TW202408515A - 含有kras g12c抑制劑及奧諾拉(aurora)a抑制劑之治療方法 - Google Patents

含有kras g12c抑制劑及奧諾拉(aurora)a抑制劑之治療方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者的方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之下式之化合物： 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、A、B及Y係依本文所描述，或其醫藥學上可接受之鹽；及奧諾拉(Aurora) A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

含有KRAS　G12C抑制劑及奧諾拉(AURORA)A抑制劑之治療方法
本發明係關於一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及奧諾拉(Aurora) A激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，以治療諸如以下之癌症：肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌。
已在約30%之人類癌症中識別出致癌KRas突變，且已證明該等突變會活化多個下游信號傳導路徑。儘管KRas突變普遍存在，但其為一種困難的治療目標。(Cox, A.D. Drugging the Undruggable RAS:  Mission Possible?Nat. Rev. Drug Disc. 2014, 13, 828-851；Pylayeva-Gupta, y等人. RAS Oncogenes: Weaving a Tumorigenic Web.Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 761-774)。
WO2015/054572及WO2016/164675揭示了能夠與KRAS G12C結合之某些喹唑啉衍生物。WO2016/044772亦揭示了使用此類喹唑啉衍生物之方法。WO2020/0081282及WO2021/118877揭示了KRAS G12C抑制劑。WO2018/206539及WO2020/178282揭示了能夠與KRAS G12C致癌蛋白結合之某些雜芳基化合物。
奧諾拉激酶由3種高度保守的絲胺酸/蘇胺酸同功型亦即奧諾拉A、B及C構成，該等同功型調節有絲分裂及減數分裂過程且在細胞週期進程中起不同作用。奧諾拉A激酶活性之抑制經由有絲分裂檢查點之活化而顯著損害有絲分裂進程，其引起有絲分裂紡錘體形成中之缺陷及前中期停滯，隨後經由促凋亡路徑引起細胞死亡。已在大範圍之癌症中觀測到致癌奧諾拉A基因 AURKA之擴增或過度表現。
奧諾拉A抑制劑亦為此項技術中已知的。WO 2008/026768、EP 2062887及WO2009/104802揭示了具有奧諾拉A選擇性抑制作用之某些胺基吡啶化合物。WO 2013/129443揭示了具有奧諾拉A選擇性抑制活性之某些哌啶化合物。WO2016/077161及WO2020/112514揭示了抑制奧諾拉A之某些胺基吡啶化合物。
(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽： ， (「奧諾拉A Inh」)為強效及選擇性奧諾拉A抑制劑。
在向植入有異種移植物以及依WO 2016/077161及WO2020/112514中所描述之PDX模型的小鼠投與(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽之後，觀測到多種腫瘤類型之腫瘤生長停滯或消退。
關於使用市售抑制劑對KRAS G12C與奧諾拉A之組合抑制的活體外研究顯示了協同抗增殖效應及抗腫瘤效應。參見Lito等人, Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS G12C inhibition, Nature. 2020年1月; 577(7790): 421-425。
仍需要提供KRAS G12C抑制劑與奧諾拉A抑制劑之小分子組合。特定言之，需要提供適用於治療癌症之更強效的可經口遞送之KRAS G12C抑制劑及奧諾拉A抑制劑。更特定而言，需要提供特異性抑制KRas GTP及奧諾拉A活性之小分子抑制劑的組合。亦需要提供呈現協同抗增殖效應及抗腫瘤效應的小分子KRAS G12C抑制劑及奧諾拉A抑制劑之組合。此外，需要提供克服KRAS抑制治療之繞道(bypass)的KRAS G12C抑制劑及奧諾拉A抑制劑之組合。亦需要提供在不良效應或非所需效應減少或減至最少之情況下呈現出增強之功效的KRAS G12C抑制劑及奧諾拉A抑制劑之組合。本發明藉由提供KRAS G12C抑制劑及奧諾拉A抑制劑之組合以及關於該等組合之方法及用途來解決此等需求中之一或多者。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之式I化合物： 式I 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 有效量之奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
依本文所用，術語鹵素意謂氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。依本文所用，術語烷基意謂具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基，例如「-C 1- 6烷基」。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、1-丙基、異丙基、丁基、戊基及己基。依本文所用，術語雜烷基意謂含有二至五個碳原子及至少一個雜原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基，例如「-C 1- 4雜烷基」。依本文所用，術語環烷基意謂具有三至六個碳原子之飽和單價環狀分子，例如「-C 3 - 6環烷基」。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。依本文所用，術語環雜烷基意謂具有二至五個碳原子及至少一個雜原子之飽和單價環狀分子，例如「-C 3 - 6環雜烷基」。環雜烷基之實例包括但不限於吡咯啶、哌啶、咪唑啶、吡唑啶及哌𠯤。
在指示零之情況下，例如，-C 0- 3烷基-C 3 - 6環烷基，取代基之烷基組分可不存在，因此，若式I之R 9為無前導烷基之環丙基，則取代基將由依針對R 9所描述之-C 0 - 3烷基-環丙基取代基描述(亦即，取代基將為-C 0-環丙基)。
關於R 11及R 12，當化學反應允許形成雜環烷基時，兩個基團可與其所附接之氮組合。該等雜環烷基之實例包括但不限於哌啶、哌𠯤及嗎啉。
在一實施例中，本發明提供一種根據式I或式II-VI (參見下文)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合來用於療法中。本發明亦提供一種根據式I或式II-VI中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合來治療癌症。本發明亦提供根據式I或式II-VI中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供與奧諾拉A激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合來治療癌症用之藥物。
在一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式I化合物為式Ia化合物： 式Ia 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A、B及Y係依上文所定義，或其醫藥學上可接受之鹽；及有效量之奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，A在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-。在另一實施例中，A在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-。在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-OCH 2CH 2-。
在另一實施例中，B在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-C(O)-。
在另一實施例中，Y在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-C(CN)-。
在另一實施例中，Y在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-N-。
在另一實施例中，R 1在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-CN、-C(O)C≡CR 8。在又另一實施例中，R 1為下式之基團： ； 其在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中。
在另一實施例中，R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或甲基。在又另一實施例中，R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在另一實施例中，R 3在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H、鹵素、甲基、甲氧基、乙基、異丙基或環丙基。在又另一實施例中，R 3在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為鹵素(較佳為F或Cl)。
在另一實施例中，R 4在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或鹵素。在又另一實施例中，R 4在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H、F或Cl。
在另一實施例中，R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為鹵素(較佳為Cl)。
在另一實施例中，R 6在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或CH 3。
在另一實施例中，R 9在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H、F、Cl、-CH 2F、-CF 3或-CH 2OH。在又另一實施例中，R 9在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在另一實施例中，R 7在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2或-CH 2-嗎啉。在又另一實施例中，R 7在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 9為H且R 7為H、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2或-CH 2-嗎啉。
在又另一實施例中，R 9在式I或Ia化合物中為H、F、Cl、-CH 2F、-CF 3或-CH 2OH，且R 7在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，R 7及R 9在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中均為H。
在又另一實施例中，R 1在式I或式Ia化合物中為-CN或-C(O)C≡CR 8，且R 8在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H、甲基、-CH 2F或-CH 2OH。
在又另一實施例中，R 1為下式之基團： ； 其在式I或Ia化合物中， 且R 7及R 9在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中均為H。
在又另一實施例中，R 1為下式之基團： ； 其在式I或Ia化合物中， 且R 7在式I或Ia化合物中為三級丁基，且R 9在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-CN。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-，且B在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-C(O)-。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-，且B在式I或式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-C(O)-。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2CH 2-，且B在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為-C(O)-。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-或-N(R 6)CH 2CH 2-，B在式I或Ia化合物中為C(O)，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或-CH 3。
