可酮、氢可酮和氢吗啡酮在狗中的口服PK分布
向狗口服给药苯甲酸-氢可酮(Bz-HC)或氢可酮·BT后，确定完整的Bz-HC(仅Bz-HC支)、氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮的PK曲线。狗用量相当于2mg/kg氢可酮游离碱的氢可酮·BT或缀合物口服给药。完整的Bz-HC、所释放的氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮随时间的血浆浓度通过LC-MS/MS来测量。
对从Bz-HC和氢可酮·BT中释放的氢可酮的血浆浓度进行的比较示于图15中。总而言之，这两种化合物所产生的氢可酮的血浆浓度是很类似的。当与氢可酮·BT进行比较时，就Bz-HC而言氢可酮的全身暴露是有些降低的(就Bz-HC而言氢可酮的AUC值为就氢可酮·BT而言的AUC值的约72％)。就Bz-HC而言氢可酮的Cmax值为就氢可酮·BT而言的Cmax值的约92％。
口服给药Bz-HC或氢可酮·BT后对活性代谢物即氢吗啡酮的血浆浓度进行的比较示于图16中。对于这两种化合物，氢吗啡酮的全身暴露和最大血浆浓度是类似的。就Bz-HC而言氢吗啡酮的AUC和Cmax值为就氢可酮·BT而言相应值的约103％和109％。
对完整的Bz-HC和从Bz-HC中释放的氢可酮的血浆浓度进行的比较示于图17中。在大鼠中观察到类似的结果。当与氢可酮的血浆浓度进行比较时，完整的Bz-HC前药在狗中的血浆浓度是低的(完整的Bz-HC的AUC值为氢可酮的AUC值的约10％)。
实施例10：经缀合的氢可酮、氢可酮和氢吗啡酮在大鼠中的静脉内PK分布
将Bz-HC(0.30mg/kg)静脉内给药于大鼠。由于其水溶性(或在PBS中的溶解性)是差的，因此0.30mg/kg接近可静脉内给药于大鼠的最大剂量。确定完整的Bz-HC、氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮的PK曲线。完整的Bz-HC、所释放的氢可酮和活性代谢物氢吗啡酮随时间的血浆浓度通过LC-MS/MS来测量。所得PK曲线示于图18中。
实施例11：向大鼠给药各种剂量的Bz-HC后氢可酮和氢吗啡酮的口服PK分布
将Bz-HC口服给药于大鼠，其中剂量为0.25、0.50、1.00、2.00、3.00或4.00mg/kg。氢可酮或氢吗啡酮的血浆浓度通过LC-MS/MS来测量，分别如图19和20所示。当Bz-HC的剂量为0.25至4.00mg/kg时，对氢可酮和氢吗啡酮的暴露(AUC)是非常线性的。然而，各自的Cmax值是变化很大的，特别是就氢吗啡酮而言。当Bz-HC的剂量高于2.00mg/kg时，氢吗啡酮的最大血浆浓度不是显著变化的。
在本申请说明书中，除非另有说明，单数的使用包括复数形式。
本申请描述的组合物、前药和方法可通过如下编号的各项中列举的以下实施方案来说明：
1.一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物、其盐或其组合与氢可酮的缀合物，至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物具有下式I：
Figure BDA0000140162810000281
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
2.一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
3.一种组合物，所述组合物包含苯甲酸缀合物，其中所述苯甲酸缀合物包含至少一种与至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物缀合的氢可酮。
4.项1的组合物，其中至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物为氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类、氨基羟基苯甲酸类、其衍生物或其组合。
5.项4的组合物，其中所述氨基苯甲酸类选自邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4，5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰基邻氨基苯甲酸、灭酸(例如邻甲氯灭酸、甲芬那酸或氟芬那酸)、2，4-二氨基苯甲酸(2，4-DABA)、2-乙酰基氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基-2-氨基苯甲酸、2，4-二乙酰基氨基苯甲酸、其衍生物或其组合。
6.项4的组合物，其中所述羟基苯甲酸类选自水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4，5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2，3-二羟基苯甲酸(2，3-DHB)、α、β或γ-间羟苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2，3-二甲氧基苯甲酸、2，4-二甲氧基苯甲酸、2，5-二甲氧基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3，4-二甲氧基苯甲酸)、3，5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2，3，4-三羟基苯甲酸、2，3，6-三羟基苯甲酸、2，4，5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3，4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、其衍生物或其组合。
7.项4的组合物，其中所述氨基羟基苯甲酸类选自4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-甲氧基邻氨基苯甲酸、其衍生物或其组合。
8.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物为用于治疗麻醉药滥用或阿片样物质滥用或预防戒断症状的治疗性或预防性组合物。
9.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物为疼痛治疗组合物。
10.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物为中度至重度疼痛治疗组合物。
11.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物减少或防止口服、鼻内或静脉内药物滥用。
12.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物提供对口服、鼻内或胃肠外药物滥用的抵抗。
13.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物当与经历相同时间的未缀合的氢可酮进行比较时显示出随时间的改善的释放速率和改善的AUC。
14.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时显示出口服PK分布的较小变异性。
15.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时具有减少的副作用。
16.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物防止通过物理或化学措施而实施的药物乱用。
17.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物以选自以下的剂型来提供：片剂、胶囊剂、小胶囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂(thin strip)、浆状物和混悬剂。
18.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC。
19.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax。
20.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
21.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约0.5mg或更高。
22.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约2.5mg或更高。
23.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约5mg或更高。
24.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约10mg或更高。
25.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约20mg或更高。
26.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约50mg或更高。
27.项1、2、3或4的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约100mg或更高。
28.对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物、其盐或其组合与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或苯甲酸衍生物具有式I：
Figure BDA0000140162810000301
