PL186123B1 - Zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-Trp - Google Patents
Zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-TrpInfo
- Publication number
- PL186123B1 PL186123B1 PL96326149A PL32614996A PL186123B1 PL 186123 B1 PL186123 B1 PL 186123B1 PL 96326149 A PL96326149 A PL 96326149A PL 32614996 A PL32614996 A PL 32614996A PL 186123 B1 PL186123 B1 PL 186123B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- medicament
- glu
- trp
- neovascularization
- Prior art date
Links
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 108010014252 thymogen Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229920005565 cyclic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 3
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000022006 malignant tumor of meninges Diseases 0.000 claims 1
- 206010044285 tracheal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 5
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 5
- -1 e.g. Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 3
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 238000009112 empiric therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003819 basic metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037086 body physiology Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000002615 fibrolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 208000024363 trachea neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013706 tumor of meninges Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-Trp, cyklicznej postaci tego dipeptydu i liniowego lub cyklicznego polimeru tego dipeptydu o nie wiecej niz 20 aminokwasach oraz ich far- maceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego zwiazanego z neounaczynieniem. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-Trp i jego pochodnych do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego związanego z neounaczynieniem.
Neounaczynienie, powstawanie nowych naczyń krwionośnych, jest inicjowane we wczesnym etapie embriogenezy, a także podczas gojenia się ran, przebudowy tkanek i prawdopodobnie podczas normalnego zachowania układu naczyniowego. Do procesów zachodzących podczas neounaczyniania należą co najmniej uaktywnianie komórek śródbłonka i perycytów; degradacja blaszki podstawnej naczyniówki; migracja i proliferacja komórek śródbłonka i perycytów; tworzenie się światła nowego naczynia włosowatego; pojawianie się perycytów wokół nowych naczyń; rozwój nowej blaszki podstawnej naczyniówki; powstawanie pętli włośniczki; kontynuowanie inwolucji z różnicowaniem się nowych naczyń; powstawanie siatki naczyń włosowatych; oraz, ostatecznie, organizowanie się siatki w większe mikronaczynia.
Wiadomo, że pewne cytokiny, takie jak interleukina-12 (IL-12), transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β), interferon-α (IFN-α) i czynnik płytkowy 4 (PF-4), wykazują działanie hamujące neounaczynienie. Jednakże doświadczenia kliniczne z terapią cytokinową dały problematyczne wyniki z uwagi na toksyczność pewnych związków tego typu.
Istnieje szereg stanów patologicznych, w których angiogeneza odgrywa ogólną rolę lub uczestniczy bezpośrednio w różnych następstwach choroby. Należą do nich np. neounaczynienie guzów nowotworowych; powstawanie naczyniaków krwionośnych; neounaczynienie związane z różnymi chorobami wątroby; angiogenna dysfunkcja związana z nadmiarem hormonu; neonaczyniowe następstwa cukrzycy; neonaczyniowe następstwa nadciśnienia; neounaczynienie w następstwie wyzdrowienia po udarze mózgowo-naczyniowym; neounaczynienie spowodowane urazem głowy; neounaczynienie przy przewlekłym zakażeniu wątroby; restenoza po plastyce naczyń; oraz neounaczynienie spowodowane urazem termicznym wysokotemperaturowym lub niskotemperaturowym.
Jakkolwiek angiogeneza jest niewątpliwie niezbędna do utrzymania zdrowego układu naczyniowego, w medycynie klinicznej pożądany byłby lek umożliwiający realizację nietoksycznego sposobu leczenia dla przejściowego hamowania neounaczynienia, np. wywołującego przejściową angiostazę.
W WO 95/03067 ujawniono preparat farmaceutyczny do wywoływania podwyższonego stanu odporności komórkowej lub humoralnej przeciw drobnoustrojom, zawierający L-Glu-L-Trp. Wiadomo także, że L-Glu-L-Trp pobudza powstawanie komórek odpornościowych oraz doprowadza ich liczbę do normalnego stanu w warunkach niedoboru odporności (patrz np. WO 89/06134, WO 92/17191 i WO 93/08815).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że dipeptyd L-Glu-L-Trp wykazuje również działanie angiostatyczne niezależnie od działania w warunkach niedoboru odporności. Wyniki badań in vitro wykazały, że w niskim stężeniu dipeptyd L-Glu-L-Trp hamuje neounaczynienie błon kośmówkowo-omoczniowych kurcząt podczas embriogenezy. W badaniach na zwierzętach L-Glu-L-Trp hamuje neounaczynienie nowotworu płuc Lewisa po śródskómym wstrzyknięciu myszy C57/BL/6 oraz hamuje wzrost mięsaka 180 u myszy Swiss-Webster·.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania dipeptydu L-Glu-L-Trp, cyklicznej postaci tego dipeptydu i liniowego lub cyklicznego polimeru tego dipeptydu o nie więcej niż 20 aminokwasach oraz ich farmacetycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego związanego z neounaczynieniem.
Zgodnie z wynalazkiem korzystynie stosuje się dipeptyd L-Glu-L-Trp.
186 123
Korzystnie dipeptyd L-Glu-L-Trp, jego pochodne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego, którym jest naczyniak krwionośny.
Korzystnie dipeptyd L-Glu-L-Trp, jego pochodne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego, którym jest unaczyniony nowotwór złośliwy lub unaczyniony nowotwór łagodny.
Korzystnie dipeptyd L-Glu-L-Trp, jego pochodne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego, którym jest neounaczynienie w następstwie wyzdrowienia po udarze mózgowo-naczyniowym; neounaczynienie spowodowane urazem głowy; restenoza po plastyce naczyń; oraz neounaczynienie spowodowane urazem termicznym wysokotemperaturowym lub niskotemperaturowym.
Korzystnie dipeptyd L-Glu-L-Trp, jego pochodne i ich farmaceutycznie dopuszczalnne sole stosuje się do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego, którym jest neounaczynienie związane z wywołanym przez substancję neounaczynieniem wątroby, angiogenna dysfunkcja związana z nadmiarem hormonu; neonaczyniowe następstwa cukrzycy; neonaczyniowe następstwa nadciśnienia lub przewlekłe zakażenie wątroby.
Korzystnie wytwarza się lek zawierający dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli w ilości odpowiadającej dawce od około 0,5 pg/kg masy ciała do około 1 mg/kg masy ciała.
Korzystnie wytwarza się lek zawierający dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli w ilości odpowiadającej dawce od około 1-50 (ug/kg masy ciała.
Korzystnie lek jest przeznaczony do podawania codziennie przez okres od 1 dnia do około 30 dni.
Korzystnie lek jest przeznaczony do podawania domięśniowego lub donosowego.
Korzystnie lek ma postać roztworu iniekcyjnego zawierającego 0,001 - 0,01% dipeptydu L-Glu-L-Trp lub jego pochodnej ewentualnie w postaci soli, a zwłaszcza L-Glu-L-Trp.
Zazwyczaj lek jest jednostkową postacią dawkowaną stanowiącą tabletkę, czopek, kapsułkę, błonę na oko, preparat do inhalacji, preparat do rozpylania na śluzówkę, krople do nosa, krople do oczu, pastę do zębów, maść lub krem z podłożem rozpuszczalnym w wodzie.
W szczególności jednostkowa postać dawkowana zawiera zasadniczo 0,01 mg dipeptydu L-Glu-L-Trp lub jego pochodnej ewentualnie w postaci soli.
Lek może być przeznaczony do podawania wraz z lekiem naczyniowoczynnym, takim jak inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) lub otwieracz kanałów potasowych (PCO).
Lek może być przeznaczony do podawania wraz ze środkiem chemioterapeutycznym.
Lek może być przeznaczony do podawnia osobnikowi nieupośledzonemu odpomościowo.
W szczególności lek można stosować do leczenia nowotworu, którym jest nowotwór opon, nowotwór wewnątrzmózgowy, mięsak, kostniakomięsak, nowotwór przełyku lub nowotwór tchawicy.
Lek można stosować zwłaszcza do leczenia neonaczyniowego następstwa cukrzycy, którym jest środkowa surowicza chorioretynopatia.
Lek można stosować szczególnie do leczenia nowotworu, którym jest mięsak Lewisa lub mięsak Kaposiego.
Lek zazwyczaj stosuje się w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia osobnika ze stanem patologicznym związanym z neounaczynieniem, zwłaszcza przez podawanie temu osobnikowi preparatu farmaceutycznego zawierającego wyżej określoną substancję czynną w ilości skutecznie hamującej neounaczynienie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Do stanów patologicznych związanych z neounaczynieniem należą w szczególności naczyniaki krwionośne; unaczynione złośliwe i łagodne nowotwory, takie jak nowotwory opon
186 123 mózgowych, nowotwory wewnątrzmózgowe, mięsaki, kostniakomięsaki, nowotwory tkanki miękkiej, np. przełyku i tchawicy; wywołane przez substancję neounaczynienie, w tym wywołane wtórnie po nadużyciu leku, alkoholu lub innej substancji; dysfunkcja związana z nadmiarem hormonu, np. estrogenu; neounaczyniowe następstwa cukrzycy, takie środkowa surowicza chorioretynopatia; neonaczyniowe następstwa nadciśnienia; neounaczynienie w następstwie wyzdrowienia po udarze mózgowo-naczyniowym; neounaczynienie spowodowane urazem głowy; przewlekłe zakażenie wątroby (np. przewlekłe zapalenie wątroby); restenoza po plastyce naczyń; oraz neounaczynienie spowodowane urazem termicznym wysokotemperaturowym lub niskotemperaturowym, takim jak oparzenia lub odmrożenia. Dipeptyd wykazuje taką aktywność zarówno w przypadku osobników ze zdrowymi układami odpornościowymi, czyli bez upośledzenia odporności, jak i u osobników z upośledzeniem odporności.
