CN1128636C - 具有血管形成停滞作用的、含二肽的药物组合物及其用法 - Google Patents

具有血管形成停滞作用的、含二肽的药物组合物及其用法 Download PDF

Info

Publication number
CN1128636C
CN1128636C CN96197430A CN96197430A CN1128636C CN 1128636 C CN1128636 C CN 1128636C CN 96197430 A CN96197430 A CN 96197430A CN 96197430 A CN96197430 A CN 96197430A CN 1128636 C CN1128636 C CN 1128636C
Authority
CN
China
Prior art keywords
glu
trp
neovascularization
dipeptides
symptom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN96197430A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1198673A (zh
Inventor
劳伦斯·R·格林
约翰·W·布拉泽基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cytoven JV
Original Assignee
Cytoven JV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cytoven JV filed Critical Cytoven JV
Publication of CN1198673A publication Critical patent/CN1198673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1128636C publication Critical patent/CN1128636C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明公开了通过给患者使用R′-Glu-Trp-R″药物制剂来抑制新血管形成的方法。

Description

具有血管形成停滞作用的、含二肽的 药物组合物及其用法
技术领域
本发明一般涉及具有血管形成停滞作用的(angiostatic)含肽药物组合物，更具体地讲，涉及含色氨酸二肽的药物组合物及其用法。
背景技术
新血管形成，即新血管生成，在胚胎形成早期、创伤愈合期间、组织再生和维持血管系统的正常过程中启动。新血管形成过程至少包括内皮细胞和周皮细胞活化、基底层退化、内皮细胞和周皮细胞迁移和增殖、新毛细血管腔形成、周皮细胞在新血管周围出现、新的基底层得到发展、毛细血管襻形成、伴有新血管分化的持续复旧、毛细血管网形成及最终该网构成较大的微血管。
已知某些细胞因子降低新血管形成，这些细胞因子包括白介素-12(IL-12)、转化生长因子(TGF-β)、α-干扰素(IFN-α)和血小板因子4(PF-4)。但是，由于这些化合物中个别的毒性，临床上细胞因子治疗存在一定问题。
血管形成在一些病理症状中起一定作用或直接造成该疾病的不同后遗症。这包括，例如，癌症中肿瘤的新血管形成、血管瘤的产生、与多种肝病有关的新血管形成、与激素过剩有关的血管形成障碍、糖尿病的新血管后遗症、高血压的新血管后遗症、脑血管栓塞康复后期的新血管形成、脑外伤引起的新血管形成、慢性肝脏感染中的新血管形成、血管成形术后再狭窄及由烫伤或冻伤引起的新血管形成。
虽然，健康血管系统的维持无疑需要血管形成，但可用临床药物进行无毒治疗，暂时降低新血管形成，即引起暂时性血管形成停滞。
发明内容
已知L-Glu-L-Trp刺激免疫细胞的产生并在免疫缺乏状态中使其数值关系正常化(见，例如，WO89/06134、WO92/17191和WO93/08815)。但是，本发明已发现与其在免疫缺乏状态中的作用无关，此二肽也具有血管形成停滞作用。体外试验结果表明在胚胎形成期，低水平的L-Glu-L-Trp二肽抑制鸡绒毛膜尿囊膜的新血管形成。动物试验中，当给C57BL/6小鼠真皮内注射时，L-Glu-L-Trp抑制Lewis肺肿瘤的新血管形成，并抑制Swiss-Webster小鼠的肉瘤180(Sarcoma180)的生长。
因此，本发明提供了涉及新血管形成的病理症状之患者的治疗方法，该方法包括给患者使用抑制新血管形成有效量的含有R′-Glu-Trp-R″二肽和药用载体的药物制剂。在一个实施方案中，本发明提供了R′-Glu-Trp-R″二肽在制备治疗涉及新血管形成病理症状之患者的药物方面的用途。
具体地讲，本发明为涉及新血管形成的下列病理症状之患者提供了治疗方法：血管瘤；血管性恶性及良性肿瘤，包括如脑膜肿瘤、大脑内肿瘤、肉瘤、骨肉瘤，软组织肿瘤如发生于食管及气管的；化学物质诱发的肝脏新血管形成，包括摄入药物、酒精或成瘾性物质引起的继发作用；与激素(如雌激素)过剩有关的血管形成障碍；糖尿病的新血管后遗症，如中枢性严重脉络膜视网膜病；高血压的新血管后遗症；脑血管栓塞康复后期的新血管形成；脑外伤引起的新血管形成；慢性肝脏感染(如慢性肝炎)；血管成形术后再狭窄及因烫伤或冻伤
(如烧伤或冻疮)引起的新血管形成。此二肽对健康免疫系统(即其免疫未遭到损害)和免疫系统遭到损害的患者都具有活性。
具体实施方式
本发明提供了含R′-Glu-Trp-R″二肽和药用载体的药物Glu-Trp制剂。本文中，R′-Glu-Trp-R″二肽指二肽L-Glu-L-Trp及其衍生物或其类似物。
在本文中，R′-Glu-Trp-R″的衍生物包括在R′和/或R″部分通过共价连接衍生的二肽。这包括，例如，其分子量小于约5000道尔顿或小于约1000道尔顿的二肽的药用盐、酰胺、酰亚胺、酯、酸酐、醚、甲基或乙基烷基酯、烷基、芳基或混合的烷基/芳基衍生物，多聚或环形式的二肽和少于约20个氨基酸或少于10个氨基酸、在其氨基酸序列中含glu-trp的肽。代表实例包括HEW、EWEW、GEW、EWKHG、EWKKHG、EW-NH-NH-GHK-NH2、Ac-L-Glu-L-Trp-OH、Suc-EW、Cpr-EW、But-EW、RKEWY、RKEW、KEWY、KEW和pEW。
在本文中，R′-Glu-Trp-R″二肽的类似物包括L-氨基酸被D-氨基酸代替的那些，如L-Glu-D-Trp、D-Glu-L-Trp或D-Glu-D-Trp，及色氨酸的类似物如5-羟基色胺、5-羟基-吲哚乙酸和吡咯环中的氮原子被碳原子替代的吡咯类似物。
本发明中，L-Glu-L-Trp是最优选的R′-Glu-Trp-R″二肽。本文中L-Glu-L-Trp和“EW”和“EW二肽”也可互指，此简单的字母式中一般先提及的氨基酸是氨基末端而后提及的氨基酸是羧基末端。
本文中，“新血管形成作用”指新血管的产生。新血管形成的过程可包括内皮和周皮细胞活化过程、基底层退化、内皮和周皮细胞的迁移和增殖(即分化)、新毛细血管腔的形成、毛细血管襻形成、新血管的复旧和分化及毛细血管网的形成以及最终构成较大的微血管。如在本文中，内皮细胞的增殖(如在血管芽中)过程被称为“血管生成”并且较新血管形成而言是一种亚过程(subprocess)。疾病的代表性临床诊断特征已被命名并编号(见，例如，International laboratory of Diseases，ICD-9-CM，Washington，D.C.1989)。新血管形成的代表性实验室指标包括(但不限于)，例如，血管造影照片、CAT扫描和超声图以及通过内窥镜和/或毛细管显微镜检查方法观察得到的数据。
