CN112513006A - 用于合成(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的工艺 - Google Patents

用于合成(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的工艺 Download PDF

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Abstract

本文提供了用于制备(S)‑3‑氨基‑4‑(二氟亚甲基)环戊‑1‑烯‑1‑甲酸的工艺、化合物和组合物。本文还提供了含有(S)‑3‑氨基‑4‑(二氟亚甲基)环戊‑1‑烯‑1‑甲酸的药物组合物。

Description

用于合成(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的 工艺
本发明在由美国国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的R01DA030604的政府支持下进行。政府在本发明中具有某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月25日提交的美国临时申请第62/676,373号；2019年3月5日提交的美国临时申请第62/814,026号；和2019年4月18日提交的美国临时申请第62/835,776号的权益和优先权，它们全部通过引用以其整体并入本文。
技术领域
(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸((S)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid)的合成。
背景
(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸是γ-氨基丁酸氨基转移酶(GABA-AT)的抑制剂，并且已被示出为癫痫、成瘾和肝细胞癌的可能的治疗(treatment)。参见，例如，美国专利第9,670,141号和Juncosa等人,J.Am.Chem.Soc.2018,140,2151-2164。GABA是中枢神经系统(CNS)中的抑制性神经递质。当脑中的GABA浓度下降到低于阈值水平时，可能发生惊厥。升高GABA水平已被示出停止惊厥。此外，GABA浓度的增加拮抗多巴胺从伏隔核(nucleus accumbens)中的释放并且被认为是成瘾的可能的治疗，伏隔核是下丘脑的与奖励和动机有关的区域。不幸地，直接施用GABA是不可行的，因为GABA不穿过血脑屏障。然而，GABA浓度可以通过抑制GABA氨基转移酶(GABA-AT)来增加。4-氨基己-5-烯酸，也被称为氨己烯酸(作为
Figure BDA0002911789560000021
市售)，目前是FDA批准的唯一的用于治疗婴儿痉挛症的GABA-AT的抑制剂，并且已被示出为成瘾的可能的治疗。然而，氨己烯酸需要大剂量(1g/天-3g/天)，抑制多种GABA受体，并且在延长使用的情况下，引起25％-40％的患者的视网膜损伤。
大鼠的体内研究指示，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸在抑制暴露于可卡因或尼古丁之后的纹状体中的多巴胺的释放方面优于先前的GABA-AT的抑制剂。(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸不抑制脱靶氨基转移酶，如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶。另外，它不抑制hERG钾离子通道或多种微粒体细胞色素P450酶。
根据现有技术，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸已经由(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-甲酸((1S,3S)-3-amino-4-(difluoromethylidene)cyclopentane-1-carboxylic acid)(也被称为CPP-115)以六个步骤合成。
Figure BDA0002911789560000022
还参见，例如，Juncosa等人,J.Am.Chem.Soc.,同上，和美国专利第7,381,748号、第6,794,413号和第9,670,141号，各自通过引用以其整体并入本文。
CPP-115是GABA-AT的抑制剂，并且目前在用于治疗癫痫的临床试验中。已经确定，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸作为GABA-AT的活化剂比CPP-115更有效9.8倍。由于CPP-115的合成需要8步，因此从商业起始材料到(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的总合成步骤计数为14步，其中总收率为3.7％。CPP-115的合成涉及使用高度易燃的叔丁基锂(以克量级计)来安装1,1’-二氟烯烃，这限制了反应可以进行的规模。此外，现有的合成依赖于通过硒氧化物消除引入环戊烯。被保护的CPP-115以70％收率被硒化，尽管收率可以取决于规模而变化。化合物A的α-消除产生以5:3比例的色谱法不可分离的异构体的混合物，有利于(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸。使用硫代水杨酸选择性地降解化合物B，以从化合物A以36％的总收率产生单独的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸。可以使用现有技术获得仅小批次的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸。此外，由于硒是有毒的并且被FDA管控为低于80μg/天-150μg/天的水平，因此倒数第二步中硒醇的产生使(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的合成和纯化复杂化。
因此，需要更适于大规模制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的工艺，该工艺将降低成本，减少制备步骤的数目，减少有害的环境废物，并且提高制备效率。
概述
提供了一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，该工艺包括将((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)转化为(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。将(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)。将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。将(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)。将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)通过本文描述的工艺制备。本文描述了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的组合物。本文描述了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的药物组合物。
本文提供了(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。本文提供了包含(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)的组合物。本文提供了包含(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)的药物组合物。(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)通过本文公开的工艺制备。
本文提供了(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。本文提供了包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)的组合物。本文提供了包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)的药物组合物。(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)通过本文公开的工艺制备。
本文提供了(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)。本文提供了包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)的组合物。本文提供了包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)的药物组合物。(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)通过本文公开的工艺制备。
本文提供了(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的组合物。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的药物组合物。(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)的组合物。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)的药物组合物。(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的组合物。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的药物组合物。(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)的组合物。本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)的药物组合物。(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)。本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)的组合物。本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)的药物组合物。(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)。本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)的组合物。本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)的药物组合物。(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)通过本文描述的工艺制备。
提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)和(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-甲酸的组合物。提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)和(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-甲酸的药物组合物。
提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)和以下中的一种或更多种的组合物：(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)、(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)、(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)、(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)、(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)、或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-l-烯-1-甲酸(19)。
提供了一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的工艺，该工艺包括将环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)转化为(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。将(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)转化为(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。将(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯转化为(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。将(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)转化为(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)。将(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
本文提供了(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。本文提供了包含(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)的组合物。本文提供了包含(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)的药物组合物。(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。本文提供了包含(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)的组合物。本文提供了包含(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)的药物组合物。(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。本文提供了包含(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)的组合物。本文提供了包含(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)的药物组合物。(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)。本文提供了包含(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)的组合物。本文提供了包含(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)的药物组合物。(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)通过本文描述的工艺制备。
本文提供了(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)的组合物。本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)的药物组合物。(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)通过本文描述的工艺制备。
提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)和以下中的一种或更多种的组合物：环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)、(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)、(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)、(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)、(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。
附图简述
图1是(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)的500MHz 1H NMR光谱(CDCl3)。
图2是(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)的13C NMR光谱(CDCl3；126MHz)。
图3是(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)的127.5MHz 19F NMR光谱(CDCl3)。
图4是(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的500MHz 1H NMR光谱(CDCl3)。
