CN1283317C - 类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用 - Google Patents

类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

公开了一种治疗败血症和伴有败血症的各种症状(败血症性休克、播种性血管内凝固综合征、成人呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍等)的治疗药。本发明的败血症治疗药，作为有效成分含有例如(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧基-6β[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐之类的类鸦片κ受体作用性化合物。类鸦片κ受体作用性化合物，可以直接或者以与公知的药学上允许的酸、载体、赋形剂等混合而成的医药组合物形式经口或非经口给药。

Description

类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用
技术领域
本发明涉及采用类鸦片κ受体激动性化合物的新颖的败血症治疗药。
背景技术
败血症是治疗肝硬化、肾衰竭、糖尿病、异常分娩之类疾病，以及导管留置、输液器具、透析、气管切开之类损伤疾病的病因，是细菌从细菌感染病灶不断地或断续地侵入血液形成的重症全身性感染症。而且败血症不是限定于微生物广泛侵袭宿主细胞，而是由满足感染症的以下四个临床症状中两个以上的病态定义的，即(1)体温大于38℃至小于36℃，(2)心脏脉搏数大于90次/分钟，(3)呼吸数大于20次/分钟乃至PaCO2小于32毫米汞柱，和(4)白血球数大于12000/微升、小于4000/微升乃至杆状核中性白细胞大于10％。最近将显示这种症状的病态叫作全身性炎症反应综合征(Systemic inflammatoryresponse symdrome：SIRS)(Crit.Care Med.，20：864-874，1992)。此外败血症还包括与脏器功能障碍、低灌流或低血压合并而成的重症败血症，以及与乳酸性酸中毒、缺尿和意识障碍合并的败血症休克等(Chest，101：1644-1655，1992)。而且病态还从重症败血症和败血症休克，招致播种性血管内凝固综合征(DIC)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、多脏器功能障碍(MODS)。
这种败血症的病原菌，主要有葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷白菌、肠杆菌等。由于这些细菌感染，显示高烧、恶寒、脉频、很强的全身症状，逐渐能发现动脉和静脉血液、髓液和骨髓液被细菌感染。
近年来，由于各种强力抗生物质的开发虽然使以这些细菌作病原的败血症日益减少，但是以MRSA为代表的获得了耐药性遗传基因的新的病原菌引起的败血症却增加了。而且采用留置导管和输液器具的处置或者人工透析、气管切开等侵袭身体的处置和手术的广泛采用，使得败血症的发生在大医院具有逐渐增加的倾向。此外，对于感染抵抗力低的新生儿、老年人和造血器官肿瘤患者中的发病频度以及因给予肾上腺皮质激素和抗癌药而免疫力低下患者中的发病频度增加。由于这些原因，使败血症因医疗进步裹步不前而继续增加。
作为这种败血症的预防和治疗方法，现在已知采用如下提高宿主防卫能力的方法：检出病原菌并测定其抗生素感受性之后，给予对病原菌最佳的抗生物质，同时补液、电解质补正、改善低蛋白血症、补充营养并给予γ-球蛋白(胜正孝，Encyclo-pedia of medicalsciences，37：263-265，1984)。而且不幸休克的场合下，可以采用外科手术除去病灶，改善循环障碍，给予调理素活性物质，给予肾上腺皮质激素和合成蛋白酶抑制剂一系列处置。然而，由于基础疾病的症状与败血症症状互相交叉，所以时常出现的情况是难于明确诊断，给败血症的预防和治疗带来困难。此外当出现败血症休克等的场合下，其预防和治疗困难，所以败血症即使现在依然是一种高死亡率的疾患。
据报告败血症的死亡率从10％～20％左右至50％不等。另有报告说，败血症休克在败血症病例中合并40％，休克病例的预后不良，死亡率高达77～90％(《败血症的新进展》3-8页，医学杂志社，1998年)。因此，若能把败血症休克的预防作为第一目标，特别是能够早期诊断把握休克初期阶段产生的变化，则能早期治疗并改善预后。但是迄今为止，虽然研究了据认为十分有效的抗休克药品和治疗方法的临床效果，但是却几乎没有判定为确实有效的。
据认为，败血症是在感染刺激(细菌本身、内毒素和肽聚糖/壁酸复合体的细胞壁成分和外毒素等)下，以从微细胞、巨嗜细胞、血管内皮细胞等中产生的过剩的肿瘤坏死因子(TNF)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)等炎症性细胞活素为病因的发病的。由于过剩产生的炎症性细胞活素，也放出了二十烷类(エイコサノイド)和作为血小板活化因子的脂质递质(淋巴因子)，在其相互作用下使细胞活素网状结构活化，导致炎症反应增幅。此过程中，补体系、凝固系、奎宁系、肾上腺皮质刺激激素/内啡肽系也被活化，从而引起以血管内皮障碍为基础病态的全身性炎症反应。特别是还公开了为发现循环障碍和组织障碍，源于颗粒状细胞的弹性硬蛋白酶或活性氧的关系(《败血症的新进展》3-8页，医学杂志社，1998年)。
因此，以给予阻断炎症性细胞活素之类物质等为代表的炎症性细胞活素抑制疗法的临床实践进行了许多次。但是这些全部以失败而告终(Lancet，351：929-933，1998；J AMA，271：1836-1843，1994)。有关其失败的原因，Bone指出：在生物体中起着某种作用时必然同时产生反作用，二者失去平衡的情况下生物体内的正常性或许不能被保持的缘故(Crit.Care Med.，24：1125-1128，1996)。事实上人们知道，外科手术和重症急性胰藏炎症在诱发炎症性细胞活素的同时，还诱发抗炎症性细胞活素和炎症性细胞活素阻断物质(《集中治疗》10；815-822，1998)，这些炎症性细胞活素的诱导若过强，由免疫抑制到呈现无变态反应性，变成易感染性。这种抗炎症性细胞活素优势状态被称为代偿性抗炎症反应综合征(Compensatoryanti-inflammatory response syndrome；CARS)，与SIRS一同与产生败血症时的脏器功能衰竭并发症有关。也就是说，败血症病态具有两面性，在治疗上重要的是要控制炎症性细胞活素反应和抗炎症性细胞活素反应双方。因此可以认为，能用炎症性细胞活素阻断疗法抑制一方的治疗效果尚未充分得到发挥。
集中治疗在过去20年中虽然取得进步，但是如上所述，败血症的死亡率依然很高，几乎没有获得有效的治疗效果。其原因是败血症的病态尚未被完全理解(Nath.J.Med.，55：132-141，1999)。而且据认为，治疗药的候选物质在非临床的动物实验中，仅仅研究了在实验上诱发败血症之前投药的药物治疗效果，这也是一个原因。
以吗啡为代表的类鸦片药物，在临床上被广泛用作镇痛目的。据认为，类鸦片与细胞膜内存在的类鸦片受体结合，通过G蛋白质使离子通道或酶等产生变化而显示其药理作用。在类鸦片受体中有δ、κ、μ三种亚型，利用基因克隆而明确了其受体结构(Pharmacol.Rev.，48：567-592，1996)。现在临床上使用的类鸦片几乎全部是作用于μ受体药物，已知作为作用药物有吗啡、甲基吗啡、羟二氢可待因、杜冷丁、芬太尼枸橼酸盐，作为拮抗剂有烯丙羟吗啡和丙左吗喃。在其他临床上使用的类鸦片有布托啡诺、喷他佐辛和依他佐辛，这些物质作用于μ受体和κ受体两方(《类鸦片的基础与临床》，9-15页，株式会社ミクス，2000)。作用于μ受体化合物的药理作用，已知有镇痛、缩瞳、呼吸抑制、呕气、呕吐、便秘、搔痒感等。
选择性作用于κ受体的化合物，至今还没有可以在临床使用的药物。但是已知有很多可以用于非临床的化合物，它们中的几个现在正在进行临床试验(Exp.Opin.Invest.Drugs，6：1351-1368，1997)。作为作用于κ受体物质的药理作用，已知有镇痛、镇静、不快感、利尿、细胞保护、止痒作用等。
