CN108883185B - 一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途 - Google Patents

一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。本发明还涉及一种法尼醇X受体激动剂联合κ阿片受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。

Description

一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的 瘙痒的药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic acid,OCA,INT-747)是英特赛普特医药品公司获意大利佩鲁贾大学许可开发的法尼醇X受体激动剂，为7α构型，用于治疗门静脉高压、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、非酒精性脂肪肝，2014年1月非酒精性脂肪肝在美国完成3期临床。美国FDA于5月27日加速批准了Ocaliva(奥贝胆酸)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。
奥贝胆酸最常见副作用包括皮肤严重瘙痒、疲乏、腹痛和不适、关节痛、口咽部疼痛、头晕以及便秘等。在PBC适应症的III临床实验中，10mg组瘙痒的发生率为69％，而严重瘙痒的发生率在10mg组为23％，在OCA爬坡组中，严重瘙痒的发生率为19％。针对NASH适应症的临床II期试验中，OCA25mg组发生严重瘙痒的比例为23％。降低奥贝胆酸的用量可以减轻瘙痒症状，但是同时也使得治疗效果降低。
目前，临床常用的止痒的药物主要是抗组胺类药物，主要有氯雷他定(10mg)和西替利嗪(10mg)等。这类药物主要通过抑制H1或者H2受体，抑制组胺的作用，达到止痒的效果。另外，糖皮质激素，例如地塞米松，也具有止痒的作用。
阿片类受体在诱发和抑制瘙痒的过程中都具有重要的作用。在灵长类，阿片类药物有3种受体：μ(MOR)、κ(KOR)、δ(DOR)。阿片类药物(海洛因、吗啡、可待因)可以引发瘙痒。全身应用μ受体激动剂诱发挠抓动作，但是κ受体激动剂和δ受体激动剂却能抑制挠抓。
CN1214634A公开了一类κ阿片受体激动剂，其中包括如下式所示的纳呋拉啡(Nalfurafine)，该化合物被日本PMDA批准用于治疗尿毒性瘙痒(2009年)和慢性肝病引起的瘙痒(2014年)。
Figure GDA0002921170880000021
WO2008057608公开了一种κ阿片受体激动剂，结构式如式(I)所示
Figure GDA0002921170880000022
申请人的在先申请CN107098871A和PCT/CN2017/087328分别得到了不同的κ阿片受体激动剂，结构式分别如式(II)和式(III)所示，
Figure GDA0002921170880000023
但是上述文献均未公开κ阿片受体激动剂与法尼醇X受体激动剂联合使用，更未公开用于减轻法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒。
CN105168228A公开了一种奥贝胆酸和小檗碱的组合物，其声称可以减轻奥贝胆酸的副作用，但是其原理是在于通过联用增加了奥贝胆酸的药效，从而降低奥贝胆酸的用量来减轻副作用。
发明内容
本发明本发明一方面提供了一种选自κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物和糖皮质激素的药物在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。其中，抗组胺类药物可以选自氯雷他定和西替利嗪，糖皮质激素可以选自地塞米松。
优选地，本发明提供了κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。
本发明所述的法尼醇X受体激动剂选自咖啡醇、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸、tropifexor、GS-9674、LMB-763、EDP-305、EYP-001、cryptochinone-D、fexaramine、TC-100、BAR-704、M-480、M-450、M-780、M-790、MET-409、RDX-023、INV-33、NTX-023-1、EP-024297、GNF-5120、AKN-083、GSK-8062、GSK-2324、GSK-7230、GSK-7681、GSK-6826、GSK-3088、GSK-4997、GSK-3543、GSK-5327、GSK-3237、GSK-2034、GSK-8359、INT-767、Px-103、AGN-29、AGN-31、SR-45023A、LY-2562175或上述任一化合物的可药用盐。
在优选的实施方案中，其中所述的法尼醇X受体激动剂为奥贝胆酸或其可药用盐。
在优选的实施方案中，所述的κ阿片受体激动剂选自纳呋拉啡、式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物，或它们的药学上可接受的盐。
Figure GDA0002921170880000031
在优选的实施方案中，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为1-1000μg，优选1-100μg；当所述κ阿片受体激动剂为纳呋拉啡时，给药剂量更优选1-10μg；当所述κ阿片受体激动剂为式(1)、式(II)或式(III)化合物时，给药剂量更优选30-90μg。具体给药剂量可为1μg、2.5μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、600μg、700μg、800μg或900μg。
在优选的实施方案中，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为0.01-100μg/kg，优选0.01-20μg/kg，当所述κ阿片受体激动剂为纳呋拉啡时，给药剂量更优选0.01-1μg/kg；当所述κ阿片受体激动剂为式(1)、式(II)或式(III)化合物时，给药剂量更优选0.5-5μg/kg。具体给药剂量可为0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.06μg/kg、0.08μg/kg、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg或80μg/kg。
在优选的实施例方案中，κ阿片受体激动剂推荐一天给药三次、一天给药两次、一天给药一次、两天给药一次、一周给药三次、一周给药两次或一周给药一次；当所述κ阿片受体激动剂为式(I)化合物时，优选一周给药三次；当所述κ阿片受体激动剂为式(1)、式(II)或式(III)化合物时，优选一天给药一次。
本发明还提供了一种使用选自κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物和糖皮质激素的药物治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的方法。
