HU220995B1 - TNF-antagonisták alkalmazása megnövekedett interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents
TNF-antagonisták alkalmazása megnövekedett interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220995B1 HU220995B1 HU9602169A HU9602169A HU220995B1 HU 220995 B1 HU220995 B1 HU 220995B1 HU 9602169 A HU9602169 A HU 9602169A HU 9602169 A HU9602169 A HU 9602169A HU 220995 B1 HU220995 B1 HU 220995B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tnf
- interleukin
- sepsis
- treatment
- patients
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 220 995 Bl
A találmány TNF-antagonisták, különösen anti-TNFantitestek megnövekedett interleukin-6 szérumszintekkel járó betegségek kezelésére való felhasználására vonatkozik.
Ismeretes, hogy a tumor-nekrózisfaktor (TNF) kifejezés két olyan citotoxikus faktort (TNF-α és TNF-β) foglal magában, amelyeket nagyrészt aktivált limfociták és monociták termelnek.
Az EP 260 610 számú európai szabadalmi leírás például olyan anti-TNF-antitesteket ismertet, amelyek olyan betegségeknél, amelyek a TNF-nek a vérben való megnövekedésével vannak kapcsolatban - ilyenek a szeptikus sokk, a transzplantátumkilökődés, allergiák, autoimmun betegségek, sokktüdó, véralvadási zavarok vagy gyulladásos csontbetegségek - a TNF inaktiválására használhatók.
Bizonyos betegségek, amelyeket a betegekben az emelkedett interleukin-6 szérumszint jellemez, például a transzplantációkat, autoimmun betegségeket és főképpen a szepszis bizonyos formáit követő következményekként jelennek meg.
Az orvosi tankönyvekben a szepszist mint gyűjtőfogalmat használják olyan állapotok meghatározására, amelyeknél - egy gócból kiindulva - bakteriális kórokozók kerülnek a véráramba, s ez szubjektív és objektív betegségek egész sorát váltja ki. Megállapítják továbbá, hogy a kórokozó típusától, a szervezet reakciókészségétől függően a betegség képe nagymértékben különbözhet [Sturm et al., „Grundbegriffe dér Inneren Medizin”, 13. kiadás, 570. old., Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1984)].
Szakirodalomban taglalják, hogy a szepszis kórélettani lefolyásában egy sor citokin vesz részt. Allatkísérleti adatok arra mutatnak [Beutler et al., Science, 229, (1985)], hogy szeptikus sokknál különösen a
TNF-nek van fontos szerepe.
Ez a megfigyelés oda vezetett, hogy klinikai vizsgálatokat végeztek szeptikus betegek anti-TNFantitestekkel való kezelésével.
Egy röviddel ezelőtt nyilvánosságra hozott, több centrumban végzett Π-fázisú vizsgálatban, amelyben súlyos szepszis kezelésére egér monoklonális TNF-antitestet alkalmaztak, azt találták, hogy a teljes beteglétszámnak (80 beteg) a túlélés szempontjából nem használt az antitestkezelés. Úgy látszott, hogy csupán azoknak a betegeknek, akiknél a keringésben megnövekedett a TNFkoncentráció, használt a túlélés valószínűsége szempontjából a nagy dózisú anti-TNF-antitest adása (C. J. Fischer et al., Critical Care Medicine, 21. kötet, 318-327. old.). Ez a tanulmány ezenkívül a TNF és IL-6 plazmaértékek kölcsönös összefüggésére mutatott rá.
Az a szerep, amelyet az interleukin-6 (IL—6) elnevezésű citokin játszik a szepszisnél, nem világos és ellentmondásos. Néhány szepszises betegnél egyes szerzők emelkedett IL-6 szérumszinteket találtak [Hack et al., Blood, 74, 1704-1710 (1989)].
Waage leírja, hogy az IL-6 és IL-8 citokinkoncentrációk kölcsönös összefüggést mutatnak a sokk súlyosságával, azonban ezek sem egyedül, sem TNF-fel kombinálva nem befolyásolják letalitás szempontjából egy sokkszindróma kialakulását. [Waage közleménye a „Tumor Necrosis Factor” című kiadványban (szerk.: B. Beutler) Raven Press, New York, 275-283 old. (1992)].
Néhány kutató az IL-6-nak kedvező szerepet tulajdonít szeptikus sokkban, mivel az IL-6 negatív visszacsatolási szabályozásban gátolja az LPS-indukált TNF képződését [Libert et al. közleménye a „Tumor Necrosis Factor: Molecular and Cellular Biology and Clinical Relevance” című kiadványban (szerk.: W. Fiers, Karger, Basel, 126-131 old. (1993)}.