关于类鸦片对败血症的作用，报告有μ作用药的吗啡和μ拮抗剂的纳洛酮。据报告，前者使实验性败血症模型中的生存率降低，而后者抑制实验性败血症模型的发热(J.Neuroimmuneol.，95：107-114，1999；Eur.J.Pharmacol.，401：161-165，2000)。而且美国专利第4267182(1981年)和美国专利第4434168(1984年)中记载有针对包括败血症休克在内各种休克治疗的麻醉性拮抗剂。但是这些药物中没有记载有关对κ受体具有选择性作用的物质，而且针对败血症而言也没有清楚表示出对κ受体作用的物质具有何种作用。
另一方面，美国专利第5482930(1996年)中却存在有关对κ受体作用的物质之一des-Tyr dynorphine及其类似的抗炎症作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种败血症和败血症各种症状(败血症性休克、播种性血管内凝固综合征、成人呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍等)的治疗药。
本发明人等为解决上记课题进行了深入研究，结果发现类鸦片κ受体激动性化合物成为败血症和败血症伴有的各症状的治疗药，因而完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种作为有效成分含有类鸦片κ受体激动性化合物的败血症治疗药，本发明中的所谓类鸦片κ受体激动性化合物，不管其化学结构上特异性如何，都是对κ受体显示选择性的化合物。具体讲，是日本专利第2525552号、WO98/23290、美国专利4145435(1979年)、美国专利4360531(1982年)、美国专利4359476(1982年)、欧洲专利108602(1983年)、美国专利4855316(1989年)、欧洲专利372466(1989年)、欧洲专利393696(1990年)、美国专利4906655(1990年)、美国专利4438130(1984年)、美国专利4663343(1987年)、美国专利5760023(1998年)、特表平11-512075(1999年)等中记载的化合物。更具体讲，是以通式(I)表示的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的败血症治疗药，通式(I)
[式中，
Figure C0280953200072
表示双键或单键，R1表示1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、6～12个碳原子的芳基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基、1～5个碳原子的呋喃-2-基烷基或1～5个碳原子的噻吩-2-基烷基，R2表示氢原子、羟基、硝基、1～5个碳原子的烷酰氧基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷基或-NR9R10，R9表示氢原子或1～5个碳原子的烷基，R10表示氢原子、1～5个碳原子的烷基或者-C(＝O)R11，R11表示氢原子、苯基或1～5个碳原子的烷基，R3表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(其中X、Y、Z各自独立表示NR4、S或O，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基或者6～12个碳原子的芳基，式中R4可以相同或不同)，B表示原子价键、1～14个碳原子的直链或支链亚烷基(但是也可以被从1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中选出的至少一种以上取代基取代，而且1～3个亚甲基也可以被羰基取代)、含有1～3个双键和/或三键的2～14个碳原子的直链或支链非环状不饱和烃(但是也可以被从1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中选出的至少一种以上取代基取代，而且1～3个亚甲基也可以被羰基取代)、或者含有1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的1～14个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃(其中杂原子与A不直接结合，而且1～3个亚甲基也可以被羰基取代)，R5表示氢原子或具有下记基本骨架中任何骨架的有机基团：
(式中Q表示NH、O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0以上且其和为5以下的整数，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6表示氢原子，R7表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷氧基或1～5个碳原子的烷酰氧基，或者R6和R7成一体表示-O-、-CH2-或-S-，R8表示氢原子、1～5个碳原子的烷基或1～5个碳原子的烷酰基]、
以通式(II)表示的吗啡喃季铵盐衍生物作为有效成分的败血症治疗药，
通式(II)
Figure C0280953200091
[式中， 表示双键或单键，R1表示1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基，R2表示氢原子、羟基、硝基、1～5个碳原子的烷酰氧基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷基，R3表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基、或者6～12个碳原子的芳基，A表示1～6个碳原子的亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氢原子或具有下记基本骨架中任何骨架的有机基团：
Figure C0280953200093
(式中Q表示O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0以上且其和为5以下的整数，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6表示1～5个碳原子的烷基或烯丙基，X-表示药理学上允许的对离子]、
以通式(III)表示的吗啡喃-N-氧化物衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的败血症治疗药，
通式(III)
Figure C0280953200101
[式中，
Figure C0280953200102
表示双键或单键，R1表示1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、6～12个碳原子的芳基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基，R2表示氢原子、羟基、硝基、1～5个碳原子的烷酰氧基、1～5个碳原子的烷氧基或1～5个碳原子的烷基，R3表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基或者6～12个碳原子的芳基，A表示1～6个碳原子的亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氢原子或具有下记基本骨架中任何骨架的有机基团：
(式中T表示CH2或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0以上且其和为5以下的整数，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)]、
以通式(IV)表示的化合物为有效成分的败血症治疗药，
通式(IV)
Figure C0280953200111
