JP7475055B2 - (s)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸の合成法 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本願は、2018年5月25日に出願された米国仮出願第62/676,373号、2019年3月5日に出願された米国仮出願第62/814,026号、および2019年4月18日に出願された米国仮出願第62/835,776号、についての利益と優先権を主張し、これらはすべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸の合成。
スキーム1
スキーム1A
スキーム2
略語: LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド; THF:テトラヒドロフラン; PMB:4-メトキシベンジル; DBDMH:1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン; TPAP:テトラプロピルアンモニウムペルルテナート; CAN:亜硝酸アンモニウムセリウム; DMAP:N,N-ジメチルアミノピリジン
スキーム3
(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)は、Acella Chembio, San Diego, CA 92121、または、AK Scientific, Inc., Union City, CA 94587、から購入した。4-メトキシベンジルクロリドは、AK Scientific, Inc., Union City, CA 94587、から購入した。
2-((ジフルオロメチル)スルフィニル)ピリジン(20)は、Enamine Chemicals, Monmouth Jct., NJ 08852、 Sigma-Aldrich Corp, St Louis, MO、から購入するか、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルおよび2-メルカプトピリジンから合成した。Zhou, Q.; Ruffoni, A.; Gianatassio, R.; Fujiwara, Y.; Sella, E.; Shabat, D.; Baran, P. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3949-3952、参照。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインは、Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA 02451、のAcros Organics部から購入した。TPAPは、Combi Blocks, Inc. San Diego, CA 92126、から購入した。硝酸アンモニウムセリウムは、Alfa Aesar, Ward Hill, MA 01835、から購入した。他の全ての試薬は、Sigma-Aldrich, Fisher Scientific、またはAcros Organics、から購入し、さらに精製することなく使用した。無水溶媒(THF、CH2Cl2、DMF)は、使用前に、活性アルミナと銅担持レドックス触媒で構成されるカラムを通過させることにより精製した。収率は、クロマトグラフィーおよび分光法(1H-NMR)による均質な物質により参照される。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merckシリカゲル60ÅF-254プレコートプレート(厚み:0.25mm)を用いて行い、成分を紫外線(254nm)および/またはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、さまざまなTeledyneカートリッジ(4~80g、40~63μm、60Å)を有するTeledyne Combiflash Rf Plus自動フラッシュ精製システムにより行った。特に断りのない限り、精製は、ヘキサンと酢酸エチルで行った。1Hおよび13C-NMRスペクトルは、Bruker Avance-III NMR分光計で、それぞれ、500MHzおよび126MHzで、CDCl3またはD2Oで測定した。化学シフトはppmで記録し、多重度は、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、sep=セプテット、dd=ダブレット・ダブレット、dt=ダブレット・トリプレット、m=マルチプレット、br=ブロード、の共鳴で示した。カップリング定数は、Hzで記録した。高分解能質量スペクトルデータは、ノースウェスタン大学の統合分子構造教育研究センター(IMSERC:Integrated Molecular Structure Education and Research Center)において、Agilent G1312A HPLCポンプ、およびAgilent G1367B オートインジェクターによるエレクトロスプレーイオン化を用いて、陽イオンモードのAgilent 6210LC-TOF分光計によって得た。分析用HPLCは、Phenomenex Kintex C-18カラム(50×2.1mm、2.6μm)を有する、逆相のAgilent Infinity 1260 HPLCを用いて行い、254nmのUV吸光度で検出した。
(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)の製造
方法A
4-メトキシベンジルアルコール(35.80mL、0.29mol、1.5当量)を濃HCl(300mL)に滴下して加え、1時間撹拌した。水を加え、液体をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。ジエチルエーテルをNa2SO4で乾燥し、約50mLの容量に濃縮した。添加漏斗を取り付けた2Lフラスコに、(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)(21.00g、0.19mol)、DMF(600mL)、およびTHF(600mL)を加え、フラスコを0℃に冷却した。NaH(8.45g、0.21mol、1.1当量、鉱油中60%分散液)を少しずつ加えた。フラスコをN2下に置き、30分間撹拌した。Et2O/PMBCl溶液を添加漏斗に移し、0℃で滴下して加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。完了後、THFを真空で除去し、ジエチルエーテルと水を加えた。固体をろ過し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせて食塩水(2×200mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濃縮した後、黄色の油を得た。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、32.2g(0.14mol、収率73%)の、保護された(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)、を得た。スペクトルは文献のものと一致した。Qiu, J.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2000, 43, 706-720、参照。