Do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia stanów związanych z neounaczynianiem można też stosować związki o wzorze R'-Glu-Trp-R, stanowiące produkty derywatyzacji dipeptydu w wyniku kowalencyjnego przyłączenia odpowiedniej grupy R' i/lub R”. Należą do nich np. farmaceutycznie dopuszczalne sole dipeptydu, amidy, imidy, estry, bezwodniki, etery, estry metylo- lub etylo-alkilowe, pochodne alkilowe, arylowe lub mieszane alkilo/arylowe o masie cząsteczkowej poniżej około 5000 daltonów lub poniżej 1000 daltonów, multimeryczne lub cykliczne odmiany dipeptydu oraz peptydy zawierające mniej niż około 20 aminokwasów lub mniej niż około 10 aminokwasów, zawierające glu-trp w sekwencji aminokwasów. Do reprezentatywnych przykładów należą HEW, EWEW, GEW, EWKHG, EWKKHG, EW-NH-NH-GHK-NH2, Ac-L-Glu-L-Trp-OH, Suc-EW, Cpr-EW, But-EW, RKEWY, RKEW, KEWY, KEW i pEW.
Można stosować także analogi związku o wzorze R'-Glu-Trp-R, w których D-aminokwasy są zastąpione L-aminokwasami, takie jak L-Glu-D-Trp, D-Glu-L-Trp lub D-Glu-D-Trp, a także analogi tryptofanu, takie jak 5-hydroksytryptamina, kwas 5-hydroksyindolooctowy oraz analogi pirolu, w których atom azotu w pierścieniu pirolowym jest zastąpiony atomem węgla.
Dipeptyd L-Glu-L-Trp to obecnie najkorzystniejszy związek. W opisie L-Glu-L-Trp jest również określany wymiennie jako „EW” i „dipeptyd EW”, z zastosowaniem jednoliterowej konwencji, przy czym pierwszy określony aminokwas zawiera koniec aminowy, a ostatni określony aminokwas zawiera koniec karboksylowy.
Stosowane tu określenie „neounaczynienie” oznacza tworzenie się nowych naczyń krwionośnych. Proces, w którym powstają nowe naczynia krwionośne, może obejmować procesy uaktywniania komórek śródbłonka i perycytów; degradację blaszki podstawnej naczyniówki; migrację i proliferację (czyli podział komórek) komórek śródbłonka i perycytów/ tworzenie się światła nowego naczynia włosowatego; pojawianie się perycytów wokół nowych naczyń; rozwój nowej blaszki podstawnej naczyniówki; powstawanie pętli włośniczki; kontynuowanie inwolucji z różnicowaniem się nowych naczyń; powstawanie siatki naczyń włosowatych; oraz, ostatecznie, organizowanie się siatki w większe mikronaczynia. W niniejszym opisie proces proliferacji komórek śródbłonka, np. w pączku naczyniowym, określany jest jako „angiogeneza” i związany jest z neounaczynieniem stanowiąc jego podproces. Reprezentatywne kliniczne objawy diagnostyczne chorób zostały sklasyfikowane i skodowane (patrz np. International Classification of Diseases, ICD-9-CM, Washington, D.C., 1989). Reprezentatywne objawy neounaczynienia obejmują (lecz nie wyłącznie) dane zgromadzone w angiogramach, obrazach CAT i sonogramach, a także badania wzrokowe z wykorzystaniem metod endoskopowych i/lub kapilaroskopowych.
Określenia „angiostaza”, „angiostatyczny” i „hamowanie neounaczynienia” oznaczj% że szybkość lub stopień neounaczynienia w tkance po leczeniu zmniejszają się w porównaniu z wartościami i przed leczeniem. Angiostazę można określić wykorzystując wymienione powyżej laboratoryjne lub kliniczne wskaźniki nasilenia choroby. Angiostaza może obejmować hamowanie jedńego lub więcej podprocesów zachodzących podczas neounaczyniania, np. proliferacji lub migracji komórek śródbłonka lub komórek naczyniowych mięśni gładkich.
186 123
Określenie „stan patologiczny związany z neounaczynieniem” odnosi się do stanu patologicznego, którego składnik stanowi neounaczynienie lub jego ryzyko. Obejmuje ono, bez jakichkolwiek ograniczeń, patologie, w których neounaczynienie stanowi patologię podstawową, takie jak naczyniaki krwionośne; patologie, w których neounaczynienie nie stanowi patologii podstawowej, lecz przyczynia się do niej, takie jak neounaczynienie nowotworów; oraz patologie, w których neounaczynienie jest następstwem choroby podstawowej, takie jak środkowa surowicza chorioretynopatia u cukrzyków.
Określenie „osobnik” odnosi się do ssaka, w tym do ludzi i naczelnych nie będących ludźmi, zwierząt domowych i zwierząt hodowlanych, zwierząt futerkowych itp., np. kotów, gryzoni, ptaków, koni, krów, świń, ryb itp. Wynalazek umożliwia realizację sposobów terapeutycznego i zapobiegawczego leczenia potrzebujących tego osobników.
Określenie „upośledzenie odporności” odnosi się do osobnika o niższej od normalnej liczbie jednego lub więcej typów komórek odpornościowych, takich jak komórki NK, T-limfocyty T4 i T8, B-limfocyty lub fagocyty, oznaczanej na podstawie typowych klinicznych wskaźników diagnostycznych. Obejmuje ono także osobników o osłabionym działaniu komórek odpornościowych, określonym na podstawie znanego badania funkcjonowania takich komórek, np. wytwarzania immunoglobulin, chemotaksji, mieszanej reakcji leukocytowej lub w teście opóźnionej nadwrażliwości. U osobników z upośledzeniem odporności często występują niezwykłe lub nieoczekiwane zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
„Polipeptyd” oznacza szeregowy układ aminokwasów zawierający od ponad 16 do wielu setek aminokwasów, np. białko.
Określenie „nienormalny” odnosi się do laboratoryjnych oznak neounaczynienia poza zakresem wartości rejestrowanych u zdrowych osobników.
Określenie „unormowany” odnosi się do zmian w laboratoryjnych lub klinicznych wskaźnikach neounaczynienia, które po leczeniu powróciło, do normalnego zakresu wielkości rejestrowanych u zdrowych osobników. Osobnik bez defektu naczyniowego oraz bez znanego niedoboru w jakimkolwiek układzie koagulacyjnym, fibrolitycznym lub naczyniowym, określany jest wymiennie w opisie jako „osobnik normalny”.
Określenia „modulator” i „modulowanie” odnoszą się do środka i sposobu zmniejszania neounaczynienia lub angiogenezy u osobnika normalnego lub z upośledzeniem.
Leczenie z użyciem dipeptydu lub jego pochodnej ewentualnie, w postaci soli oznacza sposób dostarczania potrzebującemu tego osobnikowi odpowiedniego preparatu farmaceutycznego w celu wywołania zmniejszenia szybkości lub zakresu neounaczynienia lub angiogenezy.
Preparat farmaceutyczny podaje się pacjentowi choremu na raka w ilości i przez okres czasu wystarczający do zmniejszenia jednego lub większej liczby klinicznych lub laboratoryjnych objawów neounaczynienia lub angiogenezy, osiągając dzięki temu poprawę stanu klinicznego leczonego w ten sposób pacjenta. Sposób ten zmniejsza neounaczynienie w nowotworze hamując dopływ krwi do nowotworu, a zatem i hamując wzrost nowotworu.
Zgodnie z korzystnym trybem leczenia osobnikowi podaje się dawki od około 0,5 pg do około 1 mg/kg masy ciała dziennie przez okres od 1 dnia do około 30 dni. Korzystnie dawkę podaje jako pojedynczą dzienną dawkę domięśniową preparatu farmaceutycznego (domięśniowo), albo jako pojedynczą dzienną dawkę donosową (donosowo). Dawkę korzystnie podaje się stosując sterylny roztwór do iniekcji, do inhalacji, krople do nosa lub roztwór do rozpylania na śluzówkę, zawierający około 0,001 - 0,01% substancji czynnej. Preparatowi farmaceutycznemu można również nadawać formę jednostkowej postaci dawkowanej, np. tabletki, czopka, kapsułki, błony do nakładania na oko, albo do pasty lub maści, np. do pasty do zębów, maści do nanoszenia na skórę lub kremu na podłożu rozpuszczalnym w wodzie. Najkorzystniejsza jednostkowa postać dawkowana jest przeznaczona do dostarczania około 0,01 mg substancji czynnej.
186 123
Dipeptyd L-Glu-L-Trp, jego pochodne i ich sole są użyteczne w wielu profilaktycznych i terapeutycznych zastosowaniach w leczeniu stanów patofizjologicznych u ludzi i zwierząt domowych. Znajdują one zastosowanie w utrzymywaniu in vitro hodowli komórek śródbłonkowych i tkanek naczyniowych, co może mieć miejsce przed wykonaniem autoprzeszczepu lub przeszczepu alogenicznego. Utrzymywanie hodowli komórek śródbłonkowych lub hodowli tkanek naczyniowych in vitro polega na hodowaniu tkanek w pożywce zawierającej dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli. Zaletą jest utrzymywanie tkanki naczyniowej oraz ograniczenie zmian zapalnych powodowanych przez uszkodzenie tkanki podczas chirurgicznego jej usuwania i przechowywania w hodowli tkankowej.
