CN109020958A - 一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种结构如式(I)所示氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法及包含本发明化合物的药物组合物及其用途。动物试验表明，本发明化合物具有良好的药代动力学参数和治疗效果。

Description

一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂

技术领域

本发明属于药物化合物技术领域，特别涉及一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂、其盐、制备方法。本发明还提供了一种包含本发明化合物的药物组合物及其用途。

技术背景

目前，许多药物由于吸收、分布、代谢或排泄(ADME)的性质差的问题，而限制了它们的应用。同时，这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然，应用制剂技术和前药技术，能够在某些程度上改善药物的ADME性质，但是，这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如，代谢快的问题，由于代谢快，药物进入体内还没发挥作用，就被机体代谢掉了，即使活性再高，它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果，就要增加用药量，来增加血药浓度，这样不仅增加治疗费用，而且会带来更多的副作用。所以，如何通过结构的改造或调整，尤其是在不影响其活性的情况下，来提高药物的代谢稳定性，是一个急需解决的问题。

另一个ADME限制在于，许多药物在体内会产生对机体有毒的代谢物，这使得病人在用药时面临有毒代谢物对人体的伤害。

有时候为了改变这一状况，可以引入一种可以快速被人体代谢掉的代谢抑制剂，比如用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物。美国FDA推荐在使用这类药物时可以联合使用利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)抑制剂，该酶是引起代谢作用的主要原因(见Kempf,D.J.et al.,Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦不仅引发副作用，而且给本就采用“鸡尾酒疗法”的HIV病人增加经济负担，而且药物服用量的增加也降低了患者的依从性。相似的，CYP2D6抑制剂奎纳定与右美沙芬联用以减少右美沙芬快速代谢的问题，但是，奎纳定产生的副作用明显限制了它与其他药物联合使用治疗的潜力(见Wang,L et al.,Clinical Pharmacology andTherapeutics,1994,56(6Pt1):659-67；或者FDA在其网站www.accessdata.fda.gov上关于奎纳定的说明)。

改善药物代谢的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。

氢有三种同位素：氕(¹H，Hydrogen,Protium),氘(²H，Deuterium)和氚(³H，Tritium)。其中氘(²H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(¹H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。

氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于H和D的细微差别，这种取代对活性的影响不大，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science 1961,133,102-104)以来，取得了长足的发展，其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物：氘代tetrabenazine(SD-809),通过活性位点的氘代，从而改变代谢，使得药物安全性和有效性得到了改观，临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低，由于其优异的临床效果，Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使得氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.Drug Discov.2016,15,219-221)。

氘同位素及其氘代化合物在众多研究领域得到广泛地应用，氘代化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、可以用于研究药物动力学、药物代谢途径和药物毒理学，近年来，氘代化合物本身可以作为更好的药物来开发。

通过氘代的方法尝试降低药物的代谢速度，增加半衰期，或者是通过氘代来减少有害代谢产物的形成。氘代之后键能的增加能改善药物的ADME特性，从而改善药物的药效，安全性和依从性。同时，由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致，氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性。

Xermelo是一种色氨酸羟化酶抑制剂，由Lexicon Pharmaceuticals公司开发，于2017年2月被美国FDA批准上市，用于治疗类癌综合症腹泻。化学结构式如下：

其最常见不良反应(≥5％)为恶心，头痛，增加GGT，抑郁，胀气，食欲减退，周围水肿，和发热。因此，有必要对该药物的结构进行优化，增加半衰期，以减少药物的给药剂量，降低药物毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂，与Xermelo的药效相同，并且具有比Xermelo的更好药代动力学性质，为合成新型色氨酸羟化酶抑制剂提供新的化合物。

本发明提供的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅分别独立地选自H或者D中的一种，并且，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅至少有一个选自D。

优选地，式(I)化合物选自如下结构：

及其药学上可接受的盐。

本发明参考专利WO2012061576A1制备得到Xermelo的中间体化合物(III)，再与氘代乙醇进行酯化反应得到氘代Xermelo,合成路线如图1所示，

其中，选自如下结构之一：

上述氘代乙醇a、b、c、d均可市售获得。

本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗类癌综合症腹泻，还包括本发明的化合物在生产类癌综合症腹泻中的应用。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐，无机酸盐包括亚硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐，硼酸盐，重硫酸盐，半硫酸盐，烟酸盐，硝酸盐；有机酸如对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐、己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，甲磺酸盐，芳香磺酸盐，2-萘磺酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。

当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗甲状腺癌。通常可按每天约1至约5次或者作为连续给予本公开内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在提供理想治疗效果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。

当本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-15％，更优选占正常给药剂量的约10％至80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。

通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。

此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本公开内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。