[式中，环己烷环与两个氮原子之间的波浪线(～)表示有关环己烷环的顺式或反式价键，A表示原子价键、-(CH2)q-、-CH(CH3)-或-X(CH2)n-(其中q表示1～4的整数，n表示1～4的整数，X表示O或S)，Ar表示碳环芳香环、杂环芳香环、双环碳环芳香环、三环碳环芳香环或二苯基甲基，其中所说的碳环芳香环、杂环芳香环、双环碳环芳香环、三环碳环芳香环或二苯基甲基，视情况可以被从氢原子、卤素、三氟甲基、硝基、1～3个碳原子的烷氧基、羟基、叠氮基、1～3个碳原子的烷基、甲磺酰基、氰基、氨基、1～3个碳原子的烷氧基羰基、1～3个碳原子的烷酰氧基、或者由-NHC(＝O)R7表示的1～3个碳原子的酰基氨基(其中R7表示氢原子、1～2个碳原子的烷基)中选出的取代基取代，R表示氢原子或1～3个碳原子的烷基，R1和R2各自独立表示氢原子、1～3个碳原子的烷基或烯丙基，或者R1和R2分别与结合的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-氟代吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基，R3、R4、R5和R6各自独立表示氢原子、羟基、OR8或OC(＝O)R9，或者R5和R6一起表示-E-CH2-CH2-E-、＝E、-CH2-CH2-CH2-Z-或者-CH2-CH2-Z-CH2-(其中Z表示氧(-O-)、-NR10-、硫(-S-)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，E表示N-OH、N-OC(＝O)CH3、氧或硫，R8表示1～3个碳原子的烷基，R9表示氢原子或1～3个碳原子的烷基)]、或者
以通式(V)表示的化合物或其药理学上允许的盐作有效成分的败血症治疗药，通式(V)
(D)Phe-R1-R2-R3-Q            (V)
[式中，R1是(D)NapAla或(D)Phe，R2是(D)Nle、Trp或(D)Ile，[R3是(D)Arg或(D)ChAla，Q作为肽C末端结构表示-(C＝O)OH或-(C＝O)NXY(其中X表示氢原子或1～6个碳原子的烷基，Y表示氢原子或1～6个碳原子的烷基)]。
其中在本说明书中，式(I)、(II)和(III)等之中的所谓“具有基本骨架中任何一种的有机基团”，是指一个氢原子从构成作为基本骨架所示的各化合物的环上脱离形成1价的基团，以及该基团至少被一个以上上记取代基取代的基团。而且本说明书中为了表示氨基酸残基，使用了以下略号。
表1
  氨基酸   略语
  丙氨酸精氨酸环己基丙氨酸异亮氨酸萘基丙氨酸己氨酸苯丙氨酸色氨酸   AlaArgChAlaIleNapAlaNlePheTrp
氨基酸用上面记载的这些一般公知的代码表示，而且(D)作为与天然存在的L-氨解相反的，表示具有(D)配置的氨基酸。在没有表示特定配置的场合下，表示(L)-氨基酸。
而且本发明提供在上记类鸦片κ受体激动性化合物的败血症治疗药制造中的应用。此外，本发明还提供一种败血症的治疗方法，包括向败血症患者给予上述类鸦片κ受体激动性化合物。
本发明的败血症治疗药，能够发挥预防和治疗败血症以及伴有败血症疾患的优良效果。
附图说明
图1是表示化合物1在提高败血症模型动物生存率的图。
具体实施方式
如上所述，本发明是以类鸦片κ受体激动性化合物作为有效成分的败血症治疗药。本发明使用的类鸦片κ受体激动性化合物，不论其化学结构的特异性如何，都是对κ受体具有选择性的化合物。具体讲，是记载在日本专利第2525552号、WO98/23290、美国专利4145435(1979年)、美国专利4360531(1982年)、美国专利4359476(1982年)、欧洲专利108602(1983年)、美国专利4855316(1989年)、欧洲专利372466(1989年)、欧洲专利393696(1990年)、美国专利4906655(1990年)、美国专利4438130(1984年)、美国专利4663343(1987年)、美国专利5760023(1998年)、特表平11-512075(1999年)等中的化合物。更具体讲，是以通式(I)表示的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的败血症治疗药，通式(I)
[式中， 表示双键或单键，R1表示1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、6～12个碳原子的芳基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基、1～5个碳原予的呋喃-2-基烷基或1～5个碳原子的噻吩-2-基烷基，R2表示氢原子、羟基、硝基、1～5个碳原子的烷酰氧基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷基或-NR9R10，R9表示氢原子或1～5个碳原子的烷基，R10表示氢原子、1～5个碳原子的烷基或者-C(＝O)R11，R11表示氢原子、苯基或1～5个碳原子的烷基，R3表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(其中X、Y、Z各自独立表示NR4、S或O，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基或者6～12个碳原子的芳基，式中R4可以相同或不同)，B表示原子价键、1～14个碳原子的直链或支链亚烷基(但是也可以被从1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中选出的至少一种以上取代基取代，而且1～3个亚甲基也可以被羰基取代)、含有1～3个双键和/或三键的2～14个碳原子的直链或支链非环状不饱和烃(但是也可以被从1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中选出的至少一种以上取代基取代，而且1～3个亚甲基也可以被羰基取代)、或者含有1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的1～14个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃(其中杂原子与A不直接结合，而且1～3个亚甲基也可以被羰基取代)，R5表示氢原子或具有下记基本骨架中任何骨架的有机基团：
(式中Q表示NH、O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0以上且其和为5以下的整数，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6表示氢原子，R7表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷氧基或1～5个碳原子的烷酰氧基，或者R6和R7形成一体表示-O-、-CH2-或-S-，R8表示氢原子、1～5个碳原子的烷基或1～5个碳原子的烷酰基]。
通式(I)所示的化合物中，作为R1优选1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基甲基、5～7个碳原子的环链烯基甲基、7～13个碳原子的苯基烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基、1～5个碳原子的呋喃-2-基-烷基或1～5个碳原子的噻吩-2-基-烷基，特别优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基-甲基或噻吩-2-基-甲基。
作为R2优选氢原子、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或苄酰基氨基，其中更优选氢原子、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基或二甲基氨基，特别优选氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
作为R3优选氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基，特别优选羟基、乙酰氧基或甲氧基。