图5是(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的13CNMR光谱(CDCl3；126MHz)。
图6是(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的127.5MHz 19F NMR光谱(CDCl3)。
图7是(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)的500MHz 1H NMR光谱(CDCl3)。
图8是(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)的13C NMR光谱(CDCl3；126MHz)。
图9是(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)的127.5MHz 19F NMR光谱。
图10是(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的500MHz 1H NMR光谱(CDCl3)。
图11是(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的13C NMR光谱(CDCl3；126MHz)。
图12是(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的127.5MHz19F NMR光谱。
详述
本文提供了用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的工艺、化合物和组合物。与现有技术相比，本文的工艺是可规模化的和高收率的，避免了使用硒和叔丁基锂，并且避免了从α-消除形成多种异构体。在实施方案中，本文的工艺包括从β-位消除离去基团，排除所得到的异构体混合物，与现有技术相比将合成步骤的数目从14个减少到9个，并且将收率从3.7％增加到8.1％。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的合成在方案1中示出，以((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)开始。
方案1
Figure BDA0002911789560000091
AC＝乙酰基，PMB＝4-甲氧基苄基，PG＝保护基团
根据方案1，提供了一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，该工艺包括将((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)转化为(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。将(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。将(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)。将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的合成在方案1A中示出。
方案1A
Figure BDA0002911789560000101
缩写：PMBOH：4-甲氧基苄醇；DMF：N-N-二甲基甲酰胺；DBDMH：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲；TPAP：过钌酸四丙铵；NMO：N-甲基吗啉N-氧化物；CAN：硝酸铈铵；DMAP：N,N-二甲基氨基吡啶
在实施方案中，从((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)(也被称为Vince内酰胺)开始并且遵循文献步骤的修改，诸如使用PMBOH/HCl(参见，Qiu,J.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2000,43,706-720)，以多克规模(multi-gram scale)获得(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(方案1A)：a.PMBOH，HCl，NaH，THF/DMF；b.DBDMH，AcOH。乙酸酯的醇解和氧化经两个步骤产生酮(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)：c.K2CO3，醇；d.TPAP，NMO，
Figure BDA0002911789560000111
MS，CH2Cl2。前述允许酮5的二氟-Horner-Wadsworth-Emmons烯化。当2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(也被称为Hu试剂)与作为碱的KOtBu一起使用时，获得(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)：e.2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)，KOtBu，DMF，然后NH4Cl，然后HCl。可选择地，e.可以是叔丁基锂和F2CHP(O)(OEt)2(参见，Pan,Y.；Qiu,J.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2003,46,5292-5293)。下一步骤是内酰胺的醇解和消除。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)脱保护，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)：f.CAN，MeCN，H2O。还可以分离少量的4-甲氧基苯甲酰基保护的内酰胺。内酰胺(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的Boc保护产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)：g.Boc2O，DMAP，Et3N，CH2Cl2。(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)用K2CO3和醇的醇解，经两个步骤导致溴化物的随后消除以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(9)：h.K2CO3，醇。在HCl中最终脱保护产生(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)，没有可观察到的异构化或降解：i.HCl，二噁烷。尽管甲醇在上面的示意图中示出，但是应当理解，醇诸如乙醇或丙醇可以用作醇。
在实施方案中，从((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)(Vince内酰胺)开始并且遵循文献步骤的修改(参见，Qiu等人.同上)，例如使用PMBOH/HCl，以多克规模获得(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(方案1A)：a.PMBOH(1-2当量)，HCl，NaH(0.8-1.5当量)0℃-5℃，THF/DMF(0.75-1.5:0.75-1.5)，4h-8h；b.DBDMH(0.4-0.8当量)，AcOH，15℃-30℃，4h-8h；乙酸酯的甲醇解和氧化经两个步骤产生酮(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)：c.K2CO3(2-4当量)，MeOH 0.5h-2h；d.TPAP(0.001-0.2当量)，NMO(1.0-3.0当量)，
Figure BDA0002911789560000121
MS，CH2Cl2，15h-25h。前述允许酮5的二氟-Horner-Wadsworth-Emmons烯化。当2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(Hu试剂)与作为碱的KOtBu一起使用时，获得(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)，例如用NH4Cl/6MHCl猝灭在15分钟至2小时内注入碱：e.2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(1.0-1.5当量)，KOtBu(1.25-1.75当量)，DMF，-80℃-40℃，15min-60min，然后NH4Cl，然后HCl，然后15℃-30℃，然后40℃-80℃，1h。可选择地，e.可以是叔丁基锂和F2CHP(O)(OEt)2(参见，Pan,Y.等人.同上)。下一步骤是内酰胺的甲醇解和消除。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)脱保护，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)：f.CAN(2-4当量)，MeCN，H2O，-10℃至10℃，0.75h-2h。还可以分离少量的4-甲氧基苯甲酰基保护的内酰胺。内酰胺(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮)(7)的Boc保护产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)：g.Boc2O(1.0-1.5当量)，DMAP(0.01-0.5当量)，Et3N(1.0-2.0当量)，CH2Cl2，0.5h-2.0h。(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)用K2CO3和甲醇的甲醇解，经两个步骤导致溴化物的随后消除，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯：h.K2CO3(2-4当量)，MeOH，4h-8h。在6M HCl中于70℃-90℃的最终脱保护产生(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)，没有可观察到的异构化或降解：i.HCl(6M)，二噁烷，70℃-90℃，1h-3h。
在实施方案中，从((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)(Vince内酰胺)开始并且遵循文献步骤的修改，诸如使用PMBOH/HCl(参见，Qiu,J.,等人.同上)，以多克规模获得(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(方案1A)：a.PMBOH(11.5当量)，HCl，NaH(1.1当量)，0℃，THF/DMF(1:1)，6h，73％；b.DBDMH(0.6当量)，AcOH，23℃，6h，90％；乙酸酯的甲醇解和氧化经两个步骤产生酮(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)：c.K2CO3(3当量)，MeOH，1h；d.TPAP(0.01当量)，NMO(2.0当量)，
Figure BDA0002911789560000131
MS，CH2Cl2，18h，52％。前述提供了以多克规模运行这些步骤的形式，允许酮5的二氟-Horner-Wadsworth-Emmons烯化。当2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(Hu试剂)与作为碱的KOtBu，采用Hu报道的条件(参见，Zhao,Y.；Huang,W.；Zhu,L.；Hu,J.Org.Lett.2010,12,1444-1447)一起使用时，(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)以少量获得(<10％收率)。在30分钟内缓慢注入碱，用NH4Cl/6M HCl猝灭，将收率显著增加至45％。将碱的注入延长至1小时将收率增加至58％。参见下表1。反应不受规模很大地影响，允许规模扩大到3.5g的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)，收率没有降低：e.2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(1.2当量)，KOtBu(1.5当量)，DMF，-60℃，30min，然后NH4Cl，然后6M HCl，然后23℃，然后60℃，1h。可选择地，e.可以是叔丁基锂和F2CHP(O)(OEt)2(参见，Pan,等人,同上)。下一步骤是内酰胺的甲醇解和消除。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)脱保护，以产生80％收率的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)：f.CAN(3当量)，MeCN，H2O，0℃，1h。还可以分离少量的4-甲氧基苯甲酰基保护的内酰胺。内酰胺(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮)(7)的Boc保护产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)：g.Boc2O(1.2当量)，DMAP(0.1当量)，Et3N(1.5当量)，CH2Cl2，1h。(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)用K2CO3和甲醇的甲醇解，导致溴化物的随后消除，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)：h.K2CO3(3当量)，MeOH，6h，经两个步骤52％。在6M HCl中于80℃的最终脱保护以97％的收率产生(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)，没有可观察到的异构化或降解：i.HCl(6M)，二噁烷，80℃，2h。总体而言，从Vince内酰胺(2)到(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的收率为8.1％。
表1.氟化a的优化
Figure BDA0002911789560000141
Figure BDA0002911789560000142
a条件：5(1当量)，20(1.2当量)，DMF(0.3M)，-60℃，然后在DMF中的KOtBu(1.5当量)(0.5M)，然后在-60℃猝灭、然后23℃、然后60℃持续1h；b加入猝灭溶液之前的时间；c色谱法之后的分离的收率。
在实施方案中，不希望受任何理论束缚，以下是提出的关于(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的氟化机理：
Figure BDA0002911789560000151
如上文所示，在氟化反应进程期间形成多种中间体。首先形成的中间体21经由环状中间体22重排以形成磺酸盐23，然后磺酸盐23被质子化，触发消除和烯烃的形成(参见上文)。如果在向5和20的混合物加入KOtBu之后5分钟，用6M HCl在-60℃将反应猝灭，则仅21通过LC/MS被观察到(条目1，表1)。加入KOtBu，然后是在-60℃的6M HCl猝灭(条目2，表1)，并且随后在60℃加热持续1h，与起始材料和中间体21一起以9％收率提供6。用饱和NH4Cl溶液猝灭1小时之后，然后用6M HCl猝灭，略微提高收率(条目3，表1)。用注射泵在30min内缓慢注入碱，用NH4Cl/6M HCl猝灭，将收率显著增加至45％。将碱的注入延长至1小时将收率增加至58％。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的合成在方案2中示出。
方案2
Figure BDA0002911789560000161
相对于(s)-异构体收率(％)，提供了外消旋合成收率(％)。
缩写：LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；THF：四氢呋喃；PMB：4-甲氧基苄基；DBDMH：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲；TPAP：过钌酸四丙铵；CAN：硝酸铈铵；DMAP：N,N-二甲基氨基吡啶
根据方案2，提供了一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，该工艺包括将((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮)(2)转化为(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。将(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)。将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。将(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)。将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
在实施方案中，提供了以下化合物：
Figure BDA0002911789560000171
(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)
Figure BDA0002911789560000172
(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)
Figure BDA0002911789560000173
(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)
Figure BDA0002911789560000174
(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)
