JP4239592B2 - 敗血症治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
技術分野
本発明は、オピオイドκ受容体作動薬による新規な敗血症治療剤に関する。
【０００２】
背景技術
敗血症は感染症、肝硬変、腎不全、糖尿病、異常分娩といったような疾病や、留置カテーテル、輸液器具、透析、気管切開といったようなケガや病気に対する治療が原因となって、細菌感染巣から絶えずまたは断続的に細菌が血液に侵入してくる重症全身性感染症である。また敗血症は、広く微生物による宿主の侵襲に限定されるものではなく、感染症の臨床的症状、つまり（１）体温＞３８℃ないし＜３６℃；（２）心拍数＞９０拍／分；（３）呼吸数＞２０呼吸／分ないしＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ；（４）白血球数＞１２０００／μｌ、＜４０００／μｌ、ないし桿状核好中球＞１０％のうち2項目以上を満たす病態を定義している。最近ではこのような症状を示す病態は全身性炎症反応症候群（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｍｄｒｏｍｅ：ＳＩＲＳ）と呼ばれている（Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０：８６４−８７４，１９９２）。さらに敗血症は臓器機能障害、低潅流あるいは低血圧を合併して重症敗血症、乳酸性アシドーシス、乏尿、意識障害を合併する敗血症性ショックなども包含する（Ｃｈｅｓｔ，１０１：１６４４−１６５５，１９９２）。そして病態は重症敗血症、敗血症ショックから、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器機能障害（ＭＯＤＳ）を招来する。
【０００３】
このような敗血症の原因菌としてはブドウ球菌、レンサ球菌、大腸菌、緑膿菌、クレブシエラ、エンテロバクターなどが主に認められる。これらの細菌感染により高熱、悪寒、頻脈、強い全身症状を示し、しばしば、動・静脈血、髄液、骨髄液に感染菌が確認されるようになる。
【０００４】
近年では、各種の強力な抗生物質の開発によりこれらの菌を原因とした敗血症は少なくなってきているが、ＭＲＳＡを代表とする耐性遺伝子を獲得した新たな病原菌による敗血症が増加している。また留置カテーテルや輸液器具を用いた処置、あるいは人工透析、気管切開等の侵襲的処置・手術の汎用を反映して、敗血症の発生は大病院ほど増加傾向にある。更に感染に対して抵抗力の低い新生児、高齢者、造血器腫瘍患者での発症頻度、および副腎皮質ホルモンや抗癌剤を投与し、免疫力が低下した患者での敗血症の発症頻度が増加している。これらのことから敗血症は医療の進歩とは裏腹に増加し続けている。
【０００５】
このような敗血症の予防・治療方法として、現在は、原因菌を検出しその抗生物質感受性を測定してから、起因菌に対して最適な抗生物質を投与するとともに、補液、電解質補正、低タンパク血症の改善、栄養の補給、γ−グロブリンの投与といったような、宿主の防衛力につとめる方法などが知られる（勝 正孝、Ｅｎｃｙｃｌｏ-ｐｅｄｉａ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３７：２６３−２６５，１９８４）。また、不幸にしてショックにおちいった場合は、外科手術による病巣の除去、循環障害の改善、オプソニン活性化物質の投与、副腎皮質ホルモンの投与、合成プロテアーゼ阻害剤の投与といった処置がなされている。しかしながら、基礎疾患の症状と敗血症の症状がオーバーラップしているために、明確な診断がなされにくく、敗血症の予防・治療に困難をきたす場合もしばしばみられる。さらに敗血症性ショックなどにおちいった場合は、その予防・治療は困難であり、敗血症は現在においても高い死亡率をきたす疾患である。
【０００６】
敗血症の死亡率は１０％〜２０％台から５０％まで報告により異なる。敗血症ショックは敗血症例の４０％に合併し、ショック例の予後は不良で７７〜９０％の死亡率の報告もある（敗血症の新しい展開、pp3-8,医学ジャーナル社、1998)。それゆえ、敗血症性ショックの予防が治療の第一目標になり、特にショックの初期段階に起こる変化を把握し早期診断が出来れば、早期治療が可能となり予後の改善が期待できる。しかしこれまで、多くの有効と考えられる抗ショック薬や治療法の臨床効果が検討されてきたが、そこで有効と判定されるものはほとんどなかった。
【０００７】
敗血症は、感染刺激（菌自体、エンドトキシンやペプチドグリカン/タイコ酸複合体の細胞壁成分および外毒素など）により単球、マクロファージ、血管内皮細胞などから過剰に産生される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン1（ＩＬ−１）、インターロイキン6（ＩＬ−６）およびインターロイキン8（ＩＬ−８）などの炎症性サイトカインが原因で発症すると考えられてきた。過剰に産生された炎症性サイトカインにより、エイコサノイドや血小板活性化因子の脂質メディエーターも放出され、それらの相互作用によりサイトカインネットワークが活性化されて炎症反応が増幅する。この過程の中で、補体系、凝固系、キニン系、副腎皮質刺激ホルモン/エンドルフィン系も活性化され、血管内皮障害を基礎病態とする全身性の炎症反応が惹起される。特に循環障害や組織障害の発現には顆粒球由来のエラスターゼや活性酸素の関与が示されている（敗血症の新しい展開.pp.3-8, 医学ジャーナル社，１９９８）。
【０００８】
そのため炎症性サイトカインを阻害するような物質の投与等に代表される炎症性サイトカイン抑制療法の臨床治験が数多く行われてきた。しかしそれらは全くの失敗に終わっている（Ｌａｎｃｅｔ，３５１：９２９−９３３，１９９８、ＪＡＭＡ，２７１：１８３６−１８４３，１９９４）。その失敗の理由について、Ｂｏｎｅは生体においてある作用が働くときには同時に必ず反作用が働き、両者がバランスを取ることで生体内の恒常性が保たれているからではないか、と指摘した（Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２４：１１２５−１１２８，１９９６）。事実、外科手術や重症急性膵炎は炎症性サイトカインとともに抗炎症性サイトカインや炎症性サイトカイン阻害物質を誘導することが知られ（集中治療、１０；８１５−８２２，１９９８）、この抗炎症性サイトカインの誘導が強すぎれば、免疫抑制からアネルジーを呈するか易感染性となる。この抗炎症性サイトカイン優位の状態は代償性抗炎症性反応症候群（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＣＡＲＳ）と呼ばれ、ＳＩＲＳと共に敗血症における臓器不全の発症に関与している。つまり敗血症の病態には２面性があり、治療には炎症性サイトカイン反応と抗炎症性サイトカイン反応の両者を制御することが重要である。従って炎症性サイトカインの阻害療法などで片方を抑える治療の効果は発揮されなかったと考えられている。
【０００９】
集中治療はこの２０年間進歩したが、先に述べたように敗血症の死亡率は依然として高いままであり、効果的な治療薬もほとんど無い。その理由は敗血症の病態が未だ完全には理解されていないことにある（Ｎａｔｈ． Ｊ． Ｍｅｄ．，５５：１３２−１４１，１９９９）。また、治験薬候補物質の非臨床的な動物実験で実験的敗血症誘発前に薬物の投与を行い治療薬の効果を検討してきたことも一因であると考えられる。
【００１０】
モルヒネを代表とするオピオイド薬物は臨床的に鎮痛を目的として広く使用されている。オピオイドは細胞膜に存在するオピオイド受容体と結合し、Ｇ蛋白質を介してイオンチャネルあるいは酵素などを変化させてその薬理作用を現すと考えられている。オピオイド受容体には、δ、κ、μという３つのサブタイプがあり、遺伝子クローニングによりその受容体構造が明らかにされた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．，４８：５６７−５９２，１９９６）。現在、臨床で使用されるオピオイドのほとんどはμ受容体に作用する薬物で、作動薬としてはモルヒネ、コデイン、オキシコドン、ペチジン、フェンタニル、拮抗薬としてはナロキソン、レバロルファンが知られている。その他臨床で使用されるオピオイドにはブトルファノール、ペンタゾシン、エプタゾシンがあり、それらはμ受容体とκ受容体の両方に作用する（オピオイドの基礎と臨床．pp9-15, 株式会社ミクス，２０００）。μ受容体に作用する化合物の薬理作用は、鎮痛、縮瞳、呼吸抑制、嘔気・嘔吐、便秘、多幸感、掻痒感などが知られている。
【００１１】
κ受容体に選択的に作用する化合物については、今のところ臨床で使用できる薬物は得られていない。しかし非臨床的に用いることのできる化合物は数多く知られ、その幾つかは現在臨床試験が進行中である（Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ，６：１３５１−１３６８，１９９７）。κ受容体に作用する物質の薬理作用としては、鎮痛、鎮静、不快感、利尿、細胞保護、止痒作用などが知られている。
【００１２】
オピオイドの敗血症に対する作用に関して、μ作動薬モルヒネまたはμ拮抗薬ナロキソンの報告がある。前者は実験的敗血症モデルにおける生存率を低下させることが、また後者は実験的敗血症モデルの発熱をナロキソンが抑制することが報告されている（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅｏｌ．，９５：１０７−１１４，１９９９、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０１：１６１−１６５，２０００）。また、米国特許４，２６７，１８２（１９８１年）、米国特許４,４３４，１６８（１９８４年）には敗血症ショックを含む、様々なショックに対する治療における麻薬性拮抗薬についての記載がある。しかし、これらのなかにκ受容体に選択的に作用する物質に関する記載はなく、敗血症に対してκ受容体に作用する物質がどのような作用を示すか不明である。
【００１３】
一方、κ受容体に作用する物質の一つであるｄｅｓ−Ｔｙｒ ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅとそのアナログの抗炎症作用に関する米国特許５，４８２，９３０（１９９６年）が存在する。
【００１４】
発明の開示
本発明は、敗血症および敗血症に伴う諸症状（敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群、成人呼吸窮迫症候群、多臓器機能障害など）の治療剤を提供することを目的とする。