优选的，本发明提供了一种κ阿片受体激动剂治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的方法。
所述方法的用药种类、给药剂量、给药方法等同前文所述。
本发明另一方面提供了提供了一种选自κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物和糖皮质激素的药物联合法尼醇X受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。其中，抗组胺类药物可以选自氯雷他定和西替利嗪，糖皮质激素可以选自地塞米松。
优选的，本发明提供了一种法尼醇X受体激动剂联合κ阿片受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。
本发明所述的法尼醇X受体激动剂选自咖啡醇、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸、tropifexor、GS-9674、LMB-763、EDP-305、EYP-001、cryptochinone-D、fexaramine、TC-100、BAR-704、M-480、M-450、M-780、M-790、MET-409、RDX-023、INV-33、NTX-023-1、EP-024297、GNF-5120、AKN-083、GSK-8062、GSK-2324、GSK-7230、GSK-7681、GSK-6826、GSK-3088、GSK-4997、GSK-3543、GSK-5327、GSK-3237、GSK-2034、GSK-8359、INT-767、Px-103、AGN-29、AGN-31、SR-45023A、LY-2562175或上述任一化合物的可药用盐。
在优选的实施方案中，其中所述的法尼醇X受体激动剂为奥贝胆酸或其可药用盐
在优选的实施方案中，其中所述的κ阿片受体激动剂选自纳呋拉啡、式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物，或它们的药学上可接受的盐。
在联合使用时，优选的实施方案中，κ阿片受体激动剂和法尼醇X受体激动剂的用量重量比为1：100000至1：1000，优选1：50000至1：2000，更优选1：12000至1：3000，具体重量比可为1：80000、1：40000、1：20000、1：16000、1：12000、1：10000、1：8000、1:5000、1:3000、1:2000或1:1000。
在本发明的一个实施例中，所述的κ阿片受体激动剂的用量为1-1000μg，优选1-100μg；当所述κ阿片受体激动剂为纳呋拉啡时，给药剂量更优选1-10μg，当所述κ阿片受体激动剂为式(1)、式(II)或式(III)化合物时，给药剂量更优选30-90μg；具体给药剂量可为1μg、2.5μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、600μg、700μg、800μg或900μg。
在本发明的一个实施例中，所述的κ阿片受体激动剂的用量为0.01-100μg/kg，优选0.01-20μg/kg，当所述κ阿片受体激动剂为纳呋拉啡时，给药剂量更优选0.01-1μg/kg；当所述κ阿片受体激动剂为式(1)、式(II)或式(III)化合物时，给药剂量更优选0.5-5μg/kg。具体给药剂量可为0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.06μg/kg、0.08μg/kg、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg或80μg/kg。所述的法尼醇X受体激动剂的用量为1-1000mg，优选1-100mg，更优选5-20mg。
本发明还提供了一种使用选自κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物和糖皮质激素的药物联合法尼醇X受体激动剂治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的方法。
优选的，本发明提供了一种法尼醇X受体激动剂联合κ阿片受体激动剂治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的方法。
所述方法的用药种类、给药剂量、给药方式等同前文所述。
再一方面，本发明提供了一种药物组合物，含有选自κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物和糖皮质激素中的任意一种或多种药物，以及法尼醇X受体激动剂，以及药学上可接受的载体。其中，抗组胺类药物可以选自氯雷他定和西替利嗪，糖皮质激素可以选自地塞米松。
优选地，所述药物组合物含有κ阿片受体激动剂和法尼醇X受体激动剂，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的法尼醇X受体激动剂选自咖啡醇、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸、tropifexor、GS-9674、LMB-763、EDP-305、EYP-001、cryptochinone-D、fexaramine、TC-100、BAR-704、M-480、M-450、M-780、M-790、MET-409、RDX-023、INV-33、NTX-023-1、EP-024297、GNF-5120、AKN-083、GSK-8062、GSK-2324、GSK-7230、GSK-7681、GSK-6826、GSK-3088、GSK-4997、GSK-3543、GSK-5327、GSK-3237、GSK-2034、GSK-8359、INT-767、Px-103、AGN-29、AGN-31、SR-45023A、LY-2562175或上述任一化合物的可药用盐。
优选地，其中所述的法尼醇X受体激动剂为奥贝胆酸或其可药用盐。
优选地，其中所述的κ阿片受体激动剂选自纳呋拉啡、式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物，或它们的药学上可接受的盐。
Figure GDA0002921170880000061
本发明中，所谓“联合用药”或“联用”是一种给药方式，其包括两种药物先后，或同时给药的各种情况，此处所谓“同时”是指在同一给药周期给予法尼醇X受体激动剂与κ阿片受体激动剂，例如在2天内，或1天内给予两种药物。所谓“先后”给药，则包括在不同给药周期内分别给予法尼醇X受体激动剂与κ阿片受体激动剂的情况。这些给药方式，均属于本发明所述的联合给药。优选地，本发明的联用为二者同时给药。
优选地，法尼醇X受体激动剂和κ阿片受体激动剂均为每日给药一次。
本发明所述的的法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒包含：(1)患者在使用法尼醇X受体激动剂前已出现瘙痒症状，使用法尼醇X受体激动剂后瘙痒症状加重；(2)患者在使用法尼醇X受体激动剂前未出现瘙痒症状，使用法尼醇X受体激动剂后出现瘙痒症状。此外，本发明的所述κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物、糖皮质激素、法尼醇X受体激动剂或其药物组合物可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。所述胃肠外给药方式可为使用注射液、粉针剂等剂型通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径。