本文中术语“血管形成停滞作用”、“血管形成停滞”及“新血管形成抑制”指组织中新血管形成作用的速度或程度由治疗前的数值降低到治疗后的数值。用上述疾病活性降低的实验室或临床指标可以确定血管形成停滞作用。血管形成停滞作用可以包括抑制新血管形成中的一个或多个亚过程，例如，内皮或血管平滑肌细胞增殖或迁移。
本文中，“包含新血管形成的病理症状”指新血管形成或其发病的危险性是该症状一部分的病理症状。这包括(但不限于)新血管形成是其主要病理症状的疾病，例如血管瘤；新血管形成不是其主要病理症状但能使该症状加重的疾病，如肿瘤的新血管形成，及新血管形成是主要疾病的后遗症的疾病，如糖尿病的中枢性严重视网膜病。
在本文中，术语“患者”指哺乳动物，包括人和人类以外的灵长类，家畜和家禽，毛皮动物等，例如，狗、毛、啮齿动物、鸟、马、牛、猪、鱼等。本发明的实施例包括用于所需患者的治疗及预防治疗方法。
本文中术语“免疫遭到损害”指用标准临床诊断指标测量时，一种或多种免疫细胞数(如NK细胞、T4或T8T淋巴细胞、B淋巴细胞或巨噬细胞)比正常数值低的人。也包括通过对这些细胞进行标准功能性试验(例如，免疫球蛋白的产生、趋化性、混合白细胞反应或迟发型超敏试验)测定的免疫细胞功能消失的个体。免疫遭到损害的个体常存在不寻常或出乎意料的被感染机会。
“多肽”是指长度上为16个以上至几百个氨基酸的氨基酸序列，例如，蛋白质。
本文中“不正常(异常)”指新血管形成的实验室指标超出健康个体中记录的数值范围。
本文中“正常”指治疗后新血管形成的实验室或临床指标变回到正常健康对象中记录数值的正常范围内。
本文中，术语“调节剂”和“调节”指降低正常对象或免疫遭到损害患者的新血管形成或血管生成的试剂和方法。
R′-Glu-Trp″-R″治疗是指为引起新血管形成或血管生成速度或程度的降低，给所需患者使用R′-Glu-Trp-R″的药物制剂。
在本发明的一个优选实施例中，以足以降低新血管形成或血管生成的一个或多个临床或实验室指标的量，给癌症患者使用R′-Glu-Trp-R″药物制剂，因此使接受治疗的患者的临床症状得到改善。此方法降低了肿瘤的新血管形成、抑制对肿瘤的血流供应，抑制肿瘤的生长。
优选治疗方案的实例由在1天至约30天内每天给患者使用药物剂量约0.5μg每千克体重至约1mg每千克体重药物组成。在优选的实例中，本发明药物以R′-Glu-Trp-R″药物制剂(肌肉内)的每日单剂量肌肉内形式给药或以R′-Glu-Trp-R″药物制剂(鼻内)的每日单剂量鼻内形式给药。本发明药物优选配制为无菌、注射、吸入、滴鼻或粘膜喷雾溶液，其中含约0.001％至约0.01％的R′-Glu-Trp-R″药物制剂。或者，R′-Glu-Trp-R″药物制剂的配制可优选掺混为单位剂量给药剂型，例如，片剂、栓剂、胶囊剂、眼膜、或配制成糊剂或膏剂，例如，牙膏、皮膏或水溶性霜剂。最优选的单位剂量剂型用于约0.01mg的R′-Glu-Trp-R″药物制剂的给药。
发现了本发明的方法在人及家畜的病生理症状治疗中的多种预防及治疗用途。在本发明方法的某些实例中，发现了本发明的方法在体外维持内皮细胞培养物和血管组织中的用途，例如可以在自体或同种移植中使用。此方法包括通过在含R′-Glu-Trp-R″化合物的培养基中培养该组织来维持内皮细胞培养物或血管组织培养物。本发明的维持方法具有维持血管组织并降低由手术摘除及在组织培养液中保存时发生的组织外伤引起的炎性变形。
在具有代表性的预防治疗方案中，给易感或换言之包含新血管形成危险的患者使用本发明的组合物，例如，在术后使用防止在复发的原肿瘤或其转移细胞中新血管形成。本文中“预防有效量”指在组织部位足以产生血管形成停滞作用的量，该量依赖于患者健康状况及体重，但其一般在本文描述的治疗用途的范围内。预防性给药对包含新血管形成或血管生成后遗症作为并发症发病危险的患者特别必要，例如，糖尿病视网膜病。
本发明的实例包括治疗方案，其中R′-Glu-Trp-R″药物制剂是单独使用或与第二种药物制剂结合使用(即“结合治疗”)。典型的结合治疗包括R′-Glu-Trp-R″组合物与一种或多种抗生素、抗炎药或化疗化合物同时给药。本发明组合物可以与第二种治疗药物结合或分别给药，例如，在不同时间或不同注射器或片剂中。通常，R′-Glu-Trp-R″与抗炎药、抗组胺药、化疗剂等组合治疗。与R′-Glu-Trp-R″组合治疗的实例可包括，例如，本领域熟知的抗炎药。
与R′-Glu-Trp-R″结合治疗的实例也可包括将作用于血管的药物作为第二种药物使用。典型的作用于血管的药物包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钾通道启开剂(PCO)等。
用R′-Glu-Trp-R″进行癌症结合治疗的实例包括将化疗剂作为第二种试剂使用。用R′-Glu-Trp-R″治疗会有效降低与皮质甾类治疗有关的不需要的副作用，例如，新血管形成作用。典型的化疗剂是本领域熟知的。
熟练的操作者将调整给药时间和剂量以适合患者的临床症状。这些知识已经几代人的积累，并在医学文献和医学教科书中报道。开始本发明方法(结合的或单一试剂治疗)的时间依赖于医生的临床诊断。
经验治疗是根据病史、人口统计和流行病学资料为治疗最普通或可能的病原体而设计的疗法。经验治疗常可包括为了覆盖宽范围的治疗机率而使用多种治疗剂。因为临床症状的治疗经常由经验治疗开始，故当得到实验室试验数据时，治疗法的选择可调整至更具体地治疗该疾病。另外，对于特定的临床症状必须寻找新的治疗方法。
在药物研究领域，一种疗法的预临床试验不是要只评价对一种病症的治疗作用，而是要评价多种试剂或多种涉及的病症。不同(有时是双向的)研究的结果被用来衡量特定疗法的优点和危险性，得出与特定疾病有关的发病率的医学知识。
不是对患同一症状的所有患者都采用单一的治疗，这是很普遍的。恰恰相反，可能存在患者亚群，他们对此疗法会有正面的和有利的结果。患者亚群从本发明疗法中会得到有利结果的临床症状的实例在以下几个段落中说明。
本发明的药物组合物旨在用于非肠道、局部、皮下、肌肉内、鞘内、口服、鼻内、腹膜内或局部给药(例如，于皮肤用霜剂中)，或预防和/或治疗。优选本发明的组合物通过非肠道、肌肉内或鼻内给药。本文中本发明R′-Glu-Trp-R″组合物的优点是以非常低的剂量且无毒地提供了需要的疗效。因此，在急性发作情况中，可通过快速增加R′-Glu-Trp-R″在组织中的浓度，例如，通过大量静脉注射或输液，达到治疗目的。或者，其它情况下，需要长时间内进行R′-Glu-Trp-R″给药。
本发明含R′-Glu-Trp-R″的组合物可配制成可吸收进入血流的形式。本发明的组合物是血管调节剂，它引起细胞浓度的变化，而其随后在细胞合成中的作用发生变化，不再依赖于本发明组合物的存在。尽管此肽的降解很快(例如，在5分钟内)，却已观察到此肽的作用时间长，即几周或几个月。虽然在其常用的低浓度条件下本发明R′-Glu-Trp-R″化合物本身溶于水，但是优选使用它们与药用试剂(如乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、钠、钾、铵或锌)形成酸或碱加成盐的形式。也可将本发明R′-Glu-Trp-R″组合物的易溶盐转变为在体液中溶解度低的盐，例如，通过用微溶于水的药用盐如鞣酸或棕榈酸盐进行修饰，或通过共价键合至较大载体上将其包封于缓释制剂中，或将其包封在缓释胶囊中等。