W leczeniu zapobiegawczym preparaty zawierające dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli podaje się pacjentowi, u którego występuje podatność lub innego typu ryzyko rozwinięcia się neounaczynienia, np. po operacji, aby zapobiec neounaczynieniu nawrotowego nowotworu pierwotnego lub jego przerzutowych komórek. Określenie „zapobiegawczo skuteczna dawka” oznacza ilość wystarczającą do osiągnięcia działania angiostatycznego w tkance, przy czym ilość ta będzie zależna od stanu zdrowia i wagi pacjenta, z tym, że zazwyczaj będzie przypadać w zakresach podanych dla zastosowań terapeutycznych. Podawanie zapobiegawcze może być szczególnie pożądane w przypadku osobników, u których występuje ryzyko obejmujące w następstwie choroby neounaczynienie lub angiogenezę jako komplikację, np. w przypadku retynopatii cukrzycowej.
Wynalazek umożliwa realizację trybów stosowania terapeutycznego, zgodnie z którymi omawiany preparat farmaceutyczny podaje się sam lub w połączeniu z drugim środkiem farmaceutycznym, czyli stosuje się „terapię skojarzoną”. Do przykładowych terapii skojarzonych należą te, w których taki preparat podaje się z jednym lub większą liczbą antybiotyków, ze środkiem przeciwzapalnym lub ze związkami chemioterapeutycznymi. Takie preparaty można podawać w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, albo też oddzielnie, np. w różnym czasie albo w różnych strzykawkach lub tabletkach. Często takie preparaty stosuje się w skojarzonej terapii ze środkami przeciwzapalnymi, przeciwhistaminowymi, środkami chemioterapeutycznymi itp. Przykładowe leczenie skojarzone z użyciem takich preparatów może obejmować np. stosowanie powszechnie znanych środków przeciwzapalnych.
Przykładowe leczenie skojarzone z użyciem dipeptydu L-Glu-L-Trp lub jego pochodnej ewentualnie w postaci soli może również obejmować podawanie leku naczyniowoczynnego jako drugiego środka. Do przykładowych leków naczyniowoczynnych należą leki z grupy inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), otwieraczy kanałów potasowych (PCO) itp.
Do przykładowych terapii skojarzonych raka z użyciem dipeptydu lub jego pochodnych ewentualnie w postaci soli należy podawanie środka chemioterapeutycznego jako drugiego składnika. Leczenie za pomocą dipeptydu L-Glu-L-Trp lub jego pochodnej ewentualnie w postaci soli może być skuteczne w osłabianiu niepożądanych skutków ubocznych związanych z terapią kortykosteroidową, takich jak neounaczynienie. Przykładowe środki chemioterapeutyczne są dobrze znane.
Specjaliści praktycy będą ustalać czas podawania i dawkę tak, aby dostosować je do klinicznych objawów u pacjentów. Wiedza taka została zgromadzona w ciągu dziesięcioleci i jest przedstawiona w literaturze medycznej oraz w podręcznikach medycznych. Moment rozpoczęcia terapii skojarzonej lub z użyciem pojedynczego środka wybiera lekarz na podstawie osądu klinicznego.
Terapia empiryczna jest terapią przeznaczoną do leczenia najbardziej rozpowszechnionego lub prawdopodobnego czynnika sprawczego w oparciu o informacje historyczne, demograficzne i epidemiologiczne. Terapia empiryczna może często obejmować stosowanie wielu środków terapeutycznych dobranych tak, aby osiągnąć szeroki zakres możliwości terapeutycznych. Gdy dostępne są wyniki testów laboratoryjnych, dobór terapii można dostosować tak, aby skuteczniej leczyć chorobę, gdyż leczenie przyczynowe zespołów klinicznych bardzo często zapoczątkowuje się empirycznie. W przypadku konkretnego zespołu klinicznego należy raczej sprawdzić nową metodę terapeutyczną.
186 123
Przy opracowywaniu leków farmaceutycznych w badaniach przedklinicznych terapii ocenia się wpływ terapii w odniesieniu nie tylko do jednego stanu, ale w odniesieniu do wielu interesujących czynników lub stanów. Wyniki różnych (czasami niejednoznacznych) badań rozważa się w aspekcie korzyści i zagrożeń konkretnej terapii w oparciu o wiedzę medyczną zagrożeń związanych z konkretną chorobą.
Wiadomo, że nie wszyscy pacjenci z danym zespołem zostaną wyleczeni w wyniku pojedynczej terapii, z tym, że może istnieć podgrupa pacjentów, w przypadku której terapia przynosi dodatnie i korzystne wyniki. Przykłady zespołów klinicznych, w przypadku których terapie z użyciem opisanych środków mogą przynieść korzystne rezultaty, podano poniżej.
Środki farmaceutyczne zawierające dipeptyd lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli jako substancję czynną są przeznaczone do podawania pozajelitowego, miejscowego, podskórnego, domięśniowego, dooponowego, doustnego, donosowego, dootrzewnowego lub miejscowego (np. na skórę jako krem), zapobiegawczo i/lub leczniczo. Korzystnie środki te podaje się pozajelitowe, domięśniowo lub donosowo. Zaletą tych środków jest to, że zapewniają one pożądane działanie przy bardzo niskim poziomie dawki bez działania toksycznego. Zatem celem terapii w ostrych przypadkach może być szybkie zwiększenie stężenia substancji czynnej w tkance, np. w wyniku wielkoobjętościowej dożylnej iniekcji lub infuzji. W innych przypadkach pożądane może być wprowadzanie substancji czynnej w dłuższym okresie czasu.
Środki farmaceutyczne można wytwarzać w sposób umożliwiający wchłanianie przez krwioobieg. Środki zawierające wyżej określoną substancję czynną są modulatorami naczyniowymi wywołującymi zmiany na poziomie komórkowym, które z kolei wywołują takie zmiany w procesach komórkowych, które nie sąjuż zależne od . obecności środka. Zaobserwowano, że działanie peptydu może trwać bardzo długo, np. przez tygodnie lub miesiące, pomimo tego, że degradacja peptydu przebiega raczej szybko, np. w ciągu 5 minut. Jakkolwiek dipeptyd i jego pochodne są rozpuszczalne w wodzie w niskim stężeniu, w którym są stosowane, to korzystnie stosuje się je w postaci soli z kwasami lub alkaliami, utworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami, np. z kwasem octowym, cytrynowym, maleinowym lub bursztynowym, albo jako sole sodowe, potasowe, amonowe lub cynkowe. Dobrze rozpuszczające się sole można również przeprowadzać w sole o mniejszej rozpuszczalności w płynach ustrojowych, np. w farmaceutycznie dopuszczalną. sól o umiarkowanej rozpuszczalności w wodzie, taką jak sól z kwasem taninowym lub kwasem z oleju palmowego, sprzęgać kowalencyjnie z większym nośnikiem w celu uzyskania preparatu zapewniającego uwalnianie w pewnym okresie czasu, albo wprowadzać do kapsułki zapewniającej uwalnianie w pewnym okresie czasu itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać peptydy w wolnej postaci lub w postaci rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak sól sodowa, potasowa, amonowa lub cynkowa. Zrozumiałe jest, że dipeptyd można podawać z innymi składnikami aktywnymi, które niezależnie wpływają na aktywność środka farmaceutycznego. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można dogodnie wytwarzać z użyciem np. dipeptydu L-Glu-L-Trp (lub jego agonisty) znanymi sposobami. Tak więc takie sole można wytworzyć np. działając na dipeptyd L-Glu-L-Trp wodnym roztworem pożądanego farmaceutycznie dopuszczalnego wodorotlenku metalu lub innego zasadowego związku metalu, a następnie odparowując uzyskany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze azotu. Można także roztwór dipeptydu L-Glu-L-Trp zmieszać z alkoholanem pożądanego metalu i uzyskany roztwór następnie odparować do sucha. Do farmaceutycznie dopuszczalnych wodorotlenków·'·, zasad i alkoholanów należą związki z odpowiednimi kationami obejmującymi (lecz nie wyłącznie) kation potasowy, sodowy, amonowy, wapniowy i magnezowy. Do innych reprezentatywnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, octan, szczawian, walerianian, oleinian, laurynian, boran, benzoesan, mleczan, fosforan, tosylan, cytrynian, maleinian, fumaran, bursztynian, winian itp.