附图说明
图1.式(III)化合物对奥贝胆酸诱导的小鼠瘙痒的抑制作用
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1：式(II)和式(III)化合物的制备
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
式(II)化合物：即如下式1，(R)-N-((R)-6-氨基-1-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-1-氧代己烷-2-基)-2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺
Figure GDA0002921170880000071
Figure GDA0002921170880000081
第一步
4-((苯氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1b
将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯1a(0.5g，2.5mmol)，吡啶(0.22g，2.75mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.43g，2.75mmol)，反应液升至室温，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1b(0.9g，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第二步
4-(3-甲基脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c
将粗品1b(0.9g，2.5mmol)溶解于20mL甲醇中，加入1.3mL 2M甲胺的四氢呋喃溶液，50℃下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1c(0.35g，无色油状物)，产率：55％。MS m/z(ESI):256.1[M-1]
第三步
1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐1d
将1c(0.35g，1.36mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入1mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1d(0.3g，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(R)-(9H-芴-9-基)甲基叔丁基(6-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-6-氧代己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯1f
将粗品1d(0.3g，1.36mmol)，(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸1e(637mg，1.36mmol，采用公知的方法“Tetrahedron,2002,58(27),5427-5439”制备而得)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.775g，2.04mmol)，三乙胺(0.38mL，2.72mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1f(390mg，浅黄色油状物)，产率：47％。
MS m/z(ESI):608.2[M+1]
第五步
(R)-(5-氨基-6-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯1g
将1f(120mg，0.197mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入1mL六氢吡啶，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到1g(76mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI):386.2[M+1]
第六步
N-[(5R)-5-[(2R)-2-[(2R)-2-[(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-6-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]哌啶-1-基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯1i
将1g(76mg，0.197mmol)，(6R,9R,12R)-6,9-二苄基-12-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-羧1h(104mg，0.197mmol，采用专利申请“US20110212882”公开的方法制备而得)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(112mg，0.296mmol)和三乙胺(0.055mL，0.394mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1i(100mg，白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI):894.5[M+1]
第七步
(R)-N-((R)-6-氨基-1-(4-(3-甲基脲基)哌啶-1-基)-1-氧代己烷-2-基)-2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺1
将1i(100mg，0.112mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1(10mg，白色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI):693.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,1H),8.19(d,1H),7.39-7.29(m,10H),7.22(d,1H),6.10(s,1H),5.12(s,4H),4.73(d,1H),4.41-4.37(m,2H),4.09(d,1H),3.74(d,1H),3.27-3.24(m,3H),3.02-2.96(m,4H),2.70(s,3H),2.16-1.90(m,2H),1.85-1.55(m,9H),1.51-1.25(m,6H),1.00(d,3H),0.96(d,3H).