作为A表示的具体实例，可以举出-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、-NR4C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-SC(＝O)-、-NR4-、-O-、-NR4SO2-、-OSO2-等。作为A优选-XC(＝Y)-(式中，X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氢原子或1～5个碳原子的烷基)、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(式中，X表示NR4，Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氢原子或1～5个碳原子的烷基)，其中优选-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-或-NR4SO2-，更优选-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝O)NR4-或-NR4C(＝O)O-，特别优选-NR4C(＝O)-或-NR4C(＝O)NR4-。
R4优选氢原子或1～5个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1～5个碳原子的直链或支链烷基，其中优选甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基。
作为B优选-(CH2)n-(n＝0-10)、-(CH2)n-C(＝O)-(n＝1-4)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0-4)、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-(CH2)2-O-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)，特别适当的实例可以举出-(CH2)n-(n＝1-3)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0-4)、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-。其中优选1～3个碳原子的直链亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2-NH-，特别优选-CH＝CH-或-C≡C-(当然，这些优选实例中也包括被上述各种取代基取代、置换的基团。)。
作为R5优选氢原子或具有以下基本骨架的有机基团：
Figure C0280953200161
(式中Q表示O或S，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，而且上记R5中优选氢原子、苯基、噻嗯基或呋喃基(这些有机基团也可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)。
更具体的实例，优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、全氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2，4，5-三氯代苯基、2，4，6-三氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3，4-二亚甲基二氧代苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、环戊基、环己基等，但是当然并不限于这些。
作为R6和R7优选一起形成-O-、-CH2-或-S-，特别优选一起形成-O-。
作为R8优选氢原子、1～5个碳原子的烷基或1～5个碳原子的烷酰基，其中的适用实例可以举出氢原子、甲基、乙基、丙基，特别优选氢原子。
通式(I)表示的化合物中，优选R1是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基，R2和R3各自独立表示氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-XC(＝Y)-(X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氢原子或1～5个碳原子的烷基)、-NR4C(＝Y)Z-(Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氢原子或1～5个碳原子的烷基)、-NR4-(R4表示氢原子或1～5个碳原子的烷基)或-NR4XSO2-(R4表示氢原子或1～5个碳原子的烷基)，B是1～3个碳原子的直链亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，R5优选氢原子或具有以下基本骨架的有机基团：
(式中Q表示O或S，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6和R7是一起形成-O-，R8是氢原子的化合物；
更优选R1是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基，R2和R3各自独立表示氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A是-NR4C(＝O)-或-NR4C(＝O)O-(式中，R4表示1～5个碳原子的烷基)，B是1～3个碳原子的直链亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，R5是氢原子或具有以下基本骨架的有机基团：
(式中Q表示O或S，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6和R7是一起形成-O-，R8是氢原子的化合物。
由通式(I)表示的化合物，可以按照日本专利2525552号所示的方法制造。
更具体讲，本发明涉及一种以通式(II)表示的吗啡喃季铵盐衍生物作有效成分的败血症治疗药，
通式(II)
[式中，
Figure C0280953200182
表示双键或单键，R1表示1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基，R2表示氢原子、羟基、硝基、1～5个碳原子的烷酰氧基、1～5个碳原子的烷氧基或1～5个碳原子的烷基，R3表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基或者6～12个碳原子的芳基，A表示1～6个碳原子的亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氢原子或具有下记基本骨架中任何骨架的有机基团：
Figure C0280953200183
(式中Q表示O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0以上且其和为5以下的整数，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6表示1～5个碳原子的烷基、烯丙基，X-表示药理学上允许的对离子]。
在通式(II)表示化合物中，R1优选1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基，特别优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊烯基甲基、环己烯基甲基、苄基、苯乙基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基或烯丙基。更优选举出甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、苄基、苯乙基、烯丙基。
R2优选氢原子、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基或丙基，特别优选氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R3优选氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，特别优选羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R4优选氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基、或者6～12个碳原子的芳基，特别优选1～5个碳原子的直链或支链烷基，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