18<ί 123
Do podawania pozajelitowego nadają się preparaty farmaceutyczne stanowiące roztwór substancji czynnej w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, korzystnie w nośniku wodnym. Można stosować różne nośniki wodne, np. wodę, buforowaną wodę, 0,4% roztwór soli, 0,3% roztwór glicyny itp., zawierający białka i/lub glikoproteiny w celu zwiększenia trwałości, takie jak albumina, lipoproteina, globulina itp. Takie środki można sterylizować powszechnie stosowanymi, dobrze znanymi metodami sterylizacji. Uzyskane wodne roztwory można pakować do stosowania albo sączyć w aseptycznych warunkach i liofilizować, przy czym liofilizowany preparat łączy się ze sterylnym wodnym roztworem przed użyciem. Środki farmaceutyczne mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze niezbędne dla dostosowania do warunków fizjologicznych, takie jak środki regulujące pH i buforujące, środki regulujące toniczność itp., np. octan sodu, mleczan sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek wapnia itp. Pożądane może być stabilizowanie substancji czynnej w celu zwiększenia jej trwałości podczas przechowywania oraz farmakokinetycznego okresu półtrwania. Trwałość podczas przechowywania można zwiększyć dodając zarobek, takich jak
a) środki hydrofobowe (np. gliceryna); b) cukry (np. sacharoza, mannoza, sorbitol, ramnoza, ksyloza); c) złożone węglowodany (np. laktoza); i/lub d) środki bakteriostatyczne. Farmakokinetyczny okres półtrwania peptydów modyfikuje się poprzez sprzęganie z nośnikowymi peptydami, polipeptydami i węglowodanami drogą derywatyzacji chemicznej (np. poprzez sprzęganie łańcucha bocznego albo reszt N- lub C-końcowych), albo chemicznie zmieniając aminokwas na inny aminokwas (jak podano powyżej). Farmakokinetyczny okres półtrwania i farmakodynamikę można także modyfikować poprzez a) kapsułkowanie (np. w liposomach);
b) regulowania stopnia hydratacji (np. poprzez regulowanie stopnia i rodzaju glikozylowania peptydu); oraz c) regulowania ładunku elektrostatycznego i hydrofobowości peptydu.
Środki farmaceutyczne można podawać w postaci fizjologicznie zgodnego preparatu do podawania pozajelitowego (np. dożylnie, podskórnie lub domięśniowo). Preparaty można poddawać typowym operacjom farmaceutycznym, takim jak sterylizacja, a ponadto mogą one zawierać środki pomocnicze, takie jak konserwanty, stabilizatory, środki zwilżające itp.
Środki farmaceutyczne zawierające dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli jako substancję czynną są zazwyczaj biologicznie czynne w dawkach około 0,5 -1 mg/kg, korzystnie około 1-50 pg/kg. Stężenie substancji czynnej w środku farmaceutycznym może wynosić np. od około 0,001% nawet do 15 lub 20% wagowych, przy czym dobiera się je przede wszystkim uwzględniając objętość płynu, jego lepkość itp., w zależności od konkretnych wymagań związanych z leczeniem oraz sposobu podawania pacjentowi. Przy stosowaniu domięśniowym roztwór do iniekcji zawiera substancję czynną w ilości skutecznie hamującej neounaczynienie, np. od około 0,001 do 0,01% wagowych. Przy wytwarzaniu tabletki, kapsułki lub czopka korzystnie zawartość substancji czynnej odpowiada ilości około 0,1 mg dipeptydu na tabletkę, czopek lub kapsułkę. Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem dla postaci do iniekcji może być dowolny farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik, taki jak 0,9% wodny roztwór chlorku sodu, woda destylowana, roztwór nowokainy, roztwór Ringera, roztwór glukozy itp. Preparat w postaci kapsułki, czopka lub tabletki może również zawierać inne znane zarobki i nośniki, takie jak wypełniacze, skrobia, glukoza itp. W preparatach do stosowania miejscowego substancja czynna jest zawarta zazwyczaj w opartych na moczniku środkach zmiękczających, maściach opartych na wazelinie itp., w stężeniu od około 0,1 do 10 000 części na milion (ppm), korzystnie od około 1 do 1000 ppm, a najkorzystniej około 10 - 100 ppm. Konkretne sposoby wytwarzania środków do podawania pozajelitowego, doustnego i miejscowego są znane specjalistom i opisane szczegółowo np. w Remington’s Pharmaceutical Science, 17 wyd., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Środki farmaceutyczne korzystnie podaje się domięśniowo i donosowo. Korzystna ilość środka farmaceutycznego przy podawaniu domięśniowym odpowiada od około 50 do 100 pg substancji czynnej na dawkę w przypadku osoby dorosłej (przy całkowitej dawce w terapii wynoszącej od 300 do 1000 pg); w przypadku dzieci do 1 roku życia około 10 pg/dawkę, w przypadku dzieci od 1 do 3 lat około 10 -20 pg/dawkę; w przypadku dzieci w wieku 4 - 6 lat
186 123 około 20-30 gg/dawkę, a w przypadku dzieci w wieku 7 - 14 lat około 50 gg/dawkę. Wszystkie podane wyżej dawki stosuje się w leczeniu przez 3-10 dni, zależnie od wymagań dla konkretnego pacjenta. W razie potrzeby leczenie można powtórzyć, zwykle w okresie 1-6 miesięcy. W innym korzystnym trybie dawkę wynoszącą od około 10 gg do około 1 mg substancji czynnej podaje się pacjentowi codziennie przez okres od około 6 do około 10 dni, a ewentualnie pod kontrolą nadzorującego lekarza przez okres do około 30 dni. W innym korzystnym trybie terapia obejmuje domięśniowe podawanie substancji czynnej codziennie w dawce 1-100 (ig/kg przez 5-7 dni, po której następuje 1-6 miesięczna przerwa przed powtórzeniem iniekcji w analogiczny sposób.
Substancję czynną można podawać samą lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, w dawce pojedynczej lub w wielu dawkach. Do odpowiednich farmaceutycznych nośników należą obojętne stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne roztwory wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Środki farmaceutyczne wytwarza się łącząc substancję czynną z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie z antybiotykiem. Złożone środki terapeutyczne można łatwo podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych, takich jak tabletki, pastylki do ssania, syropy, roztwory do iniekcji itp. Złożone środki terapeutyczne mogą również zawierać np. dipeptyd L-Glu-L-Trp w tej samej jednostkowej postaci dawkowanej. Nośniki farmaceutyczne mogą w razie potrzeby zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowo-zapachowe, środki więżące, zarobki itp.
Tak więc do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, oraz ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowe często przydatne jest stosowanie środków smarujących, takich jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, ułatwiających tabletkowanie. Stałe środki podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych. Do korzystnych stosowanych w tym celu substancji należą laktoza czyli cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o dużej masie cząsteczkowej. Gdy do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny typu eliksirów, podstawową substancję czynną można połączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, składnikami barwiącymi lub barwnikami oraz, w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi, wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich mieszaniny.
Do podawania, pozajelitowego można stosować roztwory substancji czynnej w oleju sezamowym lub arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu polipropylenowego, a także sterylne roztwory odpowiednich rozpuszczalnych w wodzie soli metali, opisanych powyżej, w wodnym roztworze soli. W razie potrzeby taki wodny roztwór powinien być odpowiednio buforowany, przy czym ciekłemu rozcieńczalnikowi najpierw nadaje się izotoniczność stosując odpowiednią ilość soli lub glukozy. Takie konkretne wodne roztwory są szczególnie przydatne do iniekcji dożylnej, domięśniowej, podskórnej i dootrzewnowej. Wszystkie stosowane sterylne wodne nośniki można łatwo otrzymać typowymi metodami znanymi specjalistom. Dodatkowo wyżej wspomniane związki można także podawać miejscowo (np. poprzez odpowiednio umiejscowiony cewnik) stosując odpowiedni nadający się do tego roztwór.
Odpowiednią ilość zapewniającą działanie terapeutyczne u więcej niż 50% leczonych osobników określa się jako „terapeutycznie skuteczną dawkę”. Leczenie w stanach ostrych zazwyczaj będzie się prowadzić przez około 3 - 10 dni. Leczenie stanów przewlekłych lub zapobiegawcze prowadzi się w taki sam sposób, z tym, że można je powtórzyć po upływie 1-6 miesięcy lub nawet po dłuższym okresie. W pewnych przypadkach pożądane może być podawanie środków farmaceutycznych w sposób przerywany przez okres około 2-20 dni, korzystnie przez około 3-14 dni, korzystniej przez około 4-10 dni, powtarzając kurację po co najmniej około 15 dniach, korzystnie po około 20 dniach, a nawet po około 1-6 miesiącach.
186 123
Sposób dostarczania środka farmaceutycznego jest uzależniony od choroby oraz miejsca, w którym wymagane jest działanie terapeutyczne. W przypadku podawania miejscowego może być pożądane miejscowe podawanie środka (np. poprzez umieszczenie igły w tkance w danym miejscu), albo założenie bandaża nasyconego tym środkiem, np. w miejscu występowania nowotworu po jego chirurgicznym usunięciu, w przypadku innych chorób może być pożądane podawanie środka farmaceutycznego doustrojowo. Przy innych wskazaniach środki farmaceutyczne można podawać dożylnie, dootrzewnowe, domięśniowo, podskórnie, donosowo lub śródskómie, a także dooskrzelowo (np. za pomocą rozpylacza), przezskómie (np. z użyciem rozpuszczalnego w lipidach nośnika w plastrze na skórę), lub do układu pokarmowego (np. stosując kapsułkę lub tabletkę).
Zazwyczaj środki zawierające sole addycyjne dipeptydu lub jego pochodnych z kwasami, czyli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, będą pod względem biologicznym równoważne środkom zawierającym dipeptyd lub jego pochodną.