Meglepő módon kiderült, hogy a TNF-antagonisták különösen eredményesen használhatók gyógyszerekként olyan betegségek kezelésére, amelyeket megnövekedett interleukin-6 szérumszintek jellemeznek.
A találmány szerint a szepszis kezelése TNFantagonistákkal különösen eredményes - például a halálozás jelentős csökkenésével mérve - ha olyan szepsziszes betegeket kezelünk, akik a kezelés megkezdésekor 1000 pg/ml vagy ennél magasabb IL-6-értéket mutattak. A találmány szerinti kezelés különösen olyan betegeknek előnyös, akiknél az IL-6 szérumértékek 1000 pg/ml felett vannak.
Megemelkedett IL-6 szérumszintek alatt olyan értékeket értünk, amelyek az egészséges emberek fiziológiás szérumszintjeihez képest legalább tízszer magasabbak.
Szepsziszes betegeknél olyan IL-6 szérumkoncentrációkat találtak, amelyek az egészséges személyek értékeit 2000-szeresen meghaladták.
A „normál” IL-6 szérumszintek, amelyek az egyes használt tesztrendszerek szerint kissé változhatnak, rendszerint a kimutathatósági határ alatt vannak. Ezek azonban legfeljebb 20 pg/ml körüli értékek.
Az IL-6 szérumkoncentrációkat a szokásos kimutatási eljárásokkal - ilyen a RIA vagy ELISA - határozhatjuk meg. Jól alkalmazható kimutatási rendszer például a Medgenix cég „IL-6-EASIA” rendszere.
Az IL-6 koncentrációját egy olyan aktivitásvizsgálat révén is meghatározhatjuk, amelyben például Creaktív proteint tesztelünk.
Alkalmas TNF-antagonisták a következők: antiTNF-antitestek, TNF-kötő antitestfragmentumok, TNFreceptorok és ezek oldható fragmentumai, TNF-kötő proteinek vagy olyan TNF-származékok, amelyek még TNF-receptorkötő tulajdonsággal rendelkeznek, de már nem mutatnak TNF-aktivitást. Az ilyen TNF-antagonistákra jellemző, hogy az éppen képződött TNF-et befogják, és nem engedik, hogy a TNF-receptorokhoz jussanak, vagy hogy a TNF-fel a receptorért versengjenek.
A találmány szerinti alkalmazáshoz alkalmasak azok a TNF-antagonisták is, amelyek a TNF képződését vagy felszabadulását meggátolják. Az ilyen anyagok például a TNF-gén expresszióját, vagy a TNF előalakokból való felszabadulását gátolják.
Leírták, hogy TNF-antagonista-aktivitásúak például a xantinszármazékok, glükokortikoidok, a prosztaglandin-E-2, talidomid, interleukin-4, interleukin-10, granulocitastimuláló faktor (G-CSF), ciklosporin, aantitripszin. Az ilyen vegyületek tehát szintén megfelelő TNF-antagonisták.
HU 220 995 Bl
A találmány szerinti felhasználáshoz különösen az anti-TNF-antitesteket tartjuk előnyösnek.
A találmány szerinti felhasználáshoz alkalmas antiTNF-antitestek ismertek (EP 260 610, EP 351 789, EP 218 868). Felhasználhatók mind a poliklonális, mind a monoklonális antitestek. Alkalmazhatók továbbá a TNF-kötő antitestfragmentumok, mint az Fabvagy F(ab)2-ffagmentumok, vagy az egyláncú Fvfragmentumok.
Jól megfelelnek továbbá a humanizált vagy humán anti-TNF-antitestek vagy ezek TNF-kötő fragmentumai, ugyanis ezek a molekulák humánbetegekben nem okoznak anti-egér antigenicitást.
Hatóanyagként a különböző anti-TNF-antitestek, vagy az anti-TNF-antitestek és TNF-receptorfragmentumok keverékei is felhasználhatók.
A találmány olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek a nemtoxikus, inért, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok mellett anti-TNFantitesteket tartalmaznak, és olyan eljárásokra, amelyek ezen készítmények előállítására szolgálnak.
