JP2023155223A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びオーロラａ阻害剤を含む治療方法 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びオーロラａ阻害剤を含む治療方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法を提供する。【解決手段】以下の式の化合物；TIFF2023155223000153.tif4753又はその薬学的に許容される塩と、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法とする。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、オーロラＡキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩とともに投与して、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんなどのがんを治療することを含む、方法に関する。
発がん性ＫＲａｓ変異は、ヒトがんのおよそ３０％で確認されており、複数の下流シグナル伝達経路を活性化することが示されている。ＫＲａｓ変異の有病率にもかかわらず、これは困難な治療標的になっている。（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ：Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ？Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２０１４，１３，８２８－８５１、Ｐｙｌａｙｅｖａ－Ｇｕｐｔａ，ｙ ｅｔ ａｌ．ＲＡＳ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ：Ｗｅａｖｉｎｇ ａ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ Ｗｅｂ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，１１，７６１－７７４）。
ＷＯ２０１５／０５４５７２及びＷＯ２０１６／１６４６７５は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合することができるある特定のキナゾリン誘導体を開示している。また、ＷＯ２０１６／０４４７７２は、かかるキナゾリン誘導体を使用する方法を開示している。ＷＯ２０２０／００８１２８２及びＷＯ２０２１／１１８８７７は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を開示している。ＷＯ２０１８／２０６５３９及びＷＯ２０２０／１７８２８２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ腫瘍性タンパク質に結合することができるある特定のヘテロアリール化合物を開示している。
オーロラキナーゼは、３つの高度に保存されたセリン／トレオニンアイソフォームであるオーロラＡ、Ｂ、及びＣで構成されており、有糸分裂過程及び減数分裂過程を調節し、細胞周期の進行において明確に機能する。オーロラＡキナーゼ活性の阻害により、有糸分裂チェックポイントの活性化を通じて有糸分裂進行が著しく損なわれ、その結果、有糸分裂紡錘体形成及び前中期停止に欠陥が生じ、その後にアポトーシス促進経路による細胞死が起こる。発がん性オーロラＡ遺伝子であるＡＵＲＫＡの増幅又は過剰発現は、広範囲のがんで観察されている。
オーロラＡ阻害剤も当該技術分野で知られている。ＷＯ２００８／０２６７６８、ＥＰ２０６２８８７、及びＷＯ２００９／１０４８０２は、オーロラＡ選択的阻害作用を有するある特定のアミノピリジン化合物を開示している。ＷＯ２０１３／１２９４４３は、オーロラＡ選択的阻害活性を有するある特定のピペリジン化合物を開示している。ＷＯ２０１６／０７７１６１及びＷＯ２０２０／１１２５１４は、オーロラＡを阻害するある特定のアミノピリジン化合物を開示している。
（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩は、以下である。
Figure 2023155223000001
（「オーロラＡ阻害剤」）は、オーロラＡの強力な選択的阻害剤である。
ＷＯ２０１６／０７７１６１及びＷＯ２０２０／１１２５１４に記載されるように、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩を、異種移植片を移植したマウス、並びにＰＤＸモデルに投与した後、腫瘍増殖停止又は退縮がいくつかの腫瘍型で観察された。
市販の阻害剤を使用したＫＲＡＳ Ｇ１２ＣとオーロラＡの併用阻害のインビトロ研究では、相乗的な抗増殖効果及び抗腫瘍効果が実証されている。Ｌｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｐｉｄ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ．２０２０ Ｊａｎｕａｒｙ；５７７（７７９０）：４２１－４２５を参照されたい。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤の小分子の組み合わせを提供する必要性が依然として存在する。具体的には、がんの治療に有用なより強力で経口送達可能なＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びオーロラＡ阻害剤を提供する必要性が存在する。より具体的には、ＫＲａｓ ＧＴＰ活性及びオーロラＡ活性を特異的に阻害する小分子阻害剤の組み合わせを提供する必要性が存在する。相乗的な抗増殖効果及び抗腫瘍効果を呈する小分子ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤の組み合わせを提供する必要性も存在する。更に、ＫＲＡＳ阻害治療の回避を克服するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤の組み合わせの提供が所望されている。また、有害な若しくは望ましくない効果が減少した又は最小限に抑えられた有効性の増加を呈するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤の組み合わせを提供する必要性が存在する。本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤の組み合わせ並びにその組み合わせの方法及び使用を提供することにより、これらの必要性のうちの１つ以上に対処する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式の化合物であって、
Figure 2023155223000002
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
Figure 2023155223000003
 Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
Figure 2023155223000004
 である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、
有効量のオーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、ハロゲンという用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、１～６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基、例えば、「－Ｃ１－６アルキル」を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、１－プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルという用語は、２～５個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基、例えば、「－Ｃ１－４ヘテロアルキル」を意味する。本明細書で使用される場合、シクロアルキルという用語は、３～６個の炭素原子を有する飽和一価環状分子、例えば、「－Ｃ３－６シクロアルキル」を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、シクロヘテロアルキルという用語は、２～５個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和一価環状分子、例えば、「－Ｃ３－６シクロヘテロアルキル」を意味する。シクロヘテロアルキル基の例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、及びピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
ゼロが示されている場合、例えば、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキルの場合、この置換基のアルキル成分は不在であるとすることができ、それ故に、式ＩのＲ９が、アルキルが先頭にないシクロプロピル基である場合、この置換基は、Ｒ９について説明される－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル置換基で表されるであろう（すなわち、この置換基は－Ｃ０－シクロプロピルであろう）。
Ｒ１１及びＲ１２に関して、化学によりヘテロシクロアルキルの形成が可能になる場合、これらの２つの基は、それらが結合している窒素と結合してもよい。当該ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本開示は、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて治療に使用するための、式Ｉ又は式ＩＩ～ＶＩ（以下を参照されたい）のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本開示は、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせてがんの治療に使用するための、式Ｉ又は式ＩＩ～ＶＩのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供する。本開示は、オーロラＡキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせてがんの治療用の薬剤の製造における、式Ｉ又は式ＩＩ～ＶＩのうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
一実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物であり、
Figure 2023155223000005
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、及びＹが、上で定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のオーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ａは、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－である。更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ａは、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－である。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ａは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｙは、－Ｎ－である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８である。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基である。
Figure 2023155223000006
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈである。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌである。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、ハロゲン（好ましくは、Ｃｌ）である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３である。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＯＨである。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、Ｈである。
更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２－モルホリンである。更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２－モルホリンである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＯＨであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７及びＲ９の両方がＨである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ１は、－ＣＮ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、－ＣＨ２Ｆ、又は－ＣＨ２ＯＨである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
Figure 2023155223000007
 式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７及びＲ９の両方がＨである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
Figure 2023155223000008
 式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ７は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、－ＣＮである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、又は－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、Ｃ（Ｏ）であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３である。
更に更なる実施形態では、Ａは、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｂは、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｈである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はメチルから選択される。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３又はＲ５は、ハロゲンである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は、ハロゲンである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々独立して、Ｆ又はＣｌから選択される。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｎ－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々独立して、メチル又はハロゲンから選択される。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｎ－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々独立して、メチル又はハロゲンから選択される。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｎ－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）である。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ１は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
