ES2285733T3 - Agente antipruritico. - Google Patents

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ES2285733T3 ES97912539T ES97912539T ES2285733T3 ES 2285733 T3 ES2285733 T3 ES 2285733T3 ES 97912539 T ES97912539 T ES 97912539T ES 97912539 T ES97912539 T ES 97912539T ES 2285733 T3 ES2285733 T3 ES 2285733T3
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Jun Utsumi
Takashi Endoh
Toshiaki Tanaka
Junzo Kamei
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Abstract

Utilización de un derivado de morfinan de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable con un ácido añadido: (Ver fórmula) en la que --- es un doble enlace o un enlace sencillo; R 1 es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene entre 5 y 7 átomos de carbono, arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono, aralquilo que tiene entre 7 y 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o tiofen-2-ilalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R 2 es hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o -NR 9 R 10 ; R 9 es hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R 10 es hidrógeno, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o -C(=O)-R 11 -; R 11es hidrógeno, fenilo o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R 3 es hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; A es -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- o -XSO2- (en el que cuando A es -X-, X es NR 4 ; y en el que además X, Y y Z son de forma independiente NR 4 , S u O; y R 4 es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono; y en la fórmula R 4 puede ser igual o diferente); B es un enlace de valencia, un alquileno lineal o ramificado que tiene entre 1 y 14 átomos de carbono (en el que el alquileno puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi, y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico lineal o ramificado que tiene entre 2 y 14 átomos de carbono con entre 1 y 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo o fenoxi, y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo) o un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 14 átomos de carbono con entre uno y cinco enlaces tioéter, éter y/o amino (en el que el heteroátomo no se une directamente a A y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo); R 5 es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales: (Ver fórmula)

Description

Agente antiprurítico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agonista del receptor opiáceo \kappa y a un antiprurítico que lo comprende, que son útiles para el tratamiento del prurito causado por varias enfermedades.
Estado de la técnica
El prurito es una indicación que es característica de la piel y que se observa en una diversidad de dermatosis con inflamación. El prurito puede estar provocado por algunas enfermedades internas (tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, fallo renal, hemodiálisis, gota, enfermedades del tiroides, enfermedades de la sangre y carencia de hierro), embarazo y verminosis. En algunos casos, los fármacos y las causas psicogénicas también pueden provocar prurito.
Como el prurito es subjetivo, es difícil evaluarlo de forma cuantitativa y objetiva. El mecanismo que induce el prurito aún no ha sido clarificado por completo.
Hoy en día, entre los estimulantes que se sabe que inducen el prurito se incluyen la histamina, sustancia P, bradiquinina, proteinasas, prostaglandinas y péptidos opiáceos. Se considera que el prurito es provocado por la reacción de estos estimulantes pruriginosos en los terminales nerviosos que reaccionan a los estímulos múltiples que existen en la zona fronteriza entre la epidermis y la dermis (receptores pruriginosos), y por la transferencia del impulso resultante al tracto espinotalámico, al tálamo y a la corteza cerebral, en ese orden ("The approach to the therapy for pruritus cutaneous", de Yoshiki Miyachi, p. 22, 1996, Sentan Igakusya).
El prurito es un síntoma en el que los pacientes experimentan una incomodidad considerable y en casos graves puede causar un trastorno considerable en la vida normal. En la terapia para el prurito, sobre todo en el tratamiento de la dermatitis o de una enfermedad subyacente que induce prurito, es necesaria, y especialmente en los casos de dermatosis, la terapia simultánea para el prurito en sí mismo, debido a que la excoriación causada por el paciente provoca el agravamiento de los síntomas.
La excoriación es el factor más exacerbante de la dermatitis, debido a que la excoriación lesiona la piel, dando como resultado un defecto en la función de barrera y puede tener lugar fácilmente una infección bacteriana debida a estímulos físicos o químicos. Además, como la epidermis se vuelve delgada y frágil y los nervios se sensibilizan, el prurito aparece con facilidad. Como resultado, se inicia un círculo vicioso de excoriación repetida.
Por ejemplo, aunque el periodo de excoriación producido por el prurito durante el sueño es sólo el 0,1% en casos sanos, el periodo medio de excoriación en pacientes con dermatitis atópica grave asciende al 24%. Si se asume que un periodo medio de sueño es de 8 horas, el periodo de excoriación alcanzará aproximadamente 2 horas. Está claro que la excoriación durante el sueño exacerba la dermatitis atópica y llega a ser un factor en la ocurrencia de exantema atópico ("NIKKEI MEDICAL", 10 de Julio, 1996, p. 13).