Figure BDA0002911789560000181
(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)
Figure BDA0002911789560000182
(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)
Figure BDA0002911789560000183
(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)
Figure BDA0002911789560000184
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)
Figure BDA0002911789560000185
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水(aqueous)、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的合成在方案3中示出，以环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)开始。
方案3
Figure BDA0002911789560000261
如方案3中描绘的，提供了一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的工艺，该工艺包括将环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)转化为(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。将(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)转化为(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。将(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯转化为(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。将(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)转化为(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)。将(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的合成在方案3A中示出。
方案3A
Figure BDA0002911789560000271
在实施方案中，如方案3A中所示，环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)(从Sigma Aldrich,St.Louis,MO可商购)通过Sharpless氨基羟基化和Boc保护被转化为(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。使用OsO4作为催化剂，通过烯烃与N-卤代磺酰胺的盐、N-卤代酰胺的盐和N-卤代氨基甲酸酯的盐的反应，Sharpless氨基羟基化允许1,2-氨基醇的合成选择性制备。对映选择性(enantioselectivity)通过加入二氢奎宁衍生的和二氢奎尼丁衍生的手性配体来实现。(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)的氧化产生酮(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。将(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)转化为(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。使(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)经受溴化苯硒、碱和H2O2，以产生(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)。(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)被脱保护并经受Horner-Wittig反应，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。Horner-Wittig反应涉及醛或酮与稳定的磷叶立德(膦酸酯碳负离子)的反应，并且导致具有E-选择性的烯烃。用三氟乙酸(TFA)、二氯甲烷(DCM)和饱和NaHCO3将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
在实施方案中，提供了以下化合物：
Figure BDA0002911789560000281
(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)
Figure BDA0002911789560000282
(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)
Figure BDA0002911789560000283
(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)
Figure BDA0002911789560000284
(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)
Figure BDA0002911789560000285
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)
在实施方案中，本文提供了包含(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，本文提供了包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)或其盐的组合物。这样的组合物可以包含反应混合物，诸如本文描述的那些。包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)或其盐的组合物可以包含极性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、DMF、乙酸等；或非极性溶剂，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等。包含(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)或其药学上可接受的盐的组合物可以是药物组合物。组合物可以包含以从0.0001mg至50mg或更多的量的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)或其盐。例如，药物组合物可以包含以下量的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)或其药学上可接受的盐：大于0.0001mg，例如从0.0001mg至0.0002mg、0.0001mg至0.0003mg、0.0002mg至0.0003mg、0.0003mg至0.0004mg、0.0004mg至0.0005mg、0.0005mg至0.0006mg、0.0006mg至0.0007mg、0.0007mg至0.0008mg、0.0008mg至0.0009mg、0.0009mg至0.001mg、0.001mg至0.002mg、0.002mg至0.003mg、0.003mg至0.004mg、0.004mg至0.005mg、0.005mg至0.006mg、0.006mg至0.007mg、0.007mg至0.008mg、0.008mg至0.009mg、0.009mg至0.01mg、0.01mg至0.02mg、0.02mg至0.03mg、0.03mg至0.04mg、0.04mg至0.05mg、0.05mg至0.06mg、0.06mg至0.07mg、0.07mg至0.08mg、0.08mg至0.09mg、0.09mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7mg、0.7mg至0.8mg、0.8mg至0.9mg、0.9mg至1.0mg、1.0mg至2.0mg、2.0mg至3.0mg、3.0mg至4.0mg、4.0mg至5.0mg、5.0mg至6.0mg、6.0mg至7.0mg、7.0mg至8.0mg、8.0mg至9.0mg或9.0mg至10mg。
在实施方案中，药物组合物可以包含以下量的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐：例如，约0.001mg至500mg、0.01mg至500mg、0.01mg至450mg、0.01mg至300mg、0.01mg至250mg、0.01mg至200mg、0.01mg至175mg、0.01mg至150mg、0.01mg至125mg、0.01mg至100mg、0.01mg至75mg、0.01mg至50mg、0.01mg至30mg、0.01mg至25mg、0.01mg至20mg、0.01mg至15mg、0.01mg至10mg、0.01mg至5mg、0.01mg至1mg、0.025mg至500mg、0.025mg至450mg、0.025mg至300mg、0.025mg至250mg、0.025mg至200mg、0.025mg至175mg、0.025mg至150mg、0.025mg至125mg、0.025mg至100mg、0.025mg至75mg、0.025mg至50mg、0.025mg至30mg、0.025mg至25mg、0.025mg至20mg、0.025mg至15mg、0.025mg至10mg、0.025mg至5mg、0.025mg至1mg、0.05mg至500mg、0.05mg至450mg、0.05mg至300mg、0.05mg至250mg、0.05mg至200mg、0.05mg至175mg、0.05mg至150mg、0.05mg至125mg、0.05mg至100mg、0.05mg至75mg、0.05mg至50mg、0.05mg至30mg、0.05mg至25mg、0.05mg至20mg、0.05mg至15mg、0.05mg至10mg、0.05mg至5mg、0.05mg至1mg、0.075mg至500mg、0.075mg至450mg、0.075mg至300mg、0.075mg至250mg、0.075mg至200mg、0.075mg至175mg、0.075mg至150mg、0.075mg至125mg、0.075mg至100mg、0.075mg至75mg、0.075mg至50mg、0.075mg至30mg、0.075mg至25mg、0.075mg至20mg、0.075mg至15mg、0.075mg至10mg、0.075mg至5mg、0.075mg至1mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、0.25mg至500mg、0.25mg至450mg、0.25mg至300mg、0.25mg至250mg、0.25mg至200mg、0.25mg至175mg、0.25mg至150mg、0.25mg至125mg、0.25mg至100mg、0.25mg至75mg、0.25mg至50mg、0.25mg至30mg、0.25mg至25mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至10mg、0.25mg至5mg、0.25mg至1mg、0.5mg至500mg、0.5mg至450mg、0.5mg至300mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至1mg、1mg至500mg、1mg至450mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2mg、2mg至500mg、2mg至450mg、2mg至300mg、2mg至250mg、2mg至200mg、2mg至175mg、2mg至150mg、2mg至125mg、2mg至100mg、2mg至75mg、2mg至50mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2mg至10mg、2mg至5mg、3mg至500mg、3mg至450mg、3mg至300mg、3mg至250mg、3mg至200mg、3mg至175mg、3mg至150mg、3mg至125mg、3mg至100mg、3mg至75mg、3mg至50mg、3mg至30mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg、3mg至10mg、3mg至5mg、4mg至500mg、4mg至450mg、4mg至300mg、4mg至250mg、4mg至200mg、4mg至175mg、4mg至150mg、4mg至125mg、4mg至100mg、4mg至75mg、4mg至50mg、4mg至30mg、4mg至25mg、4mg至20mg、4mg至15mg、4mg至10mg、4mg至5mg、5mg至500mg、5mg至450mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至500mg、10mg至450mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至500mg、15mg至450mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至500mg、20mg至450mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至500mg、25mg至450mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至80mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至500mg、30mg至450mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、40mg至500mg、40mg至450mg、40mg至400mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至500mg、50mg至450mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至500mg、75mg至450mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至500mg、100mg至450mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至500mg、125mg至450mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至500mg、150mg至450mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至500mg、200mg至450mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至500mg、250mg至450mg、250mg至300mg、300mg至500mg、300mg至450mg、300mg至400mg、300mg至350mg、350mg至500mg、350mg至450mg、350mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg，其中0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg 175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg是实例。
在实施方案中，提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)和以下中的一种或更多种的药物组合物：(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)、(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)、(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)。
在实施方案中，提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)和以下中的一种或更多种的药物组合物：环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)、(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)、(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)、(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)、(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式被提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、泛酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱。在实施方案中，可以使用无机酸的加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