Figure 2023155223000009
 式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ３及びＲ５は各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はメチルであり、Ｒ４は、Ｈ又はＦであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－モルホリン、又はｔｅｒｔ－ブチルであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ８は、メチル、－ＣＨ２Ｆ、又は－ＣＨ２ＯＨであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、又はＣＮである。
更に更なる実施形態では、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ａは、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｂは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｙは、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ２、Ｒ７、及びＲ８は各々、Ｈであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり、式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ３及びＲ５は各々、ハロゲンである。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式の化合物であって、
Figure 2023155223000010
 式中、Ｒが、
Figure 2023155223000011
 であり、
Ｘが、Ｃｌ又はＦであり、
ｍが、１又は２である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を更に提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＩＩａの式の化合物であって、
Figure 2023155223000012
 式中、Ｒが、
Figure 2023155223000013
 であり、
Ｘが、Ｃｌ又はＦであり、
ｍが、１又は２である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法も提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＩの式の化合物であって、ここで、式Ｉの化合物が式Ｉｂであり、
Figure 2023155223000014
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ３が、Ｃｌ又はＦであり、
ＹがＣ（ＣＮ）である場合、Ｒ４が、Ｈ又はＦであり、
ＹがＮである場合、Ｒ４が、Ｆである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、有効量のオーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法も提供する。
式ＩＩａの化合物を説明する別の方法は、式Ｉｂによるものであり、式中、Ａが、以下である。
Figure 2023155223000015
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、以下の式ＩＩＩ～ＶＩのうちのいずれか１つから選択される有効量のＩ又はＩａの式の化合物、
Figure 2023155223000016
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法も提供する。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式ＩＩＩの化合物、
Figure 2023155223000017
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式ＩＶの化合物、
Figure 2023155223000018
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式Ｖの化合物、
Figure 2023155223000019
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式ＶＩの化合物、
Figure 2023155223000020
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000021
Figure 2023155223000022
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法も提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000023
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法も提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000024
 オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法も提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000025
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物と、
Figure 2023155223000026
 オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000027
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000028
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000029
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000030
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000031
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000032
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000033
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000034
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000035
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下からなる群から選択される化合物、
Figure 2023155223000036
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000037
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の化合物、
Figure 2023155223000038
 又はその薬学的に許容される塩と、
オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物を投与することを含む、方法は、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アミノピリジン化合物、又はその薬学的に許容される塩であることも含む。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、オーロラＡ選択的阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００８／０６３５２５に記載のアリセルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、汎オーロラ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００４／０００８３３に記載のトザセルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００５／００５４２７に記載のダヌルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、
Figure 2023155223000039
 又はその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、又はその薬学的に許容される塩とともに投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩とともに投与することを含む、方法を提供する。
Figure 2023155223000040
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩とともに投与することを含む、方法を提供する。
Figure 2023155223000041
本開示は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とともに投与することを含む、方法も提供する。
様々な実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんである。好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、膵がん、又は結腸直腸がんである。なおより好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
本開示は、がんを有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、オーロラＡキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とともに投与することを含み、当該がんが、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法も提供する。本開示は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、オーロラＡキナーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含み、当該がんが非小細胞肺がんであり、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、方法も提供する。本開示は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、オーロラＡキナーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含み、当該がんが結腸直腸がんであり、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、方法も提供する。本開示は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩と、オーロラＡキナーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含み、当該がんが膵がんであり、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、方法も提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、患者が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現し、かつオーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴うと決定されたがんを有する、方法も提供する。
別の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんであり、当該がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する及び／又はオーロラＡ調節不全若しくは過剰発現を伴う１つ以上の細胞を有する。別の実施形態では、がんは、結腸直腸がんであり、当該がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する及び／又はオーロラＡ調節不全若しくは過剰発現を伴う１つ以上の細胞を有する。更に別の実施形態では、がんは、変異体膵がんであり、当該がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する及び／又はオーロラＡ調節不全若しくは過剰発現を伴う１つ以上の細胞を有する。別の実施形態では、本開示は、他の起源のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体及び／又はオーロラＡ調節不全若しくは過剰発現を有するがんを治療する方法を含む。
なお更に別の実施形態では、本開示は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、オーロラＡキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とともに投与することを含み、当該がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現するか、又はオーロラＡ調節不全若しくは過剰発現を伴う１つ以上の細胞を有する、方法を含む。いくつかの実施形態では、患者は、本化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はオーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩の投与前に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんを有する。
なお更に別の実施形態では、本開示は、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を、オーロラＡキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩とともに投与することを含み、式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物とオーロラＡ阻害剤が、それを必要とする患者に、同時に組み合わせて又は順次組み合わせて投与される、方法を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物とオーロラＡ阻害剤は、それを必要とする患者に、同時に組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物とオーロラＡ阻害剤は、それを必要とする患者に、順次組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物がそれを必要とする患者に投与された後に、オーロラＡ阻害剤がそれを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、オーロラＡ阻害剤がそれを必要とする患者に投与された後に、式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物がそれを必要とする患者に投与される。