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行ってきた結果、特定の構造を有するオピオイドκ受容体作動性化合物が敗血症および敗血症に伴う諸症状の治療剤になることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、下記一般式（I）、（II）又は（III）で示されるオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分として含有する敗血症治療剤を提供する。本発明におけるオピオイドκ受容体作動性化合物とは、その化学構造的特異性に拘らずκ受容体に選択性を示す化合物である。具体的には、日本特許第２５２５５５２号、ＷＯ９８／２３２９０などに記載されている化合物である。
【００１７】
具体的には、一般式（Ｉ）
【００１８】
【化１１】
【００１９】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または-ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、Ｒ１１は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ ＳＯ ２ -（ここでＲ ４ は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００２０】
【化１２】
【００２１】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＮＨ、Ｏ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表すか、またはＲ６とＲ７は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ２-、または-Ｓ-を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す］で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤、
【００２２】
一般式（II）
【００２３】
【化１３】
【００２４】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００２５】
【化１４】
【００２６】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は炭素数１から５のアルキル、またはアリルを表し、Ｘ−は薬理学的に許容される対イオンを表す] で表されるモルヒナン４級アンモニウム塩誘導体を有効成分として含有する敗血症治療剤、
【００２７】
又は一般式（III）
【００２８】
【化１５】
【００２９】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００３０】
【化１６】
【００３１】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＴはＣＨ２又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００３６】
なお、本明細書において、式(I)、(II)及び(III)における「基本骨格のいずれかを持つ有機基」とは、基本骨格として示される各化合物を構成する環から１個の水素原子が離脱して１価の基になったもの及び該基に少なくとも一種類以上の上記の置換基が置換したものを意味する。また、本明細書ではアミノ酸残基を示すために以下の略号を用いている。
【００３７】
【表１】
【００３８】
アミノ酸は、上に記載されるようなこれらの一般に知られているコードによって示され、そして（Ｄ）は、天然に存在するＬ−アミノ酸に対するものとして「Ｄ」配置を有するアミノ酸を示す。特定の配置が示されていない場合は（Ｌ）−アミノ酸を表す。
【００３９】
本発明の敗血症治療剤は、敗血症およびそれに伴う疾患の予防・治療に優れた効果を発揮する。
【００４０】
発明を実施するための最良の形態
上記の通り、本発明は特定の構造を有するオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする敗血症治療剤である。本発明に用いられるオピオイドκ受容体作動性化合物とは、その化学構造的特異性に拘らずκ受容体に選択性を示す化合物である。具体的には、日本特許第２５２５５５２号、ＷＯ９８／２３２９０等に記載されている化合物である。より具体的には、一般式（Ｉ）
【００４１】
【化１８】
【００４２】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または-ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、Ｒ１１は水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ ＳＯ ２ -（ここでＲ ４ は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００４３】
【化１９】
【００４４】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＮＨ、Ｏ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表すか、またはＲ６とＲ７は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ２-、または-Ｓ-を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す]で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００４５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメチル、炭素７から１３のフェニルアルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-２-イル-アルキル、または炭素１から５のチオフェン-２-イル-アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネチル、フラン-２-イル-メチル、またはチオフェン-２-イル-メチルが好ましい。
【００４６】
Ｒ２としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、またはベンゾイルアミノが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、またはジメチルアミノ、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００４７】
Ｒ３としては水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００４８】
Ａとしては-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-が好ましく、特に-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、または-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -が好ましい。
【００４９】
Ｒ ４ としては炭素数１から５の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。
【００５０】
Ｂとしては、-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-１０）、-（ＣＨ２）ｎ-Ｃ（＝Ｏ）-（ｎ＝１-４）、-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、-ＣＨ２-ＮＨ-、-（ＣＨ２）２-Ｏ-ＣＨ２-、または-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）が好ましく、特に-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝１-３）、-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-が好適な例として挙げられる。中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２Ｏ-、-ＣＨ２Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-が好ましく、特に-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい（もちろん、これら好ましい例には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるものも含まれる。）。
【００５１】
Ｒ５としては水素または下記の基本骨格：
【００５２】
【化２０】
【００５３】
を持つ有機基（ただし式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、また上記Ｒ５の中でも水素、フェニル、チエニル、またはフラニル（ただし、これら有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましい。
【００５４】
より具体的な例としては水素、フェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３，４-ジメチルフェニル、３，５-ジメチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３，４-ジヒドロキシフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、パ-フルオロフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、２，４-ジクロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２，４，５-トリクロロフェニル、２，４，６-トリクロロフェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-アミノフェニル、３-アミノフェニル、４-アミノフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、３，４-メチレンジオキシフェニル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００５５】