在又另一實施例中，A為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或甲基。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2CH 2-，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或甲基。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-或-N(R 6)CH 2CH 2-，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2CH 2-，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2CH 2-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或甲基。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2CH 2-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或甲基。
在又另一實施例中，B在式I或Ia化合物中為-C(O)-，且R 2在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H。
在又另一實施例中，R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各自獨立地選自H、鹵素或甲基。
在又另一實施例中，R 3或R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為鹵素。
在又另一實施例中，R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為鹵素。
在又另一實施例中，R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各自獨立地選自F或Cl。
在又另一實施例中，Y在式I或Ia化合物中為-C(CN)-，且R 4在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或鹵素(較佳為F或Cl)。
在又另一實施例中，Y在式I或Ia化合物中為-N-，且R 4在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H或鹵素(較佳為F或Cl)。
在又另一實施例中，Y在式I或Ia化合物中為-C(CN)-，且R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各自獨立地選自甲基或鹵素。
在又另一實施例中，Y在式I或Ia化合物中為-C(CN)-，且R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各為鹵素(較佳為F或Cl)。
在又另一實施例中，Y在式I或Ia化合物中為-N-，R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各自獨立地選自甲基或鹵素。
在又另一實施例中，Y在式I或Ia化合物中為-N-，R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各為鹵素(較佳為F或Cl)。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2；B在式I或Ia化合物中為-CH 2-或-C(O)-；Y在式I或Ia化合物中為-C(CN)-或-N-；R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團： ； 其在式I或Ia化合物中； R 2在式I或Ia化合物中為H或甲基；R 3及R 5在式I或Ia化合物中各為H、F、Cl或甲基；R 4為H或F；R 6在式I或Ia化合物中為H或甲基；R 7在式I或Ia化合物中為H、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-嗎啉或三級丁基；R 8在式I或Ia化合物中為甲基、-CH 2F或-CH 2OH；且R 9在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中為H、F、Cl、-CH 2F、-CF 3、-CH 2OH或CN。
在又另一實施例中，A在式I或Ia化合物中為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-；B在式I或Ia化合物中為-CH 2-或-C(O)-；Y在式I或Ia化合物中為-C(CN)-或-N-；R 2、R 7及R 8在式I或Ia化合物中各為H；R 4在式I或Ia化合物中為H或鹵素；R 3及R 5在式I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽中各為鹵素。
本發明進一步提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之式II化合物： 式II 其中R為 ； X為Cl或F； 且m為1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之式IIa化合物： 式IIa 其中R為 ； X為Cl或F； 且m為1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之式I化合物，其中式I化合物為式Ib： 式Ib 其中： A為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-； Y為-C(CN)-或-N-； R 3為Cl或F； R 4在Y為C(CN)時為H或F；且 R 4在Y為N時為F； 或其醫藥學上可接受之鹽；及有效量之奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
描述式IIa化合物之另一方式為藉由式Ib進行，其中A為 。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自下式III至VI中之任一者的式I或Ia化合物： 式III                               式IV ， 式V                                式VI 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療癌針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之式III化合物： 式III， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之式IV化合物： 式IV， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之式V化合物： 式V， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之式VI化合物： 式VI， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： (實例1)， (實例2)， (實例3)， (實例4)， (實例5)， (實例6)， (實例7)，及 (實例8)， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之選自由以下組成之群的化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之作為以下之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，及 奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物，該方法亦包括，其中奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，奧諾拉A抑制劑為奧諾拉A選擇性抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，奧諾拉A抑制劑為如WO 2008/063525中所描述之阿利色替(alisertib)。在另一實施例中，奧諾拉A抑制劑為泛奧諾拉抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，奧諾拉A抑制劑為如WO 2004/000833中所描述之陶紮色替(tozasertib)。在另一實施例中，奧諾拉A抑制劑為如WO 2005/005427中所描述之達魯舍替(danusertib)。在另一實施例中，奧諾拉A抑制劑為(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽： 。
在另一實施例中，本發明提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽： 。
本發明亦提供一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在各種實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌。在較佳實施例中，癌症為非小細胞肺癌、胰臟癌或大腸直腸癌。在再更佳實施例中，癌症為非小細胞肺癌。
本發明亦提供一種治療患有癌症之患者的方法，該方法包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與奧諾拉A激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症具有一或多個細胞，該一或多個細胞在具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現的情況下表現突變型KRas G12C蛋白。本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要患者投與有效量之根據式I至VI或實例1至8中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及奧諾拉A激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為非小細胞肺癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現的細胞表現KRas G12C突變蛋白。本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及奧諾拉A激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為大腸直腸癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現之細胞表現KRas G12C突變蛋白。本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要患者投與有效量的根據式I至VI或實例1至8中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及奧諾拉A激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為胰臟癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現之細胞表現KRas G12C突變蛋白。
本發明亦提供一種治療有需要患者的癌症之方法，其中該患者患有經確定為表現KRas G12C突變蛋白及奧諾拉A失調或過度表現之癌症。
在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌，其中該癌症具有一或多個表現KRas G12C突變蛋白及/或奧諾拉A失調或過度表現之細胞。在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌，其中該癌症具有一或多個表現KRas G12C突變蛋白及/或奧諾拉A失調或過度表現之細胞。在又一實施例中，癌症為突變型胰臟癌，其中該癌症具有一或多個表現KRas G12C突變蛋白及/或奧諾拉A失調或過度表現之細胞。在另一實施例中，本發明包含一種治療其他來源及/或奧諾拉A失調或過度表現之攜帶KRas G12C突變體的癌症的方法。
在再又一實施例中，本發明包含一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之根據式I至VI或實例1至8中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與奧諾拉A激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症具有一或多個表現突變型KRas G12C蛋白或奧諾拉A失調或過度表現之細胞。在一些實施例中，該患者患有經確定為具有一或多個表現KRas G12C突變蛋白之細胞的癌症，隨後投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者患有具有KRAS G12C突變之癌症。