オーバーヘッドスターラー/テフロン(商標)パドルを有する乾燥した2リットルの3つ口丸底フラスコに、500ml滴下漏斗、およびセラムキャップ/Kタイプ熱電対/N2針を取り付けた。(1R,4S)-(-)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン、(-)-2(25gm、229mmol、1当量)を、フラスコ内で無水THF(600ml)に溶解し、滴下漏斗にLiHMDS溶液(1Mのトルエン溶液)を入れた。フラスコの内容物を-40℃に冷却し、LiHMDS溶液(252ml、252mmol、1.2当量)を、温度を約-35~40℃に保ちながら、フラスコに一滴ずつ加えた。フラスコの内容物は増粘し始め、塩基添加の終わりにはやわらかいゲルになった。LiHMDSをすべて添加した後、反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、500ml滴下漏斗を取り外し、4-メトキシベンジルクロリド(37.2gm、240.5mmol、1.05当量)を入れたより小さな125ml滴下漏斗と取り換えた。該ハロゲン化物を反応フラスコに滴下して加えた。該クロリドの約1/4を加えたとき、テトラブチルアンモニウムヨージド粉末(1.3g、3.44mmol、0.015当量)を一度に加えた。すべての4-メトキシベンジルクロリドを加えたとき、フラスコをまず室温に温め、次に加熱マントル内で60℃に温めた。ベンジル化反応の進行は、hplcおよびlcmsによって経時的に追跡した。60℃で2日後、反応が、ラクタム(-)(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)への変換~85%に達したときに、反応をワークアップした。反応溶液中の微細な固体沈殿物を、真空下、大きさ17cmのブフナー漏斗/ろ紙を通してろ過することによって除去した。残渣をTHF(200ml)で洗浄し、元のろ液と集め、合わせたゴールデンイエローのろ液を濃縮した(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)。残った金色の油をEtOAc(350ml)に溶解し、水(250ml)で洗浄した。相を分離した後、水層をEtOAc(2×100ml)で逆抽出した。EtOAc層を合わせ、無水Na2SO4粉末により乾燥し、ろ過し、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得た。この粗生成物を、340gのシリカカラムを有するBiotageのクロマトグラフィーにより、EtOAc-ヘキサングラジエント[15%(2CV) 15-75%(8CV) 100%(3CV)]で、画分を25×150mmチューブで収集することによって、精製した。画分を含む生成物を合わせて濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得て、真空ラインで数時間ポンプダウンした。
NaH(40.3g、1.01mol、純度60%、1.1当量)およびBu4NI(16.9g、45.8mmol、0.05当量)を、THF(300mL)に加え、次いで、(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(100.0g、916.3mmol、1当量)のDMF(900mL)液を、0℃で混合物に滴下して加えた。混合物を0.5時間撹拌し、パラメトキシベンジルクロリド(215.2g、1.37mol、186.5mL、1.50当量)を、0℃で上記の混合物に滴下して加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.20)は、反応物が完全に消費されたことを示した。混合物をMTBE(2L)で希釈し、水(3.5L)を加えた。固体をろ過し、層を分離した。水層をMTBE(800mL×2)で抽出し、有機層を合わせて食塩水(1L×2)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、残渣を黄色の油として得た。残渣を石油エーテル:酢酸エチル(10:1~1:1)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油を得た。粗製の(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)(89.5g、390.3mmol、収率42.6%)が、黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)の製造
方法A
(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)(10.00g、43.62mmol)のAcOH(110.0mL)溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(7.48g、26.17mmol、0.6当量)を加えた。反応物を6時間撹拌し、終了後、水を加えた。水層をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、1MのNaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)(14.40g、39.25mmol、収率90%)を粘性の油として得た。スペクトルは文献のものと一致した。Qiu, J.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2000, 43, 706-720、参照。
(1R,4R)-(-)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(15.5g、67.60mmol、1当量)を、撹拌棒を入れた250mlの丸底フラスコ中で、氷酢酸(125ml)に溶解した。この酸性溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジ-メチルヒダントイン(9.7g、33.43mmol、0.5当量)を、室温で10分間に複数のバッチで加えた。セラムキャップ/窒素針をフラスコの首に取り付け、反応混合物を室温で一晩撹拌した。すべての二臭化物を添加した後、20分後に、最初の濁った黄色の溶液は透明なゴールデンイエローに変わった。反応の進行は、hplcおよびlcmsによってモニタリングした。一晩撹拌した後、反応溶媒を除去(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、55℃)して、暗いゴールデンイエローの液体を得て、これを次にジクロロメタン(200ml)に溶解した。水(100ml)を加え、混合物を1Lのエルレンマイヤーフラスコに移した。10%亜硫酸ナトリウム溶液(75ml)を加え、三角フラスコ内で30分激しく撹拌して、未反応のジブロモヒダントインを潰した。さらに水(100ml)を加え、次いで、3Mの水酸化ナトリウムをゆっくり加え、三角フラスコ内で回し、水層をpH=7(pH試験紙)にした。フラスコの内容物を1Lの分離漏斗に移し、三角フラスコをジクロロメタン(100ml)ですすぎ、すすいだ液を漏斗で合わせた。相分離したジクロロメタン層を取り置き、水層をジクロロメタン(2×100ml)で逆抽出し、元の取り置いた抽出物と合わせ、飽和NaHCO3(250ml)、水(250ml)、および食塩水(250ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4粉末で乾燥し、ろ過し、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得た。この粗生成物を、340gのシリカカラムを用いたBiotageのクロマトグラフィーにより、EtOAc-ヘキサングラジエント[15%(1CV) 15-75%(7.5CV) 100%(3CV)]で精製し、画分を25×150mmチューブで収集した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮し(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得て、これを真空ラインでさらに数時間ポンプダウンして、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-6-イルアセテート(4)(23g;82%)を得た。