Así, la terapia del prurito en sí mismo puede ser un tratamiento radical, en particular en casos de dermatosis con prurito importante.
Los ejemplos de dermatosis sometidos en general a terapia para dicho prurito incluyen dermatitis atópica, dermatitis nerviosa, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, dermatitis por autosensibilización, dermatitis producidas por larvas, asteatosis, prurito cutáneo senil, picaduras de insectos, dermatosis fotosensible, urticaria, prurigo, herpes, impétigo, eccema, tiña, liquen, psoriasis, sarna y acné vulgar; y los ejemplos de enfermedades viscerales complicadas con prurito y que son problemas específicos incluyen tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, fallo renal, hemodiálisis y embarazo.
Los ejemplos de fármacos utilizados en general para la terapia de dicho prurito incluyen fármacos para administración por vía oral, por ejemplo antihistamínicos y fármacos antialérgicos; y preparados dermatológicos, por ejemplo antihistamínicos, preparados dermatológicos de esteroides adrenocorticales, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, alcanfor, mentol, fenol, ácido salicílico, alquitrán, crotamitón, capsaicina y humectantes (urea, Hirudoid y vaselina). Sin embargo, los fármacos para administración por vía oral tienen algunos problemas, por ejemplo un tiempo de respuesta prolongado antes de que se presenten los efectos, y los eventos adversos, tales como efectos supresores sobre el sistema nervioso central (somnolencia y malestar) y empeoramiento del sistema gastrointestinal. Los preparados dermatológicos también tienen algunos problemas, por ejemplo un efecto antiprurítico insuficiente, aunque los esteroides para administración por vía tópica causan en particular algunos problemas de eventos adversos tales como función adrenocortical reducida causada por la administración prolongada y por el fenómeno de rebote.
En cuanto a la relación entre los opiáceos y el prurito, ha resultado claro que los opiáceos tienen una función no solo como analgésicos, sino también como mediadores químicos del prurito. En primer lugar se describió que los péptidos opiáceos endógenos, tales como la \beta-endorfina y la encefalina, inducen el prurito (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (supl. 97), 1-34, 1981). Se ha demostrado que la morfina o los compuestos opiáceos inducían prurito como un evento adverso cuando se administraban por vía epidural o intratecal (J.H. Jaffe y W.R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Theraputics, Macmillan, Nueva York, 1985). Por otra parte, también se ha demostrado que el prurito que se induce por la morfina administrada por vía intratecal se suprimía por la naloxona, un antagonista de la morfina (J. Bernstein y otros, J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, 1982), y que el prurito grave inducido mediante el aumento de la concentración de péptidos opiáceos endógenos en casos de colestasia con hepatopatia se suprimía por el nalmefeno (J. R. Thornton y M.S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988). En general, los agonistas de los opiáceos inducen el prurito, mientras que los antagonistas de los opiáceos son antipruríticos. Recientemente, ha llegado a ser evidente que la concentración sérica de \beta-endorfina en niños con dermatitis atópica es significativamente mayor que la de los niños sanos. Y se ha descrito que los antagonistas de los opiáceos eran eficaces en el prurito inducido por la dermatitis atópica (S. Georgala y otros, J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994).
Así, se ha reconocido de forma general que los agonistas de los opiáceos inducen prurito y que los antagonistas de los opiáceos tienen un potencial como antipruríticos. No obstante, en el momento actual los antagonistas de los opiáceos no tienen una utilización práctica como antipruríticos.
Un objetivo de esta invención es proporcionar un agonista del receptor opiáceo \kappa y un antiprurítico que lo comprenda que resuelva los problemas anteriores y que tenga una actividad antiprurítica significativamente rápida y potente.
La solicitud de patente Europea EP 05 778 47 se refiere a derivados del morfinan que tienen actividades analgésicas y diuréticas.
La solicitud de patente Europea EP 03 987 20 se refiere a derivados de piperazina, que son útiles en el tratamiento del dolor, ya que son agonistas de los receptores opiáceos kappa.
La publicación de Cowan y otros, FASEB Journal Vol. 9, Nº 3, 1995, PA 98 a, se refiere al potencial antiprurítico de los agonistas opiáceos kappa.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados del morfinan como componentes eficaces para tratar prurito.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados de la undécima forma de realización.