在再又一實施例中，本發明包含一種治療癌症之方法，其包含向有需要患者投與有效量之根據式I至VI或實例1至8中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與奧諾拉A激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中以同時或依序之組合的形式向有需要患者投與根據式I至VI或實例1至8中之任一者的化合物及奧諾拉A抑制劑。在一些實施例中，以同時組合之形式向有需要患者投與根據式I至VI或實例1至8中之任一者的化合物，及奧諾拉A抑制劑。在一些實施例中，以依序組合之形式向有需要患者投與根據式I至VI或實例1至8中之任一者的化合物，及奧諾拉A抑制劑。在一些實施例中，在向有需要患者投與奧諾拉A抑制劑之前，向有需要患者投與根據式I至VI或實例1至8中之任一者的化合物。在一些實施例中，在向有需要患者投與根據式I至VI或實例1至8中之任一者的化合物之前，向有需要患者投與奧諾拉A抑制劑。
較佳地，癌症為肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌或食道癌。在較佳實施例中，癌症為非小細胞肺癌、胰臟癌或大腸直腸癌。在再更佳實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在其他實施例中，癌症具有一或多個表現突變型KRas G12C蛋白及/或奧諾拉A失調或過度表現之癌細胞。較佳地，癌症係選自KRas G12C突變型非小細胞肺癌、KRas G12C突變型大腸直腸癌及KRas G12C突變型胰臟癌。
依本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指被認為對臨床及/或獸醫使用而言可接受的化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽及用於製備其之常見方法的實例可見於「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」P. Stahl等人, 第2修訂版, Wiley-VCH, 2011及S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19。
用於本發明之醫藥組合物可使用醫藥學上可接受之添加劑來製備。依本文所使用之術語「醫藥學上可接受之添加劑」用於醫藥組合物，係指與組合物或調配物之其他添加劑可相容且對患者無害的一或多種載劑、稀釋劑及賦形劑。醫藥組合物及其製備方法的實例可見於「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, Loyd, V.等人編, 第22版, Mack Publishing Co., 2012。醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非限制性實例包括以下：鹽水、水、澱粉、糖、甘露醇及二氧化矽衍生物；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠及聚乙烯-吡咯啶酮；高嶺土及膨潤土；以及聚乙二醇。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2022年4月8日申請之美國臨時申請案序列號63/329,147之權益；該申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
依本文所用，術語「有效量」係指有效治療病症或疾病(諸如癌病變或異常細胞生長及/或細胞分裂之進程)之量。作為熟習此項技術者之主治醫師可易於藉由使用習知技術且藉由觀測類似情況下所獲得之結果來確定有效量。
依本文所用，術語「劑量」係指一次性投與之藥物的總量。藥物之實例包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。藥物之另一實例包括奧諾拉A激酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
依本文所用，術語「用量(dosage)」或「劑量頻率(dose frequency)」係指以特定頻率投與之劑量。
式I化合物之每天治療劑量通常屬於每天一次或每天兩次約1 mg與每天一次或每天兩次1000 mg、更佳每天一次或每天兩次100 mg及每天一次或每天兩次900 mg之間的範圍內。
奧諾拉A抑制劑，胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽或(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽及(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽或其醫藥學上可接受之鹽的每天治療劑量通常屬於約0.1至約100 mg的範圍內。在一些例子中，低於此範圍下限之劑量水平可能已完全足夠，而在其他情況下，對於奧諾拉A抑制劑，胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽或(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽或其醫藥學上可接受之鹽，可採用再更大的劑量。對於奧諾拉A抑制劑，胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽、或(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽或其醫藥學上可接受之鹽，較佳劑量屬於1至80 mg、更佳在1與50 mg之間、再更佳在1與30 mg之間、再又更佳在1至25 mg之間的範圍內。劑量可每天投與一次、兩次、三次或更多次。在一個實施例中，可以每天兩次(BID)經口投與每劑15 mg或25 mg之用量投與奧諾拉A抑制劑、胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽、或(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在確定化合物之有效量或劑量時考慮之因素包括：是否將投與化合物或其鹽；其他藥劑(若使用)之共同投與；待治療患者之物種；患者之體型、年齡、性別及一般健康狀況；受累程度或階段及/或病症嚴重程度；個別患者之反應；投與模式；經投與之製劑的生物可用性特徵；所選擇之給藥方案；及其他伴隨藥物之使用。
治療醫師、獸醫或其他醫學人員將能夠確定用於治療有需要患者的化合物之有效量。較佳醫藥組合物可調配為用於經口投與之錠劑或膠囊、用於經口投與之溶液或可注射溶液。錠劑、膠囊或溶液可包括有效治療需要治療癌症之患者的量之本發明的化合物，其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白。
依本文所用，術語「治療(treating/to treat/treatment」包括減緩、降低或逆轉現有症狀、病症、病狀之進程或嚴重程度，其可包括特異性減緩癌病變之生長、或異常細胞生長及/或細胞分裂之進程。
依本文所用，術語「患者」係指需要治療之哺乳動物。較佳地，患者為需要治療癌症(其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白，例如攜帶KRas G12C突變體之癌症)之人類。
獨立異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物及滯轉異構體可藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析法之方法，在合成下文所列之化合物的任何適宜時間點進行分離或解析(參見例如，J. Jacques等人, 「 Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981以及E.L. Eliel及S.H. Wilen, 「 Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)。本發明包括某些化合物，其為滯轉異構體且其可以不同構形或作為不同旋轉異構體存在。滯轉異構體為以由圍繞單鍵之受限旋轉產生之不同構形存在的化合物。若圍繞單鍵旋轉之能量障壁足夠高且相互轉化之速率足夠慢以允許個別旋轉異構體彼此分離，則滯轉異構體可分離為單獨化學物種。本發明涵蓋本文所揭示或可使用本文所揭示之化合物製成的所有異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物及滯轉異構體。
根據式I至VI或實例1至8中任一者之任何化合物易於轉化成且可經分離為醫藥學上可接受之鹽。鹽形成可發生在添加醫藥學上可接受之酸以形成酸加成鹽後。鹽亦可在去除氮或氧之保護(亦即移除保護基)後同時形成。鹽形成之實例、反應及條件可見於Gould, P.L., 「Salt selection for basic drugs」, International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)；Bastin, R.J.等人. 「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」, Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)；及Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, (1977)。
本發明之化合物或其鹽可藉由各種程序製備，其中一些程序在WO2021/118877、WO2016/077161及WO2020/112514之製備及實例中說明。用於所述途徑中之各者的特定合成步驟可以不同方式組合或與來自不同途徑之步驟結合，以製備本發明之化合物或鹽。以下製備中各步驟之產物可藉由習知方法回收，該等習知方法包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。
用於此等製備及實例之步驟的適合反應條件為此項技術中所熟知的且溶劑及輔試劑之合適替代在此項技術之技術範圍內。同樣地，熟習此項技術者應瞭解，可藉由各種熟知技術視需要或期望分離及/或純化合成中間物且通常，在後續合成步驟中直接使用具有極少純化或不純化之各種中間物將為有可能的。作為說明，該等製備及實例之化合物可例如藉由矽膠純化分離、直接藉由過濾或結晶分離。此外，熟習此項技術者應瞭解，在一些情況下，引入部分之次序並非關鍵。依熟練的化學家所充分瞭解，生產本發明之化合物所需的具體步驟次序取決於所合成之特定化合物、起始化合物及經取代部分的相對傾向(relative liability)。除非另外指示，否則所有取代基皆依先前所定義，且所有試劑均為此項技術中所熟知及瞭解。
用於所述途徑中之各者的特定合成步驟可以不同方式組合或與來自不同途徑之步驟結合，以製備本發明之化合物或鹽。以下製備中各步驟之產物可藉由習知方法回收，該等習知方法包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。
本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明之化合物可使用下文所描述之方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或依熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於下文所描述之方法。
本發明之化合物可藉由遵循在以下流程1至1a中所概述之步驟來部分合成，該等流程包含組裝中間物或化合物之不同順序。起始材料為市售的或藉由所報導文獻中之已知步驟或依下文所說明來製得。
流程1 在流程1之步驟1中，在具有諸如NMM之有機鹼於諸如乙腈及水之溶劑系統中以及諸如K 2CO 3之無機鹼的情況下，使用諸如CDMT之偶合試劑，使受保護之哌𠯤-2-乙醇(化合物(1))與4-溴-2,5-二氟-苯甲酸(化合物(2))以醯胺鍵形成反應來偶合。R為針對胺基(諸如胺基甲酸酯及醯胺)所產生之保護基。此類保護基為此項技術中所熟知及瞭解，諸如胺基甲酸酯保護基(包括烯丙氧基羰基、茀基甲氧基羰基或苯甲氧基羰基)。常見及較佳保護基可為Boc。熟習此項技術者將認識到，存在多種方法及試劑用於由羧酸與胺反應形成之醯胺。舉例而言，胺化合物與適當羧酸在具有或不具有諸如DIPEA或TEA之有機鹼的情況下在偶合試劑的存在下反應可提供化合物(3)。其他偶合試劑包括碳二亞胺，諸如DCC、DIC、EDCI或諸如CDI之羰基二咪唑。亦可使用醯胺偶合添加劑(諸如HOBt及HOAt)來增強反應。另外，可使用非親核陰離子之鹽或鏻鹽(諸如HBTU、HATU、PyBOP及PyBrOP)替代更多的傳統偶合試劑。可使用諸如DMAP之添加劑來增強反應。替代地，化合物(2)之酸氯化物可在諸如TEA或吡啶之鹼的存在下使用，得到化合物(3)。
在步驟2中，化合物(3)之分子內環化使用適當鹼(諸如三級丁醇鉀、三級戊醇化鈉(sodium tert-amylate)、三級丁醇鈉、三級戊醇鈉(sodium tert-pentoxide)、DIPEA、TEA、DBU、氫化鈉)於溶劑(諸如DMF)中完成，以得到化合物4。其他可能的溶劑可為NMP、DMAc、DMSO及THF。化合物(3)向化合物(4)之此分子內環化可藉由將化合物(3)之溶液緩慢添加至過量鹼中來進行，以使分子間反應衍生之雜質減至最少。
在步驟3中，化合物(4)可在使用諸如TFA之酸的酸性條件下，使用諸如三氯異三聚氰酸或NCS之氯化劑，在諸如乙腈或DMF之溶劑中氯化，以得到化合物(5)。