Korzystne środki terapeutyczne, inokula, sposoby podawania i dawki będą oczywiście zmieniać się w zależności od wskazań klinicznych. Do iniekcji domięśniowej inokula zazwyczaj przygotowuje się z wysuszonego peptydu (lub koniugatu peptydu) zawieszając peptyd w fizjologicznie dopuszczalnym rozcieńczalniku, takim jak woda, roztwór soli lub roztwór soli buforowany fosforanem. Oczywiście będą występować pewne zmiany w dawkowaniu w zależności od stanu leczonego pacjenta, toteż w każdym przypadku lekarz będzie ustalać właściwą dawkę dla określonego pacjenta. Skuteczna ilość peptydu stanowiąca dawkę jednostkową zależy między innymi od masy ciała, fizjologii i wybranego trybu szczepienia. Dawka jednostkowa peptydu odnosi się do masy peptydu, bez masy nośnika (w przypadku gdy stosuje się nośnik). Skuteczne działanie będzie osiągnięte, gdy miejscowe stężenie np. dipeptydu L-Glu-L-Trp w mikrośrodowisku komórek wynosi 10'5-10'9 M. Wyszkoleni praktycy mogą wykorzystać wskaźniki kliniczne i laboratoryjne (wymienione powyżej) do śledzenia reakcji pacjenta na zastosowaną terapię i odpowiedniego dostosowywania dawki. W związku z tym, że farmakokinetyka i farmakodynamika dipeptydów, agonistów, antagonistów itp. są różne w przypadku różnych pacjentów, najkorzystniejszy sposób uzyskania terapeutycznego stężenia w tkance stanowi stopniowe zwiększanie dawki i śledzenie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych (wymienionych powyżej). Wyjściowa dawka, przy takim trybie podawania wzrastających dawek, będzie zależeć od sposobu podawania. Przy podawaniu dożylnym dipeptydu lub jego pochodnej o przybliżonej masie cząsteczkowej 200 - 400 daltonów stosuje się wyjściową dawkę około 0,5 pg/kg masy ciała, po czym stężenie dawki zwiększa się 10-krotnie dla każdego przedziału trybu wzrastającego dawkowania.
Gdy środek ma postać tabletki, kapsułki lub czopka, to zawartość substancji czynnej korzystnie wynosi około 0,1 mg/tabletkę, czopek lub kapsułkę. Gdy środek ma taką postać, to kapsułka, czopek lub tabletka może również zawierać inne znane zarobki i nośniki, takie jak wypełniacze, skrobia, glukoza itp.
Dogodnie dipeptydy i ich pochodne syntetyzuje się dowolną z szeregu powszechnie dostępnych zautomatyzowanych technik. Ogólnie syntezy takie obejmują stopniową syntezę drogą kolejnej addycji aminokwasów prowadzącej do coraz większych cząsteczek. Aminokwasy łączą się ze sobą w wyniku kondensacji grupy karboksylowej jednego aminokwasu z grupą aminową innego aminokwasu, z utworzeniem wiązania peptydowego. W celu kontrolowania tych reakcji należy zablokować grupę aminową jednego aminokwasu i grupę karboksylową innego. Grupy blokujące powinny być tak dobrane, aby można je było łatwo usunąć bez niepożądanego oddziaływania na peptydy, takiego jak racemizacja lub hydroliza powstałych wiązań peptydowych. Aminokwasy z grupami karboksylowymi (np. Asp, Glu) lub hydroksylowymi (np. Ser, homoseryna i tyrozyna) również wymagają blokowania przed kondensacją.
Znanych jest wiele sposobów syntezy peptydów, z tym, że zazwyczaj korzystna jest synteza w fazie stałej. Zgodnie z tym sposobem aminokwas wiąże się z cząstką żywicy, a peptyd powstaje w sposób stopniowy w wyniku kolejnych addycji zabezpieczonych aminokwasów
18(5123 do rosnącego łańcucha. Powszechnie wykorzystuje się modyfikacje metody opisanej przez Merrifielda. W przykładowej zautomatyzowanej syntezie w fazie stałej peptydy syntetyzuje się łącząc aminokwas mający końcową grupę karboksylową z organicznym linkerem (np. PAM, 4-oksymetylofenyloacetamidometylem) kowalencyjnie przyłączonym do nierozpuszczalnej żywicy polistyrenowej usieciowanej diwinylobenzenem. Do zabezpieczenia końcowej grupy aminowej wykorzystuje się blokowanie grupą t-Boc, a grupy hydroksylowe i karboksylowe blokuje się zazwyczaj grupami O-benzylowymi. Syntezę wykonuje się w zautomatyzowanym syntetyzatorze peptydów (Applied Biosystems, Foster City, CA, np. Model 430-A). Po syntezie produkt można oddzielić od żywicy; grupy blokujące usuwa się stosując kwas fluorowodorowy lub kwas trifluorometylosulfonowy, zgodnie ze znanymi sposobami (B. J. Bergot i S. N. McCurdy, Applied Biosystems Bulletin, 1987). W rutynowej syntezie można uzyskać 0,5 mmola peptydożywicy. Wydajność po odszczepieniu i oczyszczeniu wynosi około 60 - 70%. Tak np. pochodną zaktywowanego estru Glu z zabezpieczoną grupą aminową i zabezpieczonym łańcuchem bocznym poddaje się reakcji z Trp z zabezpieczoną grupą boczną, przyłączonym C-końcem do fazy stałej. Po usunięciu grupy zabezpieczającej grupę aminową peptyd można odszczepić od fazy stałej, albo też można w podobny sposób dodać innego aminokwasu. Dodatkowe aminokwasy wprowadza się kolejno. Peptydy odszczepia się z użyciem silnie kwaśnego środka odszczepiającego, który zazwyczaj usuwa również grupy zabezpieczające.
Peptydy można następnie wyodrębnić, liofilizować i przechowywać przed późniejszym użyciem. Odpowiednie metody syntezy peptydów są opisane szczegółowo w publikacjach: Steward i Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2 wyd., Pierce Chemical Company, 1984; oraz Tam i inni, J. Am. Chem. Soc., 105: 6442 (1983).
Wytworzone peptydy oczyszcza się np. drogą krystalizacji z rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter metylowo-butylowy, po czym rozpuszcza się je w wodzie i poddaje dializie (w przypadku masy cząsteczkowej powyżej około 500), albo chromatografii cienkowarstwowej, chromatografii żelowej, liofilizowaniu lub odwrotnej HPLC (np. z zastosowaniem kolumny C18 oraz 0,1% kwasu trifluorooctowego i acetonitrylu jako rozpuszczalników), w przypadku masy cząsteczkowej poniżej 500. Oczyszczony peptyd liofilizuje się i przechowuje w stanie suchym aż do użycia. Przykładowy preparat farmaceutyczny stanowi oczyszczony dipeptyd L-Glu-L-Trp, który stanowi biały proszek (po zliofilizowaniu; w innym przypadku jest on krystaliczny) , rozpuszczalny w wodzie i DMF, nierozpuszczalny w chloroformie i eterze; α0 22= +12,6; C = 0,5, H20. Rf = 0,65 (butan!: kwas octowy : woda = 3:1:1). UV (275 ± 5 nm, max). NMR (500 MHz) : roztwór peptydu 0,001 mola/litr: Trp (3,17, 3,37, 4,57, 7,16, 7,24, 7,71, 7,49); Glu (1,90, 1,96, 2,21, 3,72).
Zazwyczaj pochodną zaktywowanego estru kwasu glutaminowego, z zabezpieczoną grupą aminową i zabezpieczonym łańcuchem bocznym, poddaje się reakcji z zabezpieczonym L-tryptofanem. Po usunięciu grup zabezpieczających i zwykłym oczyszczeniu, np. metodą chromatografii cienkowarstwowej lub gaz-ciecz, peptyd można oczyścić np. drogą liofilizacji, oczyszczania na żelu itp.
Nie chcąc wiązać się jakimkolwiek konkretnym mechanizmem działania możliwe wydaje się, że peptydy zawierające trypto-fan mogą w sposób odwracalny ulegać asocjacji ze specyficznymi komórkowymi receptorami EW na komórkach śródbłonka, przy czym jeden z takich receptorów określany jako wszechobecna determinanta powierzchni komórki „CD2” występuje również na limfocytach, komórkach śródbłonka i pewnych komórkach nabłonka. Wydaje się prawdopodobne, że wiązanie się dipeptydu EW z CD2 (i innymi receptorami EW) uruchamia zmianę konformacyjną w receptorze, która może inicjować uaktywniającą regulację cyklazy adenylanowej i prowadzić do wzrostu ilości wewnątrzkomórkowego cAMP. Obecnie uważa się za możliwe, że L-Glu-L-Trp wywiera działanie regulując hamująco mechanizmy komórkowe, według których mediatory zapalne, takie jak TNF-α i IL-1, uruchamiają aktywację i proliferację komórek śródbłonka i perycytów. Aktywacja powoduje zmiany w ekspresji przez powierzchnię komórek adhezyn odgrywających rolę w wiązaniu zapalnych
186 123 komórek z wystąpieniem zapalenia naczyń, natomiast proliferacja odgrywa rolę w neounaczynianiu. Hamujące regulowanie przez L-Glu-L-Trp śródbłonkowych efektów zapalnych wywoływanych przez mediator może obejmować odfosforylowanie jednej lub większej liczby komórkowych kinaz tyrozynowych. Uważa się za prawdopodobne, że taka hamująca regulacja może spowodować zmiany w syntezie lub ekspresji przez powierzchnię komórek śródbłonkowych adhezyn, selektyn i/lub integryn, np. ELAM, VCAM itp. Te ostatnie zmiany komórkowe wywołane przez dipeptydy zawierające tryptofan mogą spowodować zmniejszenie zdolności komórek zapalnych (np. limfocytów, neutrofili i/lub monocytów) do zbierania się w miejscach występowania zapalenia naczyń.