口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。

如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。

本发明还提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备抑制色氨酸羟化酶的药物组合物。

附图说明

图1是氘代Xermelo的合成流程图。

图2是氘代化合物(1)的合成流程图。

图3是氘代化合物(2)的合成流程图。

图4是氘代化合物(3)的合成流程图。

图5是氘代化合物(4)的合成流程图。

具体实施方式

本发明化合物的合成

实施例1

氘代化合物(1)的合成如图2所示，

将化合物(III)(2.11g,3.86mmol)加入到无水乙醇(25ml)中,再滴加入浓硫酸(0.5g),加热至回流，搅拌过夜，TLC监控反应完全，减压浓缩除去大部分乙醇，把剩余物加入到冰水中，加入碳酸氢钠直至没有气泡产生，再加入二氯甲烷萃取，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离得到氘代Xermelo化合物(1)，(2.03g,收率91.4％)。LCMS M+1＝576.¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δppm1.10(t,2H),2.24(s,3H),2.86(m,2H),3.64(m,1H),4.00(t,2H),6.36(s,1H),6.61(s,1H),6.91(m,1H),7.18(d,2H),7.46(m,2H),7.71(d,1H),7.86(m,3H)。

实施例2

氘代化合物(2)的合成如图3所示，

参考实施例1的方法制备得到氘代Xermelo化合物(2)。LCMS M+1＝576.¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δppm1.10(d,3H),2.24(s,3H),2.86(m,2H),3.64(m,1H),4.00(q,1H),6.36(s,1H),6.61(s,1H),6.91(m,1H),7.18(d,2H),7.46(m,2H),7.71(d,1H),7.86(m,3H)。

实施例3

氘代化合物(3)的合成如图4所示，

参考实施例1的方法制备得到氘代Xermelo化合物(3)。LCMS M+1＝577.¹H-NMR(400

MHz,CD₃OD):δppm1.10(s,3H),2.24(s,3H),2.86(m,2H),3.64(m,1H),6.36(s,1H),6.61(s,

1H),6.91(m,1H),7.18(d,2H),7.46(m,2H),7.71(d,1H),7.86(m,3H)。

实施例4

氘代化合物(4)的合成如图5所示，

参考实施例1的方法制备得到氘代Xermelo化合物(3)。LCMS M+1＝580.¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δppm 2.24(s,3H),2.86(m,2H),3.64(m,1H),6.36(s,1H),6.61(s,1H),6.91(m,1H),7.18(d,2H),7.46(m,2H),7.71(d,1H),7.86(m,3H)。

实施例5：

大鼠药代动力学试验

为了对新设计和合成的化合物进行全面的了解，我们对化合物1、2、3和4的进行了药代动力学实验。另外，为了证明新设计的化合物比Xermelo在某些特征方面有所改进，我们将Xermelo也进行了药代参数的测试，并把它作为对比参照物。

化合物1、2、3和4和Xermelo首先被溶解在5％的DMSO，10％CremophorELP，和85％的盐水溶液中制成2毫克/升的溶液，此溶液可以被用来对动物进行静脉注射或者口服。本实验用雄性Spraque Dawley大鼠，重量为190克至210克。动脉注射的用药剂量为2毫克/公斤；而口服的剂量是10毫克/公斤。让动物进药后，通过颈静脉在不同的时间点(0，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24小时)来抽取血液样品，每个数据点采用三个不同的大鼠的平均值获得。在分析和测试之前，所有的样品和化合物配料都储存在摄氏负二十度的冰箱中，化合物在血浆中的浓度通过仪器HPLC(Shimadzu)和MS/MS(API3000)来测定。

血浆的处理方法如下：0.05毫升血浆被放至在试管中，加入250微升IS溶液(10纳克/毫升，喹硫平)，经过1分钟涡旋和5分钟离心处理，2微升的上层清液被注入LC/MS/MS仪器中。

表1列举了Xermelo和化合物1、2、3和4在大鼠上通过静脉注射后所得到的一系列药代数据，表2收集了Xermelo，化合物1、2、3和4在大鼠通过口服后所得到的一系列药代数据。

表-1：药代动力学参数比较(动物：鼠；进药方法：静脉注射；剂量：2毫克/公斤)

AUC：血药时曲线下面积；

T1/2：血药消除半衰期；

Tmax：药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；

Cmax：药峰浓度，是指血药的最高浓度；

CL：血药清除率。

表-2：药代动力学参数比较(动物：鼠；进药方法：口服；剂量：10毫克/公斤)

AUC：血药时曲线下面积；

T1/2：血药消除半衰期；

Tmax：药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；

Cmax：药峰浓度，是指血药的最高浓度；

F：生物利用率。

从表1和表2的数据可知，本发明制备的氘代化合物1、2、3、4的T_max与Xermelo的T_max相同，说明氘代化合物1、2、3、4与Xermelo在体内吸收情况类似。化合物1和2的药代动力学性质与Xermelo几乎相同，化合物3和4的药代动力学性质明显优于Xermelo，其中化合物4具有最优的药代动力学性质。

由上可见，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学参数，因而具有更好的药效学和治疗效果。

实施例16：

药物组合物

按常规方法，将上述物质混合均匀后进行压片，并装入铝塑包装，制得1000颗片剂。

Claims (4)

1.一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂，其特征在于，其结构如(I)所示：

及其药学上可接受的盐，其中，

X₁、X₂、X₃、X₄、X₅分别独立地选自H或者D中的一种，并且，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅至少有一个选自D。

2.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂，其特征在于，所述的氘代化合物选自如下：

或其药学上可接受的盐。

3.一种药物组合物，该组合物包含根据权利要求1-2任意一项所述的化合物及其药学上可接受的载体。

4.一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂，其用途是用于类癌综合症腹泻的治疗。