Mejor forma de llevar a cabo la invención
Se sabe que hay receptores opiáceos \mu, \delta y \kappa, y se han descubierto péptidos opiáceos endógenos que estimulan cada uno de forma selectiva a los receptores correspondientes. En otras palabras, la \beta-endorfina y la encefalina se identifican como agonistas de los receptores \mu y \delta, respectivamente, y la dinorfina se ha identificado como un péptido opiáceo endógeno que actúa como agonista específico del receptor \kappa. El efecto sobre el prurito de la acción de los agonistas del receptor \kappa que incluyen dinorfina no ha sido aclarado, esta invención, no obstante, lo aclara por primera vez.
Aunque los agonistas del receptor \kappa pueden no tener ninguna especificidad químico estructural en relación con la acción agonista sobre los receptores opiáceos \kappa, preferentemente los agonistas tienen una especificidad mayor por los receptores \kappa que por los receptores \mu y \delta. Más en particular, se ejemplifican derivados del morfinan o sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido añadido que tengan una actividad agonista del receptor opiáceo \kappa. Entre estos compuestos están los agonistas del receptor opiáceo \kappa o sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido añadido, representados por la fórmula general (I):
1
en la que 
\quimic
es un doble enlace o un enlace sencillo; R^{1} es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, cicloal-
quilalquilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene entre 5 y 7 átomos de carbono, arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono, aralquilo que tiene entre 7 y 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o tiofen-2-ilalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o -NR^{9}R^{10}; R^{9} es hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R^{10} es hidrógeno, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o -C(=O)-R^{11}; R^{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; A es -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- o -XSO_{2}- (en el que cuando A es -X-, X es NR^{4}; y en el que además X, Y y Z son de forma independiente NR^{4}, S u O; y R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono; y en la fórmula R^{4} puede ser igual o diferente); B es un enlace de valencia, un alquileno lineal o ramificado que tiene entre 1 y 14 átomos de carbono (en el que el alquileno puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi, y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico lineal o ramificado que tiene entre 2 y 14 átomos de carbono con entre 1 y 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo o fenoxi, y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo) o un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 14 átomos de carbono con entre uno y cinco enlaces tioéter, éter y/o amino (en el que el heteroátomo no se une directamente a A y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo); y R^{5} es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102
en las que el grupo orgánico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi; R^{6} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, y alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, o R^{6} y R^{7} son de forma conjunta -O-, -CH_{2}-, -S-; R^{8} es hidrógeno, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o alcanoilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; y la fórmula general (I) comprende isómeros (+), (-) y (\pm).
Los derivados de morfinan de acuerdo con la fórmula general I o sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido añadido se pueden utilizar como compuestos eficaces para tratar pruritos.
Los ejemplos de dermatosis complicadas con prurito como el objeto de tratamiento incluyen dermatitis atópica, dermatitis nerviosa, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilización, dermatitis producidas por larvas, asteatosis, prurito cutáneo senil, picaduras de insectos, dermatosis fotosensible, urticaria, prurigo, herpes, impétigo, eccema, tiña, liquen, psoriasis, sarna y acné vulgar. Los ejemplos típicos de enfermedades viscerales complicadas con prurito como el objeto de tratamiento incluyen tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, fallo renal, hemodiálisis y embarazo. Además, se puede aplicar al prurito que es una complicación de enfermedades oftálmicas o de enfermedades otorrinolaringológicas.
De los compuestos que pertenecen a los agonistas del receptor \kappa de esta invención representados por la fórmula general (I), R^{1} preferentemente es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene entre 5 y 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene entre 7 y 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, arilo, furan-2-il-alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o tiofen-2-il-alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; y especialmente se prefieren metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo, fenetilo.
R^{2} preferentemente es de forma independiente hidrógeno, hidroxi, acetoxi, metoxi.
R^{3} preferentemente es de forma independiente un hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi.
"A" es preferentemente -XC(=Y)- (en la que X representa NR^{4}, S, u O, Y representa O y R^{4} representa hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono), -XC(=Y)Z-, -X- o -XSO_{2}- (en las que X representa NR^{4}, Y representa O o S, Z representa NR^{4} u O y R^{4} representa hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono). Además se prefiere -XC(=Y)- o -XC(=Y)Z- (en los que X representa NR^{4}, Y representa O, Z representa O y R^{4} representa alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono). Entre ellos, se prefiere más a -XC(=Y)- (en el que X representa NR^{4}, Y representa O y R^{4} representa alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono).