Stosowane w opisie symbole aminokwasów są zgodne z zaleceniami IUPAC-IUB, opublikowanymi w Arch. Biochem. Biophys. 115: 1 - 12, 1966, używania następujących jednoliterowych symboli dla aminokwasów: L, Leu, leucyna; V, Val, walina; Y, Tyr, tyrozyna; D, Asp, kwas asparaginowy; W, Trp, tryptofan; P, Pro, prolina; I, Ile, izoleucyna; G, Gly, glicyna; M, Met, metionina; E, Glu, kwas glutaminowy; T, Thr, treonina; K, Lys, lizyna; N, Asn, asparagina; R, Arg, arginina; Q, Gln, glutamina; A, Ala, alanina; C, Cys, cysteina; S, Ser, seryna; F, Phe, fenyloalanina; H, His, histydyna; C, Cys, cysteina; S, Ser, seryna.
Wynalazek ilustruj ą poniższe przykłady.
Przykład 1. Brak mutagennności i toksyczności L-Glu-L-Trp: farmakokinetyka i biodystrybucja
Procedura A. Badanie toksyczności ostrej
Podsumowanie: Stwierdzono, że po wstrzyknięciu domięśniowym L-Glu-L-Trp w dawkach, które, jak to wyliczono, są około 10 000 razy większe od dawki terapeutycznej, nie obserwuje się toksyczności u myszy, świnek morskich, kurcząt i psów, co ustalono śledząc stan ogólny, zachowanie, ruchy, fizjologię serca i oddychania oraz ogólną patologię.
Procedura B. Badanie toksyczności przewlekłej
Podsumowanie: L-Glu-L-Trp wstrzykiwany domięśniowo lub dożylnie raz dziennie przez 28 dni nie wywoływał niekorzystnego działania, co ustalono śledząc zachowanie, apetyt, masę ciała, stan sierści, błony śluzowe, liczbę czerwonych i białych krwinek, fizjologię serca i oddychania, działanie wątroby i nerek oraz ogólną patologię. Działanie nerek oznaczano określając diurezę po obfitym napojeniu wodą; w pewnych innych doświadczeniach psy i szczury uśmiercano i badano po 10,20, 30 i 60 dniach.
Procedura C. Farmakokinetyka i biodystrybucja: Badania GLP 14C-radioznaczony L-Glu-L-Trp (110 pg/kg) podawano donosowo szczurom SpragueDawley. Próbki krwi i tkanek pobierano od różnych szczurów po 0,5, 2, 8 i 24 godzinach, po czym zawartość nienaruszonego L-Glu-L-Trp oznaczano metodą HPLC. Próbki tkanek obejmowały koncentrat krwinek czerwonych, krwinek białych, wątroby, nerki, serca, płuc, śledziony, grasicy, mózgu, mięśni, skóry, tłuszczu, oka, jajnika, jądra, podżuchwowych węzłów chłonnych oraz przewodu pokarmowego wraz z zawartoiścią Podawany donosowo WC-L-Glu-L-Trp był szybko wchłaniany z Cm w osoczu 0,349 pg*równ. *godz./g 14C. Po 30 minutach nie stwierdzono nienaruszonego związku w krwi przy czułości pomiaru w zakresie 5-101 ng/ml, co sugeruje, że okres półtrwania we krwi wynosi poniżej 30 minut. Ustalono, że połówkowy okres wydalania z tkanki wynosi 18,7 godziny.
Przykład 2. Działanie hamujące L-Glu-L-Trp na angiogenezę w testach z błoną kosmówkowo-omoczniową (CAM)
8-dniowe embriony kurcząt usunięto z jaj i umieszczono na sterylnych płytkach Petriego. Pojedyncze krążki bibuły nasączono 7,5 pl różnych roztworów podstawowych L-Glu-L-Trp rozpuszczonego w sterylnym 0,14 M NaCl, aby uzyskać końcowe stężenia testowe 0,001, 0,01, 0,1,1,0, 10, 100, 500 i 1000 pg/krążek. Krążki wysuszono na powietrzu, po czym umieszczono na powierzchni odpowiednich embrionów. Unaczynienie embrionów oceniano po 48 godzinach inkubacji z wykorzystaniem skali ocen podanej poniżej w tabeli 1.
186 123
Tabela 1
Ocena unaczynienia embrionów kurcząt: test CAM
Stopień zahamowania | Opis | Zahamowanie (%) |
0 | Brak wyraźnej różnicy w porównaniu z ujemną próbą kontrolną | 0 |
1 | Nieznaczne zahamowanie tworzenia się naczyń | 25 |
2 | Umiarkowane zahamowanie tworzenia się naczyń | 50 |
3 | Prawie całkowite zahamowanie tworzenia się naczyń | 75 |
4 | Całkowite zahamowanie tworzenia się naczyń | 100 |
W doświadczeniu tym roztwór soli służył jako ujemna próba kontrolna, a heparyna w ilości 10 pg/krążek jako dodatnia próba kontrolna. Pentapeptyd Tyr-Ala-Glu-Glu-Lys (TAEEK) służył jako próba kontrolna specyficzności (w celu oceny ewentualnych niespecyficznych oddziaływań peptydów na neounaczynianie w badanych stężeniach). 9-12 krążków testowych oraz odpowiednią liczbę różnych embrionów zastosowano w przypadku każdego z badanych stężeń, oraz po 82 embriony w próbach kontrolnych, dodatniej i ujemnej. Wyniki zestawiono w poniższej tabeli 2.
T a b e la 2
Wyniki testu CAM z embrionami kurcząt
Badany produkt | Liczba embrionów | Stężenie (gg/krążek) | Hamowanie neounaczyniania | ||
Stopień/zakres hamowania | Stopień/średnia±SD' | Średnio (%) | |||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Roztwór soli | 82 | 0 | 0-0 | 0 ± 0 | 0 ± 0 |
Heparyna | 82 | 10 | 1-4 | 3,26 ± 0,73 | 81 ± 18 |
10 | 1000 | 2-4 | 3,3 ± 0,82 | 83 ±20 | |
10 | 500 | 1-4 | 2,4 ± 0,84 | 60 ±20 | |
9 | 100 | 3-4 | 3,44 ± 0,73 | 85 ± 18 | |
L-Glu-L-Trp | 11 | 10 | 1-4 | 3,09 ±1,14 | 78 ±28 |
12 | 1 | 1-4 | 2,33 ± 0,89 | 58 ±23 | |
10 | 0,1 | 0-3 | 1,9 ± 0,88 | 48 ±23 | |
10 | 0,01 | 1-2 | 1,5 ±0,53 | 38 ± 13 | |
10 | 0,001 | 0-2 | 1,3 ±0,82 | 33 ±20 |
186 123 ciąg dalszy tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
TAEEK | 10 | 1000 | 0-2 | 0,7 ± 0,82 | 18 ±20 |
10 | 500 | 0-2 | 0,3 ± 0,48 | 9 ± 13 | |
9 | 100 | 0-2 | 0,67 ± 0,087 | 18 ±23 | |
11 | 10 | 0-1 | 0,18 ±0,40 | 5± 10 | |
12 | 1 | 0-1 | 0,33 ± 0,49 | 8± 10 | |
10 | 0,1 | 0-0 | 0 ±0 | 0 | |
10 | 0,01 | 0-0 | 0 ± 0 | 0 | |
10 | 0,001 | 0-0 | 0 ± 0 | 0 |
* Średnia ± SD=wielkość średnia ± odchylenie standardowe, n = 10 dla testu oraz n=80 dla roztworu soli i heparyny
Wyniki wykazują 30 - 88% zmniejszenie unaczynienia embrionów traktowanych 10 pg - 1000 pg L-Glu-L-Trp w roztworze soli. Poziom hamowania przy dawkach 10 - 1000 pg był zbliżony do uzyskiwanego przy użyciu heparyny (10 pg). Jakkolwiek zaobserwowano pewne zakładane niespecyficzne działanie kontrolnego pentapeptydu TAEEK na unaczynianie embrionów przy wyższych dawkach (czyli 100 - 1000 pg), wpływ ten nie był tak znaczący jak uzyskiwany w przypadku L-Glu-L-Trp, a przypuszczalnego działania niespecyficznego nie zaobserwowano przy niższych dawkach. Łącznie wyniki te sugerują, występowanie działania L-Glu-L-Trp na proces tworzenia się naczyń w tkankach embrionów kurcząt.
Przykład 3. Hamowanie neounaczyniania raka Lewisa
Komórki raka płuc Lewisa (5 x 107) po wstrzyknięciu (0,1 ml) w obydwa boki myszy C57BL/6 (dzień 0) powodują powstanie widocznych silnie unaczynionych guzków nowotworowych w ciągu 7 dni. Wycinając nowotwór można mikroskopowo określić stopień unaczynienia nowotworu zliczając liczbę dużych naczyń rozchodzących się promieniowo z masy nowotworu. Niezależne badania przeprowadzono (patrz poniżej) w zatwierdzonej przez GLP kontraktowej organizacji badawczej.
Roztwór soli zastosowano jako ujemną próbę kontrolną, a Cytoxan jako dodatnią próbę kontrolną. Dodatni związek kontrolny, Cytoxan (200 mg/kg) podawano jedynie w dniu 2. Badany L-Glu-L-Trp podawano codziennie domięśniowo poczynając od dnia 1 po wstrzyknięciu nowotworu przez 5 kolejnych dni (czyli do dnia 6). L-Glu-L-Trp podawano w dawkach 125, 250, 500, 1000 i 2000 pg/kg. Ujemny środek kontrolny, roztwór soli podawano dootrzewnowo w taki sam sposób przez 5 dni. W przypadku każdej dawki i środka kontrolnego oceniano 10 myszy (20 nowotworów). Wyniki zestawiono w poniższej tabeli.