好ましくは、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんである。好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、膵がん、又は結腸直腸がんである。なおより好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。他の実施形態では、がんは、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する及び／又はオーロラＡ調節不全若しくは過剰発現を伴う１つ以上のがん細胞を有する。好ましくは、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体非小細胞肺がん、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体結腸直腸がん、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体膵がんから選択される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床的使用及び／又は獣医学的使用に許容されるとみなされる化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論の例は、’’Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ’’ Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１、及びＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６（１），１－１９で見つけることができる。
本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を使用して調製され得る。医薬組成物について本明細書で使用される「薬学的に許容される添加剤」という用語は、組成物又は製剤の他の添加剤と適合性であり、かつ患者に有害ではない１つ以上の担体、希釈剤、及び賦形剤を指す。医薬組成物及びそれらを調製するためのプロセスの例は、’’Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’’，Ｌｏｙｄ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０１２で見つけることができる。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤の非限定的な例には、生理食塩水、水、デンプン、糖、マンニトール、及びシリカ誘導体、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドン、カオリン及びベントナイト、並びにポリエチルグリコールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がん性病変又は異常な細胞増殖及び／若しくは細胞分裂の進行などの障害又は疾患の治療に有効な量を指す。主治医であれば、当業者として、従来の技術を使用して、かつ類似状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「用量」という用語は、一度に投与される薬物の総量を指す。薬物の例には、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。薬物の別の例には、オーロラＡキナーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書で使用される「投薬量」又は「投薬頻度」という用語は、特定の頻度で投与される用量を指す。
式Ｉの化合物の１日当たりの治療用量は、通常、１日当たり又は１日２回約１ｍｇ～１日当たり又は１日２回１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり又は１日２回１００ｍｇ～１日当たり又は１日２回９００ｍｇの範囲内に入る。
オーロラＡ阻害剤、アミノピリジン化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の１日当たりの治療用量は、通常、約０．１～約１００ｍｇの範囲内に入る。いくつかの事例では、この範囲の下限値未満の用量レベルが十分過ぎる場合がある一方で、他の場合では、更により多くの用量のオーロラＡ阻害剤、アミノピリジン化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、又は（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩、又はそれらの薬学的に許容される塩が用いられる場合がある。オーロラＡ阻害剤、アミノピリジン化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、又は（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩、又はそれらの薬学的に許容される塩の好ましい用量は、１～８０ｍｇ、より好ましくは１～５０ｍｇ、なおより好ましくは１～３０ｍｇ、なお更により好ましくは１～２５ｍｇの範囲内に入る。これらの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、又はそれ以上投与することができる。一実施形態では、オーロラＡ阻害剤、アミノピリジン化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、又は（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）経口投与される用量当たり１５ｍｇ又は２５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物の有効量又は用量を決定する際に考慮される要因には、化合物又はその塩が投与されるか、使用される場合、他の薬剤の同時投与、治療される患者の種、患者のサイズ、年齢、性別、及び一般的な健康状態、障害の関与の程度又は病期及び／若しくは重症度、個々の患者の応答、投与方法、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与計画、並びに他の併用薬剤の使用が含まれる。
治療担当医、獣医、又は他の医療従事者は、治療を必要とする患者に対して化合物の有効量を決定することができるであろう。好ましい医薬組成物は、経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤、経口投与用の液剤、又は注射用液剤として製剤化することができる。錠剤、カプセル剤、又は液剤は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんの治療を必要とする患者を治療するのに有効な量で本開示の化合物を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態の進行又は重症度を遅らせるか、軽減するか、又は逆転させることを含み、これは、特に、がん性病変の成長又は異常な細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を遅らせることを含むことができる。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、治療を必要とする哺乳動物を指す。好ましくは、患者は、１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがん、例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体を有するがんの治療を必要とするヒトである。
個々の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体は、選択的結晶化技法又はキラルクロマトグラフィーなどの方法により、以下に列記される化合物の合成の任意の好都合な時点で分離又は分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，’’Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，’’ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。本開示は、アトロプ異性体であり、かつ異なる立体配座で存在し得るか、又は異なる回転異性体として存在し得るある特定の化合物を含む。アトロプ異性体は、単結合の周りの制限された回転から生じる異なる立体配座で存在する化合物である。アトロプ異性体は、単一の周りの回転に対するエネルギー障壁が十分に高く、かつ相互変換速度が個々の回転異性体を互いに分離させるのに十分に遅い場合、別個の化学種として分離され得る。本開示は、本明細書に開示されるか、又は本明細書に開示される化合物を使用して作製することができる異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体の全てを企図する。
式Ｉ～ＶＩ又は実施例１～８のうちのいずれか１つに従う化合物は、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として単離され得る。塩形成は、酸付加塩を形成するための薬学的に許容される酸の付加時に起こり得る。塩は、窒素又は酸素の脱保護時、すなわち、保護基の除去時に同時に形成することもできる。塩形成の例、反応、及び条件は、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，’’Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，’’Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．’’Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，’’Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）で見つけることができる。
本開示の化合物、又はその塩は、様々な手順によって調製され得、それらのうちのいくつかが、ＷＯ２０２１／１１８８７７、ＷＯ２０１６／０７７１６１、及びＷＯ２０２０／１１２５１４の調製及び実施例に説明されている。記載される経路毎の特定の合成ステップが異なる方法で組み合わせられるか、又は異なる経路のステップと併せられて、本開示の化合物又は塩を調製することができる。以下の調製における各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、従来の方法によって回収することできる。
これらの調製及び実施例のステップに好適な反応条件は、当該技術分野で周知であり、溶媒及び共試薬の適切な代用は、当該技術分野の技術の範囲内である。同様に、当業者であれば、合成中間体が必要に応じて又は所望どおりに様々な周知の技法によって単離及び／又は精製され得、かつ多くの場合、様々な中間体をほとんど又は全く精製することなくその後の合成ステップで直接使用することが可能であることを理解するであろう。一例として、調製物及び実施例の化合物は、例えば、シリカゲル精製によって単離することができるか、濾過によって直接単離することができるか、又は結晶化によって単離することができる。更に、当業者であれば、いくつかの状況下で、部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。本開示の化合物を産生するのに必要なステップの特定の順序は、熟練した化学者であれば十分に理解しているように、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的不利益に依存する。全ての置換基は、別途指示されない限り、以前に定義されているとおりであり、全ての試薬は、当該技術分野で周知であり、理解されている。
記載される経路毎の特定の合成ステップが異なる方法で組み合わせられるか、又は異なる経路のステップと併せられて、本開示の化合物又は塩を調製することができる。以下の調製における各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、従来の方法によって回収することできる。
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。一例として、本開示の化合物は、当業者に理解されている有機合成化学の分野で既知の合成方法又はそれらの変形方法とともに、以下の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の化合物は、部分的に中間体又は化合物の異なる構築順序を含む以下のスキーム１～１ａに概説されるステップに従って合成することができる。出発材料は、市販されているものであるか、又は報告された文献における既知の手順若しくは以下に説明される手順によって作製されるものであるかのいずれかである。
Figure 2023155223000042
スキーム１のステップ１で、保護ピペラジン－２－エタノール、化合物（１）は、ＣＤＭＴなどのカップリング試薬をアセトニトリル及び水などの溶媒系中のＮＭＭなどの有機塩基並びにＫ２ＣＯ３などの無機塩基とともに使用して、アミド結合形成において、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－安息香酸、化合物（２）とカップリングされる。Ｒは、カルバメート及びアミドなどのアミノ基のために開発された保護基である。アリルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルを含むカルバメート保護基などの保護基は、当該技術分野で周知であり、認識されている。一般的な好ましい保護基は、Ｂｏｃとすることができる。当業者であれば、カルボン酸とアミンとの反応から生じるアミド形成のためのいくつかの方法及び試薬が存在することを認識するであろう。例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの有機塩基を伴う又は伴わないカップリング試薬の存在下でのアミン化合物と適切なカルボン酸との反応により、化合物（３）を得ることができる。他のカップリング試薬には、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、又はカルボニルジイミダゾール、例えば、ＣＤＩが挙げられる。ＨＯＢｔ及びＨＯＡｔなどのアミドカップリング添加剤を使用して、反応を増強することもできる。加えて、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、及びＰｙＢｒＯＰなどの非求核性アニオンのウロニウム又はホスホニウム塩を、より伝統的なカップリング試薬の代わりに使用することができる。ＤＭＡＰなどの添加剤を使用して、反応を増強することができる。あるいは、化合物（２）の酸塩化物を、ＴＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下で使用して、化合物（３）を得ることができる。
ステップ２では、ＤＭＦなどの溶媒中でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、化合物（３）の分子内環化を完了させて、化合物４を得る。他の可能な溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、及びＴＨＦであり得る。化合物（３）から化合物（４）へのこの分子内環化は、化合物（３）の溶液を過剰両の塩基に緩徐に添加して分子間反応による不純物を最小限に抑えることによって行われ得る。