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
29.项28的方法，其中至少一种缀合物当与经历相同时间的等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时显示出随时间的较慢的释放速率和较大的AUC。
30.项28的方法，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时显示出口服PK分布的较小变异性。
31.项28的方法，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时具有减少的副作用。
32.项28的方法，其中至少一种缀合物以选自以下的剂型来提供：片剂、胶囊剂、小胶囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂、浆状物和混悬剂。
33.项28的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC。
34.项28的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax。
35.项28的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
36.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约0.5mg或更高。
37.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约2.5mg或更高。
38.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约5mg或更高。
39.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约10mg或更高。
40.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约20mg或更高。
41.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约50mg或更高。
42.项28的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约100mg或更高。
43.项28的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合。
44.项28的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合且没有CNS抑制作用。
45.项28的方法，其中至少一种缀合物防止或减小未缀合的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
46.项28的方法，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时显示出减小的或得以防止的致便秘作用。
47.项28的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体不可逆地结合。
48.项28的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体不可逆地结合且没有CNS抑制作用。
49.对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物、其盐或其组合与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或苯甲酸衍生物具有式I：
Figure BDA0000140162810000321
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
50.项49的方法，其中至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合。
51.项49的方法，其中至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合且没有CNS抑制作用。
52.项49的方法，其中至少一种缀合物防止或减小单独的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
53.对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其盐、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
54.项53的方法，其中至少一种缀合物当与经历相同时间的等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时提供随时间的较慢的释放速率和较大的AUC。
55.项53的方法，其中至少一种缀合物当与单独的氢可酮进行比较时显示出口服PK分布的较小变异性。
56.项53的方法，其中至少一种缀合物当与单独的氢可酮进行比较时具有减少的副作用。
57.项53的方法，其中至少一种缀合物以选自以下的剂型来提供：片剂、胶囊剂、小胶囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂、浆状物和混悬剂。
58.项53的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC。
59.项53的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax。
60.项53的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
61.项53的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC，但不提供等效的Cmax。
62.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约0.5mg或更高。
63.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约2.5mg或更高。
64.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约5mg或更高。
65.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约10mg或更高。
66.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约20mg或更高。
67.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约50mg或更高。
68.项53的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约100mg或更高。
69.项53的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合。
70.项53的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合且没有CNS抑制作用。
71.项53的方法，其中至少一种缀合物防止或减小单独的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
72.项53的方法，其中至少一种缀合物显示出减小的或得以防止的致便秘作用。
73.项53的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体永久地结合。
74.项53的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体永久地结合且没有CNS抑制作用。
75.对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其盐、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
76.项75的方法，其中至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合。
77.项75的方法，其中至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合且没有CNS抑制作用。
78.项75的方法，其中至少一种缀合物防止或减小单独的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
79.一种药物试剂盒，其包含：
在包装中的特定量的单独剂量，所述单独剂量包含药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物、其盐或其组合与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或苯甲酸衍生物具有式I：
Figure BDA0000140162810000341
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
0、p和q可独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
80.项79的试剂盒，其中所述试剂盒还包含：
(ii)在治疗或预防人类或动物患者的戒断症状或疼痛的方法中使用所述试剂盒的说明书。
81.项80的试剂盒，其中所述患者为儿科患者。
82.项80的试剂盒，其中所述患者为老年患者。
83.项80的试剂盒，其中所述患者为标准患者。
84.一种药物试剂盒，其包含：