流程1a 流程1a說明化合物(5a)之對掌性合成。化合物(1a)可依藉由以下所描述來製備：Medicinal Chemistry route to 1, Development of an Alternative Route to the Bicyclic Piperazine, Retrosynthetic analysis of bicyclic piperazine core 2, and/or Coupling, cyclization, reduction, and Michael addition to afford Piperazine 24 in Org Proc Res Dev., 2011, 15(6). 1328-1335。化合物(3a)、(4a)及(5a)可依流程1中所描述來製備。
使用以市售之S-天冬胺酸(其為立體中心之來源)開始的7步順序(7-step sequence)來合成(S)-9-溴-10-氟-12-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H,12H-苯并[b]吡𠯤并[1,2-e][1,5]氧雜氮㖕-3-甲酸三級丁酯。
已知在中間物之分離中可達成顯著的雜質排除反應(包括R-鏡像異構物之排除反應)。(S)-9-溴-10-氟-12-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H,12H-苯并[b]吡𠯤并[1,2-e][1,5]氧雜氮㖕-3-甲酸三級丁酯可藉由結晶分離，具有顯著雜質排除反應。步驟及流程用於控制製程及試劑雜質。
本發明提供了一種製備式iIIa之中間化合物： 式iIIa， 或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟： 使式iI之中間化合物： 式iI， 或式iIa之中間化合物： 式iIa， 或其醫藥學上可接受之鹽藉由使用環化鹼進行環化。
在一實施例中，環化鹼係選自由以下組成之群：氫化鈉、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA或DIEA)、三乙胺(TEA)、碳酸銫、二氮雜雙環十一烯(DBU)、三級丁醇鈉、三級戊醇鈉、三級戊醇化鈉、三級戊醇鉀及三級丁醇鉀。
在另一實施例中，製備之方法進一步包含環化溶劑。在一實施例中，環化溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
製備之方法，其中環化之步驟在約0℃下進行。
為清楚起見，在以下流程中，未指定某些立體化學中心且已去除某些取代基，且並不意欲以任何方式限制流程之教示。應理解，涵蓋所有立體異構體。特定立體異構體可藉由立體特異性合成使用鏡像異構性純或富集之起始材料及/或試劑來製備。替代地，可使用此項技術中已知之方法(諸如對掌性層析法)或藉由將鏡像異構物轉化為非鏡像異構鹽，分離非鏡像異構鹽，將非鏡像異構鹽轉化為非鹽形式及分離鏡像異構物來將鏡像異構物分離。一般熟習此項技術者可藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析法之方法在合成本發明化合物中之任何適宜時間點來分離或解析獨立異構體、鏡像異構物及非鏡像異構物(參見例如，J. Jacques等人,「 Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981以及E.L. Eliel及S.H. Wilen,「 Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)。
某些縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「APCI-MS」係指大氣壓化學電離質譜法；「Boc」係指三級丁氧基羰基；「CDI」係指1,1'-羰基二咪唑；「CDMT」係指2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤；「DCC」係指1,3-二環己基碳二亞胺；「DCM」係指二氯甲烷；「DIC」係指1,3-二異丙基碳二亞胺；「DIPEA」或「DIEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMAc」或「DMA」係指二甲基乙醯胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DMSO-d6」係指氘化二甲亞碸；「EDCI」係指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇(ethanol/ethyl alcohol)；「HATU」係指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟磷酸鹽；「HOAt」係指1-羥基-7-偶氮苯并三唑；「HBTU」係指3-[雙(二甲胺基)甲基鎓基]-3 H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽；「HOBt」係指1-羥基苯并三唑水合物；「HPLC」係指高效液相層析法；「MeOH」係指甲醇；「2-MeTHF」係指2-甲基四氫呋喃；「MP(DSC)」係指藉由差示掃描熱量測定量測之熔點；「MTBE」係指甲基三級丁基醚；「NCS」係指N-氯代丁二醯亞胺；「NMM」係指N-甲基嗎啉；「NMP」係指N-甲基-2-吡咯啶酮；「NMR」係指核磁共振；「PG」係指保護基；「PyBOP」係指(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽)；「PyBrOP」係指溴(三-吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽；且「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；且「THF」係指四氫呋喃。
「環化鹼」係選自由以下組成之群：氫化鈉、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA或DIEA)、三乙胺(TEA)、碳酸銫、二氮雜雙環十一烯(DBU)、三級丁醇鈉、三級戊醇鈉、三級戊醇化鈉、三級戊醇鉀及三級丁醇鉀。
製備及實例 製備 14-胺基-3-氯-2,5-二氟-苯甲酸甲酯
以與WO2021/118877；製備31之方法相同的方式製備標題化合物。ES/MS m/z: 222 [M+H] +。
製備 23-氯-2,5-二氟-4-碘-苯甲酸甲酯
將碘化亞銅(22.7 g，119 mmol)、ACN (100 mL)及亞硝酸三級丁酯(17.7 mL，149 mmol)合併且在室溫下攪拌45分鐘。添加4-胺基-3-氯-2,5-二氟-苯甲酸甲酯(22.1 g，100 mmol)於ACN (100 mL)中之溶液。在40℃下攪拌反應混合物三小時，使其冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用DCM沖洗。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析法(10% EtOAc於己烷中)來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(17.8 g，54%)。 1H NMR (CDCl 3) δ 7.60 (dd, J=5.6,7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。
製備 33-氯-2,5-二氟-4-碘-苯甲酸
將MeOH (50 mL)添加至3-氯-2,5-二氟-4-碘-苯甲酸甲酯(16.8 g，50.5 mmol)於THF (125 mL)中之溶液中。在冰浴中冷卻反應混合物。將1N NaOH水溶液(150 mL，150 mmol)分三份添加。使反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且在真空中濃縮以移除有機溶劑。用冰粒冷卻剩餘水溶液且用5N HCl水溶液(25 mL)將pH調節至約2。用EtOAc (3x)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空中濃縮，以得到標題化合物(15.8 g，98%)。 1H NMR δ (DMSO-d6) 13.91 (s, 1H), 7.68 (dd, J=5.8,7.8 Hz, 1H)。
製備 4(3R)-4-(3-氯-2,5-二氟-4-碘-苯甲醯基)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
將HATU (3.31 g，8.53 mmol)添加至3-氯-2,5-二氟-4-碘-苯甲酸(2.99 g，9.39 mmol)及DIEA (6.7 mL，38 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌一小時。逐滴添加(3R)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.92 g，8.52 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌14小時且在60℃下攪拌三小時，隨後用EtOAc及水來稀釋。用水、1N NaOH水溶液及鹽水洗滌有機層。將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(10%至50% EtOAc於己烷中)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.82 g，82%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 461/463 [M-三級丁基+H] +。
製 備 5(13aS)-9-溴-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯
以與WO2021/118877；製備117之方法相同的方式製備標題化合物。ES/MS m/z ( 79Br/ 81Br) 407/409 [M-三級丁基+H] +。
製備 6(4aR)-7-氯-9-氟-8-碘-11-側氧基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-3-甲酸三級丁酯
將於DMF (150 mL)中之(3R)-4-(3-氯-2,5-二氟-4-碘-苯甲醯基)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.59 g，8.88 mmol)冷卻至0℃。添加氫化鈉(0.89 g，22 mmol，於石蠟油中60質量%)。在0℃下四小時之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用水及二乙醚稀釋。用二乙醚(4x)萃取水層。將經合併之有機萃取物用水(3x)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(15%至40% EtOAc於己烷中)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.82 g，82%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 441/443 [M-三級丁基+H] +。
製備 7N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯
以與WO2021/118877；製備14之方法相同的方式製備標題化合物。ES/MS m/z ( 79Br/ 81Br) 315/317 [M-三級丁基+H] +。
製 備 8N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸三級丁酯
將N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(3.10g，8.35 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(21.0 g，82.7 mmol)及乙酸鉀(2.50 g，25.5 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之混合物用氮氣沖洗(直接噴射)10分鐘。添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.0 g，1.2 mmol)。將反應燒瓶密封，且在80℃至85℃下加熱3.5小時。經由矽藻土過濾反應混合物。將濾液用水稀釋且用EtOAc (2x)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(10%至50% (20%丙酮於DCM中)於己烷中)來純化，以得到標題化合物(4.45 g，87%)。ES/MS m/z 363 [M-三級丁基+H] +。
製備 9N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼𠮿-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸三級丁酯
以與WO2021/118877；製備15之方法相同的方式製備標題化合物。 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)。
製備 10 及 11(13aS)-9-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-苯并噻吩-4-基]-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯，P及M滯轉異構體 P滯轉異構體 M滯轉異構體