R^{4} es preferentemente hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono.
"B" es preferentemente alquileno de cadena lineal que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono, -CH=CH-,
-C\equivC-, -CH_{2}O- o -CH_{2}S-. (Por supuesto, estos ejemplos preferidos incluyen a aquellos que tengan a sus componentes sustituidos por distintos sustituyentes, tal como se describió anteriormente, o reemplazados con dichos sustituyentes).
R^{5} es preferentemente hidrógeno o un grupo orgánico que tenga cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales
3
(en el que el grupo orgánico puede tener su componente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi); y de los compuestos citados anteriormente en relación con R^{5} son más preferidos hidrógeno, fenilo, tienilo o furanilo (estos grupos orgánicos pueden tener sus componentes sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi).
De forma más específica, lo que se prefiere puede incluir hidrógeno, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, perfluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, aunque lo que se prefiere no debería estar limitado a lo anterior.
R^{6} y R^{7} son preferentemente -O-, -CH_{2}- o -S- de forma conjunta, especialmente se prefiere -O- de forma conjunta.
R^{8} es preferentemente hidrógeno.
Estos agonistas del receptor \kappa representados por la fórmula general (I) se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en la patente de Japón Nº 2525552.
En la producción de dichos agonistas del receptor \kappa, la sal de ácido de suplemento, farmacéuticamente aceptable, a añadir a los compuestos representados por las fórmulas (I) puede incluir preferentemente sales inorgánicas tales como sales de ácido clorhídrico, sulfatos, nitratos, sales de ácido bromhídrico, sales de ácido yodhídrico, fosfatos, etc.; carbonatos orgánicos tales como acetatos, lactatos, succinatos, oxalatos, glutaratos, malatos, tartratos, fumaratos, mandelatos, maleatos, benzoatos, ftalatos, etc.; y sulfonatos orgánicos tales como metano sulfonatos, etano sulfonatos, benceno sulfonatos, p-tolueno sulfonatos, canfor sulfonatos, etc. De ellos, se prefieren las sales de ácido clorhídrico, sales de ácido bromhídrico, fosfatos, tartratos, metano sulfonatos y similares aunque, por supuesto, lo que es preferible no está limitado a lo anterior.
\newpage
Estos agonistas del receptor \kappa se pueden refinar lo suficientemente puros para utilizarse como un preparado medicinal y, después de haber pasado la prueba de seguridad necesaria, como componente en estado puro o como una composición para combinarse con un ácido, vehículo, excipiente o similar de dominio público o aceptado farmacéuticamente, se pueden administrar por vía oral o parenteral.
El preparado para administración por vía oral puede darse en forma de comprimidos y cápsulas, aunque, cuando se use para el tratamiento de enfermedades de la piel, preferentemente puede darse en forma de preparados para administración por vía tópica. La preparación de los preparados para administración por vía tópica puede comprender las etapas de la combinación de una grasa (preferentemente aceite de plantas, aceite animal, cera, ácido graso, alcohol graso, aceite mineral, aceite de trementina, vaselina, etc.), un disolvente (preferentemente agua, etanol, glicerina, propilenglicol, isopropanol, éter, etc.), un conservante (preferentemente éster de ácido paraoxibenzoico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sórbico, benzalconio, bencetonio, propilenglicol, clorobutanol, alcohol bencílico, etanol, etc.), un estabilizante (preferentemente tocoferol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, sulfitos, disodio de ácido edético), un tensioactivo aniónico (preferentemente jabón de potasio, jabón médico, undecilenato de cinc, estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de aluminio, linolato de calcio, laurilsulfato de sodio, etc.), un tensioactivo no iónico (preferentemente monoestearato de glicerilo, ésteres parciales de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de azúcar, ácido esteárico polioxilo 40, ácidos macrogólicos, lauromacrogol, polioxietilen160polioxipropilen30glicol, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, ésteres parciales de ácido graso de sorbitán polioxietileno, etc.), un tensioactivo catiónico (preferentemente cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetil piridinio, etc.), polvos (preferentemente óxido de cinc, polvo de cinc en almidón, caolín, hiponitrito de bismuto, óxido de titanio, dióxido de titanio, azufre, ácido silícico anhidro, talco, etc.), un conservante (preferentemente éster de ácido paraoxibenzoico, ácido sórbico, p-cloro-m-xilenol, Irgasan, hexaclorofeno, etc.), un emulsionante (preferentemente polvo de goma arábica, polvo de tragacanto, bentonita, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etc.) y un humectante (preferentemente glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, 1,3-butilenglicol, sorbitol, sal de ácido carboxílico de polipirrolidona, lactato de sodio, hialuronato de sodio, derivados de chitin, urea, aminoácidos, aminoácido de azúcar, etc.) para formar una base y puede comprender la etapa de prepararlos no solo como ungüentos, cremas, emolientes, lociones, parches, etc., sino como un preparado líquido para utilización por vía tópica. Además, el preparado se puede hacer en forma de una disolución para utilización oftálmica por vía tópica.
