CZ290843B6 - Léčivo proti sepsi - Google Patents

Abstract

e en se t²k pou it TNF-antagonist k v²rob l iv k l en septick²ch onemocn n u pacient , kte° maj na za tku l en s rovou hladinu interleukinu-6 minim ln 500 pg/ml, p°ednostn v t ne 1000 pg/ml.\

Description

Léčivo proti sepsi

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití anti-TNF-protilátek při léčbě chorob spojených se zvýšenou sérovou hladinou interleukinu-6.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že výraz faktor nádorové nekrózy (Tumor Necrosis Factor - TNF) zahrnuje dva cytotoxické faktory (TNF-α a TNF-β), které jsou převážně vytvářeny aktivovanými lymfocyty a monocyty.

VEP-260 610 jsou například popsány anti-TNF-protilátky, které mohou být použity při chorobách, které jsou spojeny se zvýšením TNF v krvi, jako je septický šok, omítání transplantátů, alergie, autoimunitní choroby, plicní šok, poruchy krvetvorby nebo zánětlivá onemocnění kostí, pro inaktivaci TNF.

Choroby, které se vyznačují zvýšenou sérovou hladinou interleukinu-6 u pacientů, jsou například následky transplantací, autoimunitní choroby a zejména určité formy sepse.

V učebnicích medicíny se sepse definuje jako klinické hromadné označení pro stavy, při kterých se - vycházeje z ložiska - bakteriální původce dostává do krevní dráhy a tím se vyvolává velké spektrum subjektivních a objektivních chorobných projevů. Dále bylo zjištěno, že v závislosti na typu původce se velice může měnit stav reakce organismu, primární ložisko a měnící se zasažení orgánů jako obraz choroby (Sturm a spol., „Grundbegriffe der Inneren Medizin“, 13. Vydání, str. 570, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1984).

Pro komplexní patofyziologický průběh sepse byl diskutován podíl řady cytokinů. Zejména byla přisouzena důležitá role TNF při septickém šoku na základě pokusů na zvířatech (Beutler a spol., Science 229, 869-871, 1985).

Toto nakonec vedlo ktomu, že klinické studie léčby pacientů se sepsí byly prováděny s anti-TNF-protilátkami.

V nedávno zveřejněné multicentrové-fáze II—studii léčení těžkých sepsí s myší monoklonální anti-TNF-protilátkou bylo ovšem zjištěno, že u celého kolektivu (80 pacientů) nebyl poměr přežití při ošetření touto protilátkou významný. Pouze pacienti se zvýšenými cirkulujícími TNF-koncentracemi se po vysokodávkovém podání anti-TNF-protilátek výrazně podíleli na pravděpodobnosti přežití (C.J.Fischer a spol., Critical Care Medicine, sv.21, č.3, str. 318-327). Dále tato studie poukazuje na vztah plazmové hodnoty TNF a 11-6.

Role kterou hraje cytokin interleukin-6 (11-6) při sepsi, je nejasná a rozporuplná. U některých pacientů se sepsí byla zjištěna zvýšená sérová hladina II—6 (Hack a spol., Blood 74, č. 5, 1704-1710, 1989).

Waage uvádí, že koncentrace cytokinů 11-6 a 11—8 je v souladu s těžkostí šoku; že ale není možno pomocí ní výrazně ovlivnit vývoj šokového syndromu vzhledem k letalitě ani podáním látek samotných ani v kombinaci s TNF (Waage v „Tumor Necrosis Factors“, vyd. B. Beutler, Raven Press, New York, 1992, str. 275-283).

Několik vědců přisuzuje 11-6 významnou roli při septickém šoku, protože 11-6 ve formě negativní feedback-kontroly potlačuje LPS-indukovanou produkci TNF (Libert a spol., v Tumor Necrosis

-1 CZ 290843 Β6

Factor: Molecuiar and Cellular Biology and Clinical Relevance“, vyd. W. Fiers, Karger, Basilej, 1993, str. 126-131).

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se TNF-antagonisté mohou použít k výrobě léčiv k léčení septických onemocnění u pacientů, kteří mají na začátku léčení sérovou hladinu interleukinu6500 pg/ml a více.