在实施方案中，(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)、(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)、(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式被提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、泛酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱。在实施方案中，可以使用无机酸的加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
在实施方案中，环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)、(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)、(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)、(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)、(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式被提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、泛酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱。在实施方案中，可以使用无机酸的加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
在实施方案中，药物组合物包括多种剂型，包括常规制剂和改性释放制剂。这样的药物组合物可以适于任何合适的施用途径，例如口服途径、直肠途径、鼻途径、眼部途径、肺途径、阴道途径、舌下途径、经皮途径、静脉内途径、动脉内途径、肌内途径、腹膜内途径和皮下途径。合适的剂型包括片剂、胶囊、口服液、滴眼剂、眼用软膏、眼用凝胶、粉末剂、气雾剂、经皮形式诸如局部液体、贴剂、乳膏剂和软膏剂、肠胃外制剂和栓剂。
在实施方案中，如先前提及的，本文的药物组合物可以以常规释放概况或改性释放概况被提供。药物组合物可以使用包含被认为是安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括在药物制剂中存在的不同于一种或更多种活性成分(activeingredient or ingredients)的所有组分。术语“载体”包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂(filler)和包衣组合物。本领域技术人员熟悉这样的药物载体以及使用这样的载体调配(compounding)药物组合物的方法。
在实施方案中，本文的药物组合物是提供改性释放概况的改性释放剂型。改性释放概况可以呈现出立即释放概况、延迟释放概况或延长释放概况。常规的(或未改性的)释放口服剂型诸如片剂、胶囊、栓剂、糖浆、溶液和悬浮液通常随着片剂、胶囊壳或栓剂溶解将药物释放到口、胃或肠中，或者在糖浆、溶液和悬浮液的情况下，当它们被吞咽时将药物释放到口、胃或肠中。从改性释放(MR)剂型的药物释放的模式是由常规剂型的药物释放的模式有意地改变而来，以实现期望的治疗目标和/或更好的患者依从性。MR药物产品的类型包括提供立即释放的口腔崩解剂型(ODDF)、延长释放剂型、延迟释放剂型(例如，肠溶包衣的)和脉冲式释放剂型。
ODDF是包含药用物质或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常在当放置于舌上时几秒内快速崩解。ODDF的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。ODDF被设计成与唾液接触后快速崩解或溶解。这种施用模式对于可能具有吞咽片剂问题的人可以是有益的，无论该问题本质上是由于身体虚弱还是精神疾病。患有眼紊乱的一些受试者可能呈现出这样的行为。ODDF可以提供药物通过粘膜向血流的快速递送，导致快速起效。ODDF的实例包括口腔崩解片剂、胶囊和快速溶解的膜和薄片。
延长释放剂型(ERDF)具有延长释放概况，并且是与由常规剂型例如溶液或未改性的释放剂型呈现的给药频率相比，允许给药频率降低的那些剂型。ERDF提供持续的药物作用持续时间。提供延长释放概况的合适制剂是本领域熟知的。例如，包衣的缓慢释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中本文描述的任何化合物被应用至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规的释放延缓材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中本文描述的任何化合物与材料混合以提供化合物从其中浸出的团块(mass)。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度，使用不同的材料等来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以被组合成单一剂型，以提供可变的或连续的释放。珠可以被包含在胶囊中，或被压缩成片剂。
在实施方案中，本文的改性剂型包括具有延迟释放概况的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放本文描述的一种化合物(或更多种化合物)。延迟释放胶囊是固体剂型，其中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶性容器中，并且该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)。例如，肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠是延迟释放剂型的熟知的实例。肠溶包衣的片剂、胶囊和颗粒以及珠穿过胃，并且在肠中释放药物。在实施方案中，延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的药用颗粒的团聚物(conglomerate)。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物释放的包衣覆盖。
延迟释放剂型是本领域技术人员已知的。例如，包衣的延迟释放的珠或颗粒剂，其中本文描述的任何化合物被应用至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规的释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中本文描述的任何化合物与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度，使用不同的材料等来提供不同的释放速率。在实施方案中，本文描述的任何化合物的肠溶包衣的颗粒剂可以被包含在肠溶包衣的胶囊或片剂中，该肠溶包衣的胶囊或片剂在小肠中释放颗粒剂。在实施方案中，颗粒剂具有包衣，该包衣保持完整直到包衣的颗粒剂至少到达回肠，并且此后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料是本领域熟知的，例如，
Figure BDA0002911789560000401
包衣诸如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物及其他。颗粒剂可以被包含在胶囊中，或被压缩成片剂。
在实施方案中，本文描述的任何化合物被并入提供延迟释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体包括通道或通路，药物从所述通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，本文描述的任何化合物被并入离子交换树脂中以提供延迟释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠流体和溶解在其中的离子成分时，药物从树脂的预先确定的释放速率可以导致延迟作用。在实施方案中，膜被用于控制从含有药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品还可以被用于提供延迟释放概况。例如，由分散在整个液相中的固体颗粒组成的液体制品，所述颗粒不溶于所述液相中。悬浮液被配制成与药物作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的给药频率相比，至少允许给药频率的降低。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。
在实施方案中，本文描述的药物组合物适合于眼部施用或肠胃外施用，肠胃外施用包括，例如，肌内(i.m.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)或鞘内(i.t.)。肠胃外组合物或眼用组合物必须是无菌的，用于通过注射、输注、滴注或植入到身体内进行施用，并且可以被包装在单剂量容器或多剂量容器中。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用至受试者的液体药物组合物包含活性物质，例如本文描述的任何化合物处于上文描述的任何相应的量。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物被配制成约例如1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、7.5ml、10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml的总体积。在实施方案中，组合物被容纳在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。
在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物包含上文关于本文描述的任何化合物所描述的相应的量。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物包含约0.0001mg至约500mg的本文描述的任何化合物。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用至受试者的药物组合物可以包含处于约0.005mg/ml至约500mg/ml的相应浓度的本文描述的任何化合物。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物包含处于例如约0.05mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约25mg/ml、约0.05mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml或约0.05mg/ml至约1mg/ml的相应浓度的本文描述的任何化合物。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物包含处于例如约0.05mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约10mg/ml、约0.25mg/ml至约5mg/ml、约0.5mg/ml至约7mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml或约5mg/ml至约15mg/ml的相应浓度的本文描述的任何化合物。
在实施方案中，提供了用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物持续至少六个月是稳定的。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物在例如3个月或6个月内呈现出不超过约5％的活性物质的减少，所述活性物质例如(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐的量降解不超过约例如2.5％、1％、0.5％或0.1％。在实施方案中，降解在至少六个月内小于约例如5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。
在实施方案中，提供了用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物保持可溶。在实施方案中，提供了用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物是稳定的、可溶的、局部部位相容的和/或可即用的(ready-to-use)。在实施方案中，本文的药物组合物是可即用的，用于直接施用至有相应需要的受试者。
本文提供的用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当使用时，眼用组合物或肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的本文描述的任何化合物的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了眼用组合物或肠胃外组合物，其中在剂型的任何组分之间不存在不相容性。
在实施方案中，包含本文描述的任何化合物的眼用组合物或肠胃外组合物包含稳定量的至少一种赋形剂。例如，赋形剂可以选自由以下组成的组：缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和防腐剂。本领域技术人员应理解，赋形剂可以具有多于一种功能并且被分类到一个或更多个定义的组中。
在实施方案中，眼用组合物或肠胃外组合物包含本文描述的任何化合物和赋形剂，其中赋形剂以小于约例如10％、5％、2.5％、1％或0.5％的重量百分比(w/v)存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如1.0％至10％之间、10％至25％之间、15％至35％之间、0.5％至5％之间、0.001％至1％之间、0.01％至1％之间、0.1％至1％之间或0.5％至1％之间的重量百分比存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如0.001％至1％之间、0.01％至1％之间、1.0％至5％之间、10％至15％之间或1％至15％之间的重量百分比存在。
在实施方案中，提供了本文描述的任何化合物的眼用组合物或肠胃外组合物，其中组合物的pH在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约5.0至约8.0之间、约6.0至约8.0之间、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约6.5至约7.5之间、约7.0至约7.8之间、约7.2至约7.8之间或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，水溶液的pH是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。
在实施方案中，包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物提供(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的具有小于约例如2000ng/ml、1000ng/ml、850ng/ml、800ng/ml、750ng/ml、700ng/ml、650ng/ml、600ng/ml、550ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml的C最大的体内血浆概况。在实施方案中，药物组合物提供具有小于约例如250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml或100ng/ml的C最大的体内血浆概况。
在实施方案中，本文提供了包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐和一种或更多种本文描述的任何化合物的药物组合物，其中该组合物提供(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的具有小于约900ng·hr/ml的AUC0-∞的恒定体内血浆概况。
在实施方案中，包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐和一种或更多种本文描述的任何化合物的药物组合物的T最大小于3小时。在实施方案中，药物组合物的T最大小于2.5小时。在实施方案中，药物组合物的T最大小于2小时。在实施方案中，药物组合物的T最大小于1.5小时。在实施方案中，药物组合物的T最大小于1小时。在实施方案中，药物组合物的T最大小于0.5小时。在实施方案中，药物组合物的T最大小于0.25小时。
在实施方案中，包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐和一种或更多种本文描述的任何化合物的药物组合物在施用至有相应需要的受试者的起初20分钟内提供至少约80％的溶出度。在实施方案中，包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐和一种或更多种本文描述的任何化合物的药物组合物在施用至有相应需要的受试者的起初20分钟内提供至少约例如85％、90％或95％的溶出度。在实施方案中，包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐和一种或更多种本文描述的任何化合物的药物组合物在施用至有相应需要的受试者的起初10分钟内提供至少80％的溶出度。