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)の製造
方法A
(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)(12.8g、34.7mmol)をMeOH(270mL)に溶解し、K2CO3(14.40g、104.28mmol、3.0当量)を加えた。反応物を1時間撹拌し、ろ過し、次いで濃縮した。酢酸エチルと水を加え、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、オフホワイトの固体((1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン)(25)を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
この化合物を500mLのフラスコに入れ、アルゴンでパージした。ジクロロメタン(170mL)を加え、続いて4Åモレキュラーシーブ(10g)を加えた。次に、TPAP(122.2mg、0.35mmol、0.01当量)およびNMO(8.14g、69.52mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、20mLの容量に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラムに直接入れた。得られた黄色がかった固体をヘキサン/酢酸エチルによって再結晶化して、白色の粉末(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)(5.96g、18.38mmol、収率52%)が得られた。スペクトルは文献のものと一致した。Qiu, J.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2000, 43, 706-720、参照。
(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)(25.5g、69.2mmol)をMeOH(300mL)に溶解し、K2CO3(30g、0.23mol、3当量)を加えた。反応物を1時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチルと水を加え、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、オフホワイトの固体((1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン)を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
3つ口フラスコに、バブリングさせるベントライン、窒素注入口を有する滴下漏斗、およびセプタムを取り付けた。ジクロロメタン(160mL)を加え、フラスコを窒素でパージした。塩化オキサリル(8.40mL、98.0mmol、1.4当量)を加え、反応物を-78℃に冷却した。DMSO(11.60mL、0.16mol、2.3当量)を添加漏斗に加え、次いで、激しいガスの発生を制御する速度でゆっくりと滴下して加えた。添加後、反応物を-78℃で10分間撹拌した。脱アシル化した物質をジクロロメタン(160mL)に溶解し、添加漏斗を介して反応物にゆっくりと加えた。反応物を-78℃で10分間撹拌した。次に、トリエチルアミン(68.3mL、0.49mol、7当量)を添加漏斗を介して滴下して加えた。終了後、反応物を-78℃で10分間撹拌し、室温に温め、1MのHClでクエンチした。分離後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ドラフト内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を、ベージュの固体として得た(13.5g、41.7mmol、収率60%)。
(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)(96.5g、262.0mmol、1当量)のMeOH(680mL)液に、K2CO3(108.6g、786.2mmol、3当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.65)により、反応の終了が示された。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黒褐色の固体を得た。MTBE(500mL)を褐色の固体に加え、混合物を3時間撹拌し、次いで、ろ過してろ液を得て、これを減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物(76.5g、234.5mmol、収率89.5%)がオフホワイトの固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
上記の粗化合物(76.5g、234.5mmol、1当量)をMeCN(400mL)に加えた。IBX(65.6g、234.5mmol、1.0当量)を、20~30℃で0.5時間、上記の混合物に一度に加えた。反応混合物を75~80℃で2時間撹拌し、その後、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.23)により、反応の終了が示された。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル:酢酸エチル(20:1~1:1)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)(48.5g、149.6mmol、収率63.7%)を、オフホワイトの固体として得た。
(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)の製造
(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン-6-イルアセテート(4)(22.25g、60.42mmol、1当量)を、500mlの丸底フラスコ内で、メタノール(120ml)と水(15ml)の混合溶媒に溶解した。炭酸カリウム粉末(12.5g、90.45mmol、1.5当量)をゴールデンイエローの溶液に加え、得られた濁った反応混合物をセラムキャップ/N2針で密封し、室温で一晩撹拌した。反応の進行は、lcmsおよびhplcによってモニタリングした。揮発分をエバポレート(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)することにより、反応物をワークアップした。エバポレートにより得た暗いゴールデンイエローの油に蒸留水(200ml)を加えた。水層のpHを1Mの塩酸でpH=7に調整し、生成物をジクロロメタン(200ml、次に2×150ml)で抽出した。ジクロロメタンの抽出物を合わせ、水(200ml)、食塩水(250ml)で洗浄し、Na2SO4粉末で乾燥させた。乾燥した抽出物をろ過し、使用済みの乾燥剤をジクロロメタン(2×50ml)ですすぎ、合わせた抽出物を濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの油を得た。ゴールデンイエローの生成物を2つのほぼ等しい分量に分割し、各部分を、EtOAcヘキサングラジエント[20%(1CV) 20-100%(7CV) 100%(5CV)]で、100gのシリカカラムのBiotageのクロマトグラフィーによって精製し、25×150mmチューブに画分を収集した。生成物の画分を合わせ、濃縮し(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得て、真空ラインで数時間ポンプダウンした。2つのクロマトグラフィーの精製サンプル(20g)を合わせ、ヘキサン-EtOAcにより結晶化させた。結晶の最初の生成物を収集した(17g)。母液を濃縮し、ヘキサン-EtOAcにより結晶化して、結晶の2番目の生成物(2g)を得た。(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)が、白色の結晶性粉末として得られた(合計-15g;75%)。