Ｒ６、Ｒ７としては、一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ２-、または-Ｓ-が好ましく、特に一緒になって-Ｏ-が好ましい。
【００５６】
Ｒ８としては、水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルが好ましく、中でも水素、メチル、エチル、プロピルが好適な例として挙げられ、特に水素が好ましい。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであり、Ａが-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ ＳＯ ２ -（ここでＲ ４ は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-であり、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
【００５８】
【化２１】
【００５９】
を持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって-Ｏ-であり、Ｒ８が水素である化合物が好ましく、より好ましくはＲ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）-または-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-（ここでＲ４は炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-であり、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
【００６０】
【化２２】
【００６１】
を持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって-Ｏ-であり、Ｒ８が水素である化合物が好ましい。
【００６２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、日本特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
【００６３】
また、本発明はより具体的には一般式（II）
【００６４】
【化２３】
【００６５】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００６６】
【化２４】
【００６７】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は炭素数１から５のアルキルまたはアリルであり、Ｘ−は薬理学的に許容される対イオンを表す]で表されるモルヒナン４級アンモニウム塩誘導体を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００６８】
一般式（II）において、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トランス-２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、またはアリルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、アリルが挙げられる。
【００６９】
Ｒ２としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００７０】
Ｒ３としては水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００７１】
Ｒ４としては、水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールが好ましく、特に炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。
【００７２】
Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-が好ましく、中でも-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい。
【００７３】
Ｒ５としては、水素または下記の基本骨格：
【００７４】
【化２５】
【００７５】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３，４-ジメチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３，４-ジヒドロキシフェニル、３-フラニル、２-フラニル、３-チエニル、２-チエニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００７６】
Ｒ６としては、炭素数１から５のアルキルまたはアリルが好ましく、特にメチルが好ましい。
【００７７】
薬理学的に好ましい対イオンＸ−としては、ヨウ化物イオン、臭素化物イオン、塩素化物イオン、メタンスルホナート等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００７８】
一般式（II）で表される化合物のうち、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ４が水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ５が下記の基本骨格：
【００７９】
【化２６】
【００８０】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）であり、Ｒ６がメチルであり、Ｘ−がヨウ化物イオンである化合物が好ましい。
【００８１】
一般式（II）で表される化合物は、ＷＯ９８／２３２９０に示される方法に従って製造することができる。
【００８２】
また、本発明はより具体的には一般式（III）
【００８３】
【化２７】
【００８４】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアル キル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００８５】
【化２８】
【００８６】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＴはＣＨ２又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００８７】
一般式（III）において、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トランス-２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、またはアリルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、アリルが挙げられる。
【００８８】
Ｒ２としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００８９】
Ｒ３としては水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００９０】
Ｒ４としては、水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、フェニルが好ましく、特に炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。
【００９１】
Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-が好ましく、中でも-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい。
【００９２】
Ｒ５としては、水素または下記の基本骨格：
【００９３】
【化２９】
【００９４】
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、３-フラニル、２-フラニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００９５】
一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ４は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ５が下記の基本骨格：
【００９６】
【化３０】
【００９７】
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である化合物が好ましい。
【００９８】
一般式（III）に示すモルヒナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、ＷＯ９８／２３２９０に示される方法に従って製造することができる。
【０１１６】
一般式（Ｉ）または（III）で表される物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、カンファ-スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【０１１７】
一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。投与形態として、例えば注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、座剤による経腸投与等を挙げることができる。本発明の治療剤は、上記有効成分を１〜９０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．０００１ｍｇ〜１ｇであり、経口剤の場合、０．００５ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
【０１１８】
また、一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、一種のみならず数種を有効成分として使用され得る。
【０１１９】