本发明的R′-Glu-Trp-R″药物组合物可以以游离肽或以水溶性药用盐(如钠、钾、铵或锌盐)的形式使用。应理解本发明的二肽可以与独立地给此组合物带来某种活性的其它活性组份一同使用。通过常规方法可方便地由R′-Glu-Trp-R″二肽(或其激动剂)制备药用盐。因此，这些盐可，例如，通过用所需药用金属氢氧化物或其它金属碱的水溶液处理R′-Glu-Trp-R″二肽，并优选在减压条件下，在氮气氛中将所得溶液蒸发至干来制备。或者，R′-Glu-Trp-R″二肽溶液与所需金属的醇盐混合，随后将此溶液蒸发至干。为此，药用氢氧化物、碱及醇盐的阳离子包括(但不限于)钾、钠、铵、钙和镁。其它典型的药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。
为了非肠道给药，本发明提供了药物制剂，该制剂含R′-Glu-Trp-R″二肽、或其聚合物、多聚物、或环合形式或其衍生物溶解在药用载体(优选水性载体)形成的溶液。可以使用多种水性载体，例如，水、缓冲水溶液、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等，其中含有蛋白质和/或糖蛋白以提高稳定性，如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等。可以用常规的、熟知的灭菌技术灭菌。所得水溶液可以包装备用或在无菌条件下过滤并冻干，使用前此冻干制剂与无菌水溶液混合。此组合物可以依据适当的生理状态含有药用辅剂，如pH调节剂和缓冲剂、渗透压调节剂等，例如，乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。有必要稳定R′-Glu-Trp-R″二肽、类似物、衍生物、激动剂等以增加其贮存期限和药物动力学半衰期。通过加入如下赋形剂改善贮存期限稳定性：a)疏水剂(如甘油)；b)糖(如蔗糖、甘露糖、山梨醇、鼠李糖、木糖)；c)复合碳水化合物(如乳糖)；和/或d)制菌剂。通过与载体肽、多肽及碳水化合物经化学衍生(如通过偶合侧链或N或C末端残基)偶合，或用化学方法将此氨基酸改变为其它氨基酸(如上)来改进肽的药物动力学半衰期。也可通过如下方法改进药物动力学半衰期和药效学特性：a)包封(如在脂质体中)；b)控制水解程度(如通过控制肽糖基化的程度和类型)；及c)控制肽的静电荷及疏水性。
本发明的含R′-Glu-Trp-R″二肽的组合物可以以适于非肠道给药(如静脉内、皮下或肌肉内)的药物形式给药。此制剂可以用常规制药方法处理，如灭菌，并可以含辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂等。
R′-Glu-Trp-R″组合物典型的生理活性剂量为约0.5μg/kg至约1mg/kg，优选约1μg/kg至约50μg/kg。按照治疗的特别需要和给患者的给药方式，药物组合物中R′-Glu-Trp-R″二肽的浓度可以改变，即由约0.001％至15或20％(重量)，该改变可主要通过液体容积、粘度等的选择实现。当以注射溶液的方式肌肉内使用时，活性物质的抑制新血管形成的有效量为含R′-Glu-Trp-R″约0.001至0.01％(重量)。如果制成片剂、胶囊剂或栓剂形式，优选每片、每栓剂或每胶囊中R′-Glu-Trp-R″的含量为约0.1mg。此注射剂所用药用载体可以是任何药用溶剂如0.9％氯化钠水溶液、蒸馏水、盐酸普鲁卡因、Ringer氏溶液、葡萄糖溶液等。在胶囊、栓剂或片剂中，也可以含有其它常规赋形剂和载体如填充剂、淀粉、葡萄糖等。在局部用制剂中，R′-Glu-Trp-R″二肽一般含于含尿素的润肤剂、含凡士林的膏剂等中，其浓度为约0.1至10000份每百万单位，优选约1至1000份每百万单位，并最优选约10至100份每百万单位。制备非肠道、口服及局部给药化合物的实际方法是已知的或对本领域技术人员来说是显而易见的，并详细描述于，例如，Remington’sPharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)，将其引入本文以供参考。
本发明R′-Glu-Trp-R″组合物的给药优选肌肉内和鼻内途径。本发明组合物肌肉内给药的优选剂量为对成人约50μg至100μg R′-Glu-Trp-R″每单位剂量(总治疗量300μg至1000μg)；对于1岁以内的婴儿为约10μg每单位剂量，对于1至3岁的幼儿为约10μg至20μg每单位剂量，对于4至6岁的幼儿为约20μg至30μg每单位剂量，对于7至14岁的儿童为约50μg每单位剂量。依据病人的需要，上述所有治疗剂量可使用3至10天。根据需要，常常在1至6个月内，可以重复此治疗。在另一个优选的实施例中，在约6天至约10天内给患者每天用药，R′-Glu-Trp-R″药物制剂的治疗剂量为约10μg/kg至约1mg/kg，但用药时间多至30天时，可以根据医嘱任意调节该剂量。在又一个优选治疗过程中，在5-7天内，每天以1-100μg/kg的剂量每天肌肉内使用R′-Glu-Trp-R″，经过1-6个月的间隔期后，重复同样的注射方案。
R′-Glu-Trp-R″组合物可以以单剂量或多剂量的形式单独给药或与药用载体一起配制。适宜的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、灭菌水溶液及多种无毒有机溶剂。通过将R′-Glu-Trp-R″二肽与药用载体和任意抗菌素混合形成此药物组合物。然后，本发明的结合治疗剂可容易地以多种药物剂型给药，如片剂、锭剂、糖浆剂、注射液等。在同一单位剂型中，结合治疗剂中也可含有R′-Glu-Trp-R″二肽，如L-Glu-L-Trp。如果需要，药物载体中可含有其它成分如调味剂、粘合剂、赋形剂等。
因此，为了口服目的，片剂中使用多种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，同时使用多种崩解剂如淀粉(优选马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某种复合硅酸盐，同时还使用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、载体、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石等常用于制备片剂。同样类型的固体组份也可在盐和硬明胶胶囊中用作填充剂。此类物质优选包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当酏剂的水混悬剂需要口服给药时，其中基本活性成分R′-Glu-Trp-R″二肽可以与多种甜味剂或调味剂、色素或染料、乳化剂或悬浮助剂(如果需要)混合，同时可使用稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
为了非肠道给药，可以使用R′-Glu-Trp-R″在芝麻油或花生油或在聚乙二醇水溶液中形成的溶液，以及上述相应水溶性药用金属盐的灭菌盐水溶液。如果需要该水溶液应适当缓冲，并且先将液体稀释剂用足够的盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内注射。所用无菌水性介质通过本领域技术人员熟知的常规技术是都容易得到的。此外，用适于此目的的手头的适宜溶液，将上述化合物局部给药(例如，通过放置的导管)是可能的。
足以影响超过50％受治患者治疗效果的剂量被定义为“治疗有效量”。急性症状的治疗一般超过约3-10天。慢性症状的治疗或预防治疗疗程相同，但可在约1-6个月或更长的间隔期后重复。在一些情况下，需要在约2至20天内(优选约3至约14天，更优选约4至约10天)隔天使用此组合物，在间隔至少约15天(优选约20天或多达约1至6个月或更长)的时间后重复。
R′-Glu-Trp-R″组合物的给药途径由疾病和需要治疗的部位决定。局部给药可能要求在局部施用R′-Glu-Trp-R″组合物(例如，通过在此部位组织中插入针头或通过在如手术摘除后的肿瘤部位放置浸渗绷带)；而对于其它疾病，可能需要系统使用R′-Glu-Trp-R″组合物。对于其它指征，R′-Glu-Trp-R″组合物可通过静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、鼻内及真皮内注射，以及通过支气管内滴注(例如，用喷雾器)，真皮内给药(例如，在皮肤贴剂中用脂溶性载体)或胃肠道给药(例如，用胶囊或片剂)。
总的来说，本发明R′-Glu-Trp-R″组合物(如L-Glu-L-Lys组合物)与药用酸形成的酸加成盐与本发明R′-Glu-Trp-R″组合物本身是生物等效的。
优选的治疗组合物、疫苗、途径和剂量当然随临床情况变化。对于肌肉内注射，一般由干燥的肽(或肽共轭物)通过在生理可接受的稀释剂(如水、盐水或磷酸缓冲盐水)中混悬制备疫苗。根据受治患者的症状需要改变剂量，在任何情况下，医生会对个别患者采用适当的剂量。在其它因素中，每单位剂量中肽的有效量依赖于体重、生理状况和所选择的接种方案。肽的单位剂量指除载体的重量(当使用载体时)以外肽的重量。当在细胞微环境的组织部位中R′-Glu-Trp-R″二肽(如L-Glu-L-Trp)的浓度达到10-5M至10-9M时，会得到有效的治疗。熟练的操作者会使用临床和实验室指标(如上)控制病人对本发明治疗的反应并据此调整剂量。因为不同患者中，R′-Glu-Trp-R″二肽、激动剂、拮抗剂等的药物动力学和药效学会有所变化，因此在组织中达到治疗浓度的最优选方法是逐步提高剂量并控制临床和实验室指标(上述)。对于这样的逐步提高剂量的治疗方案，开始的剂量依赖于给药途径。对于静脉内给药，分子量约200至400道尔顿的R′-Glu-Trp-R″二肽的起始剂量为约0.5μg/kg体重，并且每个逐步提高剂量方案的疗程中，将剂量逐步提高至原浓度的10倍。
如果是片剂、胶囊剂或栓剂，优选活性组份存在量为约0.1mg每片、每栓剂或每胶囊。如果以这种剂型存在，胶囊、栓剂或片剂中也可含有其它常规赋形剂和载体如填充剂、淀粉、葡萄糖等。
一般来说，本发明R′-Glu-Trp-R″二肽是通过现在可购买到的任何自动技术合成。总之，这些技术包括通过连续添加氨基酸以产生使分子逐渐变大的分步合成方法。通过一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基缩合形成肽键将氨基酸连接在一起。为了控制这些反应，有必要将一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基保护。保护基应选择容易除去，并对肽无副作用的，即通过外消旋或通过形成肽键的水解。缩合前，带羧基的氨基酸(如Asp、Glu)或羟基的氨基酸(如Ser、高丝氨酸和酪氨酸)也需要保护。
存在多种合成肽的方法，通常优选固相合成法。在此方法中，氨基酸结合在树脂颗粒上，并通过连续加入保护的氨基酸来延长链在分步合成法中产生肽。普遍采用Merrifield描述的此技术的改进方式。在典型的自动固相方法中，通过将氨基酸的羧基末端载于有机连接剂(如PAM、4-氧甲基苯乙酰氨基甲基)，该连接剂共价连接在不溶的聚苯乙烯树脂上，该树脂与二乙烯基苯交联。用t-Boc保护氨基末端，而羟基和羧基一般用O-苄基保护。在自动肽合成仪(Applied Biosystems，Foster City，CA，如Model 430-A)中完成此合成。合成后，从树脂上将此产品除去并用氢氟酸或三氟甲基磺酸按照已知方法(Bergot，B.J.和S.N.McCurdy，Applied Biosystems Bulletin，1987)将保护基除去。常规合成可产生0.5mmol的肽-树脂。裂解并纯化后的产率为约60至70％。例如，氨基酸和侧链被保护的Glu的活性酯衍生物与侧链被保护的Trp反应，其C末端连接在固相上。将α-氨基酸保护基除去后，将肽由固相或以同样方式加入的另一个氨基酸上裂解。其它氨基酸被顺序加入。用强酸裂解将肽裂解，一般来说保护基也被除去。
然后将此肽分离并冻干，保存备用。肽合成的适宜技术详细描述于Stewart和Young，Solid Phase Peptide Synthesis，第二版，Pierce ChemicalCompany，1984；和Tam等，J.Am.Chem.Soc.，105：6442(1983)。
产品肽的纯化通过，例如，从有机溶剂如甲基丁基醚中结晶，然后溶于蒸馏水中，并如果其分子量大于500就透析，如果分子量小于500就进行薄层色谱，凝胶色谱，冻干，或反向HPLC(例如，用C18柱，用0.1％三氟乙酸和乙腈作溶剂)。纯肽被冻干，使用前以固态保存。典型的R′-Glu-Trp-R″药物制剂是纯化的二肽L-Glu-L-Trp，其中含有白色粉末(如果冻干；否则，为结晶)，该二肽溶于水、DMF；不溶于氯仿和乙醚。[α22D]＝+12.6；C＝0.5H2O，Rf＝0.65(丁醇∶乙酸∶水＝3∶1∶1)。UV(275±5nm，最大值)。NMR(500MHz)：0.001mol/l肽溶液，Trp(3.17；3.37；4.57；7.16；7.24；7.71；7.49)；Glu(1.90；1.96；2.21；3.72)。
一般来说，氨基和侧链被保护的谷氨酸的活性酯的衍生物与保护的L-色氨酸反应。除去保护基并进行常规纯化(如通过薄层或GL色谱)后，可通过如冻干、凝胶纯化等方法将此肽纯化。
虽然不是要与任何特定的作用机理联系，但是能够确信本发明含色氨酸的肽可以可逆地与内皮细胞上的特异细胞EW受体结合，该受体的一种被定义为普遍存在的“CD2”细胞表面决定簇也存在于淋巴细胞、内皮细胞和某些上皮细胞上。据认为，EW二肽与CD2(及其它EW受体)的结合可能引发此受体的构象变化，这种变化可上调腺苷酸环化酶并增加细胞内cAMP。现认为，可能L-Glu-L-Trp通过降低细胞机制发挥其作用，通过此细胞机制炎性调节剂如TNF-α和IL-1引发内皮细胞和周皮细胞活化并增殖。活化导致细胞表面粘附素表达的变化，造成结合炎性细胞性脉管炎，而增殖带来新血管形成。L-Glu-L-Trp降低炎性调节剂引起的内皮作用，可造成一种或多种细胞酪氨酸激酶脱磷酸化。同样认为这种降低可导致内皮粘附素、选择蛋白和/或整联蛋白(如ELAM、VCAM等)的合成或细胞表面表达的变化。由含色氨酸二肽引起的后一种细胞变化可导致炎性细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞和/或单核细胞)在脉管炎部位沉积能力的降低。
在本文中，氨基酸的符号是按照IUPAC-IUB命名法(在Arch.Biochem.Biophys.115：1-12，1966公开)，其中下列单个字母表示如下氨基酸：L，Leu，亮氨酸；V，Val，缬氨酸；Y，Tyr，酪氨酸；D，Asp，天冬氨酸；W，Trp，色氨酸；P，Pro，脯氨酸；I，Ileu，异亮氨酸；G，Gly，甘氨酸；M，Met，蛋氨酸；E，Glu，谷氨酸；T，Thr，苏氨酸；K，Lys，赖氨酸；N，Asn，天冬酰胺；R，Arg，精氨酸；Q，Gln，谷氨酰胺；A，Ala，丙氨酸；C，Cys，胱氨酸；S，Ser，丝氨酸；F，Phe，苯丙胺酸；H，His，组氨酸；C，Cys，胱氨酸；S，Ser，丝氨酸。
下列实施例用来进一步解释本发明，但不是以任何方式在范围和实质上限制本发明。
                    实施例1
             L-Glu-L-Trp无诱变性和毒性：
               药物动力学及生物分布方案A急性毒性研究
概述：通过监控总的健康状况、行为、运动、心脏和呼吸生理及总的病理状况，证明L-Glu-L-Trp以治疗剂量的约1000倍肌肉内注射时，对小鼠、豚鼠、鸡和狗无毒。方案B慢性毒性研究
概述：通过监控行为、进食、体重、皮毛状况、粘膜、红细胞和白细胞计数、心脏和呼吸生理、肝脏及肾脏功能以及总病理状况，证明L-Glu-L-Trp以单剂量每天肌肉内或静脉内注射28天后无副作用。通过饮水后评价利尿性来确定肾脏功能；对于另外一些试验，10、20、30及60天后狗和兔被处死并检查。方案C药物动力学和生物分布：GLP研究
给Sprague-Dawley鼠鼻内施用14C标记的L-Glu-L-Trp(110μg/kg)。在0.5、2、8或24小时采集不同的血样和组织样本并通过HPLC测定完整的L-Glu-L-Trp的量。组织样本包括压积红细胞、白细胞、肝脏、肾脏、心脏、肺、脾、胸腺、脑、肌肉、皮肤、脂肪、眼、卵巢、睾丸、下颌下的淋巴结，及有食物的胃肠道。鼻内施用的14C-L-Glu-L-Trp快速被吸收，血浆Cmax为0.349μg平均每hr/g14C。在灵敏度为5-101ng/mL范围内，在30分钟的血样中未检测到完整的化合物，这表明血液中半衰期小于30分钟。组织清除半衰期测定为18.7小时。
                        实施例2
                在绒毛膜尿囊膜(CAM)试验中
             L-Glu-L-Trp对血管生成的抑制作用
简言之，由鸡蛋中取出8天的小鸡胚胎并将其置于灭菌的佩特里细菌培养皿中。将单个的过滤纸片在7.5μl L-Glu-L-Trp溶解于无菌0.14M氯化钠溶液形成的不同贮存液中饱和以使每片最终试验浓度为0.001、0.01、0.1、10、100、500和1000μg。将纸片风干，然后倒置于每个胚胎的表面。用下表1中概括的评分等级，评价48小时后胚胎新血管形成作用。
                            表1
               鸡胚胎血管的评分：CAM试验
    抑制等级   描述     抑制百分率
    0   与对照组比较未见不同     0
    1   血管形成轻微抑制     25
    2   血管形成中等抑制     50
    3   血管形成接近完全抑制     75
    4   血管形成完全抑制     100
在此试验中，盐水作为阴性对照而10μg/片肝素作为阳性对照。五肽Tyr-Ala-Glu-Glu-Lys(TAEEK)作为特异性对照(即为了排除在试验浓度，肽对新血管形成可能的非特异性作用)。每种试验浓度，使用了9-12个试验纸片剂相应数量的不同胚胎，同时有82个(每种)阳性和阴性对照胚胎。结果概括于下表。
                            表2
                      鸡胚胎CAM试验结果
  试验物 胚胎数   浓度(μg/片)                新血管形成的抑制
等级/抑制范围   等级/平均±SD*     平均％
  盐水 82   0 0-0   0±0     0±0
  肝素 82   10 1-4   3.26±0.73     81±18
  L-Clu-L-Trp 10   1000 2-4   3.3±0.82     83±20
10   500 1-4   2.4±0.84     60±20
9   100 3-4   3.44±0.73     85±18
11   10 1-4   3.09±1.14     78±28
12   1 1-4   2.33±0.89     58±23
10   0.1 0-3   1.9±0.88     48±23
10   0.01 1-2   1.5±0.53     38±13
10   0.001 0-2   1.3±0.82     33±20
  TAEEK 10   1000 0-2   0.7±0.82     18±20
10   500 0-1   0.3±0.48     9±13
9   100 0-2   0.67±0.87     18±23
11   10 0-1   0.18±0.40     5±10
12   1 0-1   0.33±0.49     8±10
10   0.1 0-0   0±0     0
10   0.01 0-0   0±0     0
10   0.001 0-0   0±0     0
*平均±SD＝平均值±标准误差，试验化合物n＝10，盐水和肝素n＝80。
此结果表明用存在于盐水中的L-Glu-L-Trp 10ng至1000μg处理，胚胎中血管分布降低30-88％。10-1000μg剂量达到的抑制水平接近肝素(10μg)。虽然，一些迹象提示对照五肽TAEEK在较高剂量(即100-1000μg)对胚胎血管分布有非特异性作用，但此作用不如L-Glu-L-Trp起的作用显著，且在较低剂量未观察到假定的非特异性作用。全面考虑这些结果表明L-Glu-L-Trp对鸡胚胎组织中血管形成过程起作用。
                    实施例3
            Lewis肿瘤的新血管形成抑制
当将Lewis肺肿瘤细胞(5×107)真皮内注射(0.1ml)进C57BL/6小鼠的两肋时(第0天)，在7天内产生可见的血管分布密集的肿瘤节。割去肿瘤，通过由肿瘤块辐射出的大血管计数用显微术可测定肿瘤血管分布的程度。在GLP同意的合同研究组织，进行一项独立的研究(如下)。
盐水用作阴性对照而环磷酰胺用作阳性对照。阳性对照组只在第2天使用环磷酰胺(200mg/kg)。L-Glu-L-Trp的试验治疗组在治疗注射后的第1天开始每天肌肉内给药并连续5天(即第6天)。L-Glu-L-Trp给药剂量为125、250、500、1000和2000μg/kg/剂量。阴性对照组，在同样的5天方案中腹膜内施用。用10只小鼠(20个肿瘤)评价试验和对照试剂的每种剂量。结果总结于下表中。
                        表3
            Lewis肺肿瘤新血管形成的抑制
  组别  治疗 剂量(μg/kg/剂量) 血管数(平均值±S.D.)*
  1  无 0 19±6
  2  环磷酰胺 200 9±5*
  3  1-gLU-L-Trp 2000 17±7
  4 1000 12±5*
  5 500 9±4*
  6 250 7±2*
  7 125 6±3*
*Student-Newman-Keuls多对比较；与1组比较统计学差异p＜0.05。
这些结果表明用环磷酰胺或L-Glu-L-Trp治疗的结果是产生明显的具有统计学显著差异的新血管形成抑制作用。对于抑制新血管形成作用，低剂量的L-Glu-L-Trp(第4-7组)比高剂量的(第3组)更有效。此相反的剂量-反应现象，即在较高剂量具有较低活性，与此试验中以前观察到的其它生物反应调节剂(如IFN-α或IL-2)的表现是一致的。
所有治疗中耐受性良好并且无体重降低或死亡的记录。
                       实施例4
          L-Glu-L-Trp的抗肿瘤活性：肉瘤180
肿瘤生长需要新血管形成作用。在独立的合同研究组织评价L-Glu-L-Trp的抗肿瘤活性。通过向Swiss-Webster小鼠的每个后肋肌肉注射2×106细胞/0.1ml诱发肉瘤180肿瘤(ATCC CCL-8 CCRF S-180II)。由10只动物(20个肿瘤)组成一组。以0.1ml的单剂量施用10μg/kg、75μg/kg、250μg/kg或1000μg/kg的L-Glu-L-Trp。通过手术摘除并称量患病的下肢，并且将其与正常对照(无肿瘤)的下肢重量比较来评价肿瘤大小。第一个预防给药方案(PDR-1)由开始于第-5天并结束于第-1天的5天连续每天腹膜内注射组成。第二预防给药方案(PDR-2)由开始于第-5天并结束于第-1天的5天连续每天在左后肋(肿瘤部位)肌肉注射组成。肉瘤180细胞在第0天肌肉注射。将盐水0.1ml作为阴性对照。
                                 表4
                 L-Glu-L-Trp治疗对肉瘤180肿瘤大小的作用
组 治疗方案 剂量(μg/kg) 后腿重(g)左              右     平均肿瘤重量a左          右   控制肿瘤重量％b
1A(正常) 无 0 1.2±0.1 1.2±0.2 0 0 - -
1B(肿瘤) 无 0 3.7±0.6 3.5±0.7 2.5 2.3 0 0
2 PDR-1 10 4.2±0.9 4.1±0.7     3.0     2.9   120     126
3 PDR-1 75 4.2±0.8 4.2±0.8     3.0     3.0   120     130
4 PDR-1 250 3.5±1.0 3.1±0.6 2.3 1.9 92 83
5 PDR-1 1000 2.5±0.7 2.2±0.5     1.3     1.0   52     43
6 PDR-2 10 3.6±0.7 3.8±0.7     2.4     2.6   96     113
7 PDR-2 75 3.6±0.7 3.5±0.3     2.4     3.3   96     143
8 PDR-2 250 3.0±0.1 2.3±0.5     1.8     1.1   72     48
9 PDR-2 1000 2.4±0.5 2.5±0.5     1.2     1.3   48     57
(a)平均肿瘤重量＝(受治疗的平均后腿重-对照组的平均后腿重)；
(b)抑制率＝(治疗组的肿瘤重量/对照组的肿瘤重量)×100％
表4结果表明用L-Glu-L-Trp以250μg/kg和1000μg/kg的剂量腹膜内或肌肉内给药进行预防治疗抑制随后肌肉内注射入的肿瘤的生长。有趣的是，似乎可能由局部肌肉部位给药产生系统抑制作用，因为在左肋肌肉内给药治疗抑制了随后的肿瘤在右肋生长(即第8和9组)。此结果与上述实施例2和3中观察到的新血管形成抑制作用一致。
本发明提供了抑制新血管形成的新方法。虽然已提供了特定的实施例，上述描述只是举例而并非限制。对本领域技术人员来说，根据本说明书的综述，本发明的很多变形都是显而易见的。因此，本发明的范围不由上述说明书确定，相反应参照权利要求书及与其等同物的全部范围来确定。

Claims (6)

1.一种L-Glu-L-Trp二肽，或环形式二肽，或具有不超过20个氨基酸的二肽线性或环状多聚物以及其药学上可接受的盐在制备用于治疗新血管形成的病理症状之患者的药物中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其中采用的是L-Glu-L-Trp二肽。
3.权利要求2所述的应用，其中症状是血管瘤。
4.权利要求2所述的应用，其中症状是血管性恶性肿瘤或血管性良性肿瘤。
5.权利要求2所述的应用，其中症状是脑血管栓塞恢复后期的新血管形成；脑外伤引起的新血管形成；血管成形术后再栓塞；或者烫伤或冻伤引起的新血管形成。
6.权利要求2所述的应用，其中症状是肝脏的物质诱导新血管形成有关的新血管形成，与激素过剩有关的血管生成障碍；糖尿病新血管后遗症；高血压新血管后遗症；或者慢性肝脏感染。
CN96197430A 1995-10-03 1996-10-02 具有血管形成停滞作用的、含二肽的药物组合物及其用法 Expired - Lifetime CN1128636C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53870195A 1995-10-03 1995-10-03
US08/538,701 1995-10-03
US08/614,764 US5902790A (en) 1995-10-03 1996-03-13 Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
US08/614,764 1996-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1198673A CN1198673A (zh) 1998-11-11
CN1128636C true CN1128636C (zh) 2003-11-26

Family

ID=27065900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96197430A Expired - Lifetime CN1128636C (zh) 1995-10-03 1996-10-02 具有血管形成停滞作用的、含二肽的药物组合物及其用法

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5902790A (zh)
EP (1) EP0869808B1 (zh)
JP (2) JP3679129B2 (zh)
KR (1) KR100483779B1 (zh)
CN (1) CN1128636C (zh)
AT (1) ATE332702T1 (zh)
AU (1) AU714846B2 (zh)
BR (1) BR9610838A (zh)
CA (1) CA2233457C (zh)
CZ (1) CZ298345B6 (zh)
DE (1) DE69636343T2 (zh)
DK (1) DK0869808T3 (zh)
EA (1) EA001146B1 (zh)
ES (1) ES2268710T3 (zh)
HU (1) HUP9902105A3 (zh)
IL (1) IL123889A0 (zh)
MX (1) MX9802564A (zh)
NO (1) NO326298B1 (zh)
NZ (1) NZ319907A (zh)
PL (1) PL186123B1 (zh)
SK (1) SK283677B6 (zh)
TR (1) TR199800653T1 (zh)
WO (1) WO1997012625A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103319393A (zh) * 2007-02-16 2013-09-25 阿普泰克斯科技公司 D-异谷氨酰基-d-色氨酸的一钠盐的晶态形式

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5902790A (en) * 1995-10-03 1999-05-11 Cytran, Inc. Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
US6060452A (en) * 1996-03-13 2000-05-09 Cytran, Inc. Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity
AU3467099A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Cytran Ltd. Methods for production of therapeutic cytokines
CA2774959C (en) 2000-08-04 2016-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
DE10100052A1 (de) * 2001-01-02 2002-07-11 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prophylaxe der Atheriosklerose
JP2004520330A (ja) * 2001-01-02 2004-07-08 インスティテュート ヒューア メディツィンテクノロギー マグデブルク ゲーエムベーハー イーエムテーエム 動脈硬化症の治療と予防的治療、ゲル−クームズ分類ｉ型のアレルギー反応の治療と予防、ならびに、毛包性および表皮性の過角化症とケラチノサイトの促進された増殖を伴う皮膚病の治療と予防のための、酵素阻害因子およびその薬剤化合物の併用
US20030087830A1 (en) * 2001-06-12 2003-05-08 Eric Dupont Low molecular weight components of cartilage, complexes of metals with amino acids, DI-peptides and analogs thereof; processes for preparation and therapeutic uses thereof
CN103191409A (zh) 2003-05-15 2013-07-10 Dmi生物科学公司 T-细胞介导的疾病的治疗
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
WO2006082588A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
CA2569204A1 (en) * 2006-11-28 2008-05-28 Apotex Technologies Inc. Crystalline d-isoglutamyl-d-tryptophan and the mono ammonium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan
CA2571645A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Apotex Technologies Inc. Pharmaceutically acceptable salts of thymodepressin and processes for their manufacture
UA96980C2 (ru) * 2007-02-13 2011-12-26 Сайклон Фармасютикалс, Инк. Способ уменьшения степени ухудшения состояния, поражения или повреждения слизистой оболочки
JP2010536854A (ja) * 2007-08-23 2010-12-02 サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肺ガンの治療
US8217047B2 (en) 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
DE102008032828A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-07 Technische Universität Dresden Tryptophanhaltige Peptide aus alpha-Lactalbumin mit blutdrucksenkender und vasoprotektiver Wirkung für biofunktionelle Lebensmittel
CA2810844C (en) 2010-09-07 2017-03-21 Dmi Acquisition Corp. Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions
CN104958752B (zh) 2011-10-10 2019-01-18 安皮奥制药股份有限公司 退行性关节病的治疗
EA027343B1 (ru) 2011-10-10 2017-07-31 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования
JP6231484B2 (ja) 2011-10-28 2017-11-15 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 鼻炎の処置
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
CN102631464B (zh) * 2012-05-18 2013-07-31 崔新明 一种治疗婴幼儿血管瘤的中药膏剂及其制备方法
KR20150132508A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 줄기세포의 가동화, 회귀, 증식 및 분화를 위한 조성물 및 이의 사용 방법
KR20170045274A (ko) 2014-08-18 2017-04-26 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 관절 징후의 치료
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
EP3310375A4 (en) 2015-06-22 2019-02-20 Ampio Pharmaceuticals, Inc. USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES
WO2019043649A2 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Singapore Health Services Pte Ltd ANGIO -3 FOR THE TREATMENT OF RETINAL ANGIOGENIC DISEASES
CN116874557A (zh) * 2023-08-01 2023-10-13 首都医科大学 2-Trp-AA-四氢咔啉-3-羧酸类化合物及其PAF抑制剂的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH611878A5 (zh) * 1974-07-04 1979-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd
US4191753A (en) * 1978-11-06 1980-03-04 University Of Miami Anti-hypertensive peptide analogs
EP0346501B1 (de) * 1987-12-30 1992-07-29 Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels
US5728680A (en) * 1987-12-30 1998-03-17 Cytoven J.V. Methods for normalizing numbers of lymphocytes
GR1000608B (el) * 1988-07-21 1992-08-31 Erba Carlo Spa Μεθοδος για την παρασκευη ανταγωνιστων bombesin.
SU1642398A1 (ru) * 1988-12-21 1991-04-15 Ростовский медицинский институт Способ лечени синуитов у детей
US5902790A (en) * 1995-10-03 1999-05-11 Cytran, Inc. Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
US5770576A (en) * 1989-08-30 1998-06-23 Cytran, Inc. Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity
RU1827255C (ru) * 1990-10-22 1993-07-15 Киевский государственный институт усовершенствования врачей Способ лечени туберкулеза легких
JP3068656B2 (ja) * 1991-03-07 2000-07-24 アピ株式会社 新規なペプチド及びアンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド並びにそれらを含有する経口摂食組成物
CA2107460A1 (en) * 1991-04-01 1992-10-02 Vladimir K. Khavinson Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
RU2014063C1 (ru) * 1991-04-23 1994-06-15 Сочинский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии Способ лечения подострых воспалительных заболеваний гениталий
AU2905092A (en) * 1991-10-28 1993-06-07 Cytoven Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
WO1995003067A1 (en) * 1993-07-21 1995-02-02 Khavinson Vladimir Khatskelevi Pharmaceutical with immunomodulating activity
ATE473995T1 (de) * 1993-09-24 2010-07-15 Univ Southern California Verwendung von angiotensin-ii-analogen zur gewebewiederherstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103319393A (zh) * 2007-02-16 2013-09-25 阿普泰克斯科技公司 D-异谷氨酰基-d-色氨酸的一钠盐的晶态形式
CN103319393B (zh) * 2007-02-16 2015-07-01 阿普泰克斯科技公司 D-异谷氨酰基-d-色氨酸的一钠盐的晶态形式

Also Published As

Publication number Publication date
MX9802564A (es) 1998-11-30
EP0869808A1 (en) 1998-10-14
US6096713A (en) 2000-08-01
CN1198673A (zh) 1998-11-11
ATE332702T1 (de) 2006-08-15
BR9610838A (pt) 1999-12-21
AU7254096A (en) 1997-04-28
DE69636343D1 (de) 2006-08-24
CA2233457C (en) 2004-08-03
CZ91398A3 (cs) 1998-11-11
CA2233457A1 (en) 1997-04-10
NZ319907A (en) 2000-09-29
HUP9902105A2 (hu) 1999-09-28
AU714846B2 (en) 2000-01-13
PL186123B1 (pl) 2003-10-31
SK283677B6 (sk) 2003-11-04
HUP9902105A3 (en) 2001-02-28
CZ298345B6 (cs) 2007-09-05
US6911431B1 (en) 2005-06-28
ES2268710T3 (es) 2007-03-16
JP3679129B2 (ja) 2005-08-03
DE69636343T2 (de) 2007-07-19
NO981436L (no) 1998-05-19
KR19990063958A (ko) 1999-07-26
EA001146B1 (ru) 2000-10-30
DK0869808T3 (da) 2006-11-13
PL326149A1 (en) 1998-08-31
US20060094665A1 (en) 2006-05-04
KR100483779B1 (ko) 2007-03-02
IL123889A0 (en) 1998-10-30
JP2005194287A (ja) 2005-07-21
EA199800357A1 (ru) 1998-10-29
JPH11504943A (ja) 1999-05-11
TR199800653T1 (xx) 1998-06-22
SK42398A3 (en) 1998-10-07
US5902790A (en) 1999-05-11
EP0869808B1 (en) 2006-07-12
WO1997012625A1 (en) 1997-04-10
NO326298B1 (no) 2008-11-03
NO981436D0 (no) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1128636C (zh) 具有血管形成停滞作用的、含二肽的药物组合物及其用法
HU220995B1 (hu) TNF-antagonisták alkalmazása megnövekedett interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására
CN104095851A (zh) T-细胞介导的疾病的治疗
WO1994020122A1 (en) A method for treating autoimmune diseases using alpha-interferon and/or beta-interferon
CN101049500A (zh) 一种氨基酸组合物
CN102883736A (zh) 用于促进血管生成的肽及其用途
US5538951A (en) Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions
AU705418B2 (en) Peptides having immunomodulatory activity
RU2313364C2 (ru) Способы индукции длительного иммунного ответа
JPH0242026A (ja) 関節炎の処置
AU2004255379A1 (en) Biologically active substance of a vasoactive intestinal peptide for treating interstitial lung infections
KR100266929B1 (ko) 약학적 라이신-함유 폴리펩티드 조성물 및 그의 사용방법
WO1995025537A1 (fr) Medicaments destines a soulager les effets secondaires provoques par des immunodepresseurs
JPH06340549A (ja) ネコの呼吸器疾患治療剤とその治療剤を用いる治療方法
JP2007537140A (ja) 糖尿病における血中グルコースレベルを制御するテトラペプチド
RU2297239C1 (ru) Пептид, стимулирующий регенерацию ткани печени, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
RU2717674C1 (ru) Лекарственное средство, усиливающее оксигенацию тканей при диабетической стопе, и способ его применения
CN110144013A (zh) 一种抗类风湿性关节炎多肽及其应用
JP3246670B2 (ja) インターロイキン−２と５’−デオキシ−５−フルオロウリジンとを含有してなる抗癌剤
JPH07506564A (ja) 医薬的ペンタペプチド組成物およびその使用法
JP2004526701A (ja) 神経系の損傷後疾患の処置のためのトリペプチド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20031126

EXPY Termination of patent right or utility model