El contenido de agonista del receptor \kappa en una composición medicinal no está limitado a ningún intervalo específico, aunque la composición a utilizar por vía oral debería prepararse de forma que una ingestión pueda contener normalmente entre 0,1 \mug-1.000 mg y, para utilizarse por vía tópica, debería prepararse de forma que una aplicación pueda administrar una dosis normalmente de entre 0,001 ng/m^{2} - 10 mg/m^{2}.
Ejemplos
A continuación, esta invención se describirá en términos concretos por medio de ejemplos.
Ejemplo 1 Un compuesto opiáceo que actúa de forma selectiva sobre un receptor \kappa, clorhidrato de (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil) acrilamido] morfinan 1,
4
se disolvió en solución salina fisiológica, para proporcionar una disolución acuosa con una concentración de 40 \mug/ml. Esta disolución acuosa se aplicó por vía tópica a tres lesiones de urticaria que han erupcionado, en el miembro inferior de un adulto varón con una dosis de 0,2 \mug/cm^{2}.
Como resultado, la picazón cuya intensidad se evaluó como moderada (se clasificó como "++") antes del tratamiento se erradicó por completo cinco minutos después del tratamiento (se clasificó como "-"). El estado sin picazón se mantuvo durante aproximadamente cinco horas.
Ejemplo 2
Se aplicó por vía tópica una disolución acuosa del compuesto 1 a las lesiones de la superficie de la piel del brazo y de la pierna de una paciente mujer con dermatitis atópica que le había causado un picazón intenso (se clasificó como "+++"). La disolución de fármaco se aplicó en cinco puntos con un volumen de aproximadamente 50 \mul por cada 10 cm^{2}, lo que era equivalente a una dosis administrada por vía tópica de 0,2 \mug/cm^{2}. Como comparación, se aplicó crema de indometacina (que tiene una concentración de fármaco de 7,5 mg/g) en una dosis de 75 \mug/cm^{2} de la misma forma.
Tal como se muestra en la Tabla 1, la disolución acuosa del compuesto 1 erradicó por completo la picazón de todas las lesiones a las que se había aplicado cinco minutos después de la aplicación. Así, se confirmó que el compuesto 1 tiene una actividad antiprurítica significativa. Además, el estado sin picazón se mantuvo durante al menos tres horas. Por otra parte, la paciente no tuvo un alivio completo de la picazón con el tratamiento mediante crema de indometacina. Por consiguiente, se concluyó que el compuesto 1 es más potente que la indometacina en términos de actividad antiprurítica en esta dolencia.
TABLA 1 Actividades antipruríticas de un agonista del receptor \kappa (compuesto 1) y de indometacina frente a la picazón debida a dermatitis atópica
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Ejemplo 3
Se ensayó si los agonistas del receptor \kappa reducían la cifra de las acciones de rascado inducidas por la administración por vía subcutánea de un antagonista del receptor \kappa, nor-BNI ("nor-binaltorfimina"), en la parte rostral del lomo de ratones DDY. En este sentido, es digno de destacar que se confirmó que cuando se administraba por vía subcutánea un tampón ajustado a pH 4 - 6 en el interior de la parte rostral del lomo de los ratones en lugar de la nor-BNI, la administración en sí misma no indujo ninguna acción de rascado hacia la piel tratada en el ratón.
Se disolvió en solución salina fisiológica un compuesto opiáceo activo de forma selectiva a un receptor \kappa, es decir, trans-2-(3,4-diclorofenil)-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil] acetamida (que se conoce como U-50488H). Esta solución acuosa se administró por vía intraperitoneal a ratones en una dosis de 1,3'0 10 mg/kg y, 30 minutos después de la administración, se administró por vía subcutánea una disolución al 0,1% de nor-BNI en el interior de la piel de la parte rostral del lomo en un volumen de 0,1 ml/10 g (peso corporal) para inducir el rascado. Después de la administración de nor-BNI, se contaron el número de acciones de rascado durante 60 minutos.