以與WO2021/118877；製備167之方法相同的方式製備標題化合物。滯轉異構體之混合物藉由矽膠急驟層析法(0至30%丙酮於己烷中)分離。製備10 (P滯轉異構體)為自管柱溶離之第一化合物。製備11 (M滯轉異構體)為自管柱溶離之第二化合物。對於二者，ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 657/659 [M+H] +。
製備 12 及 13(13aS)-9-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯，P及M滯轉異構體 P滯轉異構體 M滯轉異構體
將(13aS)-9-溴-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯(10.0 g，21.6 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼𠮿-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸三級丁酯(12.3 g，30.4 mmol)、碳酸鉀(8.94 g，64.7 mmol)及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘二氯化鈀(3.84 g，4.42 mmol)之混合物添加至已經氮氣沖洗(直接噴射) 30分鐘的1,4-二㗁烷(215 mL)中。將反應燒瓶密封，且在105℃下加熱14小時。添加額外的N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼𠮿-2-基)-7-氟-苯并噻吩-2-基]胺基甲酸三級丁酯(3.54 g，8.75 mmol)及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘二氯化鈀(0.97 g，1.12 mmol)。將反應燒瓶密封，且在105℃下加熱14小時。
將反應混合物經由矽藻土過濾且用EtOAc沖洗。將濾液真空濃縮且用EtOAc、水及鹽水稀釋。用EtOAc萃取水層。將經合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(10%至40%丙酮於己烷中)純化。首先溶離製備12 (P滯轉異構體)，繼而溶離製備13 (M滯轉異構體)。將P滯轉異構體之不純的溶離份藉由矽膠急驟層析法進一步純化。由此得到兩種標題化合物(P滯轉異構體，0.35 g，2%；M滯轉異構體，5.6 g，38%)。對於二者，ES/MS m/z 619 [M-三級丁基+H] +。
製備 14 及 15(4aR)-8-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-7-氯-9-氟-11-側氧基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-3-甲酸三級丁酯，P及M滯轉異構體 P滯轉異構體 M滯轉異構體
將(4aR)-7-氯-9-氟-8-碘-11-側氧基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-3-甲酸三級丁酯(0.50 g，1.01 mmol)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸三級丁酯(0.63g，1.51 mmol)及磷酸鉀(0.50 g，2.36 mmol)於水(2 mL)及1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液用氮氣沖洗(直接噴射) 10分鐘。添加1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.20 g，0.30 mmol)。將反應燒瓶密封，且在70℃下加熱三小時。
將(4aR)-7-氯-9-氟-8-碘-11-側氧基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-3-甲酸三級丁酯(0.20 g，0.40 mmol)、N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯并噻吩-2-基]胺基甲酸三級丁酯(0.24 g，0.57 mmol)及磷酸鉀(0.20 g，0.96 mmol)於水(2.5 mL)及1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液用氮氣沖洗(直接噴射) 10分鐘。添加1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.080 g，0.12 mmol)。將反應燒瓶密封，且在70℃下加熱五小時。
將兩種反應混合物合併，經由矽藻土過濾且用EtOAc沖洗。用MTBE及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋濾液。將有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至30%丙酮於己烷中)純化。首先溶離製備14 (P滯轉異構體)，繼而溶離製備15 (M滯轉異構體)。將P滯轉異構體之不純的溶離份藉由矽膠急驟層析法(0至100% EtOAc於己烷中)進一步純化。由此得到兩種標題化合物(P滯轉異構體，0.17 g，17%；M滯轉異構體，0.21 g，21%)。對於二者，ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 605/607 [M-三級丁基+H] +。
製 備 164-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體
將TFA (4 mL)添加至(13aS)-9-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-苯并噻吩-4-基]-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯，P滯轉異構體(0.98 g，1.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌三小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(4%至10% 7N氨化MeOH於DCM中)純化，以得到標題化合物(0.57 g，84%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 457/459 [M+H] +。
製備 174-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-苯并噻吩-3-甲腈，M滯轉異構體
以與WO2021/118877；製備187之方法相同的方式製備標題化合物。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 457/459 [M+H] +。
製備 184-[(4aR)-7-氯-9-氟-11-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-8-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體
將TFA (2 mL)添加至(4aR)-8-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-7-氯-9-氟-11-側氧基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-3-甲酸三級丁酯，P滯轉異構體(0.018 g，0.027 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(0至10% MeOH於DCM中，隨後為0至10% 7N氨化MeOH於DCM中)純化，以得到標題化合物(0.013 g，100%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 461/463 [M+H] +。
製備 194-[(4aR)-7-氯-9-氟-11-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-8-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，M滯轉異構體
將TFA (2.5 mL)添加至(4aR)-8-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-7-氯-9-氟-11-側氧基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-3-甲酸三級丁酯，M滯轉異構體(0.20 g，0.31 mmol)於DCM (2.5 mL)中之冰冷溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(0至10% 7N氨化MeOH於DCM中)純化，以得到標題化合物(0.13 g，89%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 461/463 [M+H] +。
實例 1 及 2(13aS)-9-(2-胺基-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)-8,10-二氯-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-6-酮，P及M滯轉異構體 (實例1 ) (實例2)
以與WO2021/118877；實例1之方法相同的方式製備標題化合物。使用Chiralpak® IC (4.6×150 mm，40% EtOH/CO 2，5 mL/分鐘，225 nm)分離滯轉異構體之混合物。實例1 (P滯轉異構體)為從管柱離開之第一化合物。實例2 (M滯轉異構體)為從管柱離開之第二化合物。對於二者，ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 521/523 [M+H] +。
實例 34-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體 (實例3)
將4-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2,3,4,12,13,13a-六氫-1H-吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體(0.115 g，0.252 mmol)及DIEA (0.20 mL，1.2 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加丙烯醯氯(0.02 mL，0.2 mmol)。五分鐘後，用少量2-丙醇稀釋且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(20%至100%丙酮於己烷中)純化，以得到標題化合物(0.091 g，71%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 511/513 [M+H] +。
實例 44-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-苯并噻吩-3-甲腈，M滯轉異構體 (實例4)
以與WO2021/118877；實例34之方法相同的方式製備標題化合物。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 511/513 [M+H] +。
實例 54-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體 (實例5)
將TFA (1 mL)添加至(13aS)-9-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯，P滯轉異構體(0.025 g，0.037 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後真空濃縮，以得到脫除保護基之粗物質。
將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且添加DIEA (0.013 mL，0.074 mmol)。將溶液冷卻至-78℃。添加丙烯醯氯(0.0030 mL)於DCM (1 mL)中。30分鐘後，真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(20%至80%丙酮於己烷中)純化，以得到標題化合物(0.012 g，61%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 529/531 [M+H] +。
實例 64-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-9-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，M滯轉異構體(「KRAS G12C Inh」) (實例6)