在包装中的特定量的单独剂量，所述单独剂量包含药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其盐、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
85.项84的试剂盒，其中所述试剂盒还包含：
(ii)在治疗或预防人类或动物患者的戒断症状或疼痛的方法中使用所述试剂盒的说明书。
86.项85的试剂盒，其中所述患者为儿科患者。
87.项85的试剂盒，其中所述患者为老年患者。
88.项85的试剂盒，其中所述患者为标准患者。
89.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约0.5mg或更高的至少一种缀合物。
90.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约2.5mg或更高的至少一种缀合物。
91.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约5.0mg或更高的至少一种缀合物。
92.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约10mg或更高的至少一种缀合物。
93.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约20mg或更高的至少一种缀合物。
94.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约50mg或更高的至少一种缀合物。
95.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约100mg或更高的至少一种缀合物。
96.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述试剂盒包含约1至约60个单独剂量。
97.项79、80、84或85的试剂盒，其中所述试剂盒包含约10至约30个单独剂量。
98.一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
99.项98的组合物，其中至少一种杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，
其中式II、式III和式IV为：
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
100.一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
101.项98的组合物，其中至少一种杂芳基羧酸为吡啶衍生物。
102.项98的组合物，其中所述杂芳基羧酸选自异烟酸、吡啶-2-甲酸、3-羟基吡啶-2-甲酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2，6-二羟基烟酸、犬尿烯酸、黄尿烯酸、6-羟基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7，8-二羟基犬尿烯酸、7，8-二氢-7，8-二羟基犬尿烯酸、其衍生物及其组合。
103.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物用于治疗药物滥用、麻醉药滥用或阿片样物质滥用或预防戒断症状。
104.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物用于治疗疼痛。
105.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物用于治疗中度至重度疼痛。
106.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物减少或预防口服、鼻内或静脉内药物滥用。
107.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物提供对口服、鼻内或胃肠外药物滥用的抵抗。
108.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物防止通过物理或化学措施而实施的药物乱用。
109.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物当与经历相同时间的等摩尔量的单独的未缀合的氢可酮进行比较时显示出随时间的改善的释放速率和改善的AUC。
110.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物当与等摩尔量的单独的未缀合的氢可酮进行比较时显示出口服PK分布的较小变异性。
111.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物当与单独的氢可酮进行比较时具有减少的副作用。
112.项98、99或100的组合物，其中所述组合物以选自以下的剂型来提供：片剂、胶囊剂、小胶囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂、浆状物和混悬剂。
113.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的单独的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC。
114.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax。
115.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
116.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约0.5mg或更高。
117.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约2.5mg或更高。
118.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约5mg或更高。
119.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约10mg或更高。
120.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约20mg或更高。
121.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约50mg或更高。
122.项98、99或100的组合物，其中至少一种缀合物的存在量为约100mg或更高。
123.对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为氢可酮与至少一种杂芳基羧酸的缀合物。
124.项123的方法，其中至少一种杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，
其中式II、式III和式IV为：
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
125.对患有需要使阿片样物质与患者中的阿片受体结合或通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
126.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物当与经历相同时间的单独的氢可酮进行比较时显示出随时间的改善的释放速率和改善的AUC。
127.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物当与单独的氢可酮进行比较时显示出口服PK分布的较小变异性。
128.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物当与单独的氢可酮进行比较时具有减少的副作用。
129.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物以选自以下的剂型来提供：片剂、胶囊剂、小胶囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂、浆状物和混悬剂。
130.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC。
131.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax。
132.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
133.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与单独的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC，但不提供等效的Cmax。
134.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约0.5mg或更高。
135.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约2.5mg或更高。
136.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约5mg或更高。
137.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约10mg或更高。
138.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约20mg或更高。