En otra sesión, se disolvió clorofenilamina, un agente antihistamínico, en solución salina fisiológica, y esta disolución se administró por vía intraperitoneal a ratones en una dosis de 0,3, 1,0 ó 3,0 mg/kg. Treinta minutos después de la administración, se administró nor-BNI y se contó el número de acciones de rascado tal como se mencionó anteriormente. En una tercera sesión, para proporcionar un control, se puso en marcha un grupo tratado con solución salina para el que, después de la administración de nor-BNI, se contaron el número de acciones de rascado durante 60 minutos. Las sesiones anteriores del experimento se llevaron a cabo sobre grupos que comprendían cada uno 10 animales.
Tal como se muestra en la figura 1, en el grupo tratado con solución salina se observó un aumento significativo en las cifras de acciones de rascado como resultado de la administración de nor-BNI, mientras que en el grupo tratado con el U-50488H, el número de acciones de rascado inducidos por el tratamiento con nor-BNI disminuyó de forma significativa. Este resultado sugiere que la sustancia de ensayo tiene una actividad antiprurítica significativa. Por otra parte, en el grupo tratado con clorofenilamina, el número de acciones de rascado se redujo, aunque el grado de esta reducción fue menor que el que hubo con el compuesto U-50488H. Estos resultados indican que, en lo que respecta a la actividad antiprurítica, el compuesto U-50488H es más potente que la clorofenilamina.
Ejemplo 4
Se adquirieron ratones ddY a Japan SLC cuando tenían 4 semanas de edad, y se utilizaron en los experimentos cuando alcanzaron 5 semanas de edad después de la aclimatación. El día antes del experimento, al ratón se le había cortado el pelo sobre piel de la parte rostral del lomo con una máquina de cortar el pelo. Cada fármaco de ensayo se disolvió en DMSO al 10%. Cualquiera de el fármaco de ensayo o el disolvente, se administró por vía subcutánea en el interior de la parte rostral del lomo del ratón y 30 minutos más tarde se administró el compuesto 48/80 disuelto en solución salina por vía intradérmica en el interior de la piel con el pelo cortado en una dosis de aproximadamente 50 \mul (100 \mug/sitio). Inmediatamente después, el ratón se puso en una jaula para su observación (10 x 7 x 16 cm) y se registró el comportamiento posterior del ratón con una cámara de video bajo condiciones de ausencia de personal. La cinta de video se visionó de nuevo y se contaron el número de acciones de rascado del sitio tratado con el compuesto 48/80 o de sus alrededores por las patas traseras. Cada grupo experimental comprendía entre 8 y 10 animales.
La proporción porcentual de inhibición del rascado mediante el compuesto de ensayo se calculó calculando la media de la inhibición de las acciones de rascado (%) de cada ratón, que se obtiene sobre la base de la siguiente ecuación. Se consideró que el grado de inhibición estaba correlacionado con el potencial antiprurítico del compuesto de ensayo.
Inhibición de las acciones de rascado (%) = [1-(A - C/B - C)] x 100
A = Conteo de acciones de rascado promedio del grupo que recibió un fármaco de ensayo
B = Conteo de acciones de rascado promedio del grupo que recibió disolvente en lugar de un fármaco de ensayo
C = Conteo de acciones de rascado promedio del grupo que recibió disolvente en lugar del agente antiprurítico.
Los compuestos de ensayo utilizados incluyeron clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido] morfinan 1; tartrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-3-metoxicinnamamido] morfinan 2; metanosulfonato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-(1,4-dioxo-4-metoxi-trans-2-butenil)-N-metil] morfinan 3; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-3,4-diclorofenilacetamido) morfinan 4; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metilcinnamamido) morfinan 5; tartrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-N'-bencilureido) morfinan 6; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metilbenciloxicarbamido) morfinan 7; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(benciloxicarbamido) morfinan 8; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metilfenilmetanosulfonamido) morfinan 9; bromhidrato de 17-(ciclopropilmetil)-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metiltrans-3-(4-bromo-2-tiofuril)
acrilamido] morfinan 10; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-3-(fenil) propiolamido] morfinan 11; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-3-(3-metilfenil) propiolamido] morfinan 12; clorhidrato de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-3-(4-trifluorometilfenil) propiolamido] morfinan 13:
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Los resultados se resumen en la Tabla 2. Los compuestos utilizados para el ensayo mostraron actividad antiprurítica en la dosis utilizada.
