JP4928079B2 - 慢性組織移植片拒絶を阻害するためのジアミド誘導体の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2002年11月21日出願の米国仮出願第60/428,332号の利益を主張し、米国仮出願第60/428,332号の全体の教示が本明細書中に参考として援用される。
急性移植片拒絶の管理における改善は、その手順に続く最初の一年間の移植片の向上された生存において見られるように、過去30年にわたって存在してきた。しかしながら、長期の器官生存についての半減期は改善されておらず、約50%の移植片のみが10年後に機能的である。慢性移植片拒絶は、急性移植片拒絶とは対照的に、大多数の移植片の機能不全に対する原因である。
新しい範疇の、慢性移植片拒絶を阻害することにおいて有効な化合物が、ここで見出され、本明細書中で開示される。1つの実施例においては、慢性拒絶の組織病理学的な証拠は、2つのマウスモデルにおいて、以下に示される化合物1により阻害された。第1のモデルにおいては、手術後8週間のレシピエントマウスにおける、完全にMHCクラスII不適合の移植された心臓の慢性拒絶は、手術に続く2週間の間、一日あたり、1kgあたり75mgの化合物1:
本明細書中で開示されるのは、レシピエント被験体において、移植された組織の拒絶を処置(防止、阻害または抑制)する方法である。本方法は、慢性の移植片拒絶を処置(防止、阻害または抑制)することにおいて特に有効である。必要に応じて、本開示される方法はまた、急性移植片拒絶を処置(防止、阻害または抑制)するためにも用いられ得る。
a)R1は、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基である。
R12は、NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R13は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;そして
各々のR14は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R15およびR16は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは非置換のアラルキルから選択されるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルである。
(実施例1 第1マウスモデルにおける、化合物1を用いる慢性移植片拒絶の抑制)
化合物1の、マウスモデルにおける慢性移植片拒絶を阻害する能力を試験した。特に、ドナーであるB6.C−H2bm12マウスからの心臓をC57/BL6レシピエントマウス(MHC II不適合)に、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736(これらの全体の教示が、本明細書中で参考として援用される)に記載の標準のプロトコルを用いて移植した。手術後、そのマウスを、各々のグループに7匹ずつ、次の処置グループに分けた:
グループIは、非処置の対照グループであった。
以前(Hancock,W.W.ら、1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967およびYuanら、Transplantation 73:1736)に記載されたように、CD154遮断によって急性の同種移植片拒絶を防止した、マウスの異型同種異系心臓移植片モデルにおいて、化合物1の、慢性移植片拒絶を阻害する能力を試験した。簡単には、このモデルは十分に不適合の心臓同種移植片(C57/BL6ドナー対Balb/Cレシピエント)からなる。無処置では、急性拒絶は、すべての移植片レシピエントにおいて、手術後10日以内に発生した一方で、化合物1単独での処置は、移植片生存における約20日までの統計的に有意な拡大を生じた。急性拒絶が、一度だけの250μg用量の抗CD154(抗CD40リガンド)モノクローナル抗体を投与することにより遮断される第3のグループを確立し、(その移植された心臓の収縮の停止により証明されるように)急性拒絶が、約50%のレシピエント動物において発生した。重要なことに、急性拒絶を示さなかったその残りの50%のレシピエントは、拡大された時間(100日よりも長い)の間、機能的な移植片を保持した。手術後100日目のこの処置グループの移植された心臓の組織学的な検査は、上記慢性拒絶プロセスの3つの主要な際だった特徴を示す。これらの特徴としては、心臓動脈の完全なアテローム性動脈硬化症遮断、細胞炎症(心筋自体への免疫細胞浸潤)、および心臓実質の線維性の瘢痕が挙げられる。その心臓を、組織病理学的な評点に供した。その組織病理学的な評点(0〜5にわたり、慢性拒絶によって促進されるアテローム性動脈硬化症の重篤さを示し、0は正常な血管であり、そして5は完全に閉塞された血管である)を図2に示す。従って、このモデルへの抗CD154の添加は、急性拒絶が管理され(この場合、抗CD154モノクローナル抗体を用いて)、その結果慢性拒絶の病状が観察され得るという点で、ヒトの移植片の臨床的な状態に所定の類似点を提供する。抗CD154(急性拒絶を遮断するために、手術直後に一度だけの用量として与えられる)を受けた第2のグループの動物への化合物1の添加(毎日1kgあたり75mg、手術後14日間、皮下)は、手術後100日より長い間、100%の移植片レシピエント動物において、急性拒絶の顕著な欠如を生じた。上記の慢性移植片拒絶の3つの指標のすべてについての上記移植された心臓の組織学的な評価は、上記移植片の慢性拒絶のすべての指標の劇的な阻害を示した。これらの心臓に対する組織病理学的な評点をまた図2に示す。図2中の評点の比較は、化合物1で処置された動物が、化合物1で処置されなかった動物と比較して、慢性拒絶の劇的な減少を有することを示す。
マウスモデルにおいて、化合物1の、移植片拒絶を阻害する能力を試験した。特に、Hancock,W.W.ら、「Costimulatory function and expression of CD40 ligand,CD80 and CD86 in vascularized murine cardiac allograft rejection」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)に記載の標準のプロトコルを用いて、C57/BL6マウスからの心臓をBalb/cレシピエントマウス(全MHCが不適合)に移植した。手術後、上記マウスを次の処置グループに分けた:
グループIは非処置の対照グループである。
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