ステップ３では、アセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中でトリクロロイソシアヌル酸又はＮＣＳなどの塩素化剤とともにＴＦＡなどの酸を使用して化合物（４）を酸性条件下で塩素化して、化合物（５）を得ることができる。
Figure 2023155223000043
スキーム１ａは、化合物（５ａ）のキラル合成を説明する。化合物（１ａ）は、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｒｏｕｔｅ ｔｏ １，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，Ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｃｏｒｅ ２，ａｎｄ／ｏｒ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ａｆｆｏｒｄ Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ２４ ｉｎ Ｏｒｇ Ｐｒｏｃ Ｒｅｓ Ｄｅｖ．，２０１１，１５（６）．１３２８－１３３５に記載されるように調製することができる。化合物（３ａ）、（４ａ）、及び（５ａ）は、スキーム１に記載されるように調製することができる。
（Ｓ）－９－ブロモ－１０－フルオロ－１２－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］ピラジノ［１，２－ｅ］［１，５］オキサゾシン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルは、立体中心の供給源である市販のＳ－アスパラギン酸から始まる７ステップ順序を使用して合成される。
中間体の単離において、Ｒ－エナンチオマーの排除を含む有意な不純物排除を達成できることが知られている。（Ｓ）－９－ブロモ－１０－フルオロ－１２－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］ピラジノ［１，２－ｅ］［１，５］オキサゾシン－３－ルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを結晶化により分離して、不純物を有意に排除することができる。ステップ及びスキームは、プロセス及び試薬不純物を制御するために使用される。
本開示は、式ｉＩＩａの中間化合物、
Figure 2023155223000044
 又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、環化塩基を使用して、
式ｉＩの中間化合物、
Figure 2023155223000045
 又は式ｉＩａの中間化合物、
Figure 2023155223000046
 又はそれらの薬学的に許容される塩を環化するステップを含む、調製方法を提供する。
一実施形態では、環化塩基は、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸セシウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択される。
別の実施形態では、調製方法は、環化溶媒を更に含む。一実施形態では、環化溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
環化ステップが約０℃で行われる調製方法。
明確にするために、以下のスキームにおいて、ある特定の立体化学中心が特定されていないままであり、ある特定の置換基が排除されているが、これらのスキームの教示をいかようにも限定するようには意図されていない。全ての立体異性体が包含されることが理解されるであろう。特異的な立体異性体は、鏡像異性的に純粋な又は濃縮された出発材料及び／又は試薬を使用して立体特異的合成によって調製することができる。あるいは、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーなどの当該技術分野で既知の方法を使用して、又はエナンチオマーをジアステレオマー塩に変換し、ジアステレオマー塩を分離し、ジアステレオマー塩を非塩形態に変換し、かつエナンチオマーを単離することによって分離することができる。個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、選択的結晶化技法又はキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本開示の化合物の合成における任意の好都合な時点で、当業者によって分離又は分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，’’Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，’’Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
ある特定の略語は、以下のように定義される：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＡＰＣＩ－ＭＳ」は大気圧化学イオン化質量分析を指し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指し、「ＣＤＩ」は１，１’－カルボニルジイミダゾールを指し、「ＣＤＭＴ」は２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンを指し、「ＤＣＣ」は１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＩＣ」は１，３－ジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＩＰＥＡ」又は「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＡｃ」又は「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを指し、「ＤＭＡＰ」は４－ジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＳＯ－ｄ６」は重水素化ジメチルスルホキシドを指し、「ＥＤＣＩ」は１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノール又はエチルアルコールを指し、「ＨＡＴＵ」はＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＯＡｔ」は１－ヒドロキシ－７－アゾベンゾトリアゾールを指し、「ＨＢＴＵ」は３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＯＢｔ」は１－ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物を指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「２－ＭｅＴＨＦ」は２－メチルテトラヒドロフランを指し、「ＭＰ（ＤＳＣ）」は示差走査熱量測定による融点を指し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＮＣＳ」はＮ－クロロスクシンイミドを指し、「ＮＭＭ」はＮ－メチルモルホリンを指し、「ＮＭＰ」はＮ－メチル－２－ピロリドンを指し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を指し、「ＰＧ」は保護基を指し、「ＰｙＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）を指し、「ＰｙＢｒＯＰ」はブロモ（トリ－ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「環化塩基」は、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸セシウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択される。
調製物及び実施例
調製物１
４－アミノ－３－クロロ－２，５－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 2023155223000047
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、調製物３１と同じ様式で調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２
３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－ヨード安息香酸メチル
Figure 2023155223000048
 ヨウ化第一銅（２２．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．７ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で４５分間撹拌した。４－アミノ－３－クロロ－２，５－ジフルオロ－安息香酸メチル（２２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させ、珪藻土に通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物（１７．８ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
調製物３
３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－ヨード－安息香酸
Figure 2023155223000049
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－ヨード－安息香酸メチル（１６．８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を氷浴中で冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。残りの水溶液を氷片で冷却し、ｐＨを５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で約２に調整した。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５．８ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
調製物４
（３Ｒ）－４－（３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゾイル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023155223000050
 ＨＡＴＵ（３．３１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－ヨード－安息香酸（２．９９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、６０℃で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物（３．８２ｇ、８２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４６１／４６３［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物５
（１３ａＳ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023155223000051
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、調製物１１７と同じ様式で調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４０７／４０９［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物６
（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－８－ヨード－１１－オキソ－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023155223000052
 （３Ｒ）－４－（３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゾイル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０質量％）を添加した。０℃で４時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水及びジエチルエーテルで希釈した。水層をジエチルエーテル（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として表題化合物（３．８２ｇ、８２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４４１／４４３［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物７
Ｎ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023155223000053
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、調製物１４と同じ様式で調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１５／３１７［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物８
Ｎ－［３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾチオフェン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023155223000054
 Ｎ－（４－ブロモ－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）混合物に窒素（直接スパージ）を１０分間流した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを密封し、８０～８５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０－５０％（２０％アセトン／ＤＣＭ）／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４．４５ｇ、８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物９
Ｎ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023155223000055
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、調製物１５と同じ様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
調製物１０及び調製物１１
（１３ａＳ）－９－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－ベンゾチオフェン－４－イル］－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐアトロプ異性体及びＭアトロプ異性体
Figure 2023155223000056