また、一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、敗血症治療や予防に用いられる薬剤、例えば抗生剤、抗菌剤、抗エンドトキシン抗体、抗サイトカイン薬（抗サイトカイン抗体、可溶性サイトカインレセプター、サイトカイン産生阻害剤、サイトカインアンチセンスＲＮＡ等を含む）、または、敗血症に伴う疾患に使われる薬剤、例えばステロイドや、アプロチニン、ウリナスタチン、メシル酸ガベキナート、メシル酸ナファモスタットをはじめとする蛋白分解酵素阻害剤、ペントキシフィリン、ＰＧＧ−グルカンなどとの併用が可能である。また、循環血液量の回復を目的とした、心血管作動薬（ドパミン、ドブタミン、イソプレテレノール、ノルエピネフリン）、フロセミド、マンニトールなどの利尿剤、抗凝固を目的としたヘパリン類、アンチトロンビン、活性化プロテインＣ、生体防御能亢進を目的としたＧ−ＣＳＦ、γ−グロブリン等との併用も可能である。さらにエンドトキシン吸着療法、透析・濾過を基本とした血液浄化療法、栄養療法、輸液療法などの敗血症や敗血症に伴う疾患に用いられる予防または治療法などと組み合わせることができる。なお、併用薬や併用療法はこれらに限られるものではない。
【０１２０】
本発明の敗血症治療剤が適用される疾患としては、感染症、外傷、熱傷などの侵襲や開胸開腹、臓器移植などをはじめとする様々な手術侵襲などにおける敗血症が挙げられる。また、急性膵炎、腹膜炎、肝硬変、腎不全、糖尿病、異常分娩といったような疾病や、留置カテーテル、輸液器具、透析といったような、傷害や病気に対する治療が原因となって発症する敗血症なども含まれる。さらに敗血症に伴う疾患、例えば臓器機能障害、低潅流あるいは低血圧を合併した重症敗血症、乳酸性アシドーシス、乏尿、意識障害を合併した敗血症性ショックなども包含し、さらに病態が進行した播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器機能障害（ＭＯＤＳ）等も挙げられる。さらに特殊な病態下では感染性心内膜炎、急性白血病や再生不良性貧血といった難治性血液疾患だけでなく、癌化学療法や骨髄移植などの骨髄抑制を伴う治療でみられる顆粒球減少症例、後天性免疫不全症候群などに伴う敗血症も含まれる。
【０１２１】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
【０１２２】
実施例１：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。実験的敗血症モデルとして一般的に用いられるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発致死的敗血症をＬＰＳ１５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発した。下痢、毛並みの悪化、動作緩慢等、充分に敗血症症状が出現したLPS投与後２時間後に生理食塩水に溶解した（-）-１７-（シクロプロピルメチル）-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β［Ｎ-メチル-トランス-３-（３-フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩１
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】
を背部皮下に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照は化合物１の代わりに生理食塩水を同様に投与した。その結果を図１に示した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）後２４時間の生存率は対照群が３０％であったのに対し化合物１投与群では８０％であった。更に４８時間後の生存率は対照群、化合物１投与群それぞれ１０％、４０％であった。従って化合物１が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、化合物１は、日本特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
【０１２５】
参考例２：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。実験的敗血症モデルとして一般的に用いられるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発致死的敗血症をＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発した。下痢、毛並みの悪化、動作緩慢等、充分に敗血症症状が出現したLPS投与後２時間後に生理食塩水に溶解した（±）−Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセタミドメタンスルホン酸塩２
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
を背部皮下に１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照は化合物２の代わりに生理食塩水を同様に投与した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）後２４時間の生存率は対照群が３３．３％であったのに対し化合物２投与群では６０％であった。従って化合物２が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、化合物２は、米国特許４１４５４３５（１９７９年）に示される方法に従って製造することができる。
【０１２８】
参考例３：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。実験的敗血症モデルとして一般的に用いられるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発致死的敗血症をＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発した。下痢、毛並みの悪化、動作緩慢等、充分に敗血症症状が出現したLPS投与後２時間後に生理食塩水に溶解した（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｎｌｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＮＨ２を背部皮下に１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照は生理食塩水を同様に投与した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）後２４時間の生存率は対照群が３３．３％であったのに対し、（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｎｌｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＮＨ２投与群では６６．７％であった。従って（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｎｌｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＮＨ２が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、上記ペプチド性化合物は、特表平１１−５１２０７５（１９９９年）やＷＯ９９／３２５１０に示される方法に従って製造することができる。
【０１２９】
実施例４：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。他の実施例と同様にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により実験的敗血症を誘発した。その後、生理食塩水に溶解した１７-シクロプロピルメチル-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β-(Ｎ-メチル-Ｎ'-３-トリフルオロメチルベンジルウレイド)モルヒナン・酒石酸塩３
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
を背部皮下に３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照群は生理食塩水を同様に投与した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）３１時間後の生存率は対照群が３０．０％であったのに対し、１７-シクロプロピルメチル-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β-(Ｎ-メチル-Ｎ'-３-トリフルオロメチルベンジルウレイド)モルヒナン・酒石酸塩３投与群では７０．０％であった。従って１７-シクロプロピルメチル-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β-(Ｎ-メチル-Ｎ'-３-トリフルオロメチルベンジルウレイド)モルヒナン・酒石酸塩３が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、化合物３は、日本特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物１が敗血症モデルにおける動物の生存率を高めることを示す図である。
技術分野
本発明は、オピオイドκ受容体作動薬による新規な敗血症治療剤に関する。
【０００２】
背景技術
敗血症は感染症、肝硬変、腎不全、糖尿病、異常分娩といったような疾病や、留置カテーテル、輸液器具、透析、気管切開といったようなケガや病気に対する治療が原因となって、細菌感染巣から絶えずまたは断続的に細菌が血液に侵入してくる重症全身性感染症である。また敗血症は、広く微生物による宿主の侵襲に限定されるものではなく、感染症の臨床的症状、つまり（１）体温＞３８℃ないし＜３６℃；（２）心拍数＞９０拍／分；（３）呼吸数＞２０呼吸／分ないしＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ；（４）白血球数＞１２０００／μｌ、＜４０００／μｌ、ないし桿状核好中球＞１０％のうち2項目以上を満たす病態を定義している。最近ではこのような症状を示す病態は全身性炎症反応症候群（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｍｄｒｏｍｅ：ＳＩＲＳ）と呼ばれている（Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０：８６４−８７４，１９９２）。さらに敗血症は臓器機能障害、低潅流あるいは低血圧を合併して重症敗血症、乳酸性アシドーシス、乏尿、意識障害を合併する敗血症性ショックなども包含する（Ｃｈｅｓｔ，１０１：１６４４−１６５５，１９９２）。そして病態は重症敗血症、敗血症ショックから、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器機能障害（ＭＯＤＳ）を招来する。