スワーン酸化による(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)の製造
オーバーヘッドスターラー、50mlの滴下漏斗、およびセラムキャップ/熱電対/N2針を取り付けた1リットルの3つ口丸底フラスコに、塩化オキサリル(3.4g(2.3ml)、1.25当量)およびジクロロメタン(90ml)の溶液を入れ、撹拌した酸塩化物の溶液を、アセトン/CO2冷却浴で-60℃に冷却した。滴下漏斗に、DMSO(2.6g(2.35ml)、1.5当量)のジクロロメタン(18ml)溶液を入れ、これを冷却した酸塩化物溶液に、3分で加えた。得られた混合物を-60℃で7分間撹拌し、次いで溶液に、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-3-オン(25)(7.2g、22.1mmol、1当量)を10分で加えた。反応混合物を-60℃で25分間維持し、次にトリメチルアミン(21.5ml、7当量)をそのままで滴下漏斗に入れ、フラスコに加えた。得られた乳白色の溶液を1時間冷却して維持し、反応をhplc/lcmsでチェックし、その後、ワークアップ前の2.5時間に反応物を室温まで温めた。飽和食塩水(125ml)をフラスコに加え、次いで、ワークアップにジエチルエーテル(125ml)を加えた。クエンチした反応物を1Lの分液漏斗に移した。上層を取り置き、水性の下層をジエチルエーテル(2×125ml)で抽出した。これらのエーテル抽出物を元の抽出物と合わせ、これを1Mの塩酸(125ml)、食塩水(125ml)および水(50ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4粉末で乾燥し、ろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン(2×50ml)で洗浄し、洗浄液をろ液と合わせた。揮発分を除去すると(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、黄色の液体が得られ、放置すると固化した。固体をEtOAcヘキサンにより結晶化し、第1の生成物(5.31g)を得た。母液を濃縮し、結晶化して、第2の生成物(1.36g)を得た。2回目の結晶化から得られた母液を、EtOAc-ヘキサングラジエント[20%(2CV)、20-100%(8CV)、100%(2CV)]で溶出する、25gのシリカカラムを有するBiotageで精製し、画分を16×150mmチューブに収集した。クロマトグラフィーから250mgの生成物が得られた。(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)の合計収量は、6.8g(収率94%)であった。
TPAP酸化による(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)の製造
オーバーヘッドスターラーおよびセラムキャップ/熱電対/N2針を有する2リットルの3つ口丸底フラスコに、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-3-オン(25)(12g、36.8mmol、1当量)、4-モルホリン-N-オキシド(12.9g、110mmol、3当量)、および4Aモレキュラーシーブ粉末を含む塩化メチレン(400ml)液を入れた。次いで、触媒量のTPAP(25mg、0.07mmol、0.002当量)を加えた。溶液を窒素下、室温で撹拌して、時間の経過とともに暗くなる緑色の溶液とした。反応をlc-msで毎日モニタリングした。2日目に反応が遅くなり、反応物を、フィルターフラスコおよび真空源を用いてセライト(登録商標)パッドを通してろ過した。溶液を2リットルの3つ口丸底反応フラスコに戻し、新たな4-モルホリン-N-オキシド(5.5g)、4Aモレキュラーシーブ粉末(10g)およびTPAP(25mg)を入れた。3日目に反応が遅くなり、反応物をろ過し、新たなNMO(5.5g)、4Aシーブ(10g)およびTPAP(25mg)で、再開させた。4日目の終わりには、ブロモアルコールが~7%で残存し、TPAP酸化反応をワークアップした。反応溶液中の固体を、ブフナーフラスコおよび真空源を用いて、0.5cmの砂、0.5cmの無水Na2SO4粉末および1cmの深さのセライトを充填したプラスチック焼結漏斗でろ過することによって、除去した。ろ液の流れが無色になるまで、フィルターケーキをジクロロメタン(2×100mlおよび50ml)で洗浄した。ろ液を濃縮すると(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、暗い金色の油が得られ、これはガラス表面に固化の兆候が示された。粗生成物を半分に分割し、各半分を、EtOAc-ヘキサングラジエント20%(1CV)、20-100%(7.5CV)および100%(4CV)で溶出する、シリカゲル(100g)のBiotageのクロマトグラフィーにかけ、25×150mmチューブに画分を収集した。2つのクロマトグラフィーからの生成物の画分を合わせて、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、白色の粉末を得た。
粉末をEtOAc-ヘキサンにより結晶化して、第1の結晶生成物(8.5g)を得た。母液を濃縮し、結晶化して、第2の生成物(1.5g)を得た。(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)の合計収量は10g(80%)であった。
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)の製造
方法A
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)(1.00g、3.09mmol)、および2-((ジフルオロメチル)スルフィニル)ピリジン(20)(715.10mg、3.70mmol、1.2当量)を丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。DMF(15mL)を加え、反応物を-55~-65℃に冷却した。KOtBu(623.0mg、5.55mmol、1.8当量、DMF中0.5M)をシリンジポンプで1時間かけて加えた。温度は-55から-65℃の間に維持した。添加終了後、反応物を-60℃でさらに30分間撹拌した。飽和NH4Cl(5.00mL)を加え、反応物を-60℃で5分間撹拌した後、6MのHCl(5.00mL)を加えた。-60℃で5分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、次いで、65℃で1時間温めた。冷却後、反応物を食塩水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、食塩水(10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体(620.0mg、1.73mmol、収率58%)を得た。
