TW403656B - Pharmaceutical anti-tnf antibodies compositions comprising for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6 - Google Patents

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重要的角色。 此點最後導致臨床上研究使用抗-THF抗II治療敗血病患 者。 在最近公開之多中心II期研究中，使用老鼠單株抗 -TNF抗體治療嚴重敗血病，然而已發現，以抗體治療後之 存活率而言，餺族群（80位患者 > 並未受益。由存活櫬率 來看，似乎僅血液循環中TNF濃度提高之患者，因接受高 劑董抗-THF抗體投藥而受益（C. J.費雪（Fisher)等人 * 加護験學（Critical Care Medicine)，第 21卷，No. 3，ρ· 318-327, 1993)。此外，此實驗中並探討血漿中 ΤΝΡ與I 1-6含量之相闞性。 细胞素間白素-6(1卜6)於敗血病中所扮演的角色並不 明瞭且眾說紛云。有些敗血病患者發現血清中1丨-6含量增 加（哈克（Hack)等人，Blood L1 (1989), 1704-1710) Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 華格（Waage)曾說明细胞素11-6及11-8濃度與休克嚴重 性之相醑性，但不論其單獨或與TNF組合，就死亡率而言 *對休克徵候之發展卻沒有影響（華格之”腫痼壊死因子 ”，B.包德勒钃韉，紐約拉文出版社，1992年，P. 275-283 (Waage in "Tuior Mecrosis Factors", ed. B. Beutler, Raven Press, New York, 1992, p. 275 -283 ) 〇 有些科學家認為11-6對敗血性休克具有有利之影響•因 為丨丨-6依負踴饋授制作用抑制LPS所誘發之TNF生產（李 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403656 at _B7____ 五、發明説明（4) - 本發明係有鼷抗THF抗體於治療血清間白素-6含量增加 之病症上之用途。 已知腫瘤壞死因子（THF) —詞包括二種细胞毒性因子（ TNF-α與TNF-/8) ·此等因子主要由活化之淋巴球及軍核 细胞產生。 EP 260 610曾揭示例如：抗-TNF抗體，據稱可用於與血 中THF濃度提高有醑之病變，如：敗血性休克、排斥移植 物、過敏、自嫌免疫疾病、休克肺、凝血陣礙、或發炎性 册骼疾病•使TNF不活化。 患者《內之Μ血清間白素含量增加為特性之病症實例為 移植後遺症、自體免疫疾病及特定言之某些種類之敗血病 Ο 敢血病在翳學教科害中之定義為细菌性病原菌自病竃開 始進入血流中，誘發許多主觀及客観病理症狀之路床通稱 名飼。此外尚發現•臨床病症可能»病原菌種類、身體之 反應性、原發之病《及所涉及器官之變化等廣泛地變化（ 史都等人，”内科醫學"，第13版，第570頁，司圖加特市 谷斯塔费雪出版社* 1984年（Stur· et al·.， "Grundbegriffe der Inneren Medizin" 13th edition, page 570, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1984) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )° 許多種细胞素曾被認為涉及敗血病之複雜病理生理病變 。根據勖物寊驗數據（包特勒（Beutler)等人，Science (1985) 869-871) * TNF特別在敗血性休克中扮演重 本紙張尺度適用中阈囤家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

重要的角色。 此點最後導致臨床上研究使用抗-THF抗II治療敗血病患 者。 在最近公開之多中心II期研究中，使用老鼠單株抗 -TNF抗體治療嚴重敗血病，然而已發現，以抗體治療後之 存活率而言，餺族群（80位患者 > 並未受益。由存活櫬率 來看，似乎僅血液循環中TNF濃度提高之患者，因接受高 劑董抗-THF抗體投藥而受益（C. J.費雪（Fisher)等人 * 加護験學（Critical Care Medicine)，第 21卷，No. 3，ρ· 318-327, 1993)。此外，此實驗中並探討血漿中 ΤΝΡ與I 1-6含量之相闞性。 细胞素間白素-6(1卜6)於敗血病中所扮演的角色並不 明瞭且眾說紛云。有些敗血病患者發現血清中1丨-6含量增 加（哈克（Hack)等人，Blood L1 (1989), 1704-1710) Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 華格（Waage)曾說明细胞素11-6及11-8濃度與休克嚴重 性之相醑性，但不論其單獨或與TNF組合，就死亡率而言 *對休克徵候之發展卻沒有影響（華格之”腫痼壊死因子 ”，B.