Léčba septických onemocnění TNF-antagonisty je podle tohoto vynálezu zvláště úspěšná, měřeno například podle významného snížení úmrtnosti, jestliže se jedná o pacienty, kteří na počátku léčby vykazují hodnotu 11-6500 pg/ml a více. Zvláště úspěšné léčby se podle vynálezu dosáhne u pacientů, kteří mají sérovou hodnotu 11-6 větší než 1000 pg/ml.

Byly pozorovány sérové koncentrace 11-6 u septických pacientů, které přesahují až 2000 násobně hodnoty zdravých testovaných jedinců.

Normální sérová hladina 11-6 obvykle leží pod hranicí průkaznosti, která se může mírně měnit podle použitého detekčního systému. Nejvýše však činí 20 pg/ml.

Sérové koncentrace 11-6 je možno stanovit mnoha způsoby detekce, jako je RIA a ELISA. Vhodným detekčním systémem je například IL-6-EASIA firmy Medgenix.

Koncentrace Π-6 může být také stanovena testem aktivity, při kterém se například testuje C-reaktivní protein.

Jako TNF-antagonisté jsou vhodné TNF-pro ti látky, TNF-receptory a jejich rozpustné fragmenty, INF-vazebné proteiny nebo takové TNF-deriváty, které ještě obsahují TNF-receptorovou vazbu, ale nevykazují již žádnou TNF-aktivitu. Takoví TNF-antagonisté se vyznačují tím, že zadržují již vytvořený TNF a nenechají jej dojít na TNF-receptor nebo že soutěží sTNF o receptor.

Pro použití podle vynálezu jsou ale také vhodní TNF-antagonisté, kteří brání tvorbě nebo uvolňování TNF. Takové substance inhibují například genovou expresi TNF nebo uvolnění TNF z prekurzorových forem.

Takové TNF-antagonistické aktivity jsou například popsány u xanthinových derivátů, glukokortikoidů, prostaglandinu E2, thalidomidu, interleukinu-4, interleukinu-10, granulocyty stimulujícího faktoru (G-CSF), cyklosporinu, α-antitrypsinu. Proto jsou tyto sloučeniny také vhodné jako TNF-antagonisté.

Zvláště výhodní jsou pro použití podle vynálezu anti-TNF-antagonisté.

Pro použití podle vynálezu vhodné anti-TNF-protilátky jsou známé (EP 260 610, EP 351 789, EP218 868). Použity mohou být jak polyklonální tak také monoklonální protilátky. Dále jsou také vhodné TNF-vázající protilátkové fragmenty jako Fab-nebo F(ab)₂-fragmenty nebo jednořetězové-F v-fragmenty.

Dále jsou také vhodné humanizované nebo humánní anti-TNF-protilátky nebo jejich TNFvázající fragmenty, protože tyto molekuly v lidských pacientech nemohou působit žádnou antimyší-antigenicitu.

Jako účinná látka mohou být také použity směsi různých anti-TNF-protilátek nebo anti-TNF-protilátek a TNF-receptor-fragmentů.

-2CZ 290843 B6

Do předloženého vynálezu spadají farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních farmaceuticky vhodných nosičových látek obsahují anti-TNF-protilátky, jakož i způsoby výroby těchto přípravků.

Formulování anti-TNF-protilátek se provádí způsobem běžným pro biologicky vyráběné účinné látky, obvykle jako kapalný přípravek nebo lyofilizát (viz např. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, díl 2, 5. vydání, 1991, str. 720, ISBN 3-540-52459-2). Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků se provádí obvyklým způsobem známými metodami, např. míšením účinné látky nebo látek s nosičem nebo nosiči.

Obecně se projevilo jako výhodné účinnou látku nebo látky vhodné pro použití podle vynálezu podávat v celkových množstvích asi 0,1 až asi 1000, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popř. ve formě více jednotlivých podání nebo jako trvalá infúze a popř. po dobu terapie trvající více dnů, pro dosažení požadovaných výsledků. Podání může být provedeno jako intravenózní krátká infúze jednotlivých dávek nebo jako kontinuální dlouhodobá infúze denní dávky po 24 hodin. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množstvích od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může však být potřebné se odchýlit od těchto dávek a to v nezávislosti na věku a velikosti léčeného pacienta, jakož i typu a nebezpečnosti přítomného onemocnění, typu přípravku a podání léčiva jakož i časovém prostoru popř. intervalu, během kterého podání probíhá. Vynález je blíže vysvětlen v následujícím příkladu provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad

Léčba pacientů se sepsí s myším anti-TNF-protilátkovým fragmentem (F (ab)₂).