[α]D 23℃ = -46.6 4 (c 0.80, CHCl3); m.p. 85-87℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 0H), 4.14 (s, 0H), 3.90 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.00 (s, 0H), 2.83 (dq, J = 14.6, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H). 図1参照。13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.0, 159.5, 153.9 (dd, J = 287.5, 283.8 Hz), 129.7, 127.5, 114.3, 87.1 (dd, J = 24.9, 23.5 Hz), 63.4, 63.3, 55.3, 50.8 (d, J = 17.1 Hz), 44.6, 24.8. 図2参照。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.15 (dp, J = 55.1, 2.7 Hz), -88.88 (dq, J = 54.8, 2.8 Hz). 図3参照。IR (フィルム, cm-1) 3013, 1785, 1683, 1551; HMRS (ESI+) calc'd for C15H14BrF2NO2+Na+: 380.0074; 検出 380.0075.
2-(ジフルオロメチルスルホニル)ピリジン(20)(2.5gm、12.94mmol、1.2当量)、および(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)(3.5gm、10.8mmol、1当量)を、撹拌棒を有する丸底フラスコで混合し、ジメチルホルムアミド(32ml)を加えた。得られた黄色の溶液をセラムキャップ/N2針/熱電対により密封し、-40℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)溶液(15.1ml、15.1mmol、1.4当量)を、温度を-40℃~-35℃に維持しながら、加えた。塩基を加えると、反応液は濃いオレンジ色に変わった。得られた反応混合物を-40℃で1時間撹拌し、次いで徐々に室温に温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液(10ml)でクエンチし、10分間撹拌し、3Mの塩酸(40ml)を加え、10分間撹拌し、フラスコの内容物を60℃の加熱浴中で1.5時間加熱し、その後、室温に冷却した。水(35ml)を加え、反応物をtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)(3×75ml)で抽出した。エーテル抽出物を1つにまとめ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4粉末で乾燥させ、Chem-R-Usプラスチック焼結漏斗でろ過して使用済み乾燥剤を除去した。ろ液を濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、薄い褐色の油を得た。粗生成物を、EtOAc-ヘキサングラジエント[15%(1CV) 15-75%(7.5CV) 100%(3CV)]による、100gのシリカカラムのBiotageのクロマトグラフィーによって精製し、画分を16×100mmチューブで収集した。生成物の画分を合わせ、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得て、これを数時間、真空ラインでポンプダウンして、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)(2.5g;63%)を得た。
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)(48.5g、149.6mmol、1当量)、および2-((ジフルオロメチル)スルフィニル)ピリジン(20)(31.8g、164.6mmol、1.1当量)のDMF(800mL)溶液に、t-BuOK(30.2g、269.3mmol、1.8当量)のDMF(800mL)溶液を、-57~-52℃で、非常にゆっくりと滴下して加えた。反応物を-55℃で0.5時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液(400mL)を-30℃未満の温度で反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。添加後、6NのHCl溶液(360mL)を-20℃未満で上記の混合物に添加した。混合物を10℃に温め、65℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.50)は新しいスポットを示した。混合物を水(4L)に加え、MTBE(2L×2)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(2L)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を赤色の油として得た。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル(20:1~1:1)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)(32.5g、90.7mmol、収率60.6%)を白色の固体として得た。
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)の製造
方法A
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)(140mg、0.39mmol)を、MeCN(2.0mL)に加え、0℃に冷却した。硝酸アンモニウムセリウム(643.5mg、1.17mmol、3当量)のH2O(0.75mL)液を滴下して加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。終了後、水を加え、溶液を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を白色の固体として得た(75mg、0.315mmol、収率80%)。
[α]D 23℃ = +38.5 (c 0.90, CHCl3); m.p. 139-141℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.87 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.87 (dq, J = 15.4, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H). 図4参照。3C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.9, 153.5 (t, J = 287.5 Hz), 88.7 (t, J = 24.1 Hz), 60.6, 51.5, 50.3, 24.3. 図5参照。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.60 (dq, J = 55.1, 2.8 Hz), -88.88 (dp, J = 54.6, 2.5 Hz). 図6参照。IR (フィルム, cm-1) 3249. 1788, 1678, 1397; HMRS (ESI+) calc'd for C7H6BrF2NO+H+: 237.9679; 検出 237.9678.