【０００３】
このような敗血症の原因菌としてはブドウ球菌、レンサ球菌、大腸菌、緑膿菌、クレブシエラ、エンテロバクターなどが主に認められる。これらの細菌感染により高熱、悪寒、頻脈、強い全身症状を示し、しばしば、動・静脈血、髄液、骨髄液に感染菌が確認されるようになる。
【０００４】
近年では、各種の強力な抗生物質の開発によりこれらの菌を原因とした敗血症は少なくなってきているが、ＭＲＳＡを代表とする耐性遺伝子を獲得した新たな病原菌による敗血症が増加している。また留置カテーテルや輸液器具を用いた処置、あるいは人工透析、気管切開等の侵襲的処置・手術の汎用を反映して、敗血症の発生は大病院ほど増加傾向にある。更に感染に対して抵抗力の低い新生児、高齢者、造血器腫瘍患者での発症頻度、および副腎皮質ホルモンや抗癌剤を投与し、免疫力が低下した患者での敗血症の発症頻度が増加している。これらのことから敗血症は医療の進歩とは裏腹に増加し続けている。
【０００５】
このような敗血症の予防・治療方法として、現在は、原因菌を検出しその抗生物質感受性を測定してから、起因菌に対して最適な抗生物質を投与するとともに、補液、電解質補正、低タンパク血症の改善、栄養の補給、γ−グロブリンの投与といったような、宿主の防衛力につとめる方法などが知られる（勝 正孝、Ｅｎｃｙｃｌｏ-ｐｅｄｉａ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３７：２６３−２６５，１９８４）。また、不幸にしてショックにおちいった場合は、外科手術による病巣の除去、循環障害の改善、オプソニン活性化物質の投与、副腎皮質ホルモンの投与、合成プロテアーゼ阻害剤の投与といった処置がなされている。しかしながら、基礎疾患の症状と敗血症の症状がオーバーラップしているために、明確な診断がなされにくく、敗血症の予防・治療に困難をきたす場合もしばしばみられる。さらに敗血症性ショックなどにおちいった場合は、その予防・治療は困難であり、敗血症は現在においても高い死亡率をきたす疾患である。
【０００６】
敗血症の死亡率は１０％〜２０％台から５０％まで報告により異なる。敗血症ショックは敗血症例の４０％に合併し、ショック例の予後は不良で７７〜９０％の死亡率の報告もある（敗血症の新しい展開、pp3-8,医学ジャーナル社、1998)。それゆえ、敗血症性ショックの予防が治療の第一目標になり、特にショックの初期段階に起こる変化を把握し早期診断が出来れば、早期治療が可能となり予後の改善が期待できる。しかしこれまで、多くの有効と考えられる抗ショック薬や治療法の臨床効果が検討されてきたが、そこで有効と判定されるものはほとんどなかった。
【０００７】
敗血症は、感染刺激（菌自体、エンドトキシンやペプチドグリカン/タイコ酸複合体の細胞壁成分および外毒素など）により単球、マクロファージ、血管内皮細胞などから過剰に産生される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン1（ＩＬ−１）、インターロイキン6（ＩＬ−６）およびインターロイキン8（ＩＬ−８）などの炎症性サイトカインが原因で発症すると考えられてきた。過剰に産生された炎症性サイトカインにより、エイコサノイドや血小板活性化因子の脂質メディエーターも放出され、それらの相互作用によりサイトカインネットワークが活性化されて炎症反応が増幅する。この過程の中で、補体系、凝固系、キニン系、副腎皮質刺激ホルモン/エンドルフィン系も活性化され、血管内皮障害を基礎病態とする全身性の炎症反応が惹起される。特に循環障害や組織障害の発現には顆粒球由来のエラスターゼや活性酸素の関与が示されている（敗血症の新しい展開.pp.3-8, 医学ジャーナル社，１９９８）。
【０００８】
そのため炎症性サイトカインを阻害するような物質の投与等に代表される炎症性サイトカイン抑制療法の臨床治験が数多く行われてきた。しかしそれらは全くの失敗に終わっている（Ｌａｎｃｅｔ，３５１：９２９−９３３，１９９８、ＪＡＭＡ，２７１：１８３６−１８４３，１９９４）。その失敗の理由について、Ｂｏｎｅは生体においてある作用が働くときには同時に必ず反作用が働き、両者がバランスを取ることで生体内の恒常性が保たれているからではないか、と指摘した（Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２４：１１２５−１１２８，１９９６）。事実、外科手術や重症急性膵炎は炎症性サイトカインとともに抗炎症性サイトカインや炎症性サイトカイン阻害物質を誘導することが知られ（集中治療、１０；８１５−８２２，１９９８）、この抗炎症性サイトカインの誘導が強すぎれば、免疫抑制からアネルジーを呈するか易感染性となる。この抗炎症性サイトカイン優位の状態は代償性抗炎症性反応症候群（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＣＡＲＳ）と呼ばれ、ＳＩＲＳと共に敗血症における臓器不全の発症に関与している。つまり敗血症の病態には２面性があり、治療には炎症性サイトカイン反応と抗炎症性サイトカイン反応の両者を制御することが重要である。従って炎症性サイトカインの阻害療法などで片方を抑える治療の効果は発揮されなかったと考えられている。
【０００９】
集中治療はこの２０年間進歩したが、先に述べたように敗血症の死亡率は依然として高いままであり、効果的な治療薬もほとんど無い。その理由は敗血症の病態が未だ完全には理解されていないことにある（Ｎａｔｈ． Ｊ． Ｍｅｄ．，５５：１３２−１４１，１９９９）。また、治験薬候補物質の非臨床的な動物実験で実験的敗血症誘発前に薬物の投与を行い治療薬の効果を検討してきたことも一因であると考えられる。
【００１０】
モルヒネを代表とするオピオイド薬物は臨床的に鎮痛を目的として広く使用されている。オピオイドは細胞膜に存在するオピオイド受容体と結合し、Ｇ蛋白質を介してイオンチャネルあるいは酵素などを変化させてその薬理作用を現すと考えられている。オピオイド受容体には、δ、κ、μという３つのサブタイプがあり、遺伝子クローニングによりその受容体構造が明らかにされた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．，４８：５６７−５９２，１９９６）。現在、臨床で使用されるオピオイドのほとんどはμ受容体に作用する薬物で、作動薬としてはモルヒネ、コデイン、オキシコドン、ペチジン、フェンタニル、拮抗薬としてはナロキソン、レバロルファンが知られている。その他臨床で使用されるオピオイドにはブトルファノール、ペンタゾシン、エプタゾシンがあり、それらはμ受容体とκ受容体の両方に作用する（オピオイドの基礎と臨床．pp9-15, 株式会社ミクス，２０００）。μ受容体に作用する化合物の薬理作用は、鎮痛、縮瞳、呼吸抑制、嘔気・嘔吐、便秘、多幸感、掻痒感などが知られている。
【００１１】
κ受容体に選択的に作用する化合物については、今のところ臨床で使用できる薬物は得られていない。しかし非臨床的に用いることのできる化合物は数多く知られ、その幾つかは現在臨床試験が進行中である（Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ，６：１３５１−１３６８，１９９７）。κ受容体に作用する物質の薬理作用としては、鎮痛、鎮静、不快感、利尿、細胞保護、止痒作用などが知られている。
【００１２】
オピオイドの敗血症に対する作用に関して、μ作動薬モルヒネまたはμ拮抗薬ナロキソンの報告がある。前者は実験的敗血症モデルにおける生存率を低下させることが、また後者は実験的敗血症モデルの発熱をナロキソンが抑制することが報告されている（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅｏｌ．，９５：１０７−１１４，１９９９、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０１：１６１−１６５，２０００）。また、米国特許４，２６７，１８２（１９８１年）、米国特許４,４３４，１６８（１９８４年）には敗血症ショックを含む、様々なショックに対する治療における麻薬性拮抗薬についての記載がある。しかし、これらのなかにκ受容体に選択的に作用する物質に関する記載はなく、敗血症に対してκ受容体に作用する物質がどのような作用を示すか不明である。
【００１３】
一方、κ受容体に作用する物質の一つであるｄｅｓ−Ｔｙｒ ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅとそのアナログの抗炎症作用に関する米国特許５，４８２，９３０（１９９６年）が存在する。
【００１４】
発明の開示
本発明は、敗血症および敗血症に伴う諸症状（敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群、成人呼吸窮迫症候群、多臓器機能障害など）の治療剤を提供することを目的とする。
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行ってきた結果、特定の構造を有するオピオイドκ受容体作動性化合物が敗血症および敗血症に伴う諸症状の治療剤になることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、下記一般式（I）、（II）又は（III）で示されるオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分として含有する敗血症治療剤を提供する。本発明におけるオピオイドκ受容体作動性化合物とは、その化学構造的特異性に拘らずκ受容体に選択性を示す化合物である。具体的には、日本特許第２５２５５５２号、ＷＯ９８／２３２９０などに記載されている化合物である。
【００１７】
具体的には、一般式（Ｉ）
【００１８】
【化１１】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または-ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、Ｒ１１は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ ＳＯ ２ -（ここでＲ ４ は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００２０】