应当理解，相应量的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐和一种或更多种本文描述的任何化合物适用于本文描述的所有剂型，包括常规剂型、改性剂型以及本文描述的眼用制剂和肠胃外制剂。本领域技术人员将根据诸如剂型、施用途径、受试者耐受性、效力、治疗目标和治疗益处的标准以及其他药学上可接受的标准来确定合适的量。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本文中的公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的限制因素(limitation)。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多达20％、多达10％、多达5％和/或多达1％的范围。可选择地，特别是关于生物学系统或过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。
“PK”指的是药代动力学概况。C最大被定义为在实验期间估计的最高血浆药物浓度(ng/ml)。T最大被定义为当C最大被估计时的时间(min)。AUC0-∞是从药物施用直到药物被消除在血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng·hr/ml)。曲线下的面积由清除率决定。清除率被定义为每单位时间完全清除其药物含量的血液或血浆的体积(ml/min)。
“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”的分子实体和组合物，例如，所述分子实体和组合物是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏或类似的不良反应诸如胃部不适及类似反应。在实施方案中，该术语指的是由联邦或州政府的管理机构批准、作为经历上市前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(Federal Food,Drug and Cosmetic Act)的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、美国药典或另一种公认的用于在动物并且更特别地用于在人类中使用的药典的分子实体和组合物。
“有效量”或“治疗有效量”意指足以减轻所治疗的紊乱、疾病或状况的一种或更多种症状的剂量。
“与......共施用”、“协同疗法”、“与......组合(in combination with)”、“......的组合”、“与......组合(combined with)”或“与......一起施用”可以可互换地使用，并且意指在疗法进程中施用两种或更多种剂。这些剂可以同时一起施用或以间隔开的间隔单独地施用。这些剂可以以单一剂型或以单独的剂型施用。
“有相应需要的患者”包括已经被诊断为患有疾病、状况或紊乱的个体，指示用(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐进行治疗。“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。
实施例
本文提供的实施例被包括仅用于补充本文的公开内容，并且不应当被认为在任何方面是限制性的。
一般方法
(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)购自Acella Chembio,San Diego,CA 92121或AK Scientific,Inc.,Union City,CA 94587。4-甲氧基苄氯购自AKScientific,Inc.,Union City,CA 94587。2-(二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)购自EnamineChemicals,Monmouth Jct.,NJ 08852,Sigma-Aldrich Corp,St Louis,MO或由溴二氟甲基膦酸二乙酯和2-巯基吡啶合成。参见，Zhou,Q.；Ruffoni,A.；Gianatassio,R.；Fujiwara,Y.；Sella,E.；Shabat,D.；Baran,P.S.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,3949-3952。1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲购自Acros Organics division of Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA 02451。TPAP购自Combi Blocks,Inc.San Diego,CA 92126。硝酸铈铵购自AlfaAesar,Ward Hill,MA 01835。所有其他试剂购自Sigma-Aldrich,Fisher Scientific或Acros Organics，并且在不进一步纯化的情况下使用。无水溶剂(THF、CH2Cl2、DMF)在使用之前通过经过包含活性氧化铝和负载铜氧化还原催化剂的柱进行纯化。收率指的是色谱和光谱(1H-NMR)均质的材料。分析薄层色谱法(TLC)使用Merck硅胶
Figure BDA0002911789560000451
F-254预包覆板(0.25mm厚)进行，并且通过紫外光(254nm)和/或钼酸铵铈染色观察组分。快速柱色谱法在带有多种Teledyne盒(4g-80g，40μm-63μm，
Figure BDA0002911789560000452
)的Teledyne Combiflash Rf Plus自动快速纯化系统上进行。除非另外说明，否则用己烷和乙酸乙酯进行纯化。1H NMR和13C NMR光谱在Bruker Avance-III NMR光谱仪上在CDCl3或D2O中分别于500MHz和126MHz记录。化学位移以ppm报告，多重性通过以下指示：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝三重双峰，m＝多重峰，br＝宽峰共振。耦合常数以Hz报告。高分辨率质谱数据在Integrated Molecular Structure Education and Research Center(IMSERC),Northwestern University，在具有Agilent G1312A HPLC泵和Agilent G1367B自动注射器的Agilent 6210LC-TOF光谱仪上以正离子模式，使用电喷雾电离获得。通过使用具有Phenomenex Kintex C-18柱(50×2.1mm，2.6μm)的反相Agilent Infinity1260HPLC进行分析型HPLC，用254nm处的UV吸光度检测。
实施例1
(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)的制备
方法A
将4-甲氧基苄醇(35.80mL，0.29mol，1.5当量)逐滴加入到浓HCl(300mL)，并且搅拌持续1h。加入水，并且用乙醚萃取液体(2×100mL)。乙醚经Na2SO4干燥，并且浓缩至约50mL的体积。向配备有加料漏斗的2L烧瓶加入(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(21.00g，0.19mol)、DMF(600mL)和THF(600mL)，并且将烧瓶冷却至0℃。分批加入NaH(8.45g，0.21mol，1.1当量，在矿物油中60％的分散体)。将烧瓶放置于N2下，并搅拌持续30min。将Et2O/PMBCl溶液转移到加料漏斗，并在0℃逐滴加入。反应在室温搅拌持续6h。在完成后，真空除去THF，并且加入乙醚和水。过滤任何固体，并且分离层。将水层用乙醚萃取(3×100mL)，并且合并有机层并用盐水(2×200mL)洗涤。在经Na2SO4干燥并浓缩之后，获得黄色油。粗制油通过快速色谱法纯化，以产生32.2g(0.14mol，73％收率)的被保护的(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。光谱与文献中的那些匹配。参见Qiu,J.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2000,43,706-720。
方法B
干燥的2升3颈圆底烧瓶装有顶置式搅拌器/
Figure BDA0002911789560000461
桨、500ml滴液漏斗和血清帽/K型热电偶/N2针。将(1R,4S)-(-)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(25g，229mmol，1当量)溶解在烧瓶中的无水THF(600ml)中并且滴液漏斗装载有LiHMDS溶液(在甲苯中的1M溶液)。将烧瓶内容物冷却至-40℃，并且将LiHMDS溶液(252ml，252mmol，1.2当量)逐滴加入到烧瓶中，保持温度为约-35℃至40℃。烧瓶内容物开始变稠，并在碱加入结束时变成薄凝胶。在LiHMDS已经全部加入之后，将反应混合物搅拌持续另外1小时，并且然后除去500ml的滴液漏斗，并用装载有4-甲氧基苄氯(37.2g，240.5mmol，1.05当量)的较小的125ml滴液漏斗替代。将卤化物逐滴加入到反应烧瓶中。当已经加入约1/4的氯化物时，将四丁基碘化铵粉末(1.3g，3.44mmol，0.015当量)以单份加入。当加入所有的4-甲氧基苄氯时，最初将烧瓶加温至室温并且然后在加热罩中加温至60℃。随着时间的推移，苄基化反应的进展通过HPLC和LCMS进行跟踪。在60℃2天之后，当反应已经达到向内酰胺(-)(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)的～85％的转化率时，处理反应。通过在真空下通过17cm的大布氏漏斗/滤纸过滤，除去反应溶液中的细固体沉淀物。将残余物用THF(200ml)洗涤，并且还收集有原始滤液，并将合并的金黄色滤液浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)。将残余的金色油溶解在EtOAc(350ml)中，并用水(250ml)洗涤。在相分离之后，将水层用EtOAc(2×100ml)反萃取。合并EtOAc层，并且经无水Na2SO4粉末干燥，过滤并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体。该粗制产物在Biotage上用340g二氧化硅柱和EtOAc-己烷梯度[15％(2CV)15％-75％(8CV)100％(3CV)]通过色谱法纯化，其中级分收集在25×150mm管中。将含有产物的级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体，将该金黄色液体在真空管线上泵送持续几小时。
方法C
将NaH(40.3g，1.01mol，60％纯度，1.1当量)和Bu4NI(16.9g，45.8mmol，0.05当量)加入到THF(300mL)，然后将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(100.0g，916.3mmol，1当量)在DMF(900mL)中的溶液在0℃逐滴加入到混合物。将混合物搅拌持续0.5h，并且将对甲氧基苄氯(215.2g，1.37mol，186.5mL，1.50当量)在0℃逐滴加入到以上混合物。将混合物在25℃搅拌持续1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.20)显示出反应物被完全消耗。将混合物用MTBE(2L)稀释，并且加入水(3.5L)。过滤任何固体，并且分离层。将水层用MTBE(800mL×2)萃取，并且合并有机层并用盐水(1L×2)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，以给出作为黄色油的残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚：乙酸乙酯(10:1～1:1)纯化以给出黄色油。获得作为黄色油的粗制的(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)(89.5g，390.3mmol，42.6％收率)，其在不进一步纯化的情况下在下一步骤中使用。
实施例2
(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)的制备
方法A
向(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)(10.00g，43.62mmol)在AcOH(110.0mL)中的溶液加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(7.48g，26.17mmol，0.6当量)。将反应搅拌持续6h，并且在完成后，加入水。将水层用乙醚(3×200mL)萃取，并且合并有机层，用1M NaOH洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法的纯化产生作为稠油的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(14.40g，39.25mmol，90％收率)。光谱与文献中的那些匹配。参见Qiu,J.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2000,43,706-720。
方法B
将(1R,4R)-(-)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(15.5g，67.60mmol，1当量)溶解在带有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中的冰醋酸(125ml)中。在室温，在10分钟内将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(9.7g，33.43mmol，0.5当量)以多个批次加入到酸性溶液。将血清帽/氮气针放置于烧瓶的颈部中，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。在20分钟内，在加入所有二溴化物之后，最初浑浊的黄色溶液变成澄清的金黄色。反应的进展通过HPLC和LCMS来监测。在搅拌过夜之后，除去反应溶剂(旋转蒸发仪/真空/处于55℃的水浴)，以提供深金黄色液体，然后将其溶解在二氯甲烷(200ml)中。加入水(100ml)，并且将混合物转移到1L锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)中。加入10％亚硫酸钠溶液(75ml)，并且在锥形烧瓶(conical flask)中剧烈搅拌持续1/2小时，以破坏未反应的二溴乙内酰脲。加入更多的水(100ml)，并且然后缓慢加入3M氢氧化钠并在锥形烧瓶中快速旋流，以使水层达到pH＝7(pH纸)。将烧瓶内容物转移到1L分液漏斗中；用二氯甲烷(100ml)冲洗锥形烧瓶，并且将冲洗物在漏斗中合并。保存来自相分离的二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷(2×100ml)反萃取并与最初保存的萃取物合并，用饱和NaHCO3(250ml)、水(250ml)和盐水(250ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4粉末干燥，过滤并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体。该粗制产物在Biotage上用340g二氧化硅柱和EtOAc-己烷梯度[15％(1CV)15％-75％(7.5CV)100％(3CV)]通过色谱法纯化，级分收集在25×150mm管中。将含有产物的级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)，以给出金黄色液体，将该金黄色液体在真空管线上进一步泵送持续几小时，从而产生纯化的(lR,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]-庚-6-基乙酸酯(4)(23g；82％)。
实施例3
(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的制备
方法A
将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(12.8g，34.7mmol)溶解在MeOH(270mL)中，并且加入K2CO3(14.40g，104.28mmol，3.0当量)。将反应搅拌持续1h，过滤并然后浓缩。加入乙酸乙酯和水，并且分离层。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以产生灰白色固体((1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮)(25)，将其直接用于下一步骤。
将该化合物放置于500mL烧瓶中，并用氩气吹扫。加入二氯甲烷(170mL)，然后加入
Figure BDA0002911789560000491
分子筛(10g)。然后加入TPAP(122.2mg，0.35mmol，0.01当量)和NMO(8.14g，69.52mmol，2.0当量)，并且将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩至20mL的体积，并直接装载到快速色谱柱上。所得到的黄色固体可以从己烷/乙酸乙酯中重结晶，以获得白色粉末(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)(5.96g，18.38mmol，52％收率)。光谱与文献中的那些匹配。参见Qiu,J.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2000,43,706-720。
方法B