Az anti-TNF-antitest formulázását a biotechnológiában szokásos módon előállított hatóanyagoknak megfelelően, folyékony állapotban való formulázással vagy liofilizálással végezzük [lásd például: Hagers Handbuch dér pharmazeutischen Praxis, 2. kötet, 5. kiadás, 720. old., (1991) ISBN 3-540-52459-2], A fent említett gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, ismert módszerek szerint állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a vivőanyaggal vagy vivőanyagokkal elegyítjük.
Általában előnyösnek mutatkozott, amikor a találmány szerinti felhasználásra alkalmas hatóanyagot vagy hatóanyagokat 24 óránként körülbelül 0,1-1000, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömegadagban, adott esetben többszöri adagolással vagy folyamatos infúzióként, és adott esetben több napon át tartó kezelés folyamán alkalmaztuk a kívánt eredmények eléréséhez. Az alkalmazás az egyes adagok rövid ideig tartó intravénás infundálásával vagy a napi adagnak folyamatos, 24 órán át tartó infúziójával történhet. Előnyös, ha az egyszeri adag körülbelül 0,1-10 mg/kg testtömegmennyiségű hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmaz. Azonban szükséges lehet az említett adagolástól eltérni, mégpedig a kezelendő beteg korától vagy nagyságától, valamint az alapbetegség jellegétől és súlyosságától függően, továbbá a készítmény típusától, a gyógyszer alkalmazásától függően, valamint attól az időtartamtól, illetve időköztől függően, amelyen belül a bevitel megtörténik.
A találmányt a következő példával szemléltetjük anélkül, hogy korlátoznánk a találmány oltalmi körét.
1. példa
Szepszises betegek kezelése egér anti-TNFantitestfragmentummal [F(ab)2]
Egy, több centrumot magában foglaló klinikai vizsgálatban összesen 122 súlyos szepszises beteget kezeltünk különböző dózisú anti-TNF-antitestfragmentummal, illetve placebóval.
A vizsgált négy, terápiás eljárást egymástól csupán az anti-TNF-antitestfragmentum egy adagjának nagysága különböztette meg. Ez vagy 0,1 mg/kg testtömeg vagy 0,3 mg/kg testtömeg vagy 1,0 mg/kg testtömeg volt. A negyedik csoportba tartozó betegek összehasonlításul „látszatterápiában” (placebo) részesültek. A betegeket a véletlenszerűség elve alapján soroltuk be az anti-TNF-antitestfragmentumot alkalmazó négy leírt terápiás rendszer egyikébe. A leírt terápiát, amelyet a szepszises betegeknél alkalmazott standardterápia kiegészítéseként alkalmaztunk, a diagnózis felállítása után (a tanulmányba való bevonás kritériumainak teljesítése) összesen kilencszer, mindenkor 8 órás időközönként (tehát 3 napon át) rövid időn belül infundálva alkalmaztuk. Összesen 122 beteget vontunk be a vizsgálatba, ezek közül 34 beteg tartozott a 0,1 mg/kg dóziscsoportba, 30 beteg a 0,3 mg/kg dóziscsoportba, 29 beteg az 1,0 mg/kg dóziscsoportba és 29 beteg a placebócsoportba.
A 122 beteg közül 119 betegnél tudtunk IL-6 szérumkoncentrációt mérni a terápia megkezdése előtt. 36 betegnél >1000 pg/ml IL-6 szérumszintet, 83 betegnél <1000 pg/ml szérumszintet mértünk.
Az 1 A. ábra a különböző kezelési csoportokból (placebo; 0,1; 0,3 és 1,0 mg antitest/kg testtömeg) kikerülő > 1000 pg/ml-es közösségben előforduló halálozást mutatja.
Az IB. ábra a különböző kezelési csoportokból (placebo; 0,1; 0,3 és 1,0 mg antitest/kg testtömeg) kikerülő < 1000 pg/ml-es közösségben előforduló halálozást mutatja.
Azoknál a betegeknél, akiknél az IL-6-szint >1000 pg/ml volt, anti-TNF-antitestfragmentumkezeléssel a halálozás dózisfüggő csökkenését, azaz 80,0%-ról (placebócsoport) 36,4%-ra (1,0 mg/kg antitest) való csökkenését értük el (IA. ábra).
Azoknál a betegeknél, akiknél az IL-6-szint <1000 pg/ml volt, anti-TNF-antitestfragmentumkezeléssel a halálozás nem csökkent, ellenkezőleg, még kissé emelkedett is (a placebócsoportban előfordult 30,4%-kal szemben 38,9% volt a halálozás az 1,0 mg/kg antitestcsoportban) (IB. ábra).