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、調製物１６７と同じ様式で調製した。アトロプ異性体の混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％アセトン／ヘキサン）により分離した。調製物１０（Ｐアトロプ異性体）がカラムから最初に溶出した化合物であった。調製物１１（Ｍアトロプ異性体）がカラムから２番目に溶出した化合物であった。いずれも、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）６５７／６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１２及び調製物１３
（１３ａＳ）－９－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐアトロプ異性体及びＭアトロプ異性体
Figure 2023155223000057
 （１３ａＳ）－９－ブロモ－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．９４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルパラジウムジクロリド（３．８４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（直接スパージ）を３０分間流した１，４－ジオキサン（２１５ｍＬ）に添加した。反応フラスコを密封し、１０５℃で１４時間加熱した。追加のＮ－［３－シアノ－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルパラジウムジクロリド（０．９７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを密封し、１０５℃で１４時間加熱した。
反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ、水、及びブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０－４０％アセトン／ヘキサン）により精製した。調製物１２（Ｐアトロプ異性体）が最初に溶出し、続いて調製物１３（Ｍアトロプ異性体）が溶出した。Ｐアトロプ異性体の不純画分をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。これにより、２つの表題化合物（Ｐアトロプ異性体、０．３５ｇ、２％、Ｍアトロプ異性体、５．６ｇ、３８％）を得た。いずれも、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１９［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物１４及び調製物１５
（４ａＲ）－８－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐアトロプ異性体及びＭアトロプ異性体
Figure 2023155223000058
 （４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－８－ヨード－１１－オキソ－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾチオフェン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に窒素（直接スパージ）を１０分間流した。１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを密封し、７０℃で３時間加熱した。
（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－８－ヨード－１１－オキソ－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾチオフェン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に窒素（直接スパージ）を１０分間流した。１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを密封し、７０℃で５時間加熱した。
２つの反応混合物を合わせ、珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＭＴＢＥ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％アセトン／ヘキサン）により精製した。調製物１４（Ｐアトロプ異性体）が最初に溶出し、続いて調製物１５（Ｍアトロプ異性体）が溶出した。Ｐアトロプ異性体の不純画分をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製した。これにより、２つの表題化合物（Ｐアトロプ異性体、０．１７ｇ、１７％、Ｍアトロプ異性体、０．２１ｇ、２１％）を得た。いずれも、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）６０５／６０７［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
調製物１６
４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体
Figure 2023155223000059
 ＴＦＡ（４ｍＬ）を（１３ａＳ）－９－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－ベンゾチオフェン－４－イル］－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐアトロプ異性体（０．９８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４－１０％７Ｎアンモニア処理ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．５７ｇ、８４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４５７／４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１７
４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｍアトロプ異性体
Figure 2023155223000060
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、調製物１８７と同じ様式で調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４５７／４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１８
４－［（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体
Figure 2023155223000061
 ＴＦＡ（２ｍＬ）を（４ａＲ）－８－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐアトロプ異性体（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、その後、０－１０％７Ｎアンモニア処理ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．０１３ｇ、１００％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１９
４－［（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｍアトロプ異性体
Figure 2023155223000062
 ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を（４ａＲ）－８－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｍアトロプ異性体（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％７Ｎアンモニア処理ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１３ｇ、８９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１及び実施例２
（１３ａＳ）－９－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－８，１０－ジクロロ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－６－オン、Ｐアトロプ異性体及びＭアトロプ異性体
Figure 2023155223000063
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、実施例１と同じ様式で調製した。アトロプ異性体の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、４．６×１５０ｍｍ、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍを使用して分離した。実施例１（Ｐアトロプ異性体）がカラムから最初に溶出した化合物である。実施例２（Ｍアトロプ異性体）がカラムから２番目に溶出した化合物である。いずれも、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体
Figure 2023155223000064
 ４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体（０．１１５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を－７８℃まで冷却した。塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、少量の２－プロパノールで希釈し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０－１００％アセトン／ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．０９１ｇ、７１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｍアトロプ異性体
Figure 2023155223000065
 表題化合物を、ＷＯ２０２１／１１８８７７の方法、実施例３４と同じ様式で調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体
Figure 2023155223000066
 ＴＦＡ（１ｍＬ）を（１３ａＳ）－９－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐアトロプ異性体（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、脱保護粗物質を得た。
残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃まで冷却した。塩化アクリロイル（０．００３０ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。３０分後、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０－８０％アセトン／ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．０１２ｇ、６１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｍアトロプ異性体（「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤」）
Figure 2023155223000067
 ＨＣｌガスを（１３ａＳ）－９－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－４－イル］－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｍアトロプ異性体（０．７８６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）及び２－プロパノール（１２ｍＬ）氷冷溶液に５分間通気した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、氷浴中で冷却した。ＨＣｌガスを反応混合物に５分間通気した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をｎ－ヘプタンで２回希釈し、真空中で濃縮した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、濾過して、二塩酸塩として脱保護物質を得た。
二塩酸塩を水（１２ｍＬ）中に溶解させた。２－メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を添加した。炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を氷浴中で冷却しながら激しく撹拌した。塩化アクリロイル（０．１０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴加した。５分後、ブライン及び２－メチルテトラヒドロフランで希釈した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０－３０％Ｂ／Ａ、Ａ：３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、Ｂ：４：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（０．４０９ｇ、６６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
４－［（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－３－プロパ－２－エノイル－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体
Figure 2023155223000068
 塩化アクリロイル（０．００２２ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を４－［（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｐアトロプ異性体（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０１１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．２７ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）氷冷混合物に添加した。２０分後、ＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０－１００％アセトン／ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．０１１ｇ、７８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４－［（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－３－プロパ－２－エノイル－２，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｍアトロプ異性体
Figure 2023155223000069