將HCl氣體鼓泡至(13aS)-9-[2-(三級丁氧基羰胺基)-3-氰基-7-氟-苯并噻吩-4-基]-10-氯-8-氟-6-側氧基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡𠯤并[2,1-d][1,5]苯并氧雜氮㖕-2-甲酸三級丁酯，M滯轉異構體(0.786 g，1.17 mmol)於DCM (12 mL)及2-丙醇(12 mL)中之冰冷溶液中持續五分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌五小時，隨後在冰浴中冷卻。使HCl氣體鼓泡至反應混合物中持續五分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌14小時，隨後真空濃縮。將殘餘物用正庚烷稀釋兩次且真空濃縮。添加MTBE (50 mL)。將混合物在室溫下攪拌十分鐘，隨後過濾，以得到作為二鹽酸鹽之脫除保護基的材料。
將二鹽酸鹽溶解於水(12 mL)中。添加2-甲基四氫呋喃(12 mL)。添加碳酸鉀(0.81 g，5.82 mmol)於水(12 mL)中之溶液中。將混合物劇烈攪拌，同時在冰浴中冷卻。逐滴添加於2-甲基四氫呋喃(5 mL)中之丙烯醯氯(0.10 mL，1.28 mmol)。五分鐘後，用鹽水及2-甲基四氫呋喃稀釋。將水層用2-甲基四氫呋喃(2x)萃取。將經合併之有機萃取物用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(20%至30% B於A中；A：3:1 EtOAc:己烷；B：4:1 EtOAc:MeOH)純化，以得到標題化合物(0.409 g，66%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 529/531 [M+H] +。
實例 74-[(4aR)-7-氯-9-氟-11-側氧基-3-丙-2-烯醯基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-8-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體 (實例7)
將丙烯醯氯(0.0022 mL，0.027 mmol)添加至4-[(4aR)-7-氯-9-氟-11-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-8-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，P滯轉異構體(0.013 g，0.027 mmol)及碳酸鉀(0.011 g，0.082 mmol)於EtOAc (0.27 mL)及水(0.27 mL)中的冰冷混合物中。20分鐘後，用EtOAc及鹽水稀釋。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(20%至100%丙酮於己烷中)純化，以得到標題化合物(0.011 g，78%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 515/517 [M+H] +。
實例 84-[(4aR)-7-氯-9-氟-11-側氧基-3-丙-2-烯醯基-2,4,4a,5-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-8-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，M滯轉異構體 (實例8)
將丙烯醯氯(0.25M於DCM中，1.1 mL，0.28 mmol)添加至4-[(4aR)-7-氯-9-氟-11-側氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]苯并㗁氮呯-8-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈，M滯轉異構體(0.128 g，0.28 mmol)及碳酸鉀(0.12 g，0.83 mmol)於EtOAc (3 mL)及水(3 mL)中之冰冷混合物中。五分鐘後，用EtOAc稀釋且分離層。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至10% 7N氨化MeOH於DCM中)純化，以得到標題化合物(0.13 g，87%)。ES/MS m/z ( 35Cl/ 37Cl) 515/517 [M+H] +。
生 物學 分 析以下分析證明本文所描述之化合物的組合為KRas G12C抑制劑且活體外及/或活體內抑制某些腫瘤的生長。
實例1：KRAS G12C Inh與奧諾拉A Inh之組合的方案 此等研究之目的為評估KRAS G12C Inh與奧諾拉A Inh之組合在攜帶 KRAS G12C突變之人類NSCLC腫瘤異種移植物或PDX模型中的抗腫瘤生長活性。在細胞增殖分析中，觀測到KRAS G12C Inh與奧諾拉A Inh之組合的協同作用或相加作用。在動物模型中，KRAS G12C Inh在一組 KRASG12C突變型NSCLC、CRC及PDAC異種移植物以及PDX模型中表現出對KRAS活性及下游信號傳導之劑量及時間依賴性抑制，且導致顯著的腫瘤生長抑制/消退。另外，當與奧諾拉A Inh組合時， KRASG12C Inh在 KRASG12C突變型活體內模型中顯示出相加性效應。
KRAS G12C Inh在 KRASG12C突變型動物模型中亦表現出不同程度之抗腫瘤活性。為了在更廣泛範圍之腫瘤中獲得更持久之反應，將KRAS G12C Inh與其他療法相結合可提供優良的臨床活性。在多個 KRASG12C突變型活體內模型(包括2個肺癌異種移植物模型(H358及H1373)、1個肺癌PDX模型(EL3187)及1個CRC異種移植物模型(SW837))中評估KRAS G12C Inh組合。在此等模型中，次最佳劑量之單獨的KRAS G12C Inh、及奧諾拉A Inh之單藥療法顯示出各種抗腫瘤活性。KRAS G12C Inh、奧諾拉A Inh之組合引起基於腫瘤生長抑制及腫瘤消退之抗腫瘤活性的提高。此組合展現出與單藥療法相比提高之功效，且對體重無不良反應。
對於H358及H1373異種移植物腫瘤生長，在各動物之右側腹皮下植入0.2 mL漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' Balanced Salt solution；HBSS):Matrigel (Corning，目錄號354234)(1:1)中的5×10 6個細胞。將H358細胞植入NOD SCID γ小鼠(20至22 g，The Jackson Laboratory，Bar Harbor, Maine)中且將H1373細胞植入雌性無胸腺裸小鼠(20至22 g，Envigo RMS, Inc.，Mount Comfort, Indiana)中。使用測徑規每週兩次量測腫瘤體積。當腫瘤體積達到200至300 mm 3時，使用多任務集區隨機化工具基於腫瘤量測及體重將小鼠隨機化(n = 5或6隻/組)。藉由經口投與(胃管灌食)以下開始治療：0.2 mL媒劑(10% N-甲基-2-吡咯啶酮「NMP」/ 90% 15% w/v聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯「PVP-VA」於PEG 400中)、以10 mg/kg QD之KRAS G12C Inh (10% NMP / 90% 15% w/v PVP-VA於PEG 400中)、以57 mg/kg BID之奧諾拉A Inh (20% w/v 2-羥丙基-β-環糊精「HPBCD」於無菌水中)、或以10 mg/kg QD之KRAS G12C Inh與以57 mg/kg BID之奧諾拉A Inh的組合，持續28天。在H1373模型中，自第4天開始，奧諾拉A Inh給藥改為57 mg/kg QD。在H358異種移植物研究之治療的第28天時及在H1373異種移植物研究之治療的第24天時概述統計分析結果。
對於EL3187 PDX模型，將腫瘤片段皮下植入雌性無胸腺裸-Foxn1nu飼養小鼠(20至22 g，Envigo RMS, Inc.，Mount Comfort, Indiana)之右後側腹。腫瘤體積達到800至1000 mm 3後，處死動物且使用無菌技術收穫腫瘤。將新鮮腫瘤第4代切割成10至15 mm 3片段且置放於冷的Gibco Hibernate Medium中，且接著將彙集的腫瘤片段用10 g套管針皮下植入動物中。當腫瘤體積達到200至300 mm 3時，將小鼠隨機化(n = 5隻/組)。藉由經口投與(胃管灌食)以下開始治療：0.2 mL媒劑(10% NMP / 90% 15% w/v PVP-VA於PEG 400中)、以3 mg/kg QD之KRAS G12C Inh (10% NMP / 90% 15% w/v PVP-VA於PEG 400中)、以57 mg/kg BID之奧諾拉A Inh (20% w/v HPBCD於無菌水中)、或以3 mg/kg QD之KRAS G12C Inh與以57 mg/kg BID之奧諾拉A Inh的組合，持續22天。在治療之第22天時概述統計分析結果。 表1 - H358肺異種移植物模型中KRAS G12C抑制劑與奧諾拉A抑制劑之組合的腫瘤生長抑制
組別 藥劑 劑量 (mg/kg) 劑量頻率 Δ T/C% 腫瘤消退% n
01 KRAS G12C Inh 10 PO，QD×28 25.1 N/A 5
02 奧諾拉A Inh 57 PO，BID×28 22.4 N/A 5
03 KRAS G12C Inh 10 PO，QD×28 N/A 55.3 4
奧諾拉A Inh 57 PO，BID×28
表1顯示了H358 NSCLC異種移植物模型之資料，該模型比較了KRAS G12C Inh之單一藥劑給藥及奧諾拉A Inh之單一藥劑給藥與KRAS G12C Inh及奧諾拉A Inh之組合給藥。KRAS G12C Inh與奧諾拉A Inh之組合的治療在H358 NSCLC異種移植物模型中顯示出相對於任一單一藥劑給藥之活體內功效，且引起55.3%之腫瘤消退。 表2 - H1373肺異種移植物模型中KRAS G12C抑制劑與奧諾拉A抑制劑之組合的腫瘤生長抑制
組別 藥劑 劑量 (mg/kg) 劑量頻率 Δ T/C% 腫瘤消退% n
01 KRAS G12C Inh 10 PO，QD×24 1.5 N/A 5
02 奧諾拉A Inh 57 PO，BID×3 + QD×21* 77.0 N/A 5
03 KRAS G12C Inh 10 PO，QD×24 N/A 25.3 5
奧諾拉A Inh 57 PO，BID×3 + QD×21*
*奧諾拉A Inh之給藥時程在治療第4天從57 mg/kg BID改為57 mg/kg QD，且持續研究之剩餘部分。
表2顯示了H1373 NSCLC異種移植物模型之資料，該模型比較了KRAS G12C Inh之單一藥劑給藥及奧諾拉A Inh之單一藥劑給藥與KRAS G12C Inh及奧諾拉A Inh之組合給藥。KRAS G12C Inh與奧諾拉A Inh之組合的治療在H1373 NSCLC異種移植物模型中顯示出相對於任一單一藥劑給藥之活體內功效，且引起25.3%之腫瘤消退。 表3 - EL3187(肺) PDX模型中KRAS G12C抑制劑與奧諾拉A抑制劑之組合的腫瘤生長抑制
組別 藥劑 劑量 (mg/kg) 劑量頻率 Δ T/C% 腫瘤消退% n
01 KRAS G12C Inh 3 PO，QD×22 15.2 N/A 5
02 奧諾拉A Inh 57 PO，BID×22 N/A 37.1 5
03 KRAS G12C Inh 3 PO，QD×22 N/A 88.6 4
奧諾拉A Inh 57 PO，BID×22
表3顯示了EL3187 NSCLC PDX模型之資料，該模型比較了KRAS G12C Inh之單一藥劑給藥及奧諾拉A Inh之單一藥劑給藥與KRAS G12C Inh及奧諾拉A Inh之組合給藥。KRAS G12C Inh與奧諾拉A Inh之組合的治療在EL3187 NSCLC PDX模型中顯示出相對於任一單一藥劑給藥之顯著活體內功效，且引起88.6%之腫瘤消退。
當治療組之終點腫瘤體積達至或高於基線腫瘤體積時計算Δ T/C%。公式為100*(T-T 0)/(C-C 0)，其中T及C分別為治療組或對照組之平均終點腫瘤體積。T 0及C 0為彼等組之平均基線腫瘤體積。
當治療組之終點腫瘤體積低於基線腫瘤體積時計算腫瘤消退%。公式為100*(T-T 0)/T 0，其中T 0為治療組之平均基線腫瘤體積。
額外實施例： 實施例1.一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者之方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之下式化合物： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 有效量之奧諾拉(Aurora) A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例2.一種下式之化合物： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合來用於療法中。
實施例3.一種下式之化合物： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合來用於癌症之治療中。
實施例4.一種下式化合物之用途： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於供治療癌症用之藥物的製造中。