酸化的開裂反応を実施する10分前に、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(CAN)(6.4g)11.67mmol、2.94当量)の蒸留水20mlの水溶液を調製した。(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(1.4g、3.91mmol、1当量)をアセトニトリル(70ml)に溶解し、丸底フラスコ内で撹拌棒によって撹拌した。CAN水溶液をフラスコに一滴ずつ加え、得られた混合物を室温で数時間撹拌し、hplcおよびlcmsによって反応の進行をモニタリングした。反応物を500mlの分液漏斗に入れることによって反応物をワークアップし、次いで、EtOAc(300ml)を加え、振とうし、上層を取り置いた。下の水層をさらにEtOAc(2×50ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を1つに合わせ、水(4×10ml)および飽和食塩水(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。プラスチック焼結漏斗でろ過して使用済みの乾燥剤を除去した後、ろ液を濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、薄い褐色の油を得た。粗生成物を、EtOAc-ヘキサングラジエント[15%(1CV) 15-75%(7.5CV) 100%(3CV)]による、25gのシリカカラムのBiotageのクロマトグラフィーにより精製し、画分を16×100mmチューブで収集した。画分を含む生成物を合わせ、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得て、数時間真空ラインでポンプダウンして、精製された(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)(0.65g;70%)を得た。
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)、およびメチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)の製造
方法A
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)(890.0mg、3.74mmol)をジクロロメタン(18.0mL)に加え、次いで、Boc2O(978.8mg、4.49mmol、1.2当量)、DMAP(45.7mg、0.37mmol、0.1当量)、およびEt3N(0.78mL、5.61mmol、1.5当量)を順に加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで、1MのHCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を含む油をメタノール(18.0mL)に溶解し、次いで、K2CO3(1.55g、11.21mmol、3.0当量)を加え、反応物を6時間撹拌した。LC/MS(ラクタムのメタノール分解が最初の10分で発生)で示された終了の後、反応物を食塩水で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)を白色の固体として得た(570mg、1.97mmol、収率52%)。
[α]D 23℃ = +104.8 (c 0.50, CHCl3); m.p. 95-97℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 20.3, 2.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H). 図7参照。13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.3, 154.7, 154.6, 152.4 (t, J = 288.5 Hz), 150.1, 140.6, 135.5, 88.9 (dd, J = 21.8, 20.2 Hz), 80.1, 55.3, 51.9, 31.1, 28.3. 図8参照。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -84.49 (d, J = 43.6 Hz), -85.91 (d, J = 43.4 Hz). 図9参照。IR (フィルム, cm-1) 3347, 2987, 1773, 1681; HMRS (ESI+) calc'd for C13H17F2NO4+Na+: 312.1023; 検出 312.1018.