A优选1～6个碳原子亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，其中优选-CH＝CH-或-C≡C-。
R5优选氢原子或具有以下任何基本骨架的有机基团：
(式中Q表示O或S，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，特别优选苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、环戊基或环己基，但是当然并不限于这些。
R6优选1～5个碳原子的烷基或烯丙基，特别优选甲基。
作为药理学上优选的对离子，优选碘化物离子、溴化物离子、氯化物离子、甲磺酸根离子等，但是当然并不限于这些。
通式(II)表示化合物中优选，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基，R2和R3各自独立是氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R4是氢原子或1～5个碳原子的直链或支链烷基，A是-CH＝CH-或-C≡C-，R5是具有以下任何基本骨架的有机基团：
Figure C0280953200201
(式中Q表示O或S，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，R6是甲基，X-是碘化物离子的化合物。
通式(II)表示的化合物可以按照WO98/23290所示的方法制备。
而且本发明也具体涉及以通式(III)表示的吗啡喃-N-氧化物衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作有效成分的败血症治疗药，通式(III)
Figure C0280953200211
[式中，
Figure C0280953200212
表示双键或单键，R1表示1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、6～12个碳原子的芳基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基，R2表示氢原子、羟基、硝基、1～5个碳原子的烷酰氧基、1～5个碳原子的烷氧基或1～5个碳原子的烷基，R3表示氢原子、羟基、1～5个碳原子的烷酰氧基或1～5个碳原子的烷氧基，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基或者6～12个碳原子的芳基，A表示1～6个碳原子的亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氢原子或具有下记任何基本骨架的有机基团：
Figure C0280953200213
(式中T表示CH2或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立表示0以上且其和为5以下的整数，有机基团可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)]。
在通式(III)表示化合物中，R1优选1～5个碳原子的烷基、4～7个碳原子的环烷基烷基、5～7个碳原子的环链烯基烷基、7～13个碳原子的芳烷基、4～7个碳原子的链烯基、烯丙基，特别优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊烯基甲基、环己烯基甲基、苄基、苯乙基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基或烯丙基。更适用的可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、苄基、苯乙基或烯丙基。
R2优选氢原子、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基或丙基，特别优选氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R3优选氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R4优选氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基、苯基，特别在1～5个碳原子的直链或支链烷基中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
A优选1～6个碳原子亚烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，其中优选-CH＝CH-或-C≡C-。
R5优选氢原子或具有以下任何基本骨架的有机基团：
Figure C0280953200221
(可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)，特别优选苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、环戊基或环己基，但是当然并不限于这些。
在通式(III)表示化合物中优选，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基，R2和R3各自独立是氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R4是氢原子或1～5个碳原子的直链或支链烷基，A是-CH＝CH-或-C≡C-，R5是具有以下任何基本骨架的有机基团：
(可以被从1～5个碳原子的烷基、1～5个碳原子的烷氧基、1～5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中选出的至少一种以上取代基取代)。
通式(III)表示的吗啡喃-N-氧化物衍生物或其药理学上允许的酸加成盐可以按照WO98/23290所示的方法制备。
本发明还具体涉及以通式(IV)表示的化合物作有效成分的败血症治疗药，
通式(IV)
Figure C0280953200232
[式中，环己烷环与两个氮原子之间的波浪线(～)表示有关环己烷环的顺式或反式价键，A表示原子价键、-(CH2)q-、-CH(CH3)-或-X(CH2)n-(其中q表示1～4的整数，n表示1～4的整数，X表示O或S)，Ar表示碳环芳香环、杂环芳香环、双环碳环芳香环、三环碳环芳香环或二苯基甲基，其中所说的碳环芳香环、杂环芳香环、双环碳环芳香环、三环碳环芳香环或二苯基甲基，视情况可以被从氢原子、卤素、三氟甲基、硝基、1～3个碳原子的烷氧基、羟基、叠氮基、1～3个碳原子的烷基、甲磺酰基、氰基、氨基、1～3个碳原子的烷氧基羰基、1～3个碳原子的烷酰氧基、或者由-NHC(＝O)R7表示的1～3个碳原子的酰基氨基(其中R7表示氢原子、1～2个碳原子的烷基)中选出的取代基取代，R表示氢原子或1～3个碳原子的烷基，R1和R2各自独立表示氢原子、1～3个碳原子的烷基或烯丙基，或者R1和R2分别与结合的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-氟代吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、3，4-脱氢哌啶基，R3、R4、R5和R6各自独立表示氢原子、羟基、OR8或OC(＝O)R9，或者R5和R6一起表示-E-CH2-CH2-E-、＝E、-CH2-CH2-CH2-Z-、或者-CH2-CH2-Z-CH2-(其中Z表示氧(-O-)、-NR10-、硫(-S-)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，E表示N-OH、N-OC(＝O)CH3、氧或硫，R8表示1～3个碳原子的烷基，R9表示氢原子或1～3个碳原子的烷基)]。