将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(25.5g，69.2mmol)溶解在MeOH(300mL)中，并且加入K2CO3(30g，0.23mol，3当量)。将反应搅拌持续1h，过滤并然后浓缩。加入乙酸乙酯和水，并且分离层。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以产生灰白色固体((1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮)，将其直接用于下一步骤。三颈烧瓶配备有通向气泡的排气管线、带有氮气入口的滴液漏斗和隔膜。加入二氯甲烷(160mL)，并且用氮气吹扫烧瓶。加入草酰氯(8.40mL，98.0mmol，1.4当量)，并且将反应冷却至-78℃。将DMSO(11.60mL，0.16mol，2.3当量)加入到加料漏斗，并然后以控制剧烈气体析出(evolution)的速率缓慢逐滴加入。在加入之后，将反应在-78℃搅拌持续10min。将脱酰基的材料溶解在二氯甲烷(160mL)中，并且经由加料漏斗缓慢加入到反应。将反应在-78℃搅拌持续10min。然后经由加料漏斗逐滴加入三乙胺(68.3mL，0.49mol，7当量)。在完成后，将反应在-78℃搅拌持续10min，加温至室温，并且用1M HCl猝灭。在分离之后，有机层经Na2SO4干燥，并在通风橱中浓缩。经由快速色谱法的纯化产生作为米黄色固体的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)(13.5g，41.7mmol，60％收率)。
方法C
向在MeOH(680mL)中的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)(96.5g，262.0mmol，1当量)加入K2CO3(108.6g，786.2mmol，3当量)。将混合物在25℃搅拌持续1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.65)显示出反应完成。将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出黑棕色固体。将MTBE(500mL)加入到棕色固体，并且将混合物搅拌持续3h，然后过滤以给出滤液，将滤液在减压下浓缩以给出粗制产物。获得作为灰白色固体的粗制化合物(76.5g，234.5mmol，89.5％收率)，其在不进一步纯化的情况下被用于下一步骤。
将以上的粗制化合物(76.5g，234.5mmol，1当量)加入到MeCN(400mL)。在20℃-30℃将IBX(65.6g，234.5mmol，1.0当量)以一份加入到以上混合物持续0.5h。将反应混合物在75℃-80℃搅拌持续2h，在该时间之后TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.23)显示出反应完成。将混合物在减压下浓缩，以给出粗制产物，将粗制产物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚：乙酸乙酯(20:1～1:1)纯化，以给出作为灰白色固体的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)(48.5g，149.6mmol，63.7％收率)。
实施例3(a)
(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)的制备
将(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环-[2.2.1]-庚-6-基乙酸酯(4)(22.25g，60.42mmol，1当量)溶解在500mL圆底烧瓶中的甲醇(120ml)和水(15ml)的溶剂混合物中。将碳酸钾粉末(12.5g，90.45mmol，1.5当量)加入到金黄色溶液中，并且将所得到的浑浊的反应混合物用血清帽/N2针密封，并在室温搅拌过夜。反应的进展通过LCMS和HPLC监测。通过蒸发挥发物来处理反应(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)。将蒸馏水(200ml)加入到从蒸发获得的深金黄色油。将水层的pH用1M盐酸调节至pH＝7，并且将产物萃取到二氯甲烷(200ml，然后2×150ml)中。将二氯甲烷萃取物合并并用水(200ml)、盐水(250ml)洗涤，用Na2SO4粉末干燥。将干燥的萃取物过滤，并且将用过的干燥剂用二氯甲烷(2×50ml)冲洗，并且将合并的萃取物浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色油。将金黄色产物分成两个大致相等的部分，并且每一部分在Biotage上在100g二氧化硅柱上，用EtOAc-己烷梯度[20％(1CV)20％-100％(7CV)100％(5CV)]通过色谱法纯化，级分收集在25×150mm管中。将产物级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体，将该金黄色液体在真空管线上泵送持续几小时。将两个色谱法纯化的样品(20g)合并并从己烷-EtOAc中结晶。收集第一批晶体(17g)。将母液浓缩并从己烷-EtOAc中结晶，以提供第二批晶体(2g)。获得作为白色结晶粉末的(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(25)(总共15g；75％)。
实施例3(b)
通过Swern氧化的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的制备
将装有顶置式搅拌器、50ml滴液漏斗和血清帽/热电偶/N2针的1升3颈圆底烧瓶装载有草酰氯(3.4g(2.3ml)，1.25当量)和二氯甲烷(90ml)的溶液，并且将搅拌的酸性氯化物溶液在丙酮/CO2冷却浴中冷却至-60℃。将滴液漏斗装载有DMSO(2.6g(2.35ml)，1.5当量)在二氯甲烷(18ml)中的溶液，将该溶液在3分钟内加入到冷的酸性氯化物溶液中。将所得到的混合物在-60℃搅拌持续7分钟，并且然后在10分钟内向溶液加入(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]-庚-3-酮(25)(7.2g，22.1mmol，1当量)。将反应混合物保持在-60℃持续25分钟，并且然后将纯的三甲胺(21.5ml，7当量)放置于滴液漏斗中并加入到烧瓶中。将所得到的乳白色溶液保持冷持续1小时，通过HPLC/LCMS检查反应，并然后在处理之前2.5小时内允许反应加温至室温。将饱和盐水(125ml)加入到烧瓶，然后在处理中加入乙醚(125ml)。将猝灭的反应转移到1L分液漏斗中。保存上层并且将下面的水层用乙醚(2×125ml)萃取。将这些醚萃取物与原始萃取物合并，并且然后将其用1M盐酸(125ml)、盐水(125ml)和水(50ml)洗涤。有机相经无水Na2SO4粉末干燥，过滤，并且将滤饼用二氯甲烷(2×50ml)洗涤，并且将洗涤液与滤液合并。除去挥发物(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)，以获得黄色液体，该黄色液体在静置后固化。将固体从EtOAc-己烷中结晶，并且获得第一批(5.31g)。将母液浓缩并结晶，以给出第二批(1.36g)。将来自第二次结晶的母液在Biotage上用以EtOAc-己烷梯度[20％(2CV)，20％-100％(8CV)，100％(2Cv)]洗脱的25g二氧化硅柱来纯化，级分收集在16×150mm管中。通过色谱法获得250mg的产物。(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的合并收率为6.8g(94％收率)。
实施例3(c)
通过TPAP氧化的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的制备
将装有顶置式搅拌器和血清帽/热电偶/N2针的2升3颈圆底烧瓶装载有在二氯甲烷(400ml)中的(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]-庚-3-酮(25)(12g，36.8mmol，1当量)、4-吗啉-N-氧化物(12.9g，110mmol，3当量)和4A分子筛粉末。然后加入催化量的TPAP(25mg，0.07mmol，0.002当量)。将溶液在室温在氮气下搅拌，作为随时间变暗的绿色溶液。通过LC-MS每天监测反应。在第2天，反应停滞，并且使用过滤烧瓶和真空源通过
Figure BDA0002911789560000531
垫过滤反应。将溶液返回到2升3颈圆底反应烧瓶，并且添加新鲜的4-吗啉-N-氧化物(5.5g)、4A分子筛粉末(10g)和TPAP(25mg)。反应在第3天晚些时候停滞，并且过滤反应并用新鲜的NMO(5.5g)、4A筛(10g)和TPAP(25mg)重新开始。在第4天结束时，剩下～7％的溴代醇，并且因此TPAP氧化反应被处理。使用布氏烧瓶和真空源，通过用填充有1/2-cm沙子、1/2-cm无水Na2SO4粉末和1-cm厚的硅藻土的塑料烧结漏斗过滤，除去反应溶液中的固体。将滤饼用二氯甲烷(2×100ml和50ml)洗涤，直到滤液流为无色。将滤液浓缩至暗金色油(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)，其在玻璃表面上显示出固化的迹象。将粗制产物分成两半，并且每一半在Biotage上在硅胶(100g)上经历色谱法，硅胶用EtOAc-己烷梯度20％(lCV)、20％-100％(7.5CV)和100％(4CV)洗脱，将级分收集在25×150mm管中。将来自两次色谱的产物级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)，以获得白色粉末。
将粉末从EtOAc-己烷中结晶，获得第一批晶体(8.5g)。将母液浓缩并结晶，以给出第二批(1.5g)。(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)的合并收率为10g(80％)。
实施例4
(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)的制备
方法A
将(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)(1.00g，3.09mmol)和2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(715.10mg，3.70mmol，1.2当量)加入到圆底烧瓶，并用氩气吹扫。加入DMF(15mL)，并且将反应冷却至-55℃和-65℃之间。经由注射泵在1h内加入KOtBu(623.0mg，5.55mmol，1.8当量，在DMF中0.5M)。将温度保持在-55℃和-65℃之间。在加入完成之后，将反应在-60℃另外搅拌持续30min。加入饱和NH4Cl(5.00mL)，并且在加入6M HCl(5.00mL)之前将反应在-60℃搅拌持续5min。在-60℃搅拌5min之后，将反应混合物加温至室温，并然后加温至65℃持续1h。在冷却之后，将反应用盐水稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并用盐水(10mL)洗涤。经Na2SO4干燥并浓缩产生黄色油，将该黄色油经由快速色谱法纯化，以产生白色固体(620.0mg，1.73mmol，58％收率)。
Figure BDA0002911789560000541
m.p.85-87℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(d,J＝14.6Hz,1H),4.19(s,0H),4.14(s,0H),3.90(d,J＝14.7Hz,1H),3.79(s,1H),3.00(s,0H),2.83(dq,J＝14.6,3.0Hz,1H),2.27(d,J＝15.2Hz,1H)。参见图1。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.0,159.5,153.9(dd,J＝287.5,283.8Hz),129.7,127.5,114.3,87.1(dd,J＝24.9,23.5Hz),63.4,63.3,55.3,50.8(d,J＝17.1Hz),44.6,24.8。参见图2。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-88.15(dp,J＝55.1,2.7Hz),-88.88(dq,J＝54.8,2.8Hz)。参见图3。IR(膜,cm-1)3013,1785,1683,1551；对于C15H14BrF2NO2+Na+的HMRS(ESI+)计算值为：380.0074；实测值为380.0075。
方法B
将2-(二氟甲基磺酰基)吡啶(20)(2.5g，12.94mmol，1.2当量)和(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)(3.5g，10.8mmol，1当量)合并在带有搅拌棒的圆底烧瓶中，向其中加入二甲基甲酰胺(32ml)。将所得到的黄色溶液用血清帽/N2针/热电偶密封，并冷却至-40℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)溶液(15.1ml，15.1mmol，1.4当量)，将温度保持在-40℃和-35℃之间。随着碱被加入，反应溶液变成深橙色。将所得到的反应混合物在-40℃搅拌持续1小时，并且然后允许其逐渐加温至室温。将反应用饱和NH4Cl溶液(10ml)猝灭，搅拌持续10分钟，加入3M盐酸(40ml)，搅拌持续10分钟，并且然后将烧瓶内容物在60℃在加热浴中加热持续1.5小时，并然后冷却至室温。加入水(35ml)，并且用叔丁基甲基醚(MTBE)(3×75ml)萃取反应。将醚萃取物合并成一份，并用盐水洗涤，用无水Na2SO4粉末干燥，并且通过Chem-R-Us塑料烧结漏斗过滤，以除去用过的干燥剂。将滤液浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)，以获得浅棕色油。将粗制产物在Biotage上在100g二氧化硅柱上通过EtOAc-己烷梯度[15％(1CV)15％-75％(7.5CV)100％(3CV)]的色谱法纯化，并且将级分收集在16×100mm管中。将产物级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体，将该金黄色液体在真空管线上泵送持续几小时，产生(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)(2.5g；63％)。
方法C
向(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)(48.5g，149.6mmol，1当量)和2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)(31.8g，164.6mmol，1.1当量)在DMF(800mL)中的溶液在-57℃至-52℃非常缓慢地逐滴加入t-BuOK(30.2g，269.3mmol，1.8当量)在DMF(800mL)中的的溶液。将反应在-55℃搅拌持续0.5h，然后在低于-30℃的温度将饱和NH4Cl溶液(400mL)缓慢地逐滴加入到反应混合物。在加入之后，在低于-20℃将6N HCl溶液(360mL)加入到以上混合物。将混合物加温至10℃，并在65℃搅拌持续1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.50)显示出新的点。将混合物加入到水(4L)中并且用MTBE(2L×2)萃取。分离有机层，并且用盐水(2L)洗涤，然后用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出作为红色油的残余物。将粗制产物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚：乙酸乙酯(20:1～1:1)纯化，以给出作为白色固体的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)(32.5g，90.7mmol，60.6％收率)。
实施例5
(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)的制备
方法A
将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)(140mg，0.39mmol)加入到MeCN(2.0mL)并冷却至0℃。逐滴加入在H2O(0.75mL)中的硝酸铈铵(643.5mg，1.17mmol，3当量)。允许反应加温至室温并搅拌持续1h。在完成之后，加入水，并且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取溶液。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。快速色谱法产生作为白色固体的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)(75mg，0.315mmol，80％收率)。
Figure BDA0002911789560000561
Figure BDA0002911789560000562
m.p.139-141℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.87(s,1H),4.41(s,1H),4.32(s,1H),2.96(s,1H),2.87(dq,J＝15.4,3.4Hz,1H),2.32(d,J＝15.2Hz,1H)。参见图4。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.9,153.5(t,J＝287.5Hz),88.7(t,J＝24.1Hz),60.6,51.5,50.3,24.3。参见图5。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-88.60(dq,J＝55.1,2.8Hz),-88.88(dp,J＝54.6,2.5Hz)。参见图6。IR(膜,cm-1)3249.1788,1678,1397；对于C7H6BrF2NO+H+的HMRS(ESI+)计算值为：237.9679；实测值为237.9678。