 塩化アクリロイル（０．２５Ｍ ＤＣＭ、１．１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を４－［（４ａＲ）－７－クロロ－９－フルオロ－１１－オキソ－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－８－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル、Ｍアトロプ異性体（０．１２８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）氷冷混合物に添加した。５分後、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％７Ｎアンモニア処理ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１３ｇ、８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、本明細書に記載の化合物の組み合わせがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤であり、インビトロ及び／又はインビボである特定の腫瘍の増殖を阻害することを実証する。
実施例１：オーロラＡ阻害剤と組み合わせたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤のプロトコル
これらの研究の目的は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するヒトＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植モデル又はＰＤＸモデルにおけるオーロラＡ阻害剤と組み合わせたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の抗腫瘍増殖活性を評価することであった。細胞増殖アッセイにおいて、オーロラＡ阻害剤と組み合わせたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤について相乗効果又は相加効果が観察された。動物モデルでは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳ活性及び下流シグナル伝達の用量依存的かつ時間依存的な阻害を示し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、及びＰＤＡＣ異種移植モデル並びにＰＤＸモデルのパネルで有意な腫瘍増殖阻害／退縮をもたらした。加えて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、オーロラＡ阻害剤と組み合わせた場合、インビボモデルにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体において相加効果を示した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体動物モデルにおいて異なる程度の抗腫瘍活性も示した。より持続的な応答をより広範な腫瘍で達成するために、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を他の治療法と組み合わせることにより、優れた臨床活性をもたらすことができた。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤組み合わせを、２つの肺がん異種移植モデル（Ｈ３５８及びＨ１３７３）、１つの肺がんＰＤＸモデル（ＥＬ３１８７）、及び １つのＣＲＣ異種移植モデル（ＳＷ８３７）を含む複数のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体インビボモデルで評価した。最適以下の用量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみ及びオーロラＡ阻害剤の単剤療法は、これらのモデルにおいて様々な抗腫瘍活性を示した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤との組み合わせにより、腫瘍増殖阻害及び腫瘍退縮に基づいて、改善された抗腫瘍活性がもたらされた。この組み合わせは、単剤療法よりも有効性が高く、体重に悪影響を及ぼさないことを示した。
Ｈ３５８及びＨ１３７３異種移植腫瘍増殖のために、０．２ｍＬのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）：マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５４２３４）（１：１）中の５×１０６細胞を各動物の右側腹部に皮下移植した。Ｈ３５８細胞をＮＯＤ ＳＣＩＤガンママウス（２０～２２ｇ、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）に移植し、Ｈ１３７３細胞を雌無胸腺ヌードマウス（２０～２２ｇ、Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔ Ｃｏｍｆｏｒｔ，Ｉｎｄｉａｎａ）に移植した。キャリパーを使用して腫瘍体積を週２回測定した。腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に達した時点で、マルチタスク ブロック無作為化ツールを使用して、マウスを腫瘍測定値及び体重に基づいて無作為化した（ｎ＝５又は６／群）。処理を、０．２ｍＬのビヒクル（１０％Ｎ－メチル－２－ピロリドン「ＮＭＰ」／９０％ １５％ｗ／ｖポリビニルピロリドン－酢酸ビニル「ＰＶＰ－ＶＡ」のＰＥＧ ４００溶液）、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（１０％ＮＭＰ／９０％ １５％ｗ／ｖ ＰＶＰ－ＶＡのＰＥＧ ４００溶液）（１０ｍｇ／ｋｇで１日１回）、オーロラＡ阻害剤（２０％ｗ／ｖ ２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン「ＨＰＢＣＤ」の滅菌水溶液）（５７ｍｇ／ｋｇで１日２回）、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇで１日１回）とオーロラＡ阻害剤（５７ｍｇ／ｋｇで１日２回）との組み合わせの２８日間の経口投与（経管栄養）により開始した。Ｈ１３７３モデルでは、４日目から、オーロラＡ阻害剤の投与量を５７ｍｇ／ｋｇで１日１回に変更した。統計分析結果を、Ｈ３５８異種移植研究の場合、処理の２８日目にまとめ、Ｈ１３７３異種移植研究の場合、処理の２４日目にまとめた。
ＥＬ３１８７ ＰＤＸモデルの場合、腫瘍断片を雌無胸腺ヌードＦｏｘｎ１ｎｕフィーダーマウス（２０～２２ｇ、Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔ Ｃｏｍｆｏｒｔ，Ｉｎｄｉａｎａ）の右後側腹部に皮下移植した。腫瘍体積が８００～１０００ｍｍ３に達した時点で、動物を屠殺し、無菌法を使用して腫瘍を採取した。４回継代した新鮮な腫瘍を１０～１５ｍｍ３の断片に切断し、冷Ｇｉｂｃｏ Ｈｉｂｅｒｎａｔｅ Ｍｅｄｉｕｍに入れ、その後、プールした腫瘍断片を１０ｇのトロカール針で動物に皮下移植した。腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為化した（ｎ＝５／群）。処理を、０．２ｍＬのビヒクル（１０％ＮＭＰ／９０％ １５％ｗ／ｖ ＰＶＰ－ＶＡのＰＥＧ ４００溶液）、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（１０％ＮＭＰ／９０％ １５％ｗ／ｖ ＰＶＰ－ＶＡのＰＥＧ ４００溶液）（１０ｍｇ／ｋｇで１日１回）、オーロラＡ阻害剤（２０％ｗ／ｖ ＨＰＢＣＤの滅菌水溶液）（５７ｍｇ／ｋｇで１日２回）、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（３ｍｇ／ｋｇで１日１回）とオーロラＡ阻害剤（５７ｍｇ／ｋｇで１日２回）との組み合わせの２２日間の経口投与（経管栄養）により開始した。統計分析結果を、処理の２２日目にまとめた。
Figure 2023155223000070
表１は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の単剤投与及びオーロラＡ阻害剤の単剤投与をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤との組み合わせ投与と比較したＨ３５８ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルのデータを示す。オーロラＡ阻害剤と組み合わせたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤での処理により、Ｈ３５８ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおいていずれの単剤投与と比較してもインビボ有効性が示され、５５．３％の腫瘍退縮がもたらされた。
Figure 2023155223000071
表２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の単剤投与及びオーロラＡ阻害剤の単剤投与をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤との組み合わせ投与と比較したＨ１３７３ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルのデータを示す。オーロラＡ阻害剤と組み合わせたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤での処理により、Ｈ１３７３ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおいていずれの単剤投与と比較してもインビボ有効性が示され、２５．３％の腫瘍退縮がもたらされた。
Figure 2023155223000072
表３は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の単剤投与及びオーロラＡ阻害剤の単剤投与をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とオーロラＡ阻害剤との組み合わせ投与と比較したＥＬ３１８７ ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルのデータを示す。オーロラＡ阻害剤と組み合わせたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤での処理により、ＥＬ３１８７ ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおいていずれの単剤投与と比較しても有意なインビボ有効性が示され、８８．６％の腫瘍退縮がもたらされた。
処理群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積以上になったときにデルタＴ／Ｃ％を計算する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。Ｔ０及びＣ０は、これらの群における平均ベースライン腫瘍体積である。
処理群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積未満になったときに腫瘍退縮％を計算する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０であり、式中、Ｔ０は、処理群の平均ベースライン腫瘍体積である。
追加の実施形態：
実施形態１．１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式の化合物であって、
Figure 2023155223000073
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
Figure 2023155223000074
 Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
Figure 2023155223000075
 である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、
有効量のオーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法。
実施形態２．治療時に、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、以下の式の化合物であって、
Figure 2023155223000076
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
Figure 2023155223000077
 Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
Figure 2023155223000078
 である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．がんの治療において、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、以下の式の化合物であって、
Figure 2023155223000079
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
Figure 2023155223000080
 Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
Figure 2023155223000081
 である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．がんの治療用の薬剤の製造における、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせた、別個に組み合わせた、又は順次組み合わせた、以下の式の化合物であって、
Figure 2023155223000082
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
Figure 2023155223000083
 Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
Figure 2023155223000084
 である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態５．Ａが－ＯＣＨ２ＣＨ２－である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｂが－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｙが－Ｃ（ＣＮ）－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｙが－Ｎ－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023155223000085
 式中、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エトキシ、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023155223000086
 式中、Ｒ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＯＨである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ１が、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ２が、Ｈ又はメチルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、又はＣｌである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ５が、Ｈ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．当該化合物が、以下の式のものである、
Figure 2023155223000087
 実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．当該化合物が、以下の式のものであり、