通式(IV)表示的化合物中，优选(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-N-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-N-丙基-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-N-甲基-2-(4-叠氮基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-N-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-N-甲基-2-(2-萘基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-环丙基-N-甲基氨基)环己基]-N-甲基-2-(4-叠氮基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(3-乙酰氧基-1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(3-羟基吡咯烷基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基))环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二乙基氨基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)丙酰胺、(±)-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-6-基]苯乙酰胺、(±)-4-溴代-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-3-氟代-N-乙基-N-[7-(1-氮杂环丁烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.4]壬-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.6]十一烷-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.6]十一烷-7-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[9-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.6]十一烷-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[4-氧代-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺、(±)-4-溴代-N-甲基-N-[2-(N，N-二甲基氨基)-4-氧代-环己基]苯乙酰胺、(±)-N-[4-乙酰氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-3，4-二氯-N-甲基苯乙酰胺、(±)-N-[4-乙酰氧基-2-氨基环己基]-3，4-二氟-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[5-(羟基亚氨基)-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺(或者(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[4-氧代-2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺二甲基酮缩醇)、(±)-3，4-二氯-N-[5，5-二乙氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-(1α，2β)-3，4-二氯-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-4-三氟甲基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3-三氟甲基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3-羟基-4-甲基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-4-甲磺酰基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-哌啶基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-4-乙酰氧基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-N-[4，4-二(甲硫基)-2-(1-吡咯烷基)环己基]-3，4-二氯-N-甲基苯乙酰胺、(±)-N-[5，5-二(甲硫基)-2-(1-吡咯烷基)环己基]-3，4-二氯-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4-甲硫基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[5-乙硫基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[6-甲硫基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4-巯基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-(1α，2β，4β)-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，4α)-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，5β)-N-甲基-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，5α)-N-甲基-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，4α)-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-(1α，2β，5β)-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-N-甲基-2-(1-萘氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺、(±)-N-甲基-2-(2-萘氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]乙酰胺、(±)-1，2-二氢-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]-1-苊烯羧酰胺(异构体I.(1α，2β)与(1β，2α)的混合物)、(±)-1，2-二氢-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]-1-苊烯羧酰胺(异构体II.(1α，2β)与(1β，2α)的混合物)、(±)-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-1，2-二氢-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(异构体I.(1α，2β，4β，5β)与(1β，2α，4α，5α)的混合物)、(±)-1，2-二氢-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(异构体I.(1α，2β，4β)与(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-1，2-二氢-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(异构体II.(1α，2β，4β)与(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-1，2-二氢-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(异构体I与II.(1α，2β，4β)与(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-1，2-二氢-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(异构体I与II.