包德勒钃韉，紐約拉文出版社，1992年，P. 275-283 (Waage in "Tuior Mecrosis Factors", ed. B. Beutler, Raven Press, New York, 1992, p. 275 -283 ) 〇 有些科學家認為11-6對敗血性休克具有有利之影響•因 為丨丨-6依負踴饋授制作用抑制LPS所誘發之TNF生產（李 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（3 A7 B7 桕特（Libert)等人· ”腫瘸壊死因子：分子與细胞生物 學及睡床相«性"，W.菲爾钂梅，巴塞市卡格出版社· 1 9 9 3 年，p . 1 2 6 -1 31 (L i b e r t e t a 1 . i n " T u in 〇 r* Necrosis Factor: Molecular and Cellular Biology and Clinical Relevance", ed. W. Fiers, Kapgep, Basel, 1993, p. 126-131 ) 〇 吾等現已驚人地發現，THF拮抗繭特別成功地用為治療 Μ血清間白素-6含ft增加為特性之病症之藥物。 根據本發明使用THF拮抗劑治療敗血病特別成功•例如 :當治療之初11-6含量為500微微克/ .毫升之敗血病患者 接受治療時，其死亡率顬著下降。而血清11-6含最离於 1000撖微克/亳升之患者接受根據本發明治療後•受益情 形特別佳。 血清11-6平均含量至少比健康者之生理血淸含量增加 10倍。 已發現敗血病患者之血淸II-6濃度至高可達健摩者含量 之 20,000倍。 "正常” 11-6血淸含ft通常低於檢拥限值•可能醣所採 用之分析条统稍有差異。然而其最高值為20微撖克/奄升 請 先 閲 讀 背 之 注

I 裝 訂 Λ 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 血清11-6滬度可利用一般檢拥法如：RIΑ或ELISA拥定 。一種極合適之檢测系統為由美奇尼斯公司（Medgenix) 供應之 I 1-6-EASIA。 II-6濃度亦可利用活性分析法測定♦其中例如：分析 本紙張尺度適用中闽國家橾华（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4036^6 A7 B7 五、發明説明（4 ·) - C-反應性蛋白質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合逋之TNF拮抗劑為抗-TNF抗Μ，TNF受體及其可溶性 片段· TNF结合蛋白質或彼等可與THF受體結合但無TNF 活性之THF衍生物。此等THF括抗劑之特性為可捕捉已形 成之THF ，且不會使之接觸到THF受體或與TNF競爭受體 〇 然而·可防止THF形成或釋出之TNF拮抗劑亦瑭合根據 本發明之用途。此等物霣抑制例如：TNF基因表現或由前 體型釋出THF 。 這種TNF-拮抗劑活性已說明於例如：黄瞟呤素衍生物、 糖皮質激素、前列胨素Ε2、沙利寶 (thalidoiide)、閬 白素-4、間白素-10 、粒性細胞一剌激性因子（G-CSF)、 環孢素及<x -抗胰蛋白_。因此*此類化合物亦*合作為 TNF拮抗劑。 抗-TNF抗》特別逋用於根據本發明。 逋用於根據本發明之抗-THF抗髓係巳知者（EP 260 610 • EP 351 789，EP 218 868)。可使用多株及單株抗體。 此外，THF-结合性抗體片段如：Fab或F(ab’）2片段或單 鍵Fv片段亦逋用。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 此外•人類化或人類抗-THF抗體或其TNF-结合性片段亦 極逋合•因為此等分子不會使人類患者出現任何抗小白鼠 抗原性。 亦可使用各種不同抗-TNF抗體之混合物或抗-TNF抗體與 TNF受體片段之混合物作為活性物質。 —7 — 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403656_；2_ 五、發明説明（5 ·) - 本發明包括轚藥姐合物，其中除了無毒性、惰性、《藥 上合逋之載體外，尚包括抗-TNF抗賭•及此等姐合物之生 產方法。 抗-TNF抗髓係依生物技術上生產活性物質常用之方法調 配*通常配成液«調配物或冷凍乾燥物（參見例如：哈格 氏製藥手冊（Hagers Handbuch der pharBazeutischen Praxis)，第2 卷，第5 版，1991年 * p. 720， ISBH 3-540-52459-2 )。上述»藥姐合物係依習知方法生產· 例如：由（一種或多種）活性物質與（一種或多種）載劑 混合。 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常*已證實埋用於根據本發明之（一種或多種）活性 物質之有利投藥總最為每24小時約0.1至約1000 ·最好 0.1至10奄克/公斤，若遘當時* Μ分成數次分開劑簷或 連績灌流形式投式•且若遘當時，持鑛數天之治療期· Κ 達到最嫌结果。