Ve multistřediskové klinické studii bylo léčeno celkem 122 pacientů s těžkou sepsí s anti-TNFprotilátkovým fragmentem v různých dávkách popř. s placebem.

Čtyři terapeutické způsoby se lišily vzájemně pouze ve výšce jednotlivé dávky anti-TNF-protilátkového fragmentu. Tato byla buď 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti, 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti. Pacienti čtvrté skupiny dostávali pro srovnání „zdánlivou terapii“ (placebo). Přitom byli pacienti rozděleni náhodně do jednoho z popsaných terapeutických režimů s anti-TNF-protilátkovým fragmentem. Popsaná terapie, která byla podávána jako přídavná ke standardní terapii u septických pacientů, byla po stanovení diagnózy (= splnění kritéria pro zahrnutí do studie) podávána jako krátká infúze celkem devětkrát (9x) vždy po 8 hodinách (také po tři dny). Celkem bylo zahrnuto do studie 122 pacientů, z nichž 34 pacientů tvořilo skupinu s dávkou 0,1 mg/kg, 30 pacientů skupinu s dávkou 0,3 mg/kg, 29 pacientů skupinu s dávkou 1,0 mg/kg a 29 pacientů skupinu s placebem.

Ze 122 pacientů mohla být u 119 pacientů měřena sérová koncentrace 11-6 před začátkem terapie. U 36 byla naměřena sérová hladina 11-6 > 1000 pg/ml, u 83 pacientů byla sérová hladina 11-6 < 1000 pg/ml.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. IA představuje úmrtnost ve skupině 11-6 > 1000 pg/ml u různě léčených skupin (placebo, 0,1; 0,3 a 1,0 mg protilátky na kg tělesné hmotnosti).

Obr. 1B představuje úmrtnost ve skupině 11-6 < 1000 pg/ml u různě léčených skupin (placebo, 0,1; 0,3 a 1,0 mg protilátky na kg tělesné hmotnosti).

U pacientů s 11-6 > 1000 pg/ml bylo léčbou s anti-THF-protilátkovým fragmentem dosaženo na dávce závislé snížení úmrtnosti z 80,0 % (placebo) na 36,4 % (1,0 mg/kg protilátky) (obr. IA).

U pacientů s II—6 < 1000 pg/ml léčbou s anti-TNF-protilátkovým fragmentem nebyla úmrtnost snížena,ale naopak ještě nepatrně zvýšena (30,4 % u placebo skupiny proti 38,9 % u skupiny s 1,0 mg/kg protilátky) - (obr. 1B).

Výsledek této klinické studie zřetelně dokládá, že léčba těžké sepse anti-TNF-protilátkami probíhá úspěšně jen tehdy, jsou-li léčeni takoví pacienti, kteří vykazují sérovou hladinu 11-6 > 1000 pg/ml; léčba pacientů s 11-6 sérovou hladinou < 1000 pg/ml je bezúspěšná a často i kontraindikovaná.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití TNF-antagonistů k výrobě léčiv k léčení septických onemocnění u pacientů, kteří mají na začátku léčení sérovou hladinu interleukinu-6 minimálně 500 pg/ml.
2. 2. Použití TNF-antagonistů podle nároku 1 při sérové hladině interleukinu-6 větší než 1000 pg/ml.
3. 3. Použití TNF-antagonistů podle nároku 1, přičemž TNF-antagonisty jsou monoklonální anti-TNF-protilátky nebo fragmenty protilátek vázajících TNF.
4. 4. Použití TNF-antagonistů podle nároku 3, přičemž anti-TNF-protilátkami jsou humanizované nebo lidské anti-TNF-protilátky.
5. 5. Použití TNF-antagonistů podle nároku 1, přičemž TNF-antagonisty jsou TNF-receptory, jejich rozpustné fragmenty nebo proteiny vázající TNF.