(1α，2β，4β)与(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-反式-1，3-二氢-1-氧代-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]-4-异苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，4β，5β)-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)环己基]-1，3-二氢-N-甲基-1-氧代-4-异苯并呋喃乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-溴代-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-4-甲氧基-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-2-硝基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-3-硝基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-4-硝基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-3-(三氟甲基)苯乙酰胺、(±)-(5α，6α，7β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-6-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7β，8α)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N，N-二甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-4-溴代-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺1-氧化物、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫杂螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺1，1-二氧化物、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-三氟甲基苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-基]-3-三氟甲基苯乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]]噻吩-4-乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]]噻吩-4-乙酰胺、(-)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、(-)-(5α，7α，8β)-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、(±)-(5α，6α，7β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-2-氧杂螺[4.5]癸-6-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，6α，7β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[6-(1-吡咯烷基)-2-氧杂螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-2-氧杂螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺。
通式(IV)表示的化合物，可以按照美国专利4145435(1979年)、美国专利4360531(1982年)、美国专利4359476(1982年)、欧洲专利108602(1983年)、美国专利4855316(1989年)、欧洲专利372466(1989年)、欧洲专利393696(1990年)、美国专利4906655(1990年)、美国专利4438130(1984年)、美国专利4663343(1987年)、美国专利5760023(1998年)中所示的方法制备。
此外，本发明更具体涉及以通式(V)表示的化合物或其药理学上允许的盐作有效成分的败血症治疗药，
(D)Phe-R1-R2-R3-Q            (V)
[式中，R1是(D)NapAla或(D)Phe，R2是(D)Nle、Trp或(D)Ile，R3是(D)Arg或(D)ChAla，Q作为肽C末端结构表示-(C＝O)OH或-(C＝O)NXY(其中X表示氢原子或1～6个碳原子的烷基，Y表示氢原子或1～6个碳原子的烷基)]。
上记肽性化合物中，优选(D)Phe-(D)NapAla-(D)Nle-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-(D)Nle-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-Trp-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-Trp-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-(D)Ile-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-(D)Ile-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)Phe-Trp-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)Phe-Trp-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)ChAla-NH2，但是也可以使用特表平11-512075(1999年)号公报中记载的C末端未被酰胺化的肽性化合物、WO99/32510(1999年)记载的C末端被一取代或二取代的酰胺的肽性化合物及他们药理学上允许的盐。
制备合成肽用的标准操作手续在本领域中是公知的，上记肽性化合物可以按照特表平11-512075(1999年)号公报及WO99/32510中记载的方法制造。
作为与通式(I)、(III)或(IV)表示的物质对应的药理学上优选的酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苦杏仁酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、莰磺酸盐等有机磺酸盐等，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，当然并不限于这些盐类。
通式(I)～(V)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐，经过纯化至药品纯度并经必要的安全性试验后，可以直接或者与公知的药理学上允许的酸、载体、赋形剂等混合后以组合物形式经口或非经口给药。投药形式，可以举出例如以注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服剂型、栓剂剂型经肠道给药等。本发明的治疗药应当含有1～90重量％、优选30～70重量％上记有效成分。其用量可以根据症状、年龄、体重、给药方式等适当选择，但是对成人而言，用注射剂的场合下，有效成分数量为每日0.0001毫克～1克，经口给药的场合下为0.005毫克～10克，可以一次或者分数次给药。
而且通式(I)～(V)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐，不仅可以使用一种，而且还可以使用数种有效成分。