投藥方式可為經靜脈內短暫地灌流單一劑 置或Μ—天劑量持績長時間灌流24小時。單一爾量最好包 含約0.1至約10«克/公斤«重之（一種或多種）活性物 質。然而，必g時可傾離上述劑量，端賴待治療之患者之 年龄與體型及基本病變之性質與嚴重性、姐合物型態與蕖 物投與塱態、及投第持續時間與間隔等而定。下列實例進 一步說明本發明。 g例 Μ老鼠抗-TNF抗«片段（F(abM2)治療敗血病患者 於多中心豳床研究中•使用各種不同劑量之抗-THF抗體 —8 — 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印製 403656 $ 五、發明説明（6、） .. 片段或安慰劑治療一共122位敗血病患者。 所進行之四種翳療法相異處僅在於單一劑量抗-THF抗體 片段之含量不同。其係0.1奄克/公斤鱷里，〇.3毫克/ 公斤腰重或1.0奄克/公斤體簠。第四姐患者接受》假療 法”（安慰劑）供對照用。患者係隨機分配成使用抗 -THF抗雅片段之四種療法之一。上述療法除了敗血病患者 之標準療法外，於診斷後（=符合實驗欏準者），每間隔 8小時投與短暫灌流共9次（即進行3天）。此實驗共有 122位患者參與，3 4位分配在0.1奄克/公斤劑量姐· 30位分配在0.3奄克/公斤劑悬姐· 29位在1 .〇毫克/公 斤繭量姐，及29位為安慰劑姐。 療法開始之前· 122位中有119位患者可测得I丨-6血濟 濃度。36位之11-6血清濃度>1000微微克/ ¾升，83位 <1000微微克/亳升。 ^ ·1Α出示各種不同處理姐（安慰劑，0.1 ，0.3及1.0 毫克抗體/公斤體里）中* 1丨-6>1000撖撖克/毫升之族 群之死亡率。 圖1Β出示各種不同處理姐（安慰劑，0.1 ，0.3及1.0

毫克抗體/公斤體重）中· 11-6<1000微微克/奄升之族 群之死亡率。J 11-6> 1000微微克/奄升之患者中*當以抗-TKF抗«片 段治療時，死亡率會《劑董增加而下降，由80.0Χ (安慰 劑姐）降至36.U ( 1.0奄克/公斤抗體）（’圔1Α)。 II-6<1000嫌微克/亳升之患者中* Μ抗-THF抗體片段 —9 — 本紙張尺度適用中國國家懔準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------.—裝------訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403656 A7 B7 五、 發明説明（-7 治療時並不會降低死亡率，反之卻稍提高（安慰劑姐 30.455 ·相對地1.0 «克/公斤之抗體姐則為38.9X)(匿 1B) 〇 此睡床實驗结果清楚地證實僅當敗血病患者之血淸 11-6>1000微微克/毫升含量時，方可使用抗-THF抗體成 功地治療嚴重之敗血病；而對血淸11-6微微克/奄升含量 之患者之治療劑不成功，且有時候甚至出現反效果。 ----------彳裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 經濟部中央樣準局員工消費合作社印¾ 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 - 第84100744^專利由謫案 a. ：r S 40;决〇5^气和丨範潭I修正本（85年3月) 申貪專利範圍 公告木 3 . 4 > «Νέ療，特徴為間白素-6血濟含量垄少高於健康自願 告索ί|ί血清含量10倍以上病症之Β藥組合物，其包含 :.τνΜ抗劑。 申猜專利範圍第1項之》槩組合物 -6血清含量係500撤微克/¾升或更多。 根據申請專利範園第1項之B蕖組合物 -6血清含量係10 00微微克/«升或更多。 根據申請專利範園第1至3項中任一項之醫蕖組合物 其中THF拮抗劑係單株抗體。 根據申請專利範圔第1至3項中任一項之醫蕖組合物 其中THF拮抗覿係人類或人類化抗體。 其中間白素 其中間白素 . 裝 I 订 ~~ I-~:咏.>.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 i張 -紙 本 標 家 國 國 中一用 適 I釐 公 A8 B8 C8 D8 - 第84100744^專利由謫案 a. ：r S 40;决〇5^气和丨範潭I修正本（85年3月) 申貪專利範圍 公告木 3 . 4 > «Νέ療，特徴為間白素-6血濟含量垄少高於健康自願 告索ί|ί血清含量10倍以上病症之Β藥組合物，其包含 :.τνΜ抗劑。 申猜專利範圍第1項之》槩組合物 -6血清含量係500撤微克/¾升或更多。 根據申請專利範園第1項之B蕖組合物 -6血清含量係10 00微微克/«升或更多。 根據申請專利範園第1至3項中任一項之醫蕖組合物 其中THF拮抗劑係單株抗體。 根據申請專利範圔第1至3項中任一項之醫蕖組合物 其中THF拮抗覿係人類或人類化抗體。 其中間白素 其中間白素 . 裝 I 订 ~~ I-~:咏.>.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 i張 -紙 本 標 家 國 國 中一用 適 I釐 公