【化１２】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＮＨ、Ｏ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表すか、またはＲ６とＲ７は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ２-、または-Ｓ-を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す］で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤、
【００２２】
一般式（II）
【００２３】
【化１３】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００２５】
【化１４】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は炭素数１から５のアルキル、またはアリルを表し、Ｘ−は薬理学的に許容される対イオンを表す] で表されるモルヒナン４級アンモニウム塩誘導体を有効成分として含有する敗血症治療剤、
【００２７】
又は一般式（III）
【００２８】
【化１５】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００３０】
【化１６】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＴはＣＨ２又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００３６】
なお、本明細書において、式(I)、(II)及び(III)における「基本骨格のいずれかを持つ有機基」とは、基本骨格として示される各化合物を構成する環から１個の水素原子が離脱して１価の基になったもの及び該基に少なくとも一種類以上の上記の置換基が置換したものを意味する。また、本明細書ではアミノ酸残基を示すために以下の略号を用いている。
【００３７】
【表１】
アミノ酸は、上に記載されるようなこれらの一般に知られているコードによって示され、そして（Ｄ）は、天然に存在するＬ−アミノ酸に対するものとして「Ｄ」配置を有するアミノ酸を示す。特定の配置が示されていない場合は（Ｌ）−アミノ酸を表す。
【００３９】
本発明の敗血症治療剤は、敗血症およびそれに伴う疾患の予防・治療に優れた効果を発揮する。
【００４０】
発明を実施するための最良の形態
上記の通り、本発明は特定の構造を有するオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする敗血症治療剤である。本発明に用いられるオピオイドκ受容体作動性化合物とは、その化学構造的特異性に拘らずκ受容体に選択性を示す化合物である。具体的には、日本特許第２５２５５５２号、ＷＯ９８／２３２９０等に記載されている化合物である。より具体的には、一般式（Ｉ）
【００４１】
【化１８】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または-ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、Ｒ１１は水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ ＳＯ ２ -（ここでＲ ４ は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００４３】
【化１９】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＮＨ、Ｏ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表すか、またはＲ６とＲ７は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ２-、または-Ｓ-を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す]で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００４５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメチル、炭素７から１３のフェニルアルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-２-イル-アルキル、または炭素１から５のチオフェン-２-イル-アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネチル、フラン-２-イル-メチル、またはチオフェン-２-イル-メチルが好ましい。
【００４６】
Ｒ２としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、またはベンゾイルアミノが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、またはジメチルアミノ、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００４７】
Ｒ３としては水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００４８】
Ａとしては-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-が好ましく、特に-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、または-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -が好ましい。
【００４９】
Ｒ ４ としては炭素数１から５の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。
【００５０】
Ｂとしては、-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-１０）、-（ＣＨ２）ｎ-Ｃ（＝Ｏ）-（ｎ＝１-４）、-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、-ＣＨ２-ＮＨ-、-（ＣＨ２）２-Ｏ-ＣＨ２-、または-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）が好ましく、特に-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝１-３）、-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ２）ｎ-（ｎ＝０-４）、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-が好適な例として挙げられる。中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２Ｏ-、-ＣＨ２Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-が好ましく、特に-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい（もちろん、これら好ましい例には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるものも含まれる。）。
【００５１】
Ｒ５としては水素または下記の基本骨格：
【００５２】
【化２０】
を持つ有機基（ただし式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、また上記Ｒ５の中でも水素、フェニル、チエニル、またはフラニル（ただし、これら有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましい。
【００５４】
より具体的な例としては水素、フェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３，４-ジメチルフェニル、３，５-ジメチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３，４-ジヒドロキシフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、パ-フルオロフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、２，４-ジクロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２，４，５-トリクロロフェニル、２，４，６-トリクロロフェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-アミノフェニル、３-アミノフェニル、４-アミノフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、３，４-メチレンジオキシフェニル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００５５】
Ｒ６、Ｒ７としては、一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ２-、または-Ｓ-が好ましく、特に一緒になって-Ｏ-が好ましい。
【００５６】
Ｒ８としては、水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルが好ましく、中でも水素、メチル、エチル、プロピルが好適な例として挙げられ、特に水素が好ましい。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであり、Ａが-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ -、-ＮＲ ４ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ ４ -、または-ＮＲ ４ ＳＯ ２ -（ここでＲ ４ は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-であり、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