式(III)化合物：即如下式5，4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸5
Figure GDA0002921170880000101
第一步
(R)-4-甲基-2-((R)-3-苯基-2-(2-(((R)-2-苯基丙基)氨基)乙酰胺基)丙酰胺基)戊酸苄酯5b
将1i(500mg，1.12mmol)和(R)-2-苯基丙-1-胺5a(228mg，1.68mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2003,42(39),4793-4795”制备而得)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘化钾(372mg，2.24mmol)和碳酸钾(309mg，2.24mmol)，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5b(600mg，棕黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(9R,12R)-9-苄基-12-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三-13-酸苄酯5c
将粗品5b(600mg，1.1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(361mg，1.66mmol)和三乙胺(222mg，2.2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5c(580mg，浅黄色粘稠状物)，产率：82％。
第三步
(9R,12R)-9-苄基-12-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三-13-甲酸5d
将5c(580mg，0.9mmol)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(60mg，催化量)，加毕，氢气置换三次，室温搅拌反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5d(500mg，浅黄色粘稠状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-12-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六-16-酰基)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-4-羧酸苄酯5e
将粗品5d(365mg，0.66mmol)，1f(393mg，0.66mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(376mg，0.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.99mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5e(170mg，浅黄色固体)，产率：23％。
第五步
4-氨基-1-((9R,12R,15R)-9-苄基-15-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-12-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10,13-四氧代-5-((R)-2-苯基丙基)-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六-16-酰基)哌啶-4-羧酸
5f
将5e(80mg，0.0706mmol)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(10mg，催化量)，加毕，氢气置换三次，室温搅拌反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5f(60mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸三氟醋酸盐5g
将粗品5f(60mg，0.066mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5g(30mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):708.6[M+1]
第七步
4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸5
将5g(30mg，0.028mmol)用5mL甲醇/水混合溶剂(V:V＝10:1)溶解，加入碳酸氢钠固体(10mg)搅拌30分钟，调节pH值至7左右，减压浓缩，所得残余物中加入10mL二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，得到标题产物5(17mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):708.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.33-7.19(m,10H),4.90-4.84(m,2H),4.64-4.61(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.86-3.74(m,5H),3.20-3.12(m,4H),2.94-2.84(m,4H),2.61-2.54(m,2H),2.20-2.15(m,3H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,8H),1.45-1.40(m,3H),1.30-1.20(m,5H),0.99-0.76(m,6H).
实施例2：κ阿片受体激动剂对奥贝胆酸引起的瘙痒的治疗作用研究
实验仪器：
表1.主要仪器信息
Figure GDA0002921170880000121
供试品溶液配制：
(1)20mM醋酸溶液：取1.13mL冰醋酸于适当容器中，加入纯水定容至1000mL。
(2)20mM醋酸钠缓冲液：称取1.64g醋酸钠于适当容器中，加入1000mL纯水，搅拌至完全溶解，用20mM醋酸溶液调pH至4.5～4.6，搅拌均匀。
(3)奥贝胆酸溶液：称取适量奥贝胆酸研磨后，溶于超纯水中配制成浓度为1.0mg/mL的给药液。
(4)式(III)化合物溶液：称取适量式(III)化合物，用20mM醋酸钠缓冲液配制成浓度为0.006、0.06、0.2mg/mL的给药液。
(5)纳呋拉啡溶液：称取适量盐酸纳呋拉啡，用氯化钠注射液配制成0.004mg/mL的给药液。