Ennek a klinikai tanulmánynak az eredménye egyértelműen bizonyítja, hogy a súlyos szepszis anti-TNFantitesttel való kezelése csak akkor eredményes, ha olyan betegeket kezelünk, akiknél az IL-6 szérumszint >1000 pg/ml, azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél az IL-6 szérumszint <1000 pg/ml, eredménytelen és néha akár kontraindikált lehet.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. TNF-antagonisták alkalmazása 1000 pg/ml vagy ennél magasabb kezdeti interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kezdeti interleukin-6 szérumszint magasabb mint 1000 pg/ml.HU 220 995 Bl
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a TNF-antagonista monoklonális anti-TNF-antitest vagy TNF-kötő antitestfragmentum.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a TNF-antagonista anti-TNF-antitest F(ab)2-fragmen- 5 tűm.
- 5. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az anti-TNF-antitest humanizált vagy humán anti-TNFantitest.
- 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a TNF-antagonista egy TNF-receptor, ennek oldható fragmense vagy egy TNF-kötő protein.HU 220 995 Bl Int. Cl.7: A 61 K 39/395IA. ábra lnterleukin-6 szint: > 1000 pg/mlHalálozás (%)100,0HU 220 995 Bl Int. Cl.7: A 61 K 39/3951B. ábra lnterleukin-6 szint: > 1000 pg/mlHalálozás (%100,080,0 ~60,0 “40,9% (9/22)36,8% (7/19)38,9% (7/18)Photo0,1 mg/kgOpmg/kg 1^1 mg/kgKiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, BudapestA kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettesWindor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4403669 | 1994-02-07 | ||
DE4409513A DE4409513C1 (de) | 1994-02-07 | 1994-03-19 | Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit einem erhöhten Interleukin-6 Serumspiegel |
PCT/EP1995/000291 WO1995020978A1 (de) | 1994-02-07 | 1995-01-27 | Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602169D0 HU9602169D0 (en) | 1996-10-28 |
HUT76875A HUT76875A (en) | 1997-12-29 |
HU220995B1 true HU220995B1 (hu) | 2002-07-29 |
Family
ID=25933592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602169A HU220995B1 (hu) | 1994-02-07 | 1995-01-27 | TNF-antagonisták alkalmazása megnövekedett interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6235281B1 (hu) |
EP (1) | EP0804236B1 (hu) |
JP (1) | JPH09509411A (hu) |
CN (1) | CN1140414A (hu) |
AT (1) | ATE235917T1 (hu) |
AU (1) | AU1520195A (hu) |
BR (1) | BR9506741A (hu) |
CA (1) | CA2182723A1 (hu) |
CZ (1) | CZ290843B6 (hu) |
DK (1) | DK0804236T3 (hu) |
ES (1) | ES2197912T3 (hu) |
FI (1) | FI963101A (hu) |
HR (1) | HRP950052B1 (hu) |
HU (1) | HU220995B1 (hu) |
IL (1) | IL112427A (hu) |
NO (1) | NO963280L (hu) |
NZ (1) | NZ278607A (hu) |
PT (1) | PT804236E (hu) |
TW (1) | TW403656B (hu) |
WO (1) | WO1995020978A1 (hu) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
DE19746868A1 (de) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Knoll Ag | Verwendung von TNF-Antagonisten als Arzneimittel zur Behandlung von septischen Erkrankungen |
US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
US6844315B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
US8680059B2 (en) * | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
US6921751B1 (en) * | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
EP1300418A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
CA2408408C (en) * | 2000-05-12 | 2013-07-09 | Genzyme Corporation | Modulators of tnf- alpha signaling |
RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
US20030012786A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Teoh Leah S. | Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients |
CA2868614A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US7925894B2 (en) * | 2001-07-25 | 2011-04-12 | Seagate Technology Llc | System and method for delivering versatile security, digital rights management, and privacy services |
US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
US20030224995A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-04 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of burns |
US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
US20080242837A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Peptide compositions |
US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
US7786084B2 (en) * | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
US20030161828A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure |
US7860806B2 (en) * | 2002-03-12 | 2010-12-28 | Nokia Corporation | System and method for charging for data reception |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20030206898A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20040018197A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-29 | Promega Corporation | Treatment for weight loss |