Figure 2023155223000088
 式中、Ｒが、
Figure 2023155223000089
 であり、
Ｘが、Ｃｌ又はＦであり、
ｍが、１又は２である、
実施形態１～４、６、９、１０、１２～１６のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．当該化合物が、以下の式のものであり、
Figure 2023155223000090
 式中、Ｒが、
Figure 2023155223000091
 であり、
Ｘが、Ｃｌ又はＦであり、
ｍが、１又は２である、
実施形態１～４、６、９、１０、１２～１７のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．当該化合物が、以下の式のものであり、
Figure 2023155223000092
 式中、
Ａが、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、
Ｙが、Ｃ（ＣＮ）又はＮであり、
Ｒ３が、Ｃｌ又はＦであり、
ＹがＣ（ＣＮ）である場合、Ｒ４が、Ｈ又はＦであり、
ＹがＮである場合、Ｒ４が、Ｆである、
実施形態１～４、６、９、１０、１２～１６のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ａが、
Figure 2023155223000093
 である、実施形態１～４又は６～１９のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態２１．当該化合物が、
Figure 2023155223000094
 である、
実施形態１～４、６、９、１０、１２～２０のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．当該化合物が、
Figure 2023155223000095
 である、実施形態１～４、６、９、１０、１２～２１のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態２３．当該化合物が、
Figure 2023155223000096
 である、
実施形態１～４、６、９、１０、１２～２２のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．
Figure 2023155223000097
 からなる群から選択される、
実施形態２３に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．
Figure 2023155223000098
 からなる群から選択される、実施形態２３又は２４に記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態２６．
Figure 2023155223000099
 からなる群から選択される、
実施形態２３に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．
Figure 2023155223000100
 からなる群から選択される、実施形態２３又は２６に記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態２８．
Figure 2023155223000101
 からなる群から選択される、
実施形態２３に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000102
 実施形態２３、２４、２５、又は２８のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000103
 実施形態２３、２６、２７、又は２８のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．
Figure 2023155223000104
 からなる群から選択される、
実施形態２３に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000105
 実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000106
 実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．
Figure 2023155223000107
 からなる群から選択される、
実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000108
 実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000109
 実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．
Figure 2023155223000110
 からなる群から選択される、
実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000111
 実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．当該化合物が、以下である、
Figure 2023155223000112
 実施形態２３、２４、２５、又は３１のいずれか１つに記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．当該オーロラＡ阻害剤が、オーロラＡ選択的阻害剤又はその薬学的に許容される塩、アリセルチブ、汎オーロラ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、トザセルチブ、ダヌセルチブ、アミノピリジン化合物又はその薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩からなる群から選択される、実施形態１～０のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４１．当該オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４２．当該オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩からなる群から選択される、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４３．当該オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩である、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４４．当該がんが、肺がん、膵がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんからなる群から選択される、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４５．当該がんが非小細胞肺がんであり、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４６．当該がんが結腸直腸がんであり、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４７．当該がんが膵がんであり、オーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴う又は伴わない１つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４８．当該患者が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんを有する、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態４９．当該患者が、当該化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は当該オーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩の投与前に、当該ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有する、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態５０．当該化合物と当該オーロラＡ阻害剤が、それを必要とする当該患者に、同時に組み合わせて又は順次組み合わせて投与される、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態５１．当該式の当該化合物若しくはその薬学的に許容される塩と当該オーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩が、それを必要とする当該患者に、同時に組み合わせて投与される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態５２．当該式の当該化合物若しくはその薬学的に許容される塩と当該オーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩が、それを必要とする当該患者に、順次組み合わせて投与される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態５３．当該式の当該化合物又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする当該患者に投与された後に、当該オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする当該患者に投与される、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。
実施形態５４．当該オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする当該患者に投与された後に、当該式の当該化合物又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする当該患者に投与される、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法、化合物、又は使用。

Claims (54)

  1. １つ以上の細胞がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現するがんについて患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の以下の式の化合物であって、
    Figure 2023155223000113
     式中、
    Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
    Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
    Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023155223000114
     Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
    Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈ、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
    Figure 2023155223000115
     である、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩と、
    有効量のオーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を投与することを含む、方法。
  2. 治療における、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、以下の式の化合物であって、
    Figure 2023155223000116
     式中、
    Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
    Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
    Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023155223000117
     Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
    Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈ又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
    Figure 2023155223000118
     である、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  3. がんの治療において、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせて、別個に組み合わせて、又は順次組み合わせて使用するための、以下の式の化合物であって、
    Figure 2023155223000119
     式中、
    Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
    Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
    Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023155223000120
     Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
    Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈ、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
    Figure 2023155223000121
     である、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  4. がんの治療用の薬剤の製造における、オーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に組み合わせた、別個に組み合わせた、又は順次組み合わせた、以下の式の化合物であって、
    Figure 2023155223000122
     式中、
    Ａが、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－であり、
    Ｂが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｙが、－Ｃ（ＣＮ）－又は－Ｎ－であり、
    Ｒ１が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023155223000123
     Ｒ２が、Ｈ、メチル、又は－ＣＨ２ＣＮであり、
    Ｒ３及びＲ５が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ０－３アルキル－シクロプロピル、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈ、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－３アルキルシクロプロピル、又はＲ１０若しくはＲ１３で１～３回任意選択的に置換される－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｒ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－４アルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、又はＲ１０で１～３回任意選択的に置換される－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒ１１及びＲ１２が各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、又は－Ｃ１－４ヘテロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ１３がそれぞれ独立して、－Ｎ（ＣＨ３）２又は