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)(14.4g、60.5mmol、1当量)のDCM(150mL)溶液に、DMAP(739.0mg、6.05mmol、0.1当量)およびTEA(9.18g、90.7mmol、12.6mL、1.5当量)を加えた。次いで、(Boc)2O(15.8g、72.6mmol、16.6mL、1.2当量)をゆっくりと加えた。添加後、混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.20)は、反応が完了したことを示した。混合物を、1NのHCl溶液でpH=3~4に調整し、次いで、有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)(7.50g、クルード)を、黒褐色の固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)(7.50g、22.1mmol、1当量)を、MeOH(55mL)に溶解し、次いで、CH3ONa(1.44g、26.6mmol、1.2当量)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.70)は、反応が完了したことを示した。反応混合物に水(100mL)を加え、混合物をMTBE(200mL×2)で抽出し、食塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤色の固体の残渣(クルード)を得た。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル(20:1~1:1)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)(5.20g、17.9mmol、収率81.0%)を、白色の固体として得た。
tert-ブチル (1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(8)の製造
この反応に使用したジクロロメタン(30ml)は、反応に使用する直前に、ガス分散管と窒素で脱酸素した。(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-3-オン(7)(1.4g、5.88mmol、1当量)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.56g、11.73mmol、2当量)を、100mlの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(30ml)に溶解した。4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP)(0.3g、2.46mmol、7.3当量)を、トリエチルアミン(6ml、43mmol、0.4当量)に溶解し、次いで、このアミンを窒素雰囲気下で一滴ずつ反応物に加えた。得られたフラスコ内の反応混合物を、セラムキャップ/N2針で密封し、内容物を室温で1時間撹拌した。少量のサンプルを取り出し、反応の進行をhplcおよびlcmsでチェックした。ワークアップにおいて、揮発分を除去して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、周囲温度)、暗いゴールデンイエローの液体を得た。液体をジクロロメタン(50ml)に取り、1Mの塩酸(25ml)で分配し、食塩水(50ml)で洗浄した。抽出物を無水Na2SO4粉末で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、周囲温度)、褐色の油を得た。粗生成物を、EtOAc-ヘキサングラジエント[15%(1CV) 15-75%(7.5CV) 100%(3CV)]による、25gのシリカカラムのBiotageのクロマトグラフィーで精製し、画分を16×100mmチューブで収集した。画分を含む生成物を合わせ、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの液体を得て、これを真空ラインで数時間ポンプダウンして、精製されたtert-ブチル (1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.65g;82%)を得た。
(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)の製造
この反応で使用したメタノール-水(3:1、v/v)溶媒は、反応で使用する直前にガス分散管と窒素で脱酸素した。tert-ブチル (1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボキシレート(8)(1.6g、4.73mmol、1当量)を水含有メタノール(35ml)に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌棒で撹拌し、炭酸カリウム粉末(1.96g、14.18mmol、3当量)を溶液に一度に加えた。反応フラスコをセラムキャップおよび窒素針で密封し、内部の混合物を12時間撹拌した。ジクロロメタン(50ml)を加えた後、二相の粗反応混合物を1Mの塩酸で酸性化して過剰の炭酸カリウムを潰し、pHを7にした(pH試験紙)。相を分割し、揮発分をジクロロメタン層から除去した。粗生成物を、メタノール-CH2Chグラジエント[1%(1CV) 1-20%(7.5CV) 20%(3CV)]による、25gのシリカカラムのBiotageのクロマトグラフィーにより精製し、画分を16×100mmチューブで収集した。画分を含む生成物を合わせ、濃縮して(ロータリーエバポレーター/真空/水浴、40℃)、ゴールデンイエローの固体を得て、これを真空ラインで数時間ポンプダウンして、精製された(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)(0.733g;56%)を得た。
(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸塩酸塩(1)の製造
方法A
メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)(570.0mg、1.97mmol)をジオキサン(1.00mL)に溶解し、6MのHCl(9mL)を加えた。80℃で2時間加熱した後、反応物を濃縮して、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸塩酸塩(1)を、薄い褐色の粉末として得た(403.0mg、1.90mmol、収率97%)。エタノール/ジエチルエーテルによる結晶化により、純度が>99%に向上した。
[α]D 23℃ = +67.2 (c 0.90, H2O); m.p. 207℃ (decomp.); 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 6.59 (s, 1H), 4.70 (s, 13H), 3.39 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 20.8 Hz, 1H). 図10参照。13C NMR (126 MHz, D2O) δ 167.2, 153.0 (dd, J = 290.1, 288.4 Hz), 141.8, 134.3, 86.1 (dd, J = 26.6, 21.2 Hz), 54.8 (d, J = 5.7 Hz), 31.1. 図11参照。19F NMR (470 MHz, D2O) δ -83.1 (dq, J = 40.8, 2.8 Hz), -83.5 (dq, J = 40.4, 2.1 Hz). 図12参照。IR (フィルム, cm-1) 3348, 3075, 2981, 2883, 2829, 2600, 2434, 1771, 1686; HMRS (ESI-) calc'd for C7H7F2NO2-H: 174.0372; 検出 174.0369.