方法B
在进行氧化裂解反应之前10分钟，制备硝酸铈(IV)铵(CAN)(6.4g，11.67mmol，2.94当量)在20ml蒸馏水中的水溶液。将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(1.4g，3.91mmol，1当量)溶解在乙腈(70ml)中，并且在圆底烧瓶中用搅拌棒搅拌。将CAN水溶液逐滴加入到烧瓶，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续数小时，通过HPLC和LCMS监测反应的进展。通过将反应倒入500ml分液漏斗中来处理反应，并且然后加入EtOAc(300ml)，振荡，并保存上层。将下面的水层用更多的EtOAc(2×50mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并成一份，并且用水(4×10ml)和饱和盐水(25ml)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在通过塑料烧结漏斗过滤以除去用过的干燥剂之后，将滤液浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)，以获得浅棕色油。将粗制产物在Biotage上在25g二氧化硅柱上通过EtOAc-己烷梯度[15％(1CV)15％-75％(7.5CV)100％(3CV)]的色谱法纯化，并且将级分收集在16×100mm管中。将含有产物的级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体，将该金黄色液体在真空管线上泵送持续几小时，产生纯化的(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)(0.65g；70％)。
实施例6
(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)和(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)的制备
方法A
将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)(890.0mg，3.74mmol)加入到二氯甲烷(18.0mL)，随后依次加入Boc2O(978.8mg，4.49mmol，1.2当量)、DMAP(45.7mg，0.37mmol，0.1当量)和Et3N(0.78mL，5.61mmol，1.5当量)。将反应搅拌持续1h，并且然后用1M HCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将所得到的含有(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)的油溶解在甲醇(18.0mL)中，然后加入K2CO3(1.55g，11.21mmol，3.0当量)，并将反应搅拌持续6h。在完成之后，如由LC/MS指示的(内酰胺的甲醇解发生在最初10min内)，将反应用盐水稀释并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。在经Na2SO4干燥、浓缩并通过快速色谱法纯化后，获得作为白色固体的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)(570mg，1.97mmol，52％收率)。
Figure BDA0002911789560000571
m.p.95-97℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),5.50(d,J＝9.1Hz,1H),4.63(d,J＝8.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.33(d,J＝20.4Hz,1H),3.21(dd,J＝20.3,2.7Hz,1H),1.42(s,9H)。参见图7。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.3,154.7,154.6,152.4(t,J＝288.5Hz),150.1,140.6,135.5,88.9(dd,J＝21.8,20.2Hz),80.1,55.3,51.9,31.1,28.3。参见图8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.49(d,J＝43.6Hz),-85.91(d,J＝43.4Hz)。参见图9。IR(膜,cm-1)3347,2987,1773,1681；对于C13H17F2NO4+Na+的HMRS(ESI+)计算值为：312.1023；实测值为312.1018。
方法B
向(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)(14.4g，60.5mmol，1当量)在DCM(150mL)中的溶液加入DMAP(739.0mg，6.05mmol，0.1当量)和TEA(9.18g，90.7mmol，12.6mL，1.5当量)。然后缓慢加入(Boc)2O(15.8g，72.6mmol，16.6mL，1.2当量)。在加入之后，将混合物在25℃搅拌持续1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.20)显示出反应完成。将混合物用1N HCl溶液调节至pH＝3-4，然后分离有机层并用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出作为黑棕色固体的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)(7.50g，粗制物)，其在不进一步纯化的情况下被用于下一步骤。将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)(7.50g，22.1mmol，1当量)溶解在MeOH(55mL)中，然后加入CH3ONa(1.44g，26.6mmol，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌持续1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.70)显示出反应完成。将水(100mL)加入到反应混合物，并且将混合物用MTBE(200mL×2)萃取，用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以给出作为红色固体的残余物(粗制物)。将粗制产物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚：乙酸乙酯(20:1～1:1)纯化，以给出作为白色固体的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)(5.20g，17.9mmol，81.0％收率)。
实施例7
(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(8)的制备
将在该反应中使用的二氯甲烷(30ml)在用于反应之前用气体分散管和氮气脱氧。将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]-庚-3-酮(7)(1.4g，5.88mmol，1当量)和二碳酸二叔丁酯(2.56g，11.73mmol，2当量)溶解在100ml圆底烧瓶中的二氯甲烷(30ml)中。将4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP)(0.3g，2.46mmol，7.3当量)溶解在三乙胺(6ml，43mmol，0.4当量)中，并且然后在氮气气氛覆盖(blanket)下将胺逐滴加入到反应。将烧瓶中所得到的反应混合物用血清帽/N2针密封，并且将内容物在室温搅拌持续1小时。取出小的等分试样，并且通过HPLC和LCMS检查反应进展。在处理中，除去挥发物(旋转蒸发仪/真空/处于环境温度的水浴)，以获得深金黄色液体。将该液体溶解在二氯甲烷(50ml)中，并且用l M盐酸(25ml)分配，用盐水(50ml)洗涤。萃取物经无水Na2SO4粉末干燥，过滤，并且将滤液浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于环境温度的水浴)，以提供棕色油。将粗制产物在Biotage上在25g二氧化硅柱上通过EtOAc-己烷梯度[15％(1CV)15％-75％(7.5CV)100％(3CV)]的色谱法纯化，并且将级分收集在16×100mm管中。将含有产物的级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色液体，将该金黄色液体在真空管线上泵送持续几小时，产生纯化的(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(1.65g；82％)。
实施例8
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)的制备
将在该反应中使用的溶剂甲醇-水(3:1v/v)在即将用于反应之前用气体分散管和氮气脱氧。将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]-庚-2-甲酸叔丁酯(8)(1.6g，4.73mmol，1当量)溶解在甲醇水溶液(35ml)中，并在氮气气氛下用搅拌棒搅拌，并且将碳酸钾粉末(1.96g，14.18mmol，3当量)以单份加入到溶液中。将反应烧瓶用血清帽和氮气针密封，并且将内部的混合物搅拌持续12小时。加入二氯甲烷(50ml)，并且然后将两相粗制反应混合物用1M盐酸酸化，以破坏过量的碳酸钾并使pH达到7(pH纸)。将相分离，并且然后从二氯甲烷层中除去挥发物。将粗制产物在Biotage上在25g二氧化硅柱上通过甲醇-CH2Cl2梯度[1％(1CV)1％-20％(7.5CV)20％(3CV)]的色谱法纯化，并且将级分收集在16×100mm管中。将含有产物的级分合并并浓缩(旋转蒸发仪/真空/处于40℃的水浴)成金黄色固体，将该金黄色固体在真空管线上泵送持续几小时，以产生纯化的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)(0.733g，56％)。
实施例9
(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸盐酸盐(1)的制备
方法A
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)(570.0mg，1.97mmol)溶解在二噁烷(1.00mL)中，并且加入6M HCl(9mL)。在80℃加热持续2h之后，将反应浓缩，以产生作为浅棕色粉末的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸盐酸盐(1)(403.0mg，1.90mmol，97％收率)。从乙醇/乙醚中结晶将纯度提高到>99％。
Figure BDA0002911789560000601
Figure BDA0002911789560000602
m.p.207℃(分解)；1H NMR(500MHz,D2O)δ6.59(s,1H),4.70(s,13H),3.39(d,J＝20.5Hz,1H),3.33(d,J＝20.8Hz,1H)。参见图10。13C NMR(126MHz,D2O)δ167.2,153.0(dd,J＝290.1,288.4Hz),141.8,134.3,86.1(dd,J＝26.6,21.2Hz),54.8(d,J＝5.7Hz),31.1。参见图11。19F NMR(470MHz,D2O)δ-83.1(dq,J＝40.8,2.8Hz),-83.5(dq,J＝40.4,2.1Hz)。参见图12。IR(膜,cm-1)3348,3075,2981,2883,2829,2600,2434,1771,1686；对于C7H7F2NO2-H的HMRS(ESI-)计算值为：174.0372；实测值为174.0369。
方法B
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸酯(9)(5.20g，17.9mmol，1当量)加入到4M HCl(g)/EtOAc(100mL)，并且将混合物在20℃-30℃搅拌持续2h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0)指示起始材料被完全消耗。将混合物在减压下浓缩，以给出作为黄色固体的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯盐酸盐(3.00g，粗制物，HCl盐)，其在不进一步纯化的情况下被用于下一步骤。将以上化合物(3.00g，13.3mmol，1.0当量)加入到MeOH(15mL)，并且在20℃-30℃将LiOH·H2O(1.39g，33.2mmol，2.5当量)在H2O(10mL)中的溶液缓慢加入到以上混合物。将该混合物在20℃-30℃搅拌持续3h。TLC(二氯甲烷：甲醇＝5:1，Rf＝0.40)指示起始材料被完全消耗。将混合物用6M HCl溶液调节至pH＝2-3，并且浓缩以给出粗制产物，将该粗制产物通过反相HPLC(Agela C18 330g；流动相：[水(0.1％HCl)-MeOH]；B％：10％-20％，20min，70mL/min)纯化，以给出作为白色固体的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸盐酸盐(1)(1.80g，8.46mmol，63.7％收率，99.5％纯度)。
实施例10
(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸盐酸盐(1)的制备
6M盐酸通过混合浓盐酸(10ml)和水(10ml)来制备。将在该反应中使用的THF在即将用于反应之前用气体分散管和氮气脱氧。将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)-环戊-1-烯-1-甲酸(19)溶解在THF(2ml)中，并且在带有搅拌棒的10ml圆底烧瓶中搅拌。加入6M盐酸(2ml)。将反应混合物在室温搅拌持续2小时，并且然后用活性氮气流过夜除去THF和水。将粉色固体残余物在真空管线上泵送持续几小时，以除去任何残余溶剂，产生作为粉色固体的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)-1-环戊烯-1-甲酸盐酸盐(1)(～100mg；86％)。
应当理解，本文提供的实施例和实施方案是示例性的实施例和实施方案。本领域技术人员将设想与本文的公开内容的范围一致的实施例和实施方案的各种修改。这样的修改意图被权利要求涵盖。

Claims (61)

1.一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，包括：
将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)；
将(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)；
将(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)；
将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)；
将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)；
将(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)；和
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)，任选地随后酸化以提供其盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)被转化为(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)；并且(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)被转化为(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)与a.PMBOH、HCl、NaH、THF/DMF；和b.DBDMH、AcOH反应，以产生(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。
4.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)与a.K2CO3、醇；和b.2-碘酰基苯甲酸(IBX)、MeCN反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。
5.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)与a.K2CO3、醇；和b.TPAP、NMO反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。
6.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)与2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)、KOtBu、DMF、NH4Cl、HCl反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。
7.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)与叔丁基锂和F2CHP(O)(OEt)2反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。