TABLA 2 Actividades antipruríticas de varios agonistas del receptor opiáceo \kappa
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Aplicabilidad industrial
Un antiprurítico de esta invención comprende un agonista del receptor opiáceo \kappa como componente eficaz y es útil para las dermatosis con prurito tales como dermatitis atópica, dermatitis nerviosa, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilización, dermatitis producidas por larvas, asteatosis, prurito cutáneo senil, picaduras de insectos, dermatosis fotosensible, urticaria, prurigo, herpes, impétigo, eccema, tiña, liquen, psoriasis, sarna y acné vulgar; enfermedades viscerales complicadas con prurito tales como tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, fallo renal, hemodiálisis y embarazo.

Claims (10)

1. Utilización de un derivado de morfinan de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable con un ácido añadido:
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en la que 
\quimic
es un doble enlace o un enlace sencillo; R^{1} es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene entre 5 y 7 átomos de carbono, arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono, aralquilo que tiene entre 7 y 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o tiofen-2-ilalquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o -NR^{9}R^{10}; R^{9} es hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R^{10} es hidrógeno, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o -C(=O)-R^{11}-; R^{11} es hidrógeno, fenilo o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; A es -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- o -XSO_{2}- (en el que cuando A es -X-, X es NR^{4}; y en el que además X, Y y Z son de forma independiente NR^{4}, S u O; y R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono; y en la fórmula R^{4} puede ser igual o diferente); B es un enlace de valencia, un alquileno lineal o ramificado que tiene entre 1 y 14 átomos de carbono (en el que el alquileno puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi, y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico lineal o ramificado que tiene entre 2 y 14 átomos de carbono con entre 1 y 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo o fenoxi, y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo) o un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 14 átomos de carbono con entre uno y cinco enlaces tioéter, éter y/o amino (en el que el heteroátomo no se une directamente a A y en el que entre uno y tres grupos metileno pueden estar sustituidos con grupos carbonilo); R^{5} es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
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en las que el grupo orgánico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi; R^{6} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, y alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, o R^{6} y R^{7} pueden ser de forma conjunta -O-, -CH_{2}-, -S-; R^{8} es hidrógeno, alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono o alcanoilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; y la fórmula general (I) comprende isómeros (+), (-) y (\pm); en la fabricación de un medicamento para tratar el prurito.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que R^{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo o fenetilo; R^{2} y R^{3} son de forma independiente hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; A es -XC(=Y)- (en la que X es NR^{4}, S u O; Y es O y R^{4} es hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono), -XC(=Y)Z-, -X- o -XSO_{2}- (en las que X es NR^{4}; Y es O o S; Z es NR^{4} u O; R^{4} es hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono); B es un alquileno de cadena lineal que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono; R^{6} y R^{7} son de forma conjunta -O- y R^{8} es
hidrógeno.
3. Utilización, según la reivindicación 2, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que A es -XC(=Y)- o -XC(=Y)Z- (en las que X es NR^{4}; Y es O; Z es O y R^{4} es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono).
4. Utilización, según la reivindicación 2, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que R^{5} es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
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en las que el grupo orgánico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi.
5. Utilización, según la reivindicación 4, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que A es -XC(=Y)- o -XC(=Y)Z- (en las que X es NR^{4}; Y es O; Z es O y R^{4} es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono).
6. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que R^{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo o fenetilo; R^{2} y R^{3} son de forma independiente hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; A es -XC(=Y)- (en la que X es NR^{4}, Y es O; y R^{4} es alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono); B es -CH=CH-, -C=C-, -CH_{2}O- o -CH_{2}S-; R^{6} y R^{7} son de forma conjunta -O-; y R^{8} es hidrógeno.
7. Utilización, según la reivindicación 6, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que R^{5} es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
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en las que el grupo orgánico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi.
8. Utilización, según la reivindicación 6, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que B es -CH=CH- o -C=C-.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la que el derivado de morfinan se representa mediante la fórmula general (I), en la que R^{5} es hidrógeno o un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
13 
\newpage
en las que el grupo orgánico puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi.
10. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el prurito es una complicación de la dermatosis o de una enfermedad visceral.
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