186 123
Tabela 3
Hamowanie neounaczyniania nowotworu płuc Lewisa
Nr grupy | Traktowanie | Ilość (gg/kg/dawkę) | Liczba naczyń (średnia ± S. D. ) * |
1 | - | 0 | 19 ±6 |
2 | Cytoxan | 200 | 9 ±5* |
3 | L-Glu-L-Trpr | 2000 | 17 ±7 |
4 | 1000 | 12 ±5* | |
5 | 500 | 9 ±4* | |
6 | 250 | 7 ±2* | |
7 | 125 | 6±3* |
* Porównanie metodąwielokrotnego parowania według Studenta-Newmana-Keulsa; statystycznie różne od grupy 1 przy poziomie p < 0,05.
Wyniki wskazują wyraźnie statystycznie znaczące hamowanie neounaczyniania w wyniku użycia Cytoxanu lub L-Glu-L-Trp. W niższych dawkach L-Glu-L-Trp skuteczniej hamuje angiogenezę (grupy 4-7) niż w dawkach większych (grupa 3). Odwrotny profil reakcji na dawkę, to znaczy mniejsza aktywność przy większych dawkach, jest zgodny z uprzednio obserwowanym działaniem innych modyfikatorów reakcji biologicznej w takim teście (np. IFN-α lub IL-12) .
Wszystkie zastosowane terapie były dobrze tolerowane, tak że nie zaobserwowano spadków wagi lub przypadków padnięcia zwierząt.
Przykład 4. Działanie -przeciwnowotworoweL-Glu-L-Trp): mięsak 180
Wzrost nowotworu wymaga neounaczyniania. Działanie przeciwnowotworowe L-Glu-L-Trp zostało ocenione w niezależnej kontraktowej organizacji badawczej. Nowotwory w postaci mięsaka 180 (ATCC CCL-89 CCRF S-180-II) wywołano wstrzykując domięśniowo 2 x 106 komórek w 0,1 ml w każdy bok myszy Swiss-Webster. Grupy składały się z 10 zwierząt (20 nowotworów). L-Glu-L-Trp podawano w pojedynczej 0,1 ml dawce w ilości 10, 75, 250 lub 1000 gg/kg. Wielkość nowotworu oceniano usuwając chirurgicznie i ważąc zaatakowaną kończynę oraz porównując jej masę z masą normalnych kontrolnych kończyn (bez nowotworów). Pierwszy zapobiegawczy tryb leczenia (PDR-1) obejmował 5 kolejnych codziennych iniekcji dootrzewnowych, rozpoczynających się w dniu -5 i kończących się w dniu -1. Drugi zapobiegawczy tryb leczenia (PDR-2) obejmował 5 kolejnych codziennych iniekcji domięśniowych w lewy tylny bok (miejsce nowotworu), rozpoczynających się w dniu -5 i kończących się w dniu -1. Komórki mięsaka 180 wstrzykiwano w dniu 0. W ujemnej próbie kontrolnej zastosowano 0,1 ml roztworu soli.
Tabela 4
Wpływ stosowania L-Glu-L-Trp na wielkość nowotworu, mięsaka 180
Grupa | Tryb podawania | Dawka | Masa nogi (g) | Średnia masa nowotworu a | Zmniejszenie procentowe masy nowotworu b | |||
(gg/kg) | lewej | prawej | lewego | prawego | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
1A (normalna) | - | 0 | 1,2 ±0,1 | 1,2 ±0,2 | 0 | 0 | - | - |
1B (nowotwór) | - | 0 | 3,7 ± 0,6 | 3,5 ± 0,7 | 2,5 | 2,3 | 0 | 0 |
186 123 ciąg dalszy tabeli 4
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
2 | PDR-1 | 10 | 4,2 ± 0,9 | 4,1 ±0,7 | 3,0 | 2,9 | 120 | 126 |
3 | PDR-1 | 75 | 4,2 ± 0,8 | 4,2 ± 0,8 | 3,0 | 3,0 | 120 | 130 |
4 | PDR-1 | 250 | 3,5 + 1,0 | 3,1 ±0,6 | 2,3 | 1,9 | 92 | 83 |
5 | PDR-1 | 1000 | 2,5 ± 0,7 | 2,2 ± 0,5 | 1,3 | 1,0 | 52 | 43 |
6 | PDR-2 | 10 | 3,6 ± 0,7 | 3,8 ± 0,7 | 2,4 | 2,6 | 96 | 113 |
7 | PDR-2 | 75 | 3,6 ±0,7 | 3, 5 ± 0,3 | 2,4 | 3,3 | 96 | 143 |
8 | PDR-2 | 250 | 3,0 ±0,1 | 2,3 ± 0,5 | 1,8 | 1,1 | 72 | 48 |
9 | PDR-2 | 1000 | 2,4 ± 0,5 | 2,5 ± 0,5 | 1,2 | 1,3 | 48 | 57 |
a Średnia masa nowotworu = (średnia masa nogi traktowanej - średnia masa normalnej nogi kontrolnej) b Hamowanie = (masa nowotworu traktowanego/masa nowotworu kontrolnego) x 100%
Wyniki podane w tabeli 5 wskazują, że zapobiegawcze podawanie L-Glu-L-Trp dootrzewnowe lub domięśniowo w dawkach 250 i 1000 (ig/kg hamuje wzrost wywołanego następnie domięśniowo nowotworu. Należy podkreślić, że można wywołać układowe działanie hamujące przy miejscowym podawaniu domięśniowym, gdyż podawanie domięśniowe w lewy bok zahamowało następnie wzrost nowotworu w prawym boku (np. grupy 8 i 9). Uzyskane wyniki są zgodne z hamowaniem neounaczyniania zaobserwowanym w przykładach 2 i 3, powyżej.
186 123
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-Trp, cyklicznej postaci tego dipeptydu i liniowego lub cyklicznego polimeru tego dipeptydu o nie więcej niż 20 aminokwasach oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia stanu patologicznego związanego z neounaczynieniem.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, dipeptydu L-Glu-L-Trp.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym tym stanem jest naczyniak krwionośny.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym tym stanem jest unaczyniony nowotwór złośliwy lub unaczyniony nowotwór łagodny.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym tym stanem jest neounaczynienie w następstwie wyzdrowienia po udarze mózgowo-naczyniowym; neounaczynienie spowodowane urazem głowy; restenoza po plastyce naczyń; oraz neounaczynienie spowodowane urazem termicznym wysokotemperaturowym lub niskotemperaturowym.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym tym stanem jest neounaczynienie związane z wywołanym przez substancję neounaczynieniem wątroby, angiogenna dysfunkcja związana z nadmiarem hormonu; neonaczyniowe następstwa cukrzycy; neonaczyniowe następstwa nadciśnienia lub przewlekłe zakażenie wątroby.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek zawiera dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli w ilości odpowiadającej dawce od około 0,5 gg/kg masy ciała do około 1 mg/kg masy ciała.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek zawiera dipeptyd L-Glu-L-Trp lub jego pochodną ewentualnie w postaci soli w ilości odpowiadającej dawce od około 1-50 gg/kg masy ciała.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek jest przeznaczony do podawania codziennie przez okres od 1 dnia do około 30 dni.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek jest przeznaczony do podawania domięśniowego lub donosowego.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek ma postać roztworu iniekcyjnego zawierającego 0,001 - 0,01% dipeptydu L-Glu-L-Trp lub jego pochodnej ewentualnie w postaci soli, a zwłaszcza L-Glu-L-Trp.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek jest jednostkową postacią dawkowaną stanowiącą tabletkę, czopek, kapsułkę, błonę na oko, preparat do inhalacji, preparat do rozpylania na śluzówkę, krople do nosa, krople do oczu, pastę do zębów, maść lub krem z podłożem rozpuszczalnym w wodzie.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym jednostkowa postać dawkowana zawiera zasadniczo 0,01 mg substancji czynnej.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek jest przeznaczony do podawania wraz z lekiem naczyniowoczynnym.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym lek jest przeznaczony do podawania wraz z lekiem naczyniowoczynnym stanowiącym inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) lub otwieracz kanałów potasowych (PCO).