【００５８】
【化２１】
を持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって-Ｏ-であり、Ｒ８が水素である化合物が好ましく、より好ましくはＲ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）-または-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-（ここでＲ４は炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-であり、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
【００６０】
【化２２】
を持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって-Ｏ-であり、Ｒ８が水素である化合物が好ましい。
【００６２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、日本特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
【００６３】
また、本発明はより具体的には一般式（II）
【００６４】
【化２３】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００６６】
【化２４】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳ、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は炭素数１から５のアルキルまたはアリルであり、Ｘ−は薬理学的に許容される対イオンを表す]で表されるモルヒナン４級アンモニウム塩誘導体を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００６８】
一般式（II）において、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トランス-２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、またはアリルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、アリルが挙げられる。
【００６９】
Ｒ２としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００７０】
Ｒ３としては水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００７１】
Ｒ４としては、水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールが好ましく、特に炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。
【００７２】
Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-が好ましく、中でも-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい。
【００７３】
Ｒ５としては、水素または下記の基本骨格：
【００７４】
【化２５】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３，４-ジメチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３，４-ジヒドロキシフェニル、３-フラニル、２-フラニル、３-チエニル、２-チエニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００７６】
Ｒ６としては、炭素数１から５のアルキルまたはアリルが好ましく、特にメチルが好ましい。
【００７７】
薬理学的に好ましい対イオンＸ−としては、ヨウ化物イオン、臭素化物イオン、塩素化物イオン、メタンスルホナート等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００７８】
一般式（II）で表される化合物のうち、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ４が水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ５が下記の基本骨格：
【００７９】
【化２６】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＱはＯ又はＳを表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）であり、Ｒ６がメチルであり、Ｘ−がヨウ化物イオンである化合物が好ましい。
【００８１】
一般式（II）で表される化合物は、ＷＯ９８／２３２９０に示される方法に従って製造することができる。
【００８２】
また、本発明はより具体的には一般式（III）
【００８３】
【化２７】
[式中、・・・は二重結合または単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアル キル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
【００８５】
【化２８】
のいずれかを持つ有機基（ただし、式中、ＴはＣＨ２又はＯ、ｌは０〜５の整数、ｍ及びｎは各々独立に０以上であって両者の和が５以下の整数を表し、有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する敗血症治療剤である。
【００８７】
一般式（III）において、Ｒ１としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トランス-２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、またはアリルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、アリルが挙げられる。
【００８８】
Ｒ２としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００８９】
Ｒ３としては水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。
【００９０】
Ｒ４としては、水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、フェニルが好ましく、特に炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。
【００９１】
Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-が好ましく、中でも-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい。
【００９２】
Ｒ５としては、水素または下記の基本骨格：
【００９３】
【化２９】
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、３-フラニル、２-フラニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００９５】
一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ４は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ５が下記の基本骨格：
【００９６】
【化３０】
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である化合物が好ましい。
【００９８】
一般式（III）に示すモルヒナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、ＷＯ９８／２３２９０に示される方法に従って製造することができる。
【０１１６】
一般式（Ｉ）または（III）で表される物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、カンファ-スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【０１１７】
一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。投与形態として、例えば注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、座剤による経腸投与等を挙げることができる。本発明の治療剤は、上記有効成分を１〜９０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．０００１ｍｇ〜１ｇであり、経口剤の場合、０．００５ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
【０１１８】
また、一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、一種のみならず数種を有効成分として使用され得る。
【０１１９】
また、一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、敗血症治療や予防に用いられる薬剤、例えば抗生剤、抗菌剤、抗エンドトキシン抗体、抗サイトカイン薬（抗サイトカイン抗体、可溶性サイトカインレセプター、サイトカイン産生阻害剤、サイトカインアンチセンスＲＮＡ等を含む）、または、敗血症に伴う疾患に使われる薬剤、例えばステロイドや、アプロチニン、ウリナスタチン、メシル酸ガベキナート、メシル酸ナファモスタットをはじめとする蛋白分解酵素阻害剤、ペントキシフィリン、ＰＧＧ−グルカンなどとの併用が可能である。また、循環血液量の回復を目的とした、心血管作動薬（ドパミン、ドブタミン、イソプレテレノール、ノルエピネフリン）、フロセミド、マンニトールなどの利尿剤、抗凝固を目的としたヘパリン類、アンチトロンビン、活性化プロテインＣ、生体防御能亢進を目的としたＧ−ＣＳＦ、γ−グロブリン等との併用も可能である。さらにエンドトキシン吸着療法、透析・濾過を基本とした血液浄化療法、栄養療法、輸液療法などの敗血症や敗血症に伴う疾患に用いられる予防または治療法などと組み合わせることができる。なお、併用薬や併用療法はこれらに限られるものではない。