(6)氯雷他定溶液：称取适量氯雷他定，氯化钠注射液配制成1mg/mL的给药液。
实验动物：
70只SPF级ICR小鼠，雄雌各半，体重为20g-26g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，许可证号：SCXK(沪)2013-0016，合格证编号：20130016000547。
实验方法：
动物分组：小鼠根据随机分成阴性对照组，模型对照组(0mg/kg)，氯雷他定(10mg/kg)组，纳呋拉啡(0.4mg/kg)组，式(III)化合物低剂量(0.03mg/kg)组，式(III)化合物中剂量(0.3mg/kg)组，式(III)化合物高剂量(1.0mg/kg)组，每组10只，雌雄各半。氯雷他定于造模前120min小鼠灌胃给予。盐酸纳呋拉啡溶液于造模前20min小鼠皮下注射给予。式(III)化合物各浓度药液于小鼠造模后即刻静脉注射给予。
造模：在小鼠颈部皮下注射奥贝胆酸100μg/只建立瘙痒模型。阴性对照在相同部位皮下注射超纯水。计数给药后30min内小鼠搔抓耳后给药部位的次数(连续不间断挠抓耳后为1次)。
数据采集和分析：
各项指标检查结果按组别经计算机SPSS软件包统计处理，以“均数±标准误差”(“Mean±SE”)表示。
对计量资料，对各剂量组和溶媒对照组间分别作方差齐性检验。若方差齐(P≥0.05)则做单因素方差分析，有显著性差别(P<0.05)，则各剂量组与溶媒对照组间做Dunnett检验；否则检验结束。若方差不齐(P<0.05)，则进行非参数检验(Kruskal-Wallis H检验，即K-W H检验)，如K-W H检验有统计学差异(P<0.05)，则各剂量组与对照组间做Mann-Whitney U检验；否则检验结束。
试验结果：
如表2、图1所示，阴性对照注射等体积的生理盐水后也出现一定的搔抓反应，推测为皮下注射后的应激反应；模型组小鼠颈部皮下注射奥贝胆酸100μg/只后，小鼠出现明显的搔抓耳后给药部位的反应，和阴性对照组相比搔抓次数显著增加(P<0.001)；0.03-1mg/kg外周选择性κ阿片受体激动剂式(III)化合物可剂量依赖性地显著减少搔抓次数(P<0.05-0.001)；0.4mg/kg中枢选择性κ阿片受体激动剂纳呋拉啡组动物未出现搔抓反应；和模型组相比，10mg/kg抗组胺药物氯雷他定组动物的搔抓次数降低(P<0.05)，但搔抓次数显著高于0.3和1mg/kg式(III)化合物组(P<0.05-0.01)及0.4mg/kg纳呋拉啡组(P<0.001)。
表2.式(III)化合物对奥贝胆酸诱导的小鼠瘙痒的抑制作用(Mean±SD，n＝10)
Figure GDA0002921170880000131
Figure GDA0002921170880000141
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001v.s模型组；###P<0.001v.s阴性对照组；§P<0.05,§§§P<0.001v.s氯雷他定组。
结论：
在本试验条件下，奥贝胆酸100μg/只可引起明显的瘙痒；0.03-1mg/kg外周选择性κ阿片受体激动剂式(III)化合物可显著降低小鼠的搔抓次数；0.4mg/kg中枢选择性κ阿片受体激动剂纳呋拉啡同样显著降低小鼠的搔抓次数；10mg/kg抗组胺药物氯雷他定可显著抑制瘙痒，但药效显著弱于0.3mg/kg和1mg/kg式(III)化合物及0.4mg/kg纳呋拉啡。
总之，κ阿片受体激动剂式(III)化合物和纳呋拉啡对奥贝胆酸引起的瘙痒均有显著的抑制作用，0.3、1mg/kg式(III)化合物和0.4mg/kg纳呋拉啡的抑制瘙痒药效强于10mg/kg抗组胺药物氯雷他定。

Claims (17)

1.κ阿片受体激动剂在制备治疗奥贝胆酸或其可药用盐引起的瘙痒的药物中的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂为式(III)化合物，或它的药学上可接受的盐，
Figure FDA0003158664820000011
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为1-1000μg。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为1-100μg。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为0.01-100μg/kg。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为0.1-20μg/kg。
6.一种奥贝胆酸或其可药用盐联合κ阿片受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂为式(III)化合物，或它的药学上可接受的盐，
Figure FDA0003158664820000012
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为1-1000μg。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为1-100μg。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为0.01-100μg/kg。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述的κ阿片受体激动剂的用量为0.1-20μg/kg。
11.根据权利要求6所述的用途，其中所述的奥贝胆酸或其可药用盐的用量为1-1000mg。
12.根据权利要求6所述的用途，其中所述的奥贝胆酸或其可药用盐的用量为1-100mg。
13.根据权利要求6所述的用途，其中所述的奥贝胆酸或其可药用盐的用量为5-20mg。
14.一种药物组合物，含有κ阿片受体激动剂和奥贝胆酸或其可药用盐，以及药学上可接受的载体，其中所述的κ阿片受体激动剂为式(III)化合物，或它的药学上可接受的盐，
Figure FDA0003158664820000021
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述的κ阿片受体激动剂和奥贝胆酸或其可药用盐的重量比为1：100000至1：1000。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述的κ阿片受体激动剂和奥贝胆酸或其可药用盐的重量比为1：50000至1：2000。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述的κ阿片受体激动剂和奥贝胆酸或其可药用盐的重量比为1：12000至1：3000。
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