139.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约50mg或更高。
140.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物的存在量为约100mg或更高。
141.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合。
142.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合且没有CNS抑制作用。
143.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物防止或减小单独的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
144.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物显示出减小的或得以防止的致便秘作用。
145.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体永久地结合。
146.项123、124或125的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体永久地结合且没有CNS抑制作用。
147.对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为氢可酮与至少一种杂芳基羧酸的缀合物。
148.项147的方法，其中至少一种杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，
其中式II、式III和式IV为：
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
149.对患有需要抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合或通过抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
150.项147、148或149的方法，其中至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合。
151.项147、148或149的方法，其中至少一种缀合物可逆地抑制阿片样物质与患者中的阿片受体的结合且没有CNS抑制作用。
152.项147、148或149的方法，其中至少一种缀合物防止或减小单独的氢可酮的至少一种致便秘副作用。
153.一种药物试剂盒，其包含：
在包装中的特定量的单独剂量，所述单独剂量包含药学有效量的至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物，其中至少一种杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，
其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000411
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
154.项153的试剂盒，其中所述试剂盒还包含：
(ii)在治疗或预防人类或动物患者的戒断症状或疼痛的方法中使用所述试剂盒的说明书。
155.项154的试剂盒，其中所述患者为儿科患者。
156.项154的试剂盒，其中所述患者为老年患者。
157.项154的试剂盒，其中所述患者为标准患者。
158.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约0.5mg或更高的至少一种缀合物。
159.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约2.5mg或更高的至少一种缀合物。
160.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约5.0mg或更高的至少一种缀合物。
161.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约10mg或更高的至少一种缀合物。
162.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约20mg或更高的至少一种缀合物。
163.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约50mg或更高的至少一种缀合物。
164.项153或154的试剂盒，其中所述单独剂量包含至少约100mg或更高的至少一种缀合物。
165.项153或154的试剂盒，其中所述试剂盒包含约1至约60个单独剂量。
166.项153或154的试剂盒，其中所述试剂盒包含约10至约30个单独剂量。
167.一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物、其盐或其组合与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或苯甲酸衍生物具有下式I：
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
168.一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种苯甲酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
169.一种前药，所述前药包含苯甲酸缀合物，其中所述苯甲酸缀合物包含至少一种与至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物缀合的氢可酮。
170.一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
171.项170的前药，其中所述杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，
其中式II、式III和式IV为：
Figure BDA0000140162810000432
其中
X、Y和Z独立选自H、O、S、NH和-(CH2)x-；
R1、R2和R3独立选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；
o、p和q独立选自0或1；及
x为1至10的整数。
172.一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物为至少一种烟酸、其衍生物或其组合与氢可酮的缀合物。
173.项167的前药，其中所述苯甲酸衍生物为氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类、氨基羟基苯甲酸类、其衍生物或其组合。
174.项1或2的组合物，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时显示出鼻内PK分布的较小变异性。
175.项1或2的组合物，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时显示出胃肠外PK分布的较小变异性。
176.项1或2的组合物，其中至少一种缀合物当与未缀合的氢可酮进行比较时显示出静脉内PK分布的较小变异性。
本申请现以如此全面、清楚、简要和明确的方式来描述以使本领域技术人员能够实施本申请。应该理解的是，上文描述了优选的本申请实施方案且可对其进行修改而不偏离所附权利要求书中限定的本发明主旨或范围。

Claims (11)

1.一种组合物，所述组合物包含缀合物，其中所述缀合物为具有以下结构的苯甲酸-氢可酮(Bz-HC)：
Figure FDA0000429080690000011
2.权利要求1的组合物，其中所述缀合物用于治疗麻醉药或阿片样物质滥用；预防麻醉药或阿片样物质戒断症状；治疗中度至重度疼痛；减少或预防口服、鼻内或静脉内药物滥用；或提供对口服、鼻内或胃肠外药物滥用的抵抗。
3.权利要求1的组合物，其中所述缀合物当与经历相同时间的未缀合的氢可酮进行比较时，显示出随时间的改善的AUC和改善的释放速率；当与未缀合的氢可酮进行比较时，显示出口服PK分布的较小变异性；或当与未缀合的氢可酮进行比较时，具有减少的副作用。
4.权利要求1的组合物，其中所述缀合物以选自以下的剂型来提供：片剂、胶囊剂、栓剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂和混悬剂。
5.权利要求1的组合物，其中所述缀合物以选自以下的剂型来提供：小胶囊剂和含片剂。
6.权利要求1的组合物，其中所述缀合物按以下量来提供，所述量当与未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC。
7.权利要求1的组合物，其中所述缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax。
8.权利要求1的组合物，其中所述缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
9.权利要求1的组合物在制备用于治疗通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合而介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合。
11.权利要求9的用途，其中所述缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合且没有CNS抑制作用。
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