(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)(5.20g、17.9mmol、1当量)を、4MのHCl(g)/EtOAc(100mL)に加え、混合物を20~30℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、Rf=0)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、メチル (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート塩酸塩(3.00g、クルード、HCl塩)を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。上記の化合物(3.00g、13.3mmol、1.0当量)をMeOH(15mL)に加え、LiOH・H2O(1.39g、33.2mmol、2.5当量)のH2O(10mL)溶液を上記の混合物に、20~30℃でゆっくり加えた。混合物を20~30℃で3時間撹拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=5:1、Rf=0.40)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を6MのHCl溶液でpH=2~3に調整し、濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC(Agela C18 330g;移動相:[水(0.1%HCl)-MeOH];B%:10%-20%、20min、70mL/min)で精製することにより、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸塩酸塩(1)(1.80g、8.46mmol、収率63.7%、純度99.5%)を白色の固体として得た。
(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸塩酸塩(1)の製造
6Nの塩酸を、濃塩酸(10ml)と水(10ml)を混合して調製した。この反応で使用したTHFは、反応に使用する直前にガス分散管と窒素で脱酸素した。(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)-シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)を、THF(2ml)に溶解し、撹拌棒を有する10mlの丸底フラスコで撹拌した。6Mの塩酸(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、THFおよび水を活性のある窒素ガス流によって一晩除去した。ピンク色の固体残渣を真空ラインで数時間ポンプダウンして残留溶媒を除去して、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレン)-1-シクロペンテン-1-カルボン酸塩酸塩(1)をピンク色の固体として得た(~100mg;86%)。
Claims (40)
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその塩の製造方法であって、
(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)を、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)に変換すること;
(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)に変換すること;
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)に変換すること;
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)に変換すること;
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)に変換すること;
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を、メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)、または、エチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレートに変換すること;および、
メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)、または、エチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレートを、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)に変換することであって、次いで任意に酸性化してその塩酸塩を得てもよいこと、
を含む、製造方法。 - (1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)が、(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)に変換され;そして、(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)が、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)に変換される、請求項1に記載の方法。
- (1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)を、a.PMBOH、HCl、NaH、THF/DMF;および、b.DBDMH、AcOH、と反応させて、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を、a.K2CO3、アルコール;および、b.2-ヨードキシ安息香酸(IBX)、MeCN、と反応させて、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を、a.K2CO3、アルコール;および、b.TPAP、NMO、と反応させて、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を、2-((ジフルオロメチル)スルフィニル)ピリジン(20)、KOtBu、DMF、NH4Cl、HCl、と反応させて、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を、tert-BuLi、およびF2CHP(O)(OEt)2と反応させて、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を、CAN、MeCN、H2O、と反応させて、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を、Boc2O、DMAP、Et3N、CH2Cl2、と反応させて、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を、K2CO3、メタノールまたはエタノール、と反応させて、メチルまたはエチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレートを得る、請求項1に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を、K2CO3、メタノール、CH3ONa、と反応させて、メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)を得る、請求項1に記載の方法。
- メチルまたはエチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレートを、HClと反応させて、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩を得る、請求項1に記載の方法。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその塩の製造方法であって、
(1R,4S)-(-)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)を、(1R,4S)-(-)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)に変換すること;
(1R,4S)-(-)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)を、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)に変換すること;
(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)に変換すること;
(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)を、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)に変換すること;
(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)に変換すること;
(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)に変換すること;
(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)に変換すること;
(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を、(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)に変換すること;および、
(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)を、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)に変換することであって、次いで任意に酸性化してその塩酸塩を得てもよいこと、
を含む、製造方法。 - (1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)を、4-メトキシベンジルクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、と反応させて、(1R,4S)-(-)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)を得る、請求項13に記載の方法
- (1R,4S)-(-)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)を、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと反応させて、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)を、メタノール中で炭酸カリウムと反応させて、(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)を、ジクロロメタン、DMSO、およびトリエチルアミン中で、塩化オキサリルと反応させて、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,6S,7R)-(+)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)を、ジクロロメタン中で4-メチルモルホリン-N-オキシド、およびテトラプロピルアンモニウムペルルチナート、と反応させて、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)を、DMF中で2-((ジフルオロメチル)スルフィニル)ピリジン(20)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させ、NH4Clでクエンチして、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を得る、請求項13に記載の方法。
- アセトニトリル中で(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)を、硝酸アンモニウムセリウム(IV)、MeCN、H2O、と反応させて、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)を、Boc2O、DMAP、Et3N、CH2Cl2、と反応させて、(1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-(+)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)を、K2CO3、メタノールまたはエタノール、と反応させて、(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)を得る、請求項13に記載の方法。
- (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)を、HClと反応させて、(S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩を得る、請求項13に記載の方法。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)またはその薬学的に許容される塩。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)またはその薬学的に許容される塩。
- (1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)またはその薬学的に許容される塩。
- メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)またはその薬学的に許容される塩。
- (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)またはその薬学的に許容される塩。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および以下の化合物の1つまたは複数:(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)、(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)、または、メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)、(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(19)、または前記の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4S)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4R,6S,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルアセテート(4)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(25)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3,6-ジオン(5)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(6)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(7)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、(1R,4R,7R)-7-ブロモ-6-(ジフルオロメチレン)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(8)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、メチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(9)またはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
- (S)-3-アミノ-4-(ジフルオロメチレニル)シクロペンタ-1-エン-1-カルボン酸(1)またはその薬学的に許容される塩、および、エチル (S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ジフルオロメチレン)シクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
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