實施例5.如實施例1至4中任一項之方法、化合物或用途，其中A為-OCH 2CH 2-或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例6.如實施例1至5中任一項之方法、化合物或用途，其中B為-C(O)-或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例7.如實施例1至6中任一項之方法、化合物或用途，其中Y為-C(CN)-或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例8.如實施例1至6中任一項之方法、化合物或用途，其中Y為-N-或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例9.如實施例1至8中任一項之方法、化合物或用途，其中R 1為下式之基團 ； 且其中R 7為H、F、Cl、甲基、乙氧基、乙基、異丙基或環丙基，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例10.如實施例1至9中任一項之方法、化合物或用途，其中R 1為下式之基團 ； 且其中R 9為H、F、Cl、-CHF 2、-CF 3或-CH 2OH，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例11.如實施例1至8中任一項之方法、化合物或用途，其中R 1為-CN或-C(O)C≡CR 8，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例12 。如實施例1至11中任一項之方法、化合物或用途，其中R 2為H或甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例13.如實施例1至12中任一項之方法、化合物或用途，其中R 3為H、F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、異丙基或環丙基，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例14.如實施例1至13中任一項之方法、化合物或用途，其中R 4為H、F或Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例15.如實施例1至14中任一項之方法、化合物或用途，其中R 5為H、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2OH或-CH 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例16.如實施例1至15中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例17.如實施例1至4、6、9、10、12至16中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 其中R為 ； X為Cl或F； 且m為1或2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例18.如實施例1至4、6、9、10、12至17中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 其中R為 ； X為Cl或F； 且m為1或2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例19.如實施例1至4、6、9、10、12至16中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 其中： A為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-； Y為C(CN)或N； R 3為Cl或F； R 4在Y為C(CN)時為H或F；且 R 4在Y為N時為F， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例20.如實施例1至4或6至19中任一項之方法、化合物或用途，其中A為 。
實施例21.如實施例1至4、6、9、10、12至20中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例22.如實施例1至4、6、9、10、12至21中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為： 。
實施例23.如實施例1至4、6、9、10、12至22中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例24.如實施例23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例25.如實施例23或24之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： 。
實施例26.如實施例23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例27.如實施例23或26之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： 。
實施例28.如實施例23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例29.如實施例23、24、25或28中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例30.如實施例23、26、27或28中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例31.如實施例23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例32.如實施例23、24、25或31中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例33.如實施例23、26、27或31中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例34.如實施例23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例35.如實施例23、24、25或34中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例36.如實施例23、26、27或34中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例37.如實施例23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例38.如實施例23、24、25或37中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例39.如實施例23、26、27或37中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例40.如實施例1至39中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑係選自由以下組成之群：奧諾拉A選擇性抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、阿利色替、泛奧諾拉抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、陶紮色替、達魯舍替、胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽及(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽。
實施例41.如實施例1至40中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑為(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例42.如實施例1至41中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑係選自由以下組成之群：(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽及(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽。
實施例43.如實施例1至42中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑為(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽。
實施例44.如實施例1至43中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌及大腸直腸癌。
實施例45.如實施例1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為非小細胞肺癌，且其中一或多個細胞在具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現的情況下表現KRas G12C突變蛋白。
實施例46.如實施例1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為大腸直腸癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現之細胞表現KRas G12C突變蛋白。
實施例47.如實施例1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為胰臟癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現之細胞表現KRas G12C突變蛋白。
實施例48.如實施例1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該患者患有具有KRAS G12C突變之癌症。
實施例49.如實施例1至48中任一項之方法、化合物或用途，其中該患者患有經確定為具有一或多個表現該KRas G12C突變蛋白之細胞的癌症，隨後投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例50.如實施例1至49中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者以同時或依序組合之形式投與該化合物及該奧諾拉A抑制劑。
實施例51.如實施例1至50中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者以同時組合之形式投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例52.如實施例1至50中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者以依序組合之形式投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例53.如實施例1至52中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，隨後向該有需要患者投與該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例54.如實施例1至52中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者投與該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，隨後向該有需要患者投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Claims (54)

  1. 一種治療針對其中一或多個細胞表現KRas G12C突變蛋白之癌症患者的方法，該方法包含向有需要患者投與有效量之下式化合物： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0-3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1-6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1-6烷基、-C 0-3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1-6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1-4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3-6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0-3烷基-C 3-6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1-6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1-4烷基或-O-C 1-4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 有效量之奧諾拉(Aurora) A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種下式之化合物： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其係與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於療法中。