此外，通式(I)～(V)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐，可以作为治疗或者预防败血症用药剂，例如抗生剂、抗菌剂、抗内毒素剂、抗细胞活素药剂(包括抗细胞活素抗体、可溶性细胞活素受体、细胞活素产生抑制剂、细胞活素反义RNA等)，或者伴有败血症的疾患用药，例如类固醇以及以抑肽酶、乌司他丁、甲磺酸ガベキナ-ト、甲磺酸萘莫司他为代表的蛋白分解酶抑制剂、己酮可可碱、PGG-葡聚糖等并用。而且还可以与以使血液循环量恢复为目的的心血管作用药(多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素(イソプレテレノ-ル)、去甲肾上腺素)、呋喃苯胺酸、甘露醇等利尿药并用，与以抗凝固为目的的肝素类、抗凝血酶、活性蛋白质C并用，与以使生物防御能力亢进为目的的G-CSF、γ-球蛋白等并用。此外，还可以与以内毒素吸附疗法、透析和过滤为基础的血液净化疗法、营养疗法、输液疗法等败血症和伴有败血症的疾患预防和治疗法等组合并用。其中并用药和并用疗法并不限于这些。
本发明败血症治疗药可以适用的疾患，可以举出感染症、外伤、烫伤等侵袭以及以开胸、开腹、器官移植等为首的各种手术侵袭等造成的败血症。而且也包括急性胰脏炎、腹膜炎、肝硬化、肾衰竭、糖尿病、异常分娩之类疾病，以及导管留置、输液器具、透析之类对伤害和疾病治疗所引起的并发的败血症等。而且还包括伴有败血症疾患，例如合并脏器功能障碍、低灌流或低血压的重症败血症，合并乳酸性酸中毒、缺尿、意识障碍的败血症性休克等。还可以举出进行性播种性血管内凝固综合征(DIC)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、多脏器功能障碍(MODS)等。此外不仅包括特殊病态下感染性心内膜炎、急性白血病和再生不良性贫血这样的难于治疗性血液疾患，而且还包括伴随着癌症化学疗法和骨髓移植等骨髓抑制治疗中所看到的血球降低的征候、和伴随着后天性免疫功能不全综合征等的败血症。
以下基于实施例对本发明作更具体说明。
实施例1：败血症的治疗作用评价
将ICR系小鼠(实验开始时体重25-35克)在SPF和恒温恒湿(22±1℃、55±5％)环境下和12小时明暗循环条件下于塑料箱内饲养。使之自由摄取饵料和水。作为实验上的败血症模型，以15毫克/千克腹腔内给予脂多糖(LPS)的方式使之诱发一般采用的LPS致死的败血症。出现了腹泻、毛色恶化、动作缓慢等充分败血症症状的投药LPS后2小时后，以0.1毫克/千克剂量在背部皮下给予溶解在生理食盐水中的(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐 1，
Figure C0280953200331
然后观察动物个体的生存状况。其中对照使用生理食盐水代替化合物 1同样给药。其结果示于图1之中。投药LPS(诱发败血症)后24小时的生存率，对照组和化合物 1给药组分别为30％和80％。此外48小时后的生存率，对照组和化合物 1给药组分别为10％和40％。因而说明化合物 1具有败血症治疗效果。其中化合物 1可以按照日本专利第2525552号所示的方法制造。
实施例2：败血症的治疗作用评价
将ICR系小鼠(实验开始时体重25-35克)在SPF和恒温恒湿(22±1℃、55±5％)环境下和12小时明暗循环条件下于塑料箱内饲养。使之自由摄取饵料和水。作为实验上的败血症模型，以20毫克/千克腹腔内给予脂多糖(LPS)的方式使之诱发一般采用的LPS致死的败血症。出现了腹泻、毛色恶化、动作缓慢等充分败血症症状的投药LPS后2小时后，以15毫克/千克剂量在背部皮下给予溶解在生理食盐水中的(±)-N-[2-(N-吡咯烷基)环己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺甲磺酸盐 2，
然后观察动物个体的生存状况。其中对照使用生理食盐水代替化合物 2同样给药。投药LPS(诱发败血症)后24小时的生存率，对照组和化合物 2给药组分别为33.3％和60％。因而说明化合物 2具有败血症治疗效果。其中化合物 2可以按照美国专利第4145435号(1979年)所示的方法制造。
实施例3：败血症的治疗作用评价
将ICR系小鼠(实验开始时体重25-35克)在SPF和恒温恒温(22±1℃、55±5％)环境下和12小时明暗循环条件下于塑料箱内饲养。使之自由摄取饵料和水。作为实验上的败血症模型，以20毫克/千克在腹腔内给予脂多糖(LPS)的方式使之诱发一般采用的LPS致死的败血症。出现了腹泻、毛色恶化、动作缓慢等充分败血症症状的投药LPS后2小时后，以15毫克/千克剂量在背部皮下给予溶解在生理食盐水中的(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2，然后观察动物个体的生存状况。其中对照使用生理食盐水同样给药。投药LPS(诱发败血症)后24小时内的生存率，对照组为33.3％，而(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2给药组为66.7％。因而说明(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2具有败血症治疗效果。其中上记肽性化合物可以按照特表平11-512075(1999年)或WO99/32510号所示的方法制造。
实施例4：败血症的治疗作用评价
将ICR系小鼠(实验开始时体重25-35克)在SPF和恒温恒湿(22±1℃、55±5％)环境下和12小时明暗循环条件下于塑料箱内饲养。使之自由摄取饵料和水。与其他实施例同样，以20毫克/千克在腹腔内给予脂多糖(LPS)的方式诱发实验败血症。然后以3毫克/千克剂量在背部皮下给予溶解在生理食盐水中的17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-(N-甲基-N’-3-三氟甲基苄基脲基)吗啡喃酒石酸盐 3，
然后观察动物个体的生存状况。其中对照使用生理食盐水同样给药。投药LPS(诱发败血症)31小时后的生存率，对照组为30.0％，而17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-(N-甲基-N’-3-三氟甲基苄基脲基)吗啡喃酒石酸盐 3给药组为70.0％。因而说明17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-(N-甲基-N’-3-三氟甲基苄基脲基)吗啡喃酒石酸盐 3具有败血症治疗效果。其中化合物 3可以按照日本专利第2525552号所示的方法制造。

Claims (4)

1.类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用，其中类鸦片κ受体激动性化合物是通式(I)表示的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，通式(I)
Figure C028095320002C1
式中， 表示双键或单键，R1表示4～7个碳原子的环烷基烷基，R2表示羟基，R3表示羟基，A表示-NR4CO-或-NR4CONR4-，R4表示氢原子、1～5个碳原子的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-或-CH2-，R6和R7成一体表示-O-，R8表示氢原子，R5表示具有下述骨架中任何骨架的有机基团：
式中Q表示O或S，所述有机基团为未被或被三氟甲基取代的基团。
2.按照权利要求1所述的类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用，其中在通式(I)中，R1是环丙基甲基。
3.按照权利要求2所述的类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用，其中在通式(I)中，A是-NR4C(＝O)-，式中的R4表示1～5个碳原子的直链或支链烷基。
4.按照权利要求2所述的类鸦片κ受体激动性化合物在制备治疗败血症的药物中的应用，其中在通式(I)中，A是-NR4C(＝O)NR4-，式中的R4表示1～5个碳原子的直链或支链烷基。
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