    Figure 2023155223000124
     である、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩の使用。
  5. Ａが－ＯＣＨ２ＣＨ２－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｂが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｙが－Ｃ（ＣＮ）－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｙが－Ｎ－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023155223000125
     式中、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エトキシ、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023155223000126
     式中、Ｒ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＯＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ８である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、Ｈ又はメチルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、又はＣｌである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ５が、Ｈ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法、化合物、若しくは使用、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023155223000127
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  17. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023155223000128
     式中、Ｒが、
    Figure 2023155223000129
     であり、
    Ｘが、Ｃｌ又はＦであり、
    ｍが、１又は２である、
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４、６、９、１０、１２～１６のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  18. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023155223000130
     式中、Ｒが、
    Figure 2023155223000131
     であり、
    Ｘが、Ｃｌ又はＦであり、
    ｍが、１又は２である、
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４、６、９、１０、１２～１７のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  19. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023155223000132
     式中、
    Ａが、－ＯＣＨ２－又は－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、
    Ｙが、Ｃ（ＣＮ）又はＮであり、
    Ｒ３が、Ｃｌ又はＦであり、
    ＹがＣ（ＣＮ）である場合、Ｒ４が、Ｈ又はＦであり、
    ＹがＮである場合、Ｒ４が、Ｆである、
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４、６、９、１０、１２～１６のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  20. Ａが、
    Figure 2023155223000133
     である、請求項１～４又は６～１９のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  21. 前記化合物が、
    Figure 2023155223000134
     、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１～４、６、９、１０、１２～２０のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  22. 前記化合物が、
    Figure 2023155223000135
     である、請求項１～４、６、９、１０、１２～２１のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  23. 前記化合物が、
    Figure 2023155223000136
     、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１～４、６、９、１０、１２～２２のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  24. 以下：
    Figure 2023155223000137
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項２３に記載の方法、化合物、又は使用。
  25. 以下の化合物：
    Figure 2023155223000138
     からなる群から選択される、請求項２３又は２４に記載の方法、化合物、又は使用。
  26. 以下：
    Figure 2023155223000139
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項２３に記載の方法、化合物、又は使用。
  27. 以下の化合物：
    Figure 2023155223000140
     からなる群から選択される、請求項２３又は２６に記載の方法、化合物、又は使用。
  28. 以下：
    Figure 2023155223000141
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項２３に記載の方法、化合物、又は使用。
  29. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000142
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２４、２５、又は２８のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  30. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000143
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２６、２７、又は２８のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  31. 以下：
    Figure 2023155223000144
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項２３に記載の方法、化合物、又は使用。
  32. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000145
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２４、２５、又は３１のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  33. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000146
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２６、２７、又は３１のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  34. 以下：
    Figure 2023155223000147
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項２３に記載の方法、化合物、又は使用。
  35. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000148
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２４、２５、又は３４のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  36. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000149
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２６、２７、又は３４のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  37. 以下：
    Figure 2023155223000150
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項２３に記載の方法、化合物、又は使用。
  38. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000151
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２４、２５、又は３７のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  39. 前記化合物が、以下：
    Figure 2023155223000152
     、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３、２６、２７、又は３７のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  40. 前記オーロラＡ阻害剤が、オーロラＡ選択的阻害剤又はその薬学的に許容される塩、アリセルチブ、汎オーロラ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、トザセルチブ、ダヌセルチブ、アミノピリジン化合物又はその薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩からなる群から選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  41. 前記オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  42. 前記オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩からなる群から選択される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  43. 前記オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  44. 前記がんが、肺がん、膵がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんからなる群から選択される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  45. 前記がんが非小細胞肺がんであり、１つ以上の細胞がオーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴って又は伴わないでＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  46. 前記がんが結腸直腸がんであり、１つ以上の細胞がオーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴って又は伴わないでＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  47. 前記がんが膵がんであり、１つ以上の細胞がオーロラＡ調節不全又は過剰発現を伴って又は伴わないでＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  48. 前記患者が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんを有する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  49. 前記患者が、前記化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記オーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると決定されたがんを有する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  50. 前記化合物と前記オーロラＡ阻害剤が、それを必要とする前記患者に、同時に組み合わせて又は順次組み合わせて投与される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  51. 前記式の前記化合物若しくはその薬学的に許容される塩と前記オーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩が、それを必要とする前記患者に、同時に組み合わせて投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  52. 前記式の前記化合物若しくはその薬学的に許容される塩と前記オーロラＡ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩が、それを必要とする前記患者に、順次組み合わせて投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  53. 前記式の前記化合物又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする前記患者に投与された後に、前記オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする前記患者に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
  54. 前記オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする前記患者に投与された後に、前記式の前記化合物又はその薬学的に許容される塩がそれを必要とする前記患者に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法、化合物、又は使用。
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