- 16. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek jest przeznaczony do podawania wraz ze środkiem chemioterapeutycznym.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek jest przeznaczony do podawnia osobnikowi nieupośledzonemu odpomościowo.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym nowotworem jest nowotwór opon, nowotwór wewnątrzmózgowy, mięsak, kostniakomięsak, nowotwór przełyku lub nowotwór tchawicy.186 123
- 19. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym neonaczyniowym następstwem cukrzycy jest środkowa surowicza chorioretynopatia.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym nowotworem jest mięsak Lewisa.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym nowotworem jest mięsak Kaposiego.* * *
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53870195A | 1995-10-03 | 1995-10-03 | |
US08/614,764 US5902790A (en) | 1995-10-03 | 1996-03-13 | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
PCT/US1996/015856 WO1997012625A1 (en) | 1995-10-03 | 1996-10-02 | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL326149A1 PL326149A1 (en) | 1998-08-31 |
PL186123B1 true PL186123B1 (pl) | 2003-10-31 |
Family
ID=27065900
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96326149A PL186123B1 (pl) | 1995-10-03 | 1996-10-02 | Zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-Trp |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5902790A (pl) |
EP (1) | EP0869808B1 (pl) |
JP (2) | JP3679129B2 (pl) |
KR (1) | KR100483779B1 (pl) |
CN (1) | CN1128636C (pl) |
AT (1) | ATE332702T1 (pl) |
AU (1) | AU714846B2 (pl) |
BR (1) | BR9610838A (pl) |
CA (1) | CA2233457C (pl) |
CZ (1) | CZ298345B6 (pl) |
DE (1) | DE69636343T2 (pl) |
DK (1) | DK0869808T3 (pl) |
EA (1) | EA001146B1 (pl) |
ES (1) | ES2268710T3 (pl) |
HU (1) | HUP9902105A3 (pl) |
IL (1) | IL123889A0 (pl) |
MX (1) | MX9802564A (pl) |
NO (1) | NO326298B1 (pl) |
NZ (1) | NZ319907A (pl) |
PL (1) | PL186123B1 (pl) |
SK (1) | SK283677B6 (pl) |
TR (1) | TR199800653T1 (pl) |
WO (1) | WO1997012625A1 (pl) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5902790A (en) * | 1995-10-03 | 1999-05-11 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
US6060452A (en) * | 1996-03-13 | 2000-05-09 | Cytran, Inc. | Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity |
AU3467099A (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Cytran Ltd. | Methods for production of therapeutic cytokines |
CA2774959C (en) | 2000-08-04 | 2016-05-31 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
DE10100052A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Inst Medizintechnologie Magdeb | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prophylaxe der Atheriosklerose |
JP2004520330A (ja) * | 2001-01-02 | 2004-07-08 | インスティテュート ヒューア メディツィンテクノロギー マグデブルク ゲーエムベーハー イーエムテーエム | 動脈硬化症の治療と予防的治療、ゲル−クームズ分類i型のアレルギー反応の治療と予防、ならびに、毛包性および表皮性の過角化症とケラチノサイトの促進された増殖を伴う皮膚病の治療と予防のための、酵素阻害因子およびその薬剤化合物の併用 |
US20030087830A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-05-08 | Eric Dupont | Low molecular weight components of cartilage, complexes of metals with amino acids, DI-peptides and analogs thereof; processes for preparation and therapeutic uses thereof |
CN103191409A (zh) | 2003-05-15 | 2013-07-10 | Dmi生物科学公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
WO2005016326A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
CN1867331B (zh) | 2003-09-17 | 2010-05-26 | 美国政府健康及人类服务部 | 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物 |
US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
WO2006082588A2 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Pharmalight Inc. | Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients |
CA2569204A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-05-28 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline d-isoglutamyl-d-tryptophan and the mono ammonium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan |
CA2571645A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-19 | Apotex Technologies Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of thymodepressin and processes for their manufacture |
UA96980C2 (ru) * | 2007-02-13 | 2011-12-26 | Сайклон Фармасютикалс, Инк. | Способ уменьшения степени ухудшения состояния, поражения или повреждения слизистой оболочки |
CA2579119C (en) * | 2007-02-16 | 2013-03-05 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan |
JP2010536854A (ja) * | 2007-08-23 | 2010-12-02 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肺ガンの治療 |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
DE102008032828A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Technische Universität Dresden | Tryptophanhaltige Peptide aus alpha-Lactalbumin mit blutdrucksenkender und vasoprotektiver Wirkung für biofunktionelle Lebensmittel |
CA2810844C (en) | 2010-09-07 | 2017-03-21 | Dmi Acquisition Corp. | Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions |
CN104958752B (zh) | 2011-10-10 | 2019-01-18 | 安皮奥制药股份有限公司 | 退行性关节病的治疗 |
EA027343B1 (ru) | 2011-10-10 | 2017-07-31 | Ампио Фармасьютикалз, Инк. | Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования |
JP6231484B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-11-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 鼻炎の処置 |
US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
CN102631464B (zh) * | 2012-05-18 | 2013-07-31 | 崔新明 | 一种治疗婴幼儿血管瘤的中药膏剂及其制备方法 |
KR20150132508A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 줄기세포의 가동화, 회귀, 증식 및 분화를 위한 조성물 및 이의 사용 방법 |
KR20170045274A (ko) | 2014-08-18 | 2017-04-26 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 관절 징후의 치료 |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
EP3310375A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-02-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES |
WO2019043649A2 (en) * | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Singapore Health Services Pte Ltd | ANGIO -3 FOR THE TREATMENT OF RETINAL ANGIOGENIC DISEASES |
CN116874557A (zh) * | 2023-08-01 | 2023-10-13 | 首都医科大学 | 2-Trp-AA-四氢咔啉-3-羧酸类化合物及其PAF抑制剂的应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH611878A5 (pl) * | 1974-07-04 | 1979-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
US4191753A (en) * | 1978-11-06 | 1980-03-04 | University Of Miami | Anti-hypertensive peptide analogs |
EP0346501B1 (de) * | 1987-12-30 | 1992-07-29 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels |
US5728680A (en) * | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
GR1000608B (el) * | 1988-07-21 | 1992-08-31 | Erba Carlo Spa | Μεθοδος για την παρασκευη ανταγωνιστων bombesin. |
SU1642398A1 (ru) * | 1988-12-21 | 1991-04-15 | Ростовский медицинский институт | Способ лечени синуитов у детей |
US5902790A (en) * | 1995-10-03 | 1999-05-11 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof |
US5770576A (en) * | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
RU1827255C (ru) * | 1990-10-22 | 1993-07-15 | Киевский государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечени туберкулеза легких |
JP3068656B2 (ja) * | 1991-03-07 | 2000-07-24 | アピ株式会社 | 新規なペプチド及びアンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド並びにそれらを含有する経口摂食組成物 |
CA2107460A1 (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-02 | Vladimir K. Khavinson | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof |
RU2014063C1 (ru) * | 1991-04-23 | 1994-06-15 | Сочинский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии | Способ лечения подострых воспалительных заболеваний гениталий |
AU2905092A (en) * | 1991-10-28 | 1993-06-07 | Cytoven | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof |
WO1995003067A1 (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Khavinson Vladimir Khatskelevi | Pharmaceutical with immunomodulating activity |
ATE473995T1 (de) * | 1993-09-24 | 2010-07-15 | Univ Southern California | Verwendung von angiotensin-ii-analogen zur gewebewiederherstellung |
-
1996
- 1996-03-13 US US08/614,764 patent/US5902790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 EA EA199800357A patent/EA001146B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 JP JP51441597A patent/JP3679129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 HU HU9902105A patent/HUP9902105A3/hu unknown
- 1996-10-02 PL PL96326149A patent/PL186123B1/pl unknown
- 1996-10-02 IL IL12388996A patent/IL123889A0/xx unknown
- 1996-10-02 DK DK96934021T patent/DK0869808T3/da active
- 1996-10-02 NZ NZ319907A patent/NZ319907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 DE DE69636343T patent/DE69636343T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 ES ES96934021T patent/ES2268710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 WO PCT/US1996/015856 patent/WO1997012625A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-02 TR TR1998/00653T patent/TR199800653T1/xx unknown
- 1996-10-02 AT AT96934021T patent/ATE332702T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 CA CA002233457A patent/CA2233457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 BR BR9610838-0A patent/BR9610838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-02 EP EP96934021A patent/EP0869808B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 AU AU72540/96A patent/AU714846B2/en not_active Expired
- 1996-10-02 CZ CZ0091398A patent/CZ298345B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 CN CN96197430A patent/CN1128636C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 KR KR1019980702431A patent/KR100483779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 SK SK423-98A patent/SK283677B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 NO NO19981436A patent/NO326298B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 MX MX9802564A patent/MX9802564A/es unknown
-
1999
- 1999-03-01 US US09/260,190 patent/US6096713A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-17 US US09/506,430 patent/US6911431B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-15 JP JP2005074079A patent/JP2005194287A/ja not_active Withdrawn
- 2005-05-16 US US11/129,367 patent/US20060094665A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL186123B1 (pl) | Zastosowanie dipeptydu L-Glu-L-Trp | |
US10946060B2 (en) | Pharmaceutical composition containing ATPIF1 for treatment of diabetes | |
JPH05504336A (ja) | ペプチド誘導体,その製法,これを含む医薬品及び緑内障の治療法 | |
JPH05505808A (ja) | 創傷の治癒を促進するためへの銅(2)含有化合物の使用 | |
JPH05506859A (ja) | 血液―脳関門透過性の増加方法 | |
JP2010209088A (ja) | P−セレクチンに対する結合性化合物 | |
CN107540726A (zh) | 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用 | |
US11021526B2 (en) | DSG2-derived peptides | |
US6288028B1 (en) | BPC peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy | |
CA3238682A1 (en) | Pentapeptide and use thereof | |
HRP20040127A2 (en) | Peptidic compounds selectively binding top p-selection | |
EP1372733B1 (en) | Pharmaceutical compositions of active polypeptides for enhanced pharmacological activity through oral and parenteral administration | |
MXPA04011502A (es) | Compuestos capaces de bloquear la respueta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los contienen. | |
KR0133998B1 (ko) | 위장질환 치료용 의약 조성물 | |
US7163922B2 (en) | Tripeptide derivatives for the treatment of postlesional diseases of the nervous system | |
CN118638210A (zh) | 长效pth类似物的制备方法及应用 | |
WO2005092363A1 (ja) | オリゴペプチドを用いた糖尿病合併症の予防・治療剤 | |
WO2002072131A1 (fr) | Médicaments contre des affections hépatiques | |
JPH05163300A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 |