【０１２０】
本発明の敗血症治療剤が適用される疾患としては、感染症、外傷、熱傷などの侵襲や開胸開腹、臓器移植などをはじめとする様々な手術侵襲などにおける敗血症が挙げられる。また、急性膵炎、腹膜炎、肝硬変、腎不全、糖尿病、異常分娩といったような疾病や、留置カテーテル、輸液器具、透析といったような、傷害や病気に対する治療が原因となって発症する敗血症なども含まれる。さらに敗血症に伴う疾患、例えば臓器機能障害、低潅流あるいは低血圧を合併した重症敗血症、乳酸性アシドーシス、乏尿、意識障害を合併した敗血症性ショックなども包含し、さらに病態が進行した播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器機能障害（ＭＯＤＳ）等も挙げられる。さらに特殊な病態下では感染性心内膜炎、急性白血病や再生不良性貧血といった難治性血液疾患だけでなく、癌化学療法や骨髄移植などの骨髄抑制を伴う治療でみられる顆粒球減少症例、後天性免疫不全症候群などに伴う敗血症も含まれる。
【０１２１】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
【０１２２】
実施例１：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。実験的敗血症モデルとして一般的に用いられるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発致死的敗血症をＬＰＳ１５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発した。下痢、毛並みの悪化、動作緩慢等、充分に敗血症症状が出現したLPS投与後２時間後に生理食塩水に溶解した（-）-１７-（シクロプロピルメチル）-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β［Ｎ-メチル-トランス-３-（３-フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩１
【０１２３】
【化３２】
を背部皮下に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照は化合物１の代わりに生理食塩水を同様に投与した。その結果を図１に示した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）後２４時間の生存率は対照群が３０％であったのに対し化合物１投与群では８０％であった。更に４８時間後の生存率は対照群、化合物１投与群それぞれ１０％、４０％であった。従って化合物１が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、化合物１は、日本特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
【０１２５】
参考例２：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。実験的敗血症モデルとして一般的に用いられるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発致死的敗血症をＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発した。下痢、毛並みの悪化、動作緩慢等、充分に敗血症症状が出現したLPS投与後２時間後に生理食塩水に溶解した（±）−Ｎ−［２−（Ｎ−ピロリジニル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセタミドメタンスルホン酸塩２
【０１２６】
【化３３】
を背部皮下に１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照は化合物２の代わりに生理食塩水を同様に投与した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）後２４時間の生存率は対照群が３３．３％であったのに対し化合物２投与群では６０％であった。従って化合物２が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、化合物２は、米国特許４１４５４３５（１９７９年）に示される方法に従って製造することができる。
【０１２８】
参考例３：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。実験的敗血症モデルとして一般的に用いられるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発致死的敗血症をＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発した。下痢、毛並みの悪化、動作緩慢等、充分に敗血症症状が出現したLPS投与後２時間後に生理食塩水に溶解した（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｎｌｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＮＨ２を背部皮下に１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照は生理食塩水を同様に投与した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）後２４時間の生存率は対照群が３３．３％であったのに対し、（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｎｌｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＮＨ２投与群では６６．７％であった。従って（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｎｌｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＮＨ２が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、上記ペプチド性化合物は、特表平１１−５１２０７５（１９９９年）やＷＯ９９／３２５１０に示される方法に従って製造することができる。
【０１２９】
実施例４：敗血症治療作用の評価
ＩＣＲ系マウス（実験開始時体重２５ｇ−３５ｇ）をＳＰＦ、恒温恒湿（２２±１度、５５±５％）にて、プラスティック製ケージ内で１２時間明暗サイクルの条件下で飼育した。餌および水は自由摂取とした。他の実施例と同様にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により実験的敗血症を誘発した。その後、生理食塩水に溶解した１７-シクロプロピルメチル-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β-(Ｎ-メチル-Ｎ'-３-トリフルオロメチルベンジルウレイド)モルヒナン・酒石酸塩３
【０１３０】
【化３４】
を背部皮下に３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、その後の動物個体の生存を調べた。なお、対照群は生理食塩水を同様に投与した。ＬＰＳ投与（敗血症誘導）３１時間後の生存率は対照群が３０．０％であったのに対し、１７-シクロプロピルメチル-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β-(Ｎ-メチル-Ｎ'-３-トリフルオロメチルベンジルウレイド)モルヒナン・酒石酸塩３投与群では７０．０％であった。従って１７-シクロプロピルメチル-３，１４β-ジヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β-(Ｎ-メチル-Ｎ'-３-トリフルオロメチルベンジルウレイド)モルヒナン・酒石酸塩３が敗血症治療効果を持つことが示された。なお、化合物３は、日本特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物１が敗血症モデルにおける動物の生存率を高めることを示す図である。
Claims (8)
- 下記一般式（Ｉ）
を有効成分として含有する敗血症治療剤。 - 一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ４Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４-、-ＮＲ４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４-、または-ＮＲ４ＳＯ２-（ここでＲ４は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-Ｓ-、または-ＣＨ２-ＮＨ-であり、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
- 一般式（Ｉ）において、Ａが-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）-または
-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-（ここでＲ４は炭素数１から５のアルキルを表す）である請求項２記載の敗血症治療剤。 - 一般式（Ｉ）において、Ａが-ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４-（ここでＲ４は炭素数１から５のアルキルを表す）である請求項２記載の敗血症治療剤。
- 下記一般式（II）
- 一般式（II）において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ４が水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ５が下記の基本骨格：
- 下記一般式（III）
- 一般式（III）において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ４は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ５が下記の基本骨格：
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