  3. 一種下式之化合物： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其係與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於癌症治療。
  4. 一種下式化合物之用途： ， 其中： A為-OCH 2-、-N(R 6)CH 2-、-OCH 2CH 2-、-N(R 6)CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2N(R 6)CH 2-； B為-CH 2-或-C(O)-； Y為-C(CN)-或-N-； R 1為-CN、-C(O)C≡CR 8或下式之基團 ； R 2為H、甲基或-CH 2CN； R 3及R 5各自獨立地為H、鹵素、-C 0 - 3烷基-環丙基、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基或視情況經R 10取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 4為H、鹵素或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 6為H或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 7為H、鹵素、-NR 11R 12、-CH 2NR 11R 12、視情況經R 10或R 13取代1至3次之-C 1 - 6烷基、-C 0 - 3烷基環丙基或視情況經R 10或R 13取代1至3次之-O-C 1 - 6烷基； R 8為H、視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 4烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 3 - 6環烷基； R 9為H、鹵素、-CN、-C 0 - 3烷基-C 3 - 6環烷基或視情況經R 10取代1至3次之-C 1 - 6烷基； R 10在各次出現時獨立地為鹵素、氧、羥基、-C 1 - 4烷基或-O-C 1 - 4烷基； R 11及R 12各自獨立地為H、-C 1 - 4烷基或-C 1 - 4雜烷基，其中R 11及R 12可組合形成雜環烷基；且 R 13在各次出現時獨立地為-N(CH 3) 2或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其係與奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合用於供治療癌症用之藥物的製造。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法、化合物或用途，其中A為-OCH 2CH 2-或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法、化合物或用途，其中B為-C(O)-或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法、化合物或用途，其中Y為-C(CN)-或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法、化合物或用途，其中Y為-N-或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法、化合物或用途，其中R 1為下式之基團： ； 且其中R 7為H、F、Cl、甲基、乙氧基、乙基、異丙基或環丙基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法、化合物或用途，其中R 1為下式之基團： ； 且其中R 9為H、F、Cl、-CHF 2、-CF 3或-CH 2OH，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法、化合物或用途，其中R 1為-CN或-C(O)C≡CR 8，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法、化合物或用途，其中R 2為H或甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法、化合物或用途，其中R 3為H、F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、異丙基或環丙基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法、化合物或用途，其中R 4為H、F或Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法、化合物或用途，其中R 5為H、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2OH或-CH 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至4、6、9、10、12至16中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 其中R為 ； X為Cl或F； 且m為1或2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1至4、6、9、10、12至17中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 其中R為 ； X為Cl或F； 且m為1或2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至4、6、9、10、12至16中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物具有下式： ， 其中 A為-OCH 2-或-OCH 2CH 2-； Y為C(CN)或N； R 3為Cl或F； R 4在Y為C(CN)時為H或F；且 R 4在Y為N時為F， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至4或6至19中任一項之方法、化合物或用途，其中A為 。
  21. 如請求項1至4、6、9、10、12至20中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1至4、6、9、10、12至21中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為： 。
  23. 如請求項1至4、6、9、10、12至22中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項23或24之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： 。
  26. 如請求項23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項23或26之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： 。
  28. 如請求項23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項23、24、25或28中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項23、26、27或28中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項23、24、25或31中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項23、26、27或31中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項23、24、25或34中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項23、26、27或34中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項23之方法、化合物或用途，其選自由以下組成之群： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項23、24、25或37中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項23、26、27或37中任一項之方法、化合物或用途，其中該化合物為 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑係選自由以下組成之群：奧諾拉A選擇性抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、阿利色替(alisertib)、泛奧諾拉抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、陶紮色替(tozasertib)、達魯舍替(danusertib)、胺基吡啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽及(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑為(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑係選自由以下組成之群：(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸、(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽及(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:胺(1:1)鹽。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法、化合物或用途，其中該奧諾拉A抑制劑為(2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-哌啶-4-羧酸:2-甲基丙-2-胺(1:1)鹽。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌及大腸直腸癌。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為非小細胞肺癌，且其中一或多個細胞在具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現的情況下表現KRas G12C突變蛋白。
  46. 如請求項1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為大腸直腸癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現之細胞表現KRas G12C突變蛋白。
  47. 如請求項1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為胰臟癌，且其中一或多個具有或不具有奧諾拉A失調或過度表現之細胞表現KRas G12C突變蛋白。
  48. 如請求項1至44中任一項之方法、化合物或用途，其中該患者患有具有KRAS G12C突變之癌症。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法、化合物或用途，其中投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者患有經確定為具有一或多個表現該KRas G12C突變蛋白之細胞的癌症。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者以同時或依序組合之形式投與該化合物及該奧諾拉A抑制劑。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者以同時組合之形式投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項1至50中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者以依序組合之形式投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 如請求項1至52中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者投與該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之前，向該有需要患者投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項1至52中任一項之方法、化合物或用途，其中向該有需要患者投與該式之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前，向該有需要患者投與該奧諾拉A抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
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