NZ555692A (en) * | 2002-07-19 | 2009-02-28 | Abbott Biotech Ltd | Treatment of TNF alpha related disorders |
UA76639C2 (uk) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
MY150740A (en) | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
JP4914008B2 (ja) * | 2002-11-21 | 2012-04-11 | ジェンザイム・コーポレーション | 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ |
PT1567138E (pt) * | 2002-11-21 | 2011-04-11 | Genzyme Corp | Utilização de derivados de diamida para inibição de rejeição crónica de transplante |
ES2347239T3 (es) * | 2002-12-02 | 2010-10-27 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos dirigidos al factor de necrosis tumoral y usos de los mismos. |
US7101978B2 (en) * | 2003-01-08 | 2006-09-05 | Applied Molecular Evolution | TNF-α binding molecules |
US20090227505A1 (en) * | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
US7435799B2 (en) * | 2004-01-08 | 2008-10-14 | Applied Molecular Evolution | TNF-α binding molecules |
TW201705980A (zh) | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
EP1807111A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-27 | Abbott Biotech Ltd | SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV) |
CN101500607B (zh) | 2005-05-16 | 2013-11-27 | 阿布维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
JP4846799B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2011-12-28 | バイオテンプト ベー.フェー. | 腫瘍の治療 |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
RU2309732C1 (ru) | 2006-03-13 | 2007-11-10 | Олег Ильич Эпштейн | Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата |
SG170837A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-05-30 | Abbott Biotech Ltd | Antibody purification |
US9399061B2 (en) * | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US9624295B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-04-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
SG178780A1 (en) * | 2007-02-12 | 2012-03-29 | Biotempt Bv | Treatment of trauma-hemorrhage with short oligopeptides |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US8178101B2 (en) * | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
HUE043782T2 (hu) | 2007-05-21 | 2019-09-30 | Alderbio Holdings Llc | IL-6 elleni antitestek és alkalmazásuk |
EP2162469A4 (en) * | 2007-05-21 | 2012-08-01 | Alderbio Holdings Llc | NEW METHODS OF HUMANIZING RABBIT ANTIBODIES AND HUMANIZED RABBIT ANTIBODIES |
US20090238825A1 (en) * | 2007-05-21 | 2009-09-24 | Kovacevich Brian R | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
EP2171451A4 (en) | 2007-06-11 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS |
US9452227B2 (en) * | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
WO2011066374A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antagonists of il-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
PE20130398A1 (es) | 2010-07-15 | 2013-04-10 | Oleg Iliich Epshtein | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo |
MX2013000542A (es) | 2010-07-15 | 2013-06-28 | Oleg Iliich Epshtein | Composicion farmaceutica combinada y metodos para el tratamiento de las enfermedades o condiciones funcionales del tracto gastrointestinal. |
ES2847891T3 (es) | 2010-11-23 | 2021-08-04 | Vitaeris Inc | Anticuerpos anti-IL-6 para el tratamiento de la mucositis oral |
WO2012149197A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
US9334319B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
AU2014215639B2 (en) | 2013-01-25 | 2017-03-23 | Thymon, Llc | Compositions for selective reduction of circulating bioactive soluble TNF and methods for treating TNF-mediated disease |
SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
US9598667B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-03-21 | Abbvie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
WO2016160976A2 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Abbvie Inc. | Monovalent tnf binding proteins |
EP3078675A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | Ares Trading S.A. | Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders |
JOP20190162A1 (ar) | 2016-12-30 | 2019-06-27 | Biocad Joint Stock Co | تركيبة صيدلانية مائية من جسم مضاد لـ tnf? أحادي النسيلة معاود الارتباط الجيني |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3631229A1 (de) * | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
US5183657A (en) * | 1988-03-11 | 1993-02-02 | Celltech Limited | Antibodies for use in antilymphocyte antibody therapy |
NZ229922A (en) * | 1988-07-18 | 1992-04-28 | Chiron Corp | Monoclonal antibodies specifically binding cachectin (tumor necrosis factor) and compositions |
AU630497B2 (en) * | 1989-09-05 | 1992-10-29 | Immunex Corporation | Tumor necrosis factor-alpha and -beta receptors |