8.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)与CAN、MeCN、H2O反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。
9.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)与Boc2O、DMAP、Et3N、CH2Cl2反应，以产生(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。
10.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)与K2CO3、甲醇或乙醇反应，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯。
11.根据权利要求1所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)与K2CO3、甲醇、CH3ONa反应，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)。
12.根据权利要求1所述的工艺，其中(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯与HCl反应，以产生(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐。
13.通过根据权利要求1所述的工艺制备的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐。
14.一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，包括：
将(1R,4S)-(-)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)转化为(1R,4S)-(-)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)；
将(1R,4S)-(-)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)转化为(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)；
将(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(25)；
将(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(25)转化为(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)；
将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)；
将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)；
将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)；
将(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)；和
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(10)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)，任选地随后酸化以提供其盐酸盐。
15.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)与4-甲氧基苄氯、四丁基碘化铵和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应，以产生(1R,4S)-(-)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。
16.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4S)-(-)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应，以产生(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。
17.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)与碳酸钾在甲醇中反应，以产生(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(25)。
18.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(25)与草酰氯在二氯甲烷、DMSO和三乙胺中反应，以产生(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。
19.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4R,6S,7R)-(+)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(25)与4-甲基吗啉-N-氧化物在二氯甲烷中，和过钌酸四丙铵反应，以产生(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。
20.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)与2-((二氟甲基)亚磺酰基)吡啶(20)和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾在DMF中反应，用NH4Cl猝灭，以产生(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。
21.根据权利要求14所述的工艺，其中在乙腈中的(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)与硝酸铈(IV)铵、MeCN、H2O反应，以产生(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。
22.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)与Boc2O、DMAP、Et3N、CH2Cl2反应，以产生(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。
23.根据权利要求14所述的工艺，其中(1R,4R,7R)-(+)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)与K2CO3、甲醇或乙醇反应，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)。
24.根据权利要求14所述的工艺，其中(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)与HCl反应，以产生(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐。
25.通过根据权利要求1所述的工艺制备的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐。
26.通过根据权利要求12所述的工艺制备的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐。
27.(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其药学上可接受的盐。
28.(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其药学上可接受的盐。
29.(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(8)或其药学上可接受的盐。
30.(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其药学上可接受的盐。
31.(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(19)或其药学上可接受的盐。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐和以下化合物中的一种或更多种：(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)、(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)、(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)、(1R,4R,6S,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)、(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)、(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)、或(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)、(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-l-烯-1-甲酸(19)或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)或其药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4S)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)或其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4R,6S,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4R,7R)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)或其药学上可接受的盐。
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4R,7R)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)或其药学上可接受的盐。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)或其药学上可接受的盐。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)或其药学上可接受的盐。
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(1R,4R,7R)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)或其药学上可接受的盐。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)或其药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯或其药学上可接受的盐。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸或其药学上可接受的盐。
44.一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，包括：
将环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)转化为(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)；
将(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)转化为(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)；
将(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯转化为(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)；
将(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)转化为(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)；
将(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)转化为(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)；和
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
45.根据权利要求44所述的工艺，其中环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)通过Sharpless氨基羟基化和Boc保护被转化为(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。
46.根据权利要求44所述的工艺，其中(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)通过氧化被转化为(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。
47.根据权利要求44所述的工艺，其中(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)被保护并且被转化为(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。
48.根据权利要求44所述的工艺，其中(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)经受溴化苯硒、碱和H2O2，以产生(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)。
49.根据权利要求44所述的工艺，其中(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)被脱保护并经受Horner-Wittig反应，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。
50.根据权利要求44所述的工艺，其中用三氟乙酸(TFA)、二氯甲烷(DCM)和饱和NaHCO3将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
51.通过根据权利要求44所述的工艺制备的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐。
52.(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其药学上可接受的盐。
53.(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其药学上可接受的盐。
54.(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)或其药学上可接受的盐。
55.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐和以下化合物中的一种或更多种：环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)、(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)、(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)、(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)、(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)、(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)，或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
56.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)或其药学上可接受的盐。
57.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)、(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)或其药学上可接受的盐。
58.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)或其药学上可接受的盐。
59.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)或其药学上可接受的盐。
60.一种药物组合物，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其药学上可接受的盐以及从0.0001mg至1mg的(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)或其药学上可接受的盐。
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