DE07006112T1 (de) * | 1991-03-18 | 2010-01-21 | New York University | Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor |
IL99120A0 (en) * | 1991-08-07 | 1992-07-15 | Yeda Res & Dev | Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK0605522T3 (da) * | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
-
1994
- 1994-03-19 NZ NZ278607A patent/NZ278607A/en unknown
-
1995
- 1995-01-24 IL IL11242795A patent/IL112427A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 AT AT95906353T patent/ATE235917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 WO PCT/EP1995/000291 patent/WO1995020978A1/de active IP Right Grant
- 1995-01-27 DK DK95906353T patent/DK0804236T3/da active
- 1995-01-27 CZ CZ19962322A patent/CZ290843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 JP JP7520363A patent/JPH09509411A/ja not_active Abandoned
- 1995-01-27 BR BR9506741A patent/BR9506741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-01-27 PT PT95906353T patent/PT804236E/pt unknown
- 1995-01-27 EP EP95906353A patent/EP0804236B1/de not_active Revoked
- 1995-01-27 TW TW084100744A patent/TW403656B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 CN CN95191517A patent/CN1140414A/zh active Pending
- 1995-01-27 HU HU9602169A patent/HU220995B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 AU AU15201/95A patent/AU1520195A/en not_active Abandoned
- 1995-01-27 CA CA002182723A patent/CA2182723A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-27 US US08/687,328 patent/US6235281B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-27 ES ES95906353T patent/ES2197912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-06 HR HRP4409513.9A patent/HRP950052B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-06 FI FI963101A patent/FI963101A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 NO NO963280A patent/NO963280L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-14 US US09/782,290 patent/US20010010819A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE235917T1 (de) | 2003-04-15 |
CZ232296A3 (en) | 1997-03-12 |
AU1520195A (en) | 1995-08-21 |
HUT76875A (en) | 1997-12-29 |
US20010010819A1 (en) | 2001-08-02 |
FI963101A0 (fi) | 1996-08-06 |
ES2197912T3 (es) | 2004-01-16 |
EP0804236A1 (de) | 1997-11-05 |
NO963280L (no) | 1996-10-04 |
DK0804236T3 (da) | 2003-07-21 |
HRP950052B1 (en) | 2000-04-30 |
FI963101A (fi) | 1996-08-06 |
EP0804236B1 (de) | 2003-04-02 |
WO1995020978A1 (de) | 1995-08-10 |
PT804236E (pt) | 2003-08-29 |
NZ278607A (en) | 1999-05-28 |
IL112427A (en) | 1998-12-06 |
BR9506741A (pt) | 1997-10-21 |
CN1140414A (zh) | 1997-01-15 |
HU9602169D0 (en) | 1996-10-28 |
CA2182723A1 (en) | 1995-08-10 |
US6235281B1 (en) | 2001-05-22 |
JPH09509411A (ja) | 1997-09-22 |
NO963280D0 (no) | 1996-08-06 |
CZ290843B6 (cs) | 2002-10-16 |
TW403656B (en) | 2000-09-01 |
IL112427A0 (en) | 1995-03-30 |
HRP950052A2 (en) | 1997-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220995B1 (hu) | TNF-antagonisták alkalmazása megnövekedett interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására | |
US20030012786A1 (en) | Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients | |
CN1128636C (zh) | 具有血管形成停滞作用的、含二肽的药物组合物及其用法 | |
Nakashima et al. | Clinical evaluation of tocilizumab for patients with active rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics: tocilizumab in combination with methotrexate | |
CN106539814A (zh) | 干扰素基因刺激蛋白(sting)激动剂在抗类风湿性关节炎等疾病中的应用 | |
EP2035028A2 (en) | Methods for treating autoimmune diseases using a taci-ig fusion molecule | |
AU2008265974B2 (en) | Use of TACI-Ig fusion protein such as atacicept for the manufacture of a medicament for treating Lupus Erythematosus | |
JP4827352B2 (ja) | Il−18阻害剤の用途 | |
AU756167B2 (en) | Application of TNF antagonists as medicaments for treating septic diseases | |
CN1057937C (zh) | 溶菌酵素二聚体的新用途及其含有溶菌酵素二聚体的制剂 | |
Saravolatz et al. | Clinical safety, tolerability, and pharmacokinetics of murine monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-α | |
KR100414505B1 (ko) | 높은혈청수준의인터류킨-6을갖는질환을치료하기위한약물로서의항-tnf항체의용도 | |
AU5394001A (en) | The use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6 | |
JP2002521491A (ja) | 関節リウマチまたは皮膚疾患の処置に使用するためのcd25結合分子 | |
AU1549599A (en) | The use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of the interleukin-6 | |
CZ20001407A3 (cs) | Použití TNF antagonistů pro výrobu drog k léčení septických poruch | |
MXPA00003355A (en) | Application of tnf antagonists as medicaments for treating septic diseases | |
JPH07258112A (ja) | インターロイキン−6血清濃度上昇症状を示す疾病の治療のための薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ABBOTT GMBH & CO. KG, DE |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |