EA027343B1 - Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования - Google Patents

Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования Download PDF

Info

Publication number
EA027343B1
EA027343B1 EA201490736A EA201490736A EA027343B1 EA 027343 B1 EA027343 B1 EA 027343B1 EA 201490736 A EA201490736 A EA 201490736A EA 201490736 A EA201490736 A EA 201490736A EA 027343 B1 EA027343 B1 EA 027343B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
όκρ
implantable medical
medical device
approximately
stent
Prior art date
Application number
EA201490736A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490736A1 (ru
Inventor
Дэвид Бар-Ор
Original Assignee
Ампио Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ампио Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ампио Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201490736A1 publication Critical patent/EA201490736A1/ru
Publication of EA027343B1 publication Critical patent/EA027343B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
    • F04C—ROTARY-PISTON, OR OSCILLATING-PISTON, POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; ROTARY-PISTON, OR OSCILLATING-PISTON, POSITIVE-DISPLACEMENT PUMPS
    • F04C2270/00—Control; Monitoring or safety arrangements
    • F04C2270/04—Force
    • F04C2270/042—Force radial
    • F04C2270/0421—Controlled or regulated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к имплантируемому устройству медицинского назначения, где поверхность устройства содержит DA-DKP, а также к способу подготовки имплантируемого устройства и способу имплантирования указанного устройства.

Description

Настоящее изобретение относится к контактированию одной или более поверхностей имплантируемого устройства медицинского назначения с аспартат-аланин-дикетопиперазином (ΌΑ-ΌΚΡ).
Предпосылки создания изобретения
Имплантирование устройства медицинского назначения в организм пациента может инициировать аномальную иммунную реакцию организма пациента, которая может помешать приживляемости импланта и результатом которой может стать отказ устройства. Для пациента это может означать продолжительное воспаление, высокий риск инфекции и разрастание ткани, что может привести к осложнениям и дискомфорту. Эти эффекты тормозят выздоровление и часто означают необходимость дополнительного медицинского вмешательства.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ изготовления имплантируемого устройства медицинского назначения для имплантирования некоторому субъекту, включающий в себя контактирование указанного устройства с аспартат-аланин-дикетопиперазином (ΌΑ-ΌΚΡ).
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ имплантирования устройства медицинского назначения, включающий в себя имплантирование устройства медицинского назначения некоторому субъекту, где поверхность устройства содержит ΌΑ-ΌΚΡ.
Имплантируемое устройство медицинского применения может быть выбранным из имплантата, катетера, стента, протеза, грудного имплантата, насоса, трубки, штифта, стержня, винта, скобы, пластины и ритмоводителя. В одном аспекте указанный стент может быть выбранным из сердечного стента, артериального стента и противозачаточного стента. В другом аспекте указанный протез может быть выбранным из искусственного тазобедренного сустава, искусственного коленного сустава и искусственного голеностопного сустава. В еще одном другом аспекте указанный насос может представлять собой инсулиновый насос. И в еще одном другом аспекте имплантируемое устройство медицинского назначения может быть изготовленным из материала, который выбирают из металла, стали, титана, стекла, полимеров, пластмасс и керамики.
В одном аспекте ΌΑ-ΌΚΡ прилипает к поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения. В другом аспекте ΌΑ-ΌΚΡ впитывается в поверхность имплантируемого устройства медицинского назначения. В еще одном другом аспекте ΌΑ-ΌΚΡ образует покрытие на поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения. И в еще одном другом аспекте имплантируемое устройство медицинского назначения контактирует с раствором, содержащим ΌΑ-ΌΚΡ, где этот раствор прилипает к устройству.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество ΌΑ-ΌΚΡ, который прилипает к поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, или впитывается в поверхность имплантируемого устройства медицинского назначения, или образует покрытие на поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкМ. В еще одном другом аспекте это количество может составлять от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация ΌΑ-ΌΚΡ на поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, контактирующей с организмом, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 нг/см2. В другом аспекте концентрация ΌΑ-ΌΚΡ на поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, контактирующей с организмом, составляет приблизительно 50 нг/см2.
Субъектом указанных способов может быть некоторое млекопитающее, включая человека.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения присутствие ΌΑ-ΌΚΡ повышает иммунную толерантность субъекта к устройству.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к имплантируемому устройству медицинского назначения, где поверхность устройства содержит ΌΑ-ΌΚΡ.
Указанное устройство может быть выбранным из имплантата, катетера, стента, протеза, грудного имплантата, насоса, трубки, штифта, стержня, винта, скобы, пластины и ритмоводителя. В еще одном другом аспекте это устройство может быть изготовленным из материала, который выбирают из металла, стали, титана, стекла, полимеров, пластмасс и керамики.
В одном аспекте ΌΑ-ΌΚΡ прилипает к поверхности устройства. В другом аспекте ΌΑ-ΌΚΡ впитывается в поверхность устройства. В еще одном другом аспекте ΌΑ-ΌΚΡ образует покрытие на поверхности устройства. И в еще одном другом аспекте устройство контактирует с раствором, содержащим ΌΑΌΚΡ, где этот раствор прилипает к устройству.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество ΌΑ-ΌΚΡ, который при- 1 027343 липает к поверхности устройства, или впитывается в поверхность устройства, или образует покрытие на поверхности устройства, может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкМ. В еще одном другом аспекте это количество может составлять от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация ΌΑ-ΌΚΡ на поверхности устройства, контактирующей с организмом, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 нг/см2. В другом аспекте концентрация ΌΑ-ΌΚΡ на поверхности устройства, контактирующей с организмом, составляет приблизительно 50 нг/см2.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к контактированию (такому как при покрытии, пропитывании и т.п.) одной или более поверхностей имплантируемого устройства медицинского назначения с ΌΆ-ΌΚΡ. ΌΆ-ΌΚΡ могут подавлять иммунную реакцию субъекта против имплантированного устройства медицинского назначения, и поэтому их можно считать иммуномодуляторными ΌΆ-ΌΚΡ. Благодаря внесению ΌΆ-ΌΚΡ на поверхность имплантированного устройства можно ослабить осложнения, связанные с иммунной реакцией против таких устройств (отказ устройства и осложнения у пациента). Без связи с какой бы то ни было теорией полагают, что при покрытии или контакте имплантируемого устройства медицинского назначения с ΌΆ-ΌΚΡ присутствие ΌΆ-ΌΚΡ повышает иммунную толерантность субъекта к такому устройству.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ подготовки имплантируемого устройства медицинского назначения для введения субъекту посредством контактирования этого устройства с ΌΆ-ΌΚΡ. Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ имплантирования устройства медицинского назначения у субъекта, отличающийся тем, что поверхность устройства содержит ΌΆ-ΌΚΡ. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет имплантируемое устройство медицинского назначения, где поверхность устройства содержит ΌΆ-ΌΚΡ.
Для повышения иммунной толерантности имплантируемого устройства медицинского назначения и/или для имплантирования устройства медицинского назначения указанное устройство и/или поверхность устройства можно приводить в контакт с ΌΆ-ΌΚΡ согласно настоящему изобретению.
Способы получения дикетопиперазинов хорошо известны в данной области техники, и эти способы можно применять для синтеза дикетопиперазинов согласно настоящему изобретению (см., например, патенты США №№ 4694081, 5817751, 5990112, 5932579 и 6555543; публикацию заявки на патент США № 2004/0024180, РСТ-заявки \УО 96/00391 и \УО 97/48685 и публикацию 8шйЬ е! а1, Вюотд. Меб. СЬет. Ьебегз, 8, 2369-2374 (1998), полные раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Например, дикетопиперазины можно получать, синтезируя сначала дипептиды. Эти дипептиды можно синтезировать, применяя способы, хорошо известные в данной области техники, с использованием Ь-аминокислот, Ό-аминокислот или комбинации Ό- и Ь-аминокислот. Предпочтительными являются способы твердофазного синтеза пептидов. Само собой разумеется, что дипептиды доступны коммерчески из многих источников, включая ΌΜΙ 8уп1Не515 Ыб., СагШГГ. ϋΚ (синтез по индивидуальным заказам), 81дта-А1бг1сЬ, δΐ. Ьош8, МО (преимущественно синтез по заказам), БЬоешх ВЫ^асе^ка^, 1пс., Ве1топ1. СА (синтез по заказам), ИзЬет δ^ηΐίΓΚ (синтез по заказам) и Абеапсеб СЬетТесЬ, ЬошзуШе, ΚΥ.
После синтеза или приобретения дипептида его циклизуют, образуя дикетопиперазин. Это можно осуществлять, применяя различные технические приемы. Например, способ циклизации дипептидов описан в опубликованной заявке на патент США № 2004/0024180. В кратком изложении дипептид нагревают в органическом растворителе, удаляя воду отгонкой. Предпочтительно этот органический растворитель образует с водой низкокипящий азеотроп, примерами таких растворителей являются ацетонитрил, аллиловый спирт, бензол, бензиловый спирт, н-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, бутиловый сложный эфир уксусной кислоты, тетрахлорид углерода, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2дихлорэтан, диэтилацеталь, диметилацеталь, этиловый сложный эфир уксусной кислоты, гептан, метилизобутилкетон, 3-пентанол, толуол и ксилол. Температура зависит от скорости реакции, при которой происходит циклизация, и от типа применяемого азеотропного средства. Предпочтительно реакцию проводят при 50-200°С (более предпочтительно при 80-150°С). Диапазон рН, в котором происходит циклизация, может легко определить квалифицированный специалист в данной области техники. Преимущественно это диапазон рН от 2 до 9 (предпочтительно от 3 до 7). Когда одна или обе аминокислоты дипептида изначально имеют карбоксильные группы на своих боковых цепях (например, в аспарагиновой кислоте или глутаминовой кислоте) или приобретают их при дериватизации, такой дипептид предпочтительно циклизуют так, как описано в патенте США № 6555543. В кратком изложении дипептид с защищенным карбоксилом в боковой цепи нагревают в нейтральных условиях. Обычно такой дипептид будут нагревать приблизительно при 80-180°С (предпочтительно приблизительно при 120°С). Растворитель должен быть нейтральным. Например, растворитель может включать в себя спирт (такой как бутанол, метанол, этанол и высшие спирты, но не фенол) и азеотропный сорастворитель (такой как толуол, бензол или ксилол). Предпочтительно таким спиртом является бутан-2-ол, а азеотропный сорастворитель пред- 2 027343 ставляет собой толуол. Нагревание продолжают до завершения реакции, время наступления которого можно определить эмпирически. В типичном случае для циклизации дипептида при кипячении с обратным холодильником потребуется приблизительно от 8 до 24 ч (предпочтительно приблизительно 18 ч). В конце процедуры у дикетопиперазина удаляют защитную группу. Чтобы сохранить хиральность конечного соединения при удалении защиты, следует избегать применения сильных кислот (минеральных кислот, таких как серная или хлористо-водородная кислоты), сильных оснований (щелочных оснований, таких как гидроксид калия или гидроксид натрия) и сильных восстановителей (например, алюмогидрида лития).
Дипептиды, полученные на твердофазных смолах, можно циклизовать и отделять от смолы в одну стадию. См., например, патент США № 5817751. Например, смолу, имеющую присоединенный Νалкилированный дипептид, суспендируют в толуоле или в смеси толуола с этанолом в присутствии уксусной кислоты (например, 1%) или триэтиламина (например, 4%). Как правило, предпочтительны основные условия циклизации, поскольку при этом циклизация происходит быстрее.
Для получения дикетопиперазина формулы I, в котором аминокислотная боковая цепь является дериватизированной, в синтезе дипептидов можно использовать дериватизированные аминокислоты, можно дериватизировать дипептиды и/или можно дериватизировать дикетопиперазины, как известно в данной области техники. См., например, ссылки, приведенные выше.
В данной области техники известны и другие способы циклизации дипептидов и получения дикетопиперазинов, и все эти способы можно применять на практике для получения дикетопиперазинов согласно настоящему изобретению (см., например, ссылки, приведенные выше). В дополнение к этому многие дикетопиперазины, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, можно получать из белков и пептидов, как описано ниже. Кроме того, дикетопиперазины, предназначенные для практического применения настоящего изобретения, можно приобретать коммерческим путем, например, у ΌΜΙ §уи1йе515 Иб.. СагШГГ, ИК (синтез по индивидуальному заказу).
Дикетопиперазины формулы I включают в себя все возможные стереоизомеры, которые можно получать, варьируя конфигурацию индивидуальных хиральных центров, осей или поверхностей. Другими словами, дикетспиперазины формул I и II включают в себя все возможные диастереомеры, а также все оптические изомеры (энантиомеры).
При практическом применении настоящего изобретения можно также использовать физиологически приемлемые соли ΌΑ-ΌΚΡ согласно настоящему изобретению. К физиологически приемлемым солям относятся традиционные нетоксичные соли, такие как соли, произведенные из неорганических кислот (таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, азотная и т.п.), органических кислот (таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, глутаминовая, аспарагиновая, бензойная, салициловая, щавелевая, аскорбиновая и т.п.) или оснований (таких как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемых катионов металлов или органических катионов, произведенных из Ν,Ν-дибензилэтилендиамина, Όглюкозамина или этилендиамина). Указанные соли получают традиционным образом, например нейтрализуя кислотой соединение, представленное в форме свободного основания.
Было обнаружено, что дикетопиперазины, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, присутствуют в некоторых коммерчески доступных фармацевтических композиция, предназначенных для внутривенного применения, содержащих альбумин, иммуноглобулин и эритропоэтин. Дикетопиперазины, присутствующие в этих фармацевтических препаратах образуются на стадиях нагревания, часто применяемых при изготовлении этих фармацевтических композиций. Результатом такого нагревания является отщепление от белка двух Ν-концевых и/или двух С-концевых аминокислот и их циклизация с образованием дикетопиперазинов.
Соответственно дикетопиперазины, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно получать, нагревая растворы альбумина, иммуноглобулина, эритропоэтина и других белков и пептидов. Например, готовят раствор альбумина, иммуноглобулина или другого белка и пептида в фосфатном буфере при нейтральном рН. Предпочтительно для того, чтобы обеспечить протонирование Ν-концевой и/или С-концевой аминокислоты, такой раствор делают концентрированным. Этот раствор нагревают при 60°С от приблизительно 2 ч до нескольких дней (приблизительно, в течение 4 дней), чтобы вызвать образование дикетопиперазинов. Предпочтительно следует избегать денатурации белка. Это можно осуществить, применяя более короткое время и/или добавляя каприловую кислоту или Ν-ацетилтриптофан (приблизительно 0,02 М для каждого вещества).
Дикетопиперазины, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно, кроме того, получать, осуществляя контакт раствора альбумина, иммуноглобулина, эритропоэтина или другого белка или пептида с ферментом, который может отщеплять две Ν-концевые аминокислоты от белка или пептида (например, с дипептидилпептидазами), или с ферментом, который может отщеплять две С-концевые аминокислоты от белка или пептида (например, с карбоксипептидазами). Подходящие дипептидилпептидазы и карбоксипептидазы доступны коммерчески, например, у 8щта. Реакцию следует проводить при рН 6-8 предпочтительно в буфере (таком как фосфатный буфер) при температуре, достаточно высокой для ускорения реакции, но еще недостаточно высокой для денатурирования белка (на- 3 027343 пример, 37°С).
Аминокислотные последовательности многих белков и пептидов хорошо известны, и можно выбрать белок или пептид с Ν-концевой и/или С-концевой последовательностью, желательной для получения требующегося дикетопилеразина (одного или более) любым способом. Кроме того, пептиды с желательной последовательностью можно синтезировать и применять хорошо известными способами.
Дикетопиперазины можно очищать из содержащих их растворов, включая коммерчески доступные фармацевтические композиции, содержащие альбумин, иммуноглобулин и эритропоэтин, хорошо известными способами, такими как эксклюзионная хроматография (например, фильтрование в устройствах СсШпеоп). аффинная хроматография (например, с использованием колонки со сферическими частицами, к которым прикреплено антитело или антитела, направленные к желаемым дикетопиперазинам (одному или более), или антитело или антитела, направленные к укороченному белку или пептиду), анионообменная или катионообменная хроматография. Очищенные дикетопиперазины можно применять и включать в фармацевтические композиции, как описано выше.
Композицию ΌΑ-ΌΚΡ согласно настоящему изобретению можно получать из растворов, содержащих ΌΑ-ΌΚΡ, включая коммерчески доступные фармацевтические композиции, содержащие альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), применяя хорошо известные способы, такие как ультрафильтрация, хроматография (эксклюзионная хроматография , например фильтрование в устройствах Сеийтсои), аффинная хроматография (например, с использованием колонки со сферическими частицами, к которым прикреплено антитело или антитела, направленные к желаемым дикетопиперазинам (одному или более), или антитело или антитела, направленные к укороченному белку или пептиду), анионообменная или катионообменная хроматография, центрифугирование в градиенте сахарозы, хроматография, осаждение солью или обработка ультразвуком, с помощью которых можно будет удалять из раствора некоторую часть альбумина (или весь альбумин). Получаемую в результате этого композицию, содержащую ΌΑ-ΌΚΡ, можно применять и включать в фармацевтические композиции, применяемые для нанесения покрытия, пропитывания или создания оболочки на имплантируемых устройствах медицинского назначения согласно настоящему изобретению.
Применяя ультрафильтрационный способ разделения, композицию человеческого сывороточного альбумина можно пропускать над ультрафильтрационной мембраной, имеющей порог эксклюзии по молекулярной массе, который задерживает альбумин, но пропускает ΌΑ-ΌΚΡ в фильтрат или во фракцию, получаемую в результате. Этот фильтрат может содержать компоненты с молекулярными массами, составляющими менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 40, менее чем 30, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5, менее чем приблизительно 3 кДа. Предпочтительно фильтрат содержит компоненты, имеющие молекулярные массы, составляющие менее чем приблизительно 5 кДа (также обозначаемые как <5000М\У). Эта <5000М^-фракция или фильтрат содержит ΌΑ-ΌΚΡ, который образуется после отщепления дипептида аспартат-аланин от альбумина и последующей циклизации в дикетопиперазин.
Имплантируемые устройства медицинского назначения согласно настоящему изобретению представляют собой устройства, которые можно имплантировать в организм субъекта. Например, такие устройства могут представлять собой имплантат, катетер, стент, протез, имплант (такой как грудной имплант), насос, трубку, штифт, стержень, винт, скобу, пластину и ритмоводитель. К стентам могут относиться (но не ограничиваясь этим) кардиологические стенты и артериальные стенты (например, применяемые для расширения артерий и для улучшения кровотока), а также противозачаточные стенты (такие как Е88иге®). К протезам могут относиться (но не ограничиваясь этим) искусственный тазобедренный сустав (один или более), искусственный коленный сустав (один или более) или искусственный голеностопный сустав (один или более). К насосам могут относиться (но не ограничиваясь этим) инсулиновые насосы.
Имплантируемые устройства медицинского назначения согласно настоящему изобретению могут быть изготовленными из одного или более разнообразных материалов. Например, таким материалом может быть металл, сталь, титан, стекло, полимеры, пластмассы или керамика.
Дикетопиперазины согласно настоящему изобретению могут быть прилипшими к поверхности имплантируемых устройств медицинского назначения, могут их пропитывать или находиться на них в виде покрытия. Например, имплантированное устройство медицинского назначения может быть приведено в контакт с раствором, содержащим ΌΑ-ΌΚΡ, и этот раствор налипает на имплантируемое устройство медицинского назначения или пропитывает его или образует на нем покрытие. Концентрация ΌΑ-ΌΚΡ, который налипает на поверхность имплантированного устройства медицинского назначения или образует на нем покрытие, может быть в диапазоне, нижняя граница которого составляет приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 110, приблизительно 120, приблизительно 130, приблизительно 140, приблизительно 150, приблизительно 160, приблизительно 170, приблизительно 180, приблизительно 190 или приблизительно 200 мкМ. В дополнение к этому концентрация ΌΑ-ΌΚΡ, который налипает на поверхность имплантированного устройства медицинского назначения или образует на нем покрытие, мо- 4 027343 жет быть в диапазоне, верхняя граница которого составляет приблизительно 500, приблизительно 475, приблизительно 450, приблизительно 425, приблизительно 400, приблизительно 375, приблизительно 350, приблизительно 325, приблизительно 320, приблизительно 310, приблизительно 300, приблизительно 290, приблизительно 280, приблизительно 270, приблизительно 260, приблизительно 250, приблизительно 240, приблизительно 230, приблизительно 220 или приблизительно 210 мкМ.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация ΌΆ-ΌΚΡ на поверхности устройства медицинского назначения, которая после имплантации контактирует с организмом, может быть в диапазоне, нижняя граница которого составляет приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85, приблизительно 90, приблизительно 95 или приблизительно 100 нг/см2 Предпочтительно концентрация ΌΆ-ΌΚΡ на поверхности устройства медицинского назначения, которая после имплантации контактирует с организмом, может составлять приблизительно 50 нг/см2. В дополнение к этому концентрация ΌΆ-ΌΚΡ на поверхности устройства медицинского назначения, которая после имплантации контактирует с организмом, может быть в диапазоне, верхняя граница которого составляет приблизительно 200, приблизительно 195, приблизительно 190, приблизительно 185, приблизительно 180, приблизительно 175, приблизительно 170, приблизительно 165, приблизительно 160, приблизительно 155, приблизительно 150, приблизительно 145, приблизительно 140, приблизительно 135, приблизительно 130 или приблизительно 125 нг/см2.
Субъектом настоящего изобретения может быть некоторое млекопитающее, такое как кролик, коза, собака, кот, лошадь или человек. Предпочтительно таким субъектом является человек.
Неопределенные артикли а или ап, используемые в англоязычном тексте настоящего документа, означают один или более объектов.
Выражения содержит (включает в себя) и содержащий (включающий в себя), используемые в настоящем документе, включают в объем своих значений все более узкие термины, такие как состоящий существенно из (включающий в себя существенно) и состоящий из (включающий в себя), в качестве альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения, характеризуемых в настоящем документе выражениями содержит (включает в себя) или содержащий (включающий в себя). При использовании выражения состоящий существенно из (включающий в себя существенно) считали, что это выражение ограничивает объем некоторого заявления конкретными стадиями и материалами, а также теми факторами, которые не влияют на основные и новые характеристики настоящего изобретения, раскрытые в настоящем документе.
Квалифицированным специалистам в данной области техники, рассматривающим нижеследующие неограничивающие примеры, станут очевидными дополнительные объекты, преимущества и новые особенности настоящего изобретения. Приведенные ниже экспериментальные результаты представлены только для иллюстрации и не имеют целью ограничить объем настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1.
Этот пример показывает результаты анализа биопленок на ортопедических устройствах, извлеченных для определения наличия корреляции между присутствием дикетопиперазина и бактериальной колонизацией. Бактерии используют низкомолекулярные лактоны Ν-ацилгомосерина и дикетопиперазины для инициирования образования биопленки и для регулирования роста колонии. Как было показано ранее, аспартат-аланин-дикетопиперазин (ΌΆ-ΌΚΡ), образованный посредством отщепления и циклизации Ν-концевых аминокислот человеческого сывороточного альбумина, является иммуномодуляторным для человеческих Т-лимфоцитов памяти, но не для наивных лимфоцитов.
Методики.
Данное исследование было одобреноИнституциональным наблюдательным советом (1КБ).
В исследование были включены 22 пациента, у которых удаляли имплантированные устройства. С извлеченных ортопедических устройств снимали поверхностную биопленку, используя смесь метанола с формиатом аммония. Собирали материал с молекулярной массой менее 3 кДа (<3кО Μ\ν) и анализировали уровни дикетопиперазина, используя анионообменную жидкостную хроматографию высокого давления в сочетании с масс-спектрометрией с электрораспылительной отрицательной ионизацией.
Результаты.
пациента в возрасте от 6 лет до 91 года, средний возраст 54 года. 15 мужчин и 18 женщин. По данным клинической лаборатории 10 устройств были культурально положительными. В пяти случаях преобладающим микроорганизмом был стафилококк. В одном из трех случаев были также изолированы виды бактероидов и стафилококков. Во всех 33 случаях детектируемые количества ΌΆ-ΌΚΡ были обнаружены со средним уровнем 120 нг/мл. Более высокие количества ΌΆ-ΌΚΡ (9,75-235 нг/мл) обнаружены в культурально положительных устройствах - по сравнению с культурально отрицательными (1,78-34,7 нг/мл). Кроме того, одно устройство, удаленное при остеомиелите, имело содержание ΌΆ-ΌΚΡ, составлявшее 3063 нг/мл (см. табл. 1).
- 5 027343
Выводы.
ΌΆ-ΌΚΡ является важным иммунным модулятором при образовании биопленки на ортопедических имплантах. Его присутствие в биопленках, найденных на извлеченных ортопедических устройствах, предполагает наличие врожденных физиологических механизмов, придающих толерантность к имплантированному устройству, возможно, в корреляции с наличием реакций воспаления/отторжения.
Таблица 1
Группа исследования количеств ΌΆ-ΌΚΡ
Возраст субъекта Пол субъекта, Г - женский М - мужской Удаленное устройство Результаты анализа на наличие культуры Концентрация ϋΑ-ϋΚΡ, нг/мл
73 Р Штифт (тазобедренный сустав) Нет 4,63
66 Р Стержень + винты (тазобедренный сустав) Отрицательно 19,7
89 Р Стержень + винты (тазобедренный сустав) ЗбарН (положительно) 87,0
74 м Скобка (коленный сустав) Нет 3,03
67 Р Протез септического тазобедренного сустава 5£арЪ. аигеиз 84,8
44 м Пластина (ключица) Нет 2,40
45 Р Стержень + винты (позвоночник) Отрицательно 30,9
87 Р Винты (артрит тазобедренного сустава) Нет 19,9
33 м Стержень + винты (коленный сустав) Нет 6,03
45 м Стержень + винты (локтевая кость) Нет 9,05
31 Р Стержень + винты (голеностопный сустав) Вас£его1с1ез + ЗЁгер 53,7
52 Р Скоба + винты (большеберцовая кость) Нет 9,02
58 Р Винты (бедренная кость) ЗбарЬ (положительно) 28,4
74 М Скоба (ключица) Отрицательно 7,02
6 М Пластина + винты Нет 22,4
60 Р Стержень (остеомиелит большеберцовой кости) Отрицательно 3063
58 Р Протез тазобедренного сустава Отрицательно 23,0
66 Р Стержень (бедренный) ЗбарН + Збгер 235
45 М Стержень + винты (большеберцовая кость) Огат+ 12,9
55 м : Штифты (бедренные) Сгат+ 70,4
54 Р Протез голеностопного сустава Отрицательно 34,7
- 6 027343
24 М Винты (большеберцовая КОСТ Э) Сгат+ 9,75
91 Р Винты (тазобедренный сустав) Нет 3,91
44 м Пластина + винты (голеностопный сустав) Нет 14,2
46 Р Винты (голеностопный сустав) Нет 9,32
24 м Винты (бедренная кость) 8£арЪ аигеиз 53,1
68 Р Протез коленного сустава Отрицательно 1,78
56 Р Винты (коленный сустав) Нет 3,41
41 Р Скоба + винты (голеностопный сустав) Дрожжи 20,4
61 м Винты (бедренная кость) Отрицательно 4,21
34 м Пластина + винты (лучевая кость) Отрицательно 9,78
77 м Пластина + стержень (тазобедренный сустав) Нет 2,13
28 м Пластины + винт (голеностопный сустав) Нет 12,7
Пример 2. Выделение и характеризация пептидов и белков из эндотрахеальных трубок.
Результаты этого примера дополнительно демонстрируют, что ΌΚΡ присутствует на имплантируемых устройствах медицинского назначения, таких как эндотрахеальные трубки, когда они имплантированы в организм субъекта. Присутствие ΌΚΡ на этих трубках помогает субъекту выработать толерантность к этим трубкам. Это еще раз демонстрирует уникальность сделанного открытия, состоящего в том, что нанесение ΌΡΚ в виде покрытия на имплантируемые устройства медицинского назначения, такие как эндотрахеальные трубки, производимое перед имплантацией, повышает иммунную толерантность субъекта и/или ослабляет его воспалительную реакцию на такую трубку.
Эндотрахеальные трубки, отбрасываемые после использования у пациентов с механически вентилируемой травмой, собирали в стерильные биологически безопасные пакеты и немедленно транспортировали в исследовательскую лабораторию травматологического отделения. В качестве контроля отсутствия биопленок использовали эндотрахеальные трубки хирургических пациентов, применявшиеся только в течение нескольких часов при хирургических операциях, после которых эти трубки обычно отбрасываются.
Методика.
Биопленку и/или слизь снимали с проксимальных концов эндотрахеальных трубок, помещая их в центрифужные пробирки, содержавшие 1-2 мл буфера, используемого при каждом хроматографическом анализе и состоящего из 60% метанола и 40% 50 мМ формиата аммония, с интенсивным промыванием пипеткой и перемешиванием на вэртексе. После снятия биопленки с эндотрахеальной трубки осадок отделяли центрифугированием и замораживали для последующего анализа бактериального содержимого. Супернатант биопленки собирали для анализа на белок и пептиды с большой молекулярной массой. Аликвоту супернатанта биопленки помещали в колонку для центрифужной ультрафильтрации (Угуазрт 500, 3000 МШСО, 8аг1опиз, Наппоуег, Сегшапу) для центрифугирования при 15000хд. Фильтрат собирали для анализа на пептиды с молекулярной массой менее 3 кДа.
Супернатанты, содержавшие материал с более высокой молекулярной массой, анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС, Ша1ег5, МйГогб, МА, И8А), сопряженной с времяпролетной масс-спектрометрией при положительной электрораспылительной ионизации (+Ε8Ι-ΤΟΡ М8, М1сгош১, иК). Каждый супернатант разбавляли в десять раз дистиллированной водой. 10 мкл каждого образца инъецировали на колонку НРЬС (УМС-Раск Рго1ет-РК, 150x4,6 мм, 5 мкм), нагреваемую при 50°С (Ша1ег5, МйГогб, МА, И8А), применяя 20-минутный линейный градиент с использованием смеси воды с 0,1%-ной трифторуксусной кислотой (А) и смеси ацетонитрила с 0,1% ΤΡΕ (В). Поток, выходивший после НРЬС, разделяли в отношении 1:20 (об./об.) и инъецировали в масс-спектрометр с диапазоном сканирования от 500 до 3500 т/ζ, напряжением на конусе 30 эВ, температурой источника 100°С и температурой газа 250°С. Альбумин (молекулярный стандарт) элюируется при 8,15 мин, визуализируясь в виде сигнала в диапазоне от 1100 до 2500 т/ζ, представляющий заряды от +44 до +26. Про- 7 027343 водили деконволюцию спектра относительно массы незаряженного исходного соединения, используя МахЕп! 1 (Мтсгошазз, иК). После этого масс-спектр исходного соединения интегрировали и рассчитывали относительные доли каждого вида.
Из каждой <3000-Иа-фракции фильтрата супернатанта биопленки отбирали 50 мкл и инъецировали на анионообменную колонку (8ире1созй, δΑΧ1 250x4,6 мм, 8ире1со) в системе высокоэффективной жидкостной хроматографии (система 2795, ШаЮъ, МА), сопряженной с масс-спектрометром (ЬСТ-ТОГ, Μιсгошазз, ИК), и проводили количественный анализ, используя в качестве подвижной фазы смесь метанола с 25 мМ водным раствором ацетата аммония (81§ша АШпсй, δί. Ьо1з, МО) в изократическом режиме при скорости потока 1 мл/мин. Поток на выходе после НРЬС разделяли в отношении 1:20 (об./об.) и инъецировали в масс-спектрометр с отрицательной электрораспылительной ионизацией (-ΕδΙ Μδ) в диапазоне сканирования 80-1000 т/ζ при напряжении на конусе 30 эВ, температуре источника 100°С и температуре газа 250°С. ΌΑ-ΌΚΡ, применявшийся в качестве молекулярного стандарта, измеряли, проводя мониторинг массы 185 во времени, что соответствует ΌΑ-ΌΚΡ за вычетом единственного протона (-Н+). ΌΑ-ΌΚΡ элюируется при 5,8 мин, его количество определяли, интегрируя площадь под кривой. Эту площадь сравнивали со стандартным графиком, полученным с известными концентрациями (5000, 1000, 200, 40, 8 нг/мл) синтетического ΌΑ-ΌΚΡ в качестве стандарта (ΌΜΙ δνηΐΐκ'δΐδ, ЖлуроП, ^а1ез). Этот калибровочный график оказался очень линейным в этом диапазоне (К2=0,99998).
Концентрация ΌΚΡ на более чем 100 эндотрахеальных трубок, определенная по вышеописанной методике, представлена в табл. 2. Концентрация ΌΚΡ ([ΌΚΡ]), представленная в табл. 2, уже скорректирована с учетом объема, добавленного для растворения биопленки.
В табл. 2 использованы следующие обозначения:
ΙΌ# - идентификационный номер субъекта.
Пол - мужской (М) или женский (К) пол субъекта.
Возраст - возраст субъекта (количество лет).
[ΌΚΡ] нг/мл - концентрация ΌΚΡ в нг/мл, уже скорректированная с учетом объема, добавленного для растворения биопленки.
Идентифицированные бактерии - тип бактерий, обнаруженных на эндотрахеальной трубке.
Дни вентилирования - число дней, в течение которых эндотрахеальная трубка была имплантирована субъекту.
Идентифицированный белок - белки, которые определены на эндотрахеальной трубке.
ΑΙδ - аббревиатура для оценки по шкале травмирования, где оценка в 1 балл означает небольшое повреждение, 2 балла - умеренное, 3 - серьезное, 4 - тяжелое, 5 критическое, 6 - максимальное, 9 - без дальнейших уточнений.
Ιδδ - оценка по шкале тяжести повреждения, оценивающая тяжесть травмы и коррелирующая со смертностью, заболеваемостью и продолжительностью госпитализации после травмы.
θСδ - оценка по шкале глубины комы Глазго -неврологической шкале, помогающей оценивать состояние центральной нервной системы и применяемой в острых случаях для оценки тяжести травмы и ментальных функций у субъекта.
ΟΟδ - оценка по шкале исходов Глазго (К - реабилитация, Ь - длительный уход при остром состоянии, 1 - смерть; 5 - полное выздоровление) - 5-балльную оценку дают пострадавшим с травматическими повреждениями мозга в некоторый момент процесса их выздоровления.
Таблица 2
Концентрация ΌΚΡ на эндотрахеальных трубках
Ю# Пол Возраст РЖР] нг/мл Бактерии Дни вентили- рова- ния Выявленные белки ΑΙ8 188 ОС8 008
18 М 25 150,06 8 РКР1.Н1С2, АТ5О1 2 38 15 5
24 м 47 607,73 З.рпеитоп МКБА 11 ОеРепзт 1, 2,3 ЬЬ-37, Ьузогуте С 3 20 15 К
25 м 90 <20 3 ОеРепзт 1, 2,3 ЬЬ-37 3 14 6 1
28 Р 22 <20 1 ОеРепзт 1, 2,3 ЬЬ-37 3 21 7 к
30 Р 55 1071,55 Еп1егоЬ. Закагакп 4 2 17 3 к
30-2 Р 55 <20 ЕпгсгоЬ. Закагакп 4 2 17 3 к
31 м 60 1402,85 9 810А8 3 10 15 5
34 м 20 <20 Н. 1п11иеп7а 30 5 45 3 К
35 Р 71 116,29 7 4 30 6 ь
36 м 46 1580,08 РпеитогЬо-гах 11 3 34 9 к
- 8 027343
36-2 Μ 46 <20 Рпеито1Ьо-гах 11 3 34 9 К
39 Μ 58 <20 5 4 29 15 ь
41 Μ 35 72,53 К. оху1оса 8. аигеиз 20 3 43 3 ь
44 Μ 35 <20 8 4 25 4 5
45 Μ 17 34,09 8. тагсезепз 3 1 21 3 5
50 Μ 76 362,29 1 3 22
52 Μ 34 159,56 <1 2 17 12 К
53 Μ 21 156,85 <1 3 14 6 1
58 Μ 25 <20 36 5 29 15 ь
60 Μ 15 124,82 1 1 41 5
70 Μ 28 104,63 4 3 26 3 К.
79 Μ 73 33,48 К. охуЮса 8 4 ь
87 Μ 49 79,92
90 Ρ 56 103,79
96 Ρ 49 637,7
97 Μ 30 1752,89
98 Ρ 24 952,71
102 Μ 32 1311,48
106 Ρ 80 1083,15
108 Ρ 59 2648,23
109 Μ 20 629,67
114 Μ 76 379,51
121 Ρ 84 2325,85
123 Μ 15 8009,14
129 Μ 27 500,95
131 Ρ 65 16194,74
132 Μ 32 282,84
133 Ρ 48 480,59
138 Μ 49 137,37
140 Ρ 81 567,2
143 Μ 28 426,93
145 Μ 68 1655,73
149 Μ 21 58,68
149- 2 Μ 21 749,03
150 Μ 31 111,68
151 Μ 50 389,23
152 Μ 25 134,8
153 Ρ 51 272,45
156 Μ 29 25,45
157 Ρ 18 634,13
158 Μ 51 2183,93
161 Μ 77 386,28
161- 2 Μ 77 691,98
162 Μ 18 364,63
163 Μ 63 107,4
164 Ρ 15 69,15
166 Ρ 18 856,74
169 Ρ 30 <20
170 Μ 73 368,9
178 Μ 53 48,55
179 Μ 25 <20
182 Μ 67 1059,7
182- 2 Μ 67 255,73
183 Μ 36 279,76
184 Μ 37 <20
190 Μ 34 624,44
191 Μ 29 2207,58
191- 2 Μ 29 798,37
192 Μ 66 <20
195 Μ 28 2608,52
196 Ρ 23 <20
198 Μ 35 404,87
200 Μ 33 816,38
202 Μ 67 <20
203 Μ 50 112,64
204 1290,96
205 2108,70
206 656,8
208 <20
209 276,96
210 76,19
211 76,98
212 <20
212- 2 505,63
213 218,41
215 503,16
215- 2 322,54
216 163,25
219 12019,74
221 177,19
222 155,14
225 247,88
228 190,86
229 92,4
231 243,68
233 72,03
234 22,96
235 356,11
235- 2 68,11
237 509,7
239 1620,48
8иг§ 001 2648,55 <1
8иг§ 002 500,22 <1
δΐΙΓβ 003 56,74 <1
§игё 004 505,67 <1
8иг§ 005 <20 <1
5иг§ 92 Р 83 89,23
8иг§ 92-2 Р 83 67,87
К111 2235,63
К.113 1216,05
Хотя были подробно описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения, квалифицированным специалистам в данной области техники ясно, что в этих вариантах осуществления настоящего изобретения возможны модификации и адаптации. Однако следует ясно понимать, что и такие модификации и адаптации входят в объем настоящего изобретения, как это изложено в нижеследующих пунктах формулы изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ подготовки имплантируемого устройства медицинского назначения к имплантации в организм субъекта, включающий в себя контактирование указанного устройства с аспартат-аланиндикетопиперазином (ΌΆ-ΌΚΡ).
  2. 2. Способ имплантирования устройства медицинского назначения, включающий в себя имплантирование устройства медицинского назначения некоторому субъекту, причем поверхность устройства содержит ΌΆ-ΌΚΡ.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где имплантируемое устройство медицинского назначения выбирают из группы, состоящей из имплантата, катетера, стента, протеза, грудного имплантата, насоса, трубки, штифта, стержня, винта, скобы, пластины и ритмоводителя.
  4. 4. Способ по п.3, где указанный стент выбирают из группы, состоящей из сердечного стента, артериального стента и противозачаточного стента.
  5. 5. Способ по п.3, где указанный протез выбирают из группы, состоящей из искусственного тазобедренного сустава, искусственного коленного сустава и искусственного голеностопного сустава.
  6. 6. Способ по п.3, где указанный насос представляет собой инсулиновый насос.
  7. 7. Способ по п.1 или 2, где имплантируемое устройство медицинского назначения изготовлено из материала, который выбирают из группы, состоящей из металла, стали, титана, стекла, полимеров, пластмасс и керамики.
  8. 8. Способ по п.1 или 2, где ΌΆ-ΌΚΡ является прилипшим к поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, пропитывает поверхность имплантируемого устройства медицинского назначения или нанесено в виде покрытия на поверхность имплантируемого устройства медицинского назначения.
    - 10 027343
  9. 9. Способ по п.1 или 2, где имплантируемое устройство медицинского назначения приводят в контакт с раствором, содержащим ΌΚΡ, где указанный раствор налипает на имплантируемое устройство медицинского назначения.
  10. 10. Способ по п.9, где концентрация ΌΆ-ΌΚΡ составляет от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкМ или от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-9, где концентрация ΌΆ-ΌΚΡ на поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, контактирующей с организмом, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 или приблизительно 50 нг/см2
  12. 12. Способ по пп.1-11, где субъект представляет собой млекопитающее.
  13. 13. Способ по п.12, где млекопитающим является человек.
  14. 14. Способ по пп.1-13, где присутствие ΌΆ-ΌΚΡ повышает иммунную толерантность субъекта к устройству.
  15. 15. Имплантируемое устройство медицинского назначения, где поверхность устройства содержит ΌΆ-ΌΚΡ и где имплантируемое устройство медицинского назначения выбирают из группы, состоящей из имплантата, катетера, стента, протеза, грудного имплантата, насоса, трубки, штифта, стержня, винта, скобы, пластины и ритмоводителя.
  16. 16. Устройство по п.15, где имплантируемое устройство медицинского назначения изготовлено из материала, который выбирают из группы, состоящей из металла, стали, титана, стекла, полимеров, пластмасс и керамики.
  17. 17. Устройство по п.15, где ΌΆ-ΌΚΡ является прилипшим к поверхности устройства, пропитывает поверхность устройства или нанесено в виде покрытия на поверхность устройства.
  18. 18. Устройство по п.15, произведенное посредством контактирования устройства с раствором, содержащим ΌΆ-ΌΚΡ, где указанный раствор налипает на устройство.
  19. 19. Устройство по любому из пп.17 или 18, где концентрация ΌΆ-ΌΚΡ составляет от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкМ или от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ.
  20. 20. Устройство по любому из пп.15-18, где концентрация ΌΆ-ΌΚΡ на поверхности имплантируемого устройства медицинского назначения, контактирующей с организмом, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 или приблизительно 50 нг/см2.
EA201490736A 2011-10-10 2012-10-10 Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования EA027343B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545465P 2011-10-10 2011-10-10
PCT/US2012/059483 WO2013055749A1 (en) 2011-10-10 2012-10-10 Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490736A1 EA201490736A1 (ru) 2014-09-30
EA027343B1 true EA027343B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=48082374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490736A EA027343B1 (ru) 2011-10-10 2012-10-10 Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования

Country Status (14)

Country Link
US (4) US9925300B2 (ru)
EP (2) EP3701921A1 (ru)
JP (1) JP2014530063A (ru)
KR (1) KR20140075772A (ru)
CN (1) CN103841934A (ru)
AU (1) AU2012323320B2 (ru)
BR (1) BR112014007657A2 (ru)
CA (1) CA2846464A1 (ru)
EA (1) EA027343B1 (ru)
IL (1) IL231120A0 (ru)
MX (1) MX2014003856A (ru)
MY (1) MY172699A (ru)
SG (1) SG10201608087WA (ru)
WO (1) WO2013055749A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2774959C (en) 2000-08-04 2016-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
CA2523467C (en) 2003-05-15 2021-10-26 Dmi Biosciences, Inc. Treatment of t-cell mediated diseases
WO2009146320A1 (en) 2008-05-27 2009-12-03 Dmi Life Sciences, Inc. Therapeutic methods and compounds
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
AU2012323305B2 (en) 2011-10-10 2017-07-27 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease
MY172699A (en) 2011-10-10 2019-12-10 Ampio Pharmaceuticals Inc Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
AU2012328605B9 (en) 2011-10-28 2017-08-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
BR112015017958A2 (pt) * 2013-02-01 2017-07-11 Ampio Pharmaceuticals Inc métodos para produzir dicetopiperazinas e composições contendo dicetopiperazinas
US9808454B2 (en) 2013-03-15 2017-11-07 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
WO2015094111A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Tikomed Ab Surface-binding peptide
US9956217B2 (en) 2014-08-18 2018-05-01 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011676A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
US20040024180A1 (en) * 2000-04-20 2004-02-05 Karlheinz Drauz Process for the production of 2,5 -diketopiperazines,2,5-diketopiperazines , dipeptides and their use thereof
US20100105698A1 (en) * 2008-05-27 2010-04-29 Dmi Life Sciences, Inc. Therapeutic Methods and Compounds

Family Cites Families (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941790A (en) 1967-07-03 1976-03-02 National Research Development Corporation Bis diketopiperazines
BE765030A (fr) 1970-04-02 1971-08-16 Snam Progetti Composes contenant un noyau de dicetopiperazine et leur procedede fabrication
GB1353304A (en) 1971-03-30 1974-05-15 Sagami Chem Res Process for production of diketopiperazine dihydroxamates and intermediate therefor
US4006261A (en) 1973-09-28 1977-02-01 Firmenich S.A. Flavoring with mixtures of theobromine and cyclic dipeptides
US3928330A (en) 1973-12-19 1975-12-23 Ciba Geigy Corp Substituted piperazinedione carboxylic acids and metal salts thereof
GB1459488A (en) 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4088649A (en) 1975-07-02 1978-05-09 Firmenich S.A. Process for preparing a diketo-piperazine
JPS5225019A (en) 1975-08-19 1977-02-24 New Zealand Inventions Dev Production of serum albumin
US4205057A (en) 1978-01-17 1980-05-27 Government Of The United States Cerebrospinal fluid protein fragments
DE2940654A1 (de) 1979-10-06 1981-04-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dimeres keten der 1,2,,-triazol-3-carbonsaeure
US4289759A (en) 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4331595A (en) 1980-06-23 1982-05-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
JPS5836225U (ja) 1981-08-31 1983-03-09 株式会社東芝 金属製平パレツト
IT1212892B (it) 1983-10-11 1989-11-30 Della Valle Francesco Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica
JPS5973574A (ja) 1982-10-21 1984-04-25 Grelan Pharmaceut Co Ltd 環状ジペプチド類
US4694061A (en) 1983-10-12 1987-09-15 Ciba-Geigy Corporation Radiation-sensitive polycondensates, processes for their preparation coated material and its use
US4727018A (en) 1984-05-18 1988-02-23 Eichner Ronald D Immunoregulation of transplantable tissue
JPS61112060A (ja) 1984-11-02 1986-05-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン化合物
US4806538A (en) 1984-11-02 1989-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
CS254868B1 (cs) 1985-06-11 1988-02-15 Jiri Vanzura Způsob výroby cyklických dipeptidů
JPS6236331A (ja) 1985-08-12 1987-02-17 Kenji Suzuki 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤
US4661500A (en) 1985-08-29 1987-04-28 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US4771056A (en) 1985-08-29 1988-09-13 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US5047401A (en) 1985-09-09 1991-09-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of dipeptide alkyl esters to treat GVHD
US4694081A (en) 1985-09-23 1987-09-15 Monsanto Company Process to prepare 2,5-diketopiperazines
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
JPS63290868A (ja) 1987-05-22 1988-11-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
JPS6413075A (en) 1987-07-03 1989-01-17 Nippon Chemiphar Co Production of 2, 5-piperazinedione derivative
US5512544A (en) 1987-09-13 1996-04-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine
US5144073A (en) 1988-08-31 1992-09-01 Hubbs John C Process for preparation of dipeptides
US4992552A (en) 1988-08-31 1991-02-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of amino acids
JP2001055340A (ja) 1988-10-31 2001-02-27 Welfide Corp アルブミン製剤の製造方法
US5238938A (en) 1989-02-10 1993-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
DE3906952A1 (de) 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5902790A (en) 1995-10-03 1999-05-11 Cytran, Inc. Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
EP0422282B1 (en) 1989-10-13 1995-04-05 Phobos N.V. Process for the continuous production of high molecular weight polyester resin
JPH03176478A (ja) 1989-12-05 1991-07-31 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤
WO1991014378A1 (en) 1990-03-15 1991-10-03 The Nutrasweet Company Process for manufacturing aspartame from a diketopiperazine and novel intermediates and derivatives therefor
US6180616B1 (en) 1990-05-10 2001-01-30 Atsuo F. Fukunaga Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
GB9022543D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
EP0557388A4 (en) 1990-11-14 1994-07-06 Univ Company Pty Ltd Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US5776892A (en) 1990-12-21 1998-07-07 Curative Health Services, Inc. Anti-inflammatory peptides
JPH04234374A (ja) 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc ジケトピペラジン誘導体の製造方法
GB9102997D0 (en) 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
US5538993A (en) 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
AU2905092A (en) 1991-10-28 1993-06-07 Cytoven Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
JPH05244982A (ja) 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
JPH05163148A (ja) 1991-12-18 1993-06-29 Kanebo Ltd 抗腫瘍剤
GB9200210D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
JP3176478B2 (ja) 1992-05-29 2001-06-18 いすゞ自動車株式会社 居眠り運転防止装置
US5418218A (en) 1992-07-10 1995-05-23 The University Of Maryland At Baltimore Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO1994004537A2 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5728553A (en) 1992-09-23 1998-03-17 Delta Biotechnology Limited High purity albumin and method of producing
DE69333076T2 (de) 1992-12-18 2004-04-15 Molecular Rx Inc. Test und behandlung von demyelinierenden krankheiten wie multiple sklerosis
ES2068742B1 (es) 1993-02-11 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de piridinio.
WO1994020063A2 (en) 1993-03-04 1994-09-15 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US6107050A (en) 1993-05-03 2000-08-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Diagnostic test for alzheimers disease
CA2167805A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 L. David Tomei Methods of treating apoptosis and associated conditions
GB9324872D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
IL112627A0 (en) 1994-02-14 1995-05-26 Xenova Ltd Diketopiperazines, their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
JP2921731B2 (ja) 1994-03-10 1999-07-19 日清製油株式会社 有機溶媒または油脂類のゲル化剤
FR2717484A1 (fr) 1994-03-16 1995-09-22 Pf Medicament Nouveaux composés pseudo-bis-peptidiques analogues de la CCK, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant .
GB9410387D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5550132A (en) 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
US5817751A (en) 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5990112A (en) 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
WO1996000391A1 (en) 1994-06-23 1996-01-04 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
US5792776A (en) 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
BR9508196A (pt) 1994-06-27 1997-09-02 Cytomed Inc Composto uso de compostos composição farmacêutica e processo para tratamento de doenças inflamatórias em hospedeiro
US5703093A (en) 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
WO1996004268A1 (fr) 1994-07-29 1996-02-15 Nikken Chemicals Co., Ltd. Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose
US5561115A (en) 1994-08-10 1996-10-01 Bayer Corporation Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent
AU710339B2 (en) 1994-10-05 1999-09-16 Amarin Neuroscience Limited Treatment of multiple sclerosis (ms) and other demyelinating conditions using lofepramine in combination with l-phenylalanine, tyrosine or tryptophan and possibly a vitamin b12 compound
ES2087038B1 (es) 1994-11-07 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf.
CZ280726B6 (cs) 1994-11-16 1996-04-17 Galena, A.S. Pentapeptidické prekurzory biologicky účinných cyklických dipeptidů
AU691361B2 (en) 1994-12-01 1998-05-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof
JP3634891B2 (ja) 1995-04-06 2005-03-30 株式会社海洋バイオテクノロジー研究所 キチナーゼ阻害物質
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
WO1997002289A1 (en) 1995-07-06 1997-01-23 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US5811241A (en) 1995-09-13 1998-09-22 Cortech, Inc. Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones
US5665714A (en) 1995-12-07 1997-09-09 Clarion Pharmaceuticals Inc. N-substituted glycerophosphoethanolamines
US6060452A (en) 1996-03-13 2000-05-09 Cytran, Inc. Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity
US6541224B2 (en) 1996-03-14 2003-04-01 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor delta polypeptides
US5919785A (en) 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
HUP9901254A3 (en) 1996-04-03 2001-10-29 Perpres As Non-dendritic backbone peptide carrier
WO1997036888A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000508645A (ja) 1996-04-12 2000-07-11 ペプテック リミテッド ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法
US5932579A (en) 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5985581A (en) 1996-07-25 1999-11-16 The Mclean Hospital Corporation Use of presenilin-1 for diagnosis of alzheimers disease
WO1998009968A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Novartis Animal Health Australasia Pty. Limited Terpenylated diketopiperazines, (drimentines)
NZ335544A (en) 1996-10-04 2001-08-31 Neuronz Ltd Use of GPE (tripeptide or dipeptide) in form of Gly-Pro-Glu or Gly-Pro or Pro-Glu as a neuromodulator
RU2125728C1 (ru) 1996-10-10 1999-01-27 Пермская государственная медицинская академия Способ иммунодиагностики рассеянного склероза
EP0835660A1 (en) 1996-10-14 1998-04-15 Gaston Edmond Filomena Merckx Products containing methylcobalamin for the treatment of multiple sclerosis or other demyelinating conditions
US6441172B1 (en) 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
US5932112A (en) 1996-11-27 1999-08-03 Browning Transport Management, Inc. Method and apparatus for killing microorganisms in ship ballast water
RU2112242C1 (ru) 1996-12-09 1998-05-27 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
JPH10226615A (ja) 1997-02-18 1998-08-25 Pola Chem Ind Inc アスパラギン酸フェニルアラニン環状ジペプタイド誘導体を含有する組成物
JPH10245315A (ja) 1997-03-05 1998-09-14 Pola Chem Ind Inc シクロジペプタイド誘導体を含有する組成物
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
WO1998040748A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Neuromark Diagnosing neurologic disorders
US6265535B1 (en) 1997-05-30 2001-07-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses
RU2128840C1 (ru) 1997-06-16 1999-04-10 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
US6222029B1 (en) 1997-08-01 2001-04-24 Genset 5′ ESTs for secreted proteins expressed in brain
US5834032A (en) 1997-08-11 1998-11-10 Song; Moon K. Compositions and methods for treating diabetes
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7202279B1 (en) 1998-02-11 2007-04-10 Georgetown University Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
EP0939124A3 (en) 1998-02-24 2001-03-21 Smithkline Beecham Plc MGBP1 sequences
AU3370099A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation
WO1999051720A2 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Cytran Ltd. Methods for production of therapeutic cytokines
CA2326760A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Cytran, Ltd. Use of l-glu-l-trp in the treatment of hiv infection
AU767241B2 (en) 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
US6475743B1 (en) 1998-10-02 2002-11-05 Ischemia Technologies, Inc. Marker useful for detection and measurement of free radical damage and method
WO2000020840A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Ischemia Technologies, Inc. Tests for the rapid evaluation of ischemic states and kits
US6461875B1 (en) 1998-10-02 2002-10-08 Ischemia Technologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
AU6279399A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Diagnostic Markers, Inc. Methods and materials for detection and measurement of free radical damage
US6492179B1 (en) 1998-10-02 2002-12-10 Ischemia Techologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
DE19847690A1 (de) 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
US7026322B2 (en) 1998-11-12 2006-04-11 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
US6358957B1 (en) 1998-11-12 2002-03-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
AU3074500A (en) 1999-01-20 2000-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Proteasome inhibitors
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000057187A2 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Vanderbilt University Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US6090780A (en) 1999-04-07 2000-07-18 Chandon Prasad Histidyl-proline diketopiperazine and method of use
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP2000327575A (ja) 1999-05-26 2000-11-28 Teika Seiyaku Kk ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体
DE19937721A1 (de) 1999-08-10 2001-02-15 Max Planck Gesellschaft Neue Diketopiperazine
JP2003517468A (ja) 1999-11-12 2003-05-27 ワイス セロトニン５−ｈｔ１ａ活性を有する分枝アダマンチルおよびノルアダマチルアリール−およびアラルキルピペラジン
WO2001036351A2 (en) 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US20050096323A1 (en) 1999-11-30 2005-05-05 Novoscience Pharma Inc. Diketopiperazine derivatives to inhibit thrombin
AU2001236005A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations stabilized over long time
US7288545B2 (en) 2000-05-09 2007-10-30 Angiorx Corporation Piperazinedione compounds
US6635649B2 (en) 2000-05-09 2003-10-21 Che-Ming Teng Piperazinedione compounds
DE10026998A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Fresenius Kabi De Gmbh Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die humanes Serum Albumin umfasst, welches aus transgenen nicht-menschlichen Säugern erhalten wurde
JP2004533402A (ja) 2000-06-08 2004-11-04 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｐｄｅｖインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物
EP1311277A4 (en) 2000-07-18 2004-08-25 Joslin Diabetes Center Inc FIBROSIS MODULATION METHOD
CZ20002680A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické alkylthiopeptidy
CZ20002681A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické tyrosinové dipeptidy
GB2382346B (en) 2000-08-04 2004-08-11 Dmi Biosciences Inc Method of synthesizing diketopiperazines
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US6815214B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Celltech R & D, Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
JP2004532386A (ja) 2001-01-26 2004-10-21 オックスフォード グリコサイエンシズ（ユーケー）リミテッド 多発性硬化症を診断および治療するためのタンパク質、遺伝子、およびこれらの使用
ATE339416T1 (de) 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US6858600B2 (en) 2001-05-08 2005-02-22 Yale University Proteomimetic compounds and methods
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
AU2002332122A1 (en) 2001-10-15 2003-04-28 The Medstar Research Institute Modulation of akt-dependent response to prevent restenosis
IL161733A0 (en) 2001-11-02 2005-11-20 Insert Therapeutics Inc Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
US20040063654A1 (en) 2001-11-02 2004-04-01 Davis Mark E. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1445323B1 (en) 2001-12-27 2011-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing glutamic acid derivatives
AU2002358163A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Unilever Plc Cosmetic compositions comprising a cyclodipeptide compound
AU2003223491A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
ES2204294B2 (es) 2002-07-02 2005-02-01 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos antibioticos activos frente al vibrio anguillarum y sus aplicaciones en cultivos de peces, crustaceos, moluscos y otras actividades de acuicultura.
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
PT1529044E (pt) 2002-08-02 2008-01-14 Nereus Pharmaceuticals Inc Desidrofenila-histinas e os seus análogos e a síntese de desidrofenila-histinas e os seus análogos
KR20050042146A (ko) 2002-08-06 2005-05-04 아플라겐 게엠베하 결합 분자
DE10238144A1 (de) 2002-08-15 2004-02-26 Basf Ag Verwendung von Diketopiperazin-Derivaten als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
AU2003270087B2 (en) 2002-09-03 2009-04-23 Georgetown University Akt inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004030522A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
US7196169B2 (en) 2002-10-11 2007-03-27 Queen's University At Kingston Isolated post-translationally modified mammalian proteins for monitoring and diagnosing muscle damage
EP1572669A2 (en) 2002-11-22 2005-09-14 Novo Nordisk A/S 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity
CN101279094A (zh) * 2003-05-15 2008-10-08 Dmi生物科学公司 T-细胞介导的疾病的治疗
CA2523467C (en) 2003-05-15 2021-10-26 Dmi Biosciences, Inc. Treatment of t-cell mediated diseases
RU2006105717A (ru) 2003-07-30 2007-09-20 Зинон Фармасьютиклз Инк. (Ca) Производные пиперазина и их применение в качестве терапевтических агентов
ES2564803T3 (es) 2003-09-03 2016-03-29 Neuren Pharmaceuticals Limited Compuestos neuroprotectores bicíclicos y composiciones farmacéuticas que los contienen
MXPA06015223A (es) 2004-06-29 2007-11-09 Amgen Inc Furanopirimidinas.
EP1786273B1 (en) 2004-08-20 2018-11-14 ProMetic BioSciences Ltd. Sequential protein isolation and purification schemes by affinity chromatography
ES2540886T3 (es) 2004-08-23 2015-07-14 Mannkind Corporation Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
WO2006091395A2 (en) 2005-02-14 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
CN101309709A (zh) * 2005-09-21 2008-11-19 苏尔莫迪克斯公司 包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品
AU2007216966C1 (en) 2006-02-22 2014-03-20 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
CN101453988A (zh) 2006-04-14 2009-06-10 曼金德公司 高血糖素样肽1（glp-1）药物制剂
US20080017576A1 (en) 2006-06-15 2008-01-24 Rensselaer Polytechnic Institute Global model for optimizing crossflow microfiltration and ultrafiltration processes
AR061240A1 (es) 2006-06-20 2008-08-13 Lilly Co Eli Compuestos de de 4-isoquinolin-fenol,composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como agentes antineoplasicos y/o antivirales.
CA2657578A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity using satiety factors
US8231929B2 (en) 2006-11-09 2012-07-31 Cook Medical Technologies Llc Medical device coating process
MX2010000474A (es) 2007-07-12 2010-06-23 Univ South Florida Inhibidores de proteina serina/treonina quinasa a/proteina quinasa b con actividad antitumoral.
US20090038416A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Aleta Behrman Bonner System and method for biological sample collection and analyte detection
WO2009032651A1 (en) 2007-08-31 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
US7939544B2 (en) 2007-09-25 2011-05-10 Abbott Laboratories Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists
US20090163936A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Chunlin Yang Coated Tissue Engineering Scaffold
US20100042206A1 (en) * 2008-03-04 2010-02-18 Icon Medical Corp. Bioabsorbable coatings for medical devices
US8383124B2 (en) 2008-03-12 2013-02-26 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic stem cells
US8314106B2 (en) * 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CN102438602B (zh) 2009-03-04 2016-04-13 曼金德公司 改进的干燥粉末药物输送系统
EP2493921B1 (en) 2009-10-30 2018-09-26 Albumedix Ltd Albumin variants
CN101856345A (zh) 2010-06-21 2010-10-13 于清 适合吸入式给药的药粉制造方法
EA023932B1 (ru) 2010-09-07 2016-07-29 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AU2012323305B2 (en) 2011-10-10 2017-07-27 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease
MY172699A (en) 2011-10-10 2019-12-10 Ampio Pharmaceuticals Inc Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
AU2012328605B9 (en) 2011-10-28 2017-08-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
JP3176478U (ja) 2012-04-11 2012-06-21 ネイス株式会社 運動用エアートランポリン
BR112015017958A2 (pt) 2013-02-01 2017-07-11 Ampio Pharmaceuticals Inc métodos para produzir dicetopiperazinas e composições contendo dicetopiperazinas
US9808454B2 (en) 2013-03-15 2017-11-07 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
US9956217B2 (en) 2014-08-18 2018-05-01 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040024180A1 (en) * 2000-04-20 2004-02-05 Karlheinz Drauz Process for the production of 2,5 -diketopiperazines,2,5-diketopiperazines , dipeptides and their use thereof
WO2002011676A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
US20100105698A1 (en) * 2008-05-27 2010-04-29 Dmi Life Sciences, Inc. Therapeutic Methods and Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20210393851A1 (en) 2021-12-23
BR112014007657A2 (pt) 2017-04-11
SG10201608087WA (en) 2016-11-29
EP2765968A1 (en) 2014-08-20
US11058798B2 (en) 2021-07-13
MX2014003856A (es) 2015-01-16
US20140302114A1 (en) 2014-10-09
US20190022277A1 (en) 2019-01-24
IL231120A0 (en) 2014-03-31
JP2014530063A (ja) 2014-11-17
US20200085999A1 (en) 2020-03-19
EP2765968A4 (en) 2015-01-21
WO2013055749A1 (en) 2013-04-18
EP3701921A1 (en) 2020-09-02
EA201490736A1 (ru) 2014-09-30
CA2846464A1 (en) 2013-04-18
AU2012323320B2 (en) 2017-05-11
CN103841934A (zh) 2014-06-04
AU2012323320A1 (en) 2014-05-22
KR20140075772A (ko) 2014-06-19
US9925300B2 (en) 2018-03-27
NZ623871A (en) 2016-02-26
MY172699A (en) 2019-12-10
US10471178B2 (en) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027343B1 (ru) Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования
JP2869381B2 (ja) 骨形成デバイス
JP5607176B2 (ja) 新規ペプチドおよびその用途
EA028343B1 (ru) Лечение дегенеративного заболевания сустава
JPH05504566A (ja) 生物学的活性を有するペプチドを使用した創傷処置方法
WO1995000166A1 (en) Pharmaceutical compositions for stimulating reconstruction of hemopoietic microenvironment
JPH06507637A (ja) 活性依存性神経栄養因子
CN101297853B (zh) 骨瓜提取物注射剂及其制备方法
KR101916759B1 (ko) 고농도, 고순도의 동종 콜라겐 제조 방법 및 동종 콜라겐 지지체의 제조방법
CN110368519B (zh) 一种基于贻贝粘蛋白的骨科粘合剂
KR101795655B1 (ko) 어류부산물을 이용한 의료용 마린콜라겐과 이의 제조방법
NO980300L (no) Nye höymolekylære humane MP52 proteiner
KR20150102865A (ko) 생체적합성 콜라겐 및 이의 제조방법
RU2614665C1 (ru) Способ стимуляции репаративного ангиогенеза и регенерации соединительной ткани, при её повреждении, методом генной терапии с использованием видоспецифичных генов белковых факторов vegf и fgf2, в ветеринарии, и генетическая конструкция для реализации заявленного способа
WO2007099953A1 (ja) 歯根形成促進剤及び歯根形成促進方法
NZ623871B2 (en) Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
EP0428636B1 (de) Verwendung von interleukin-2 zur behandlung der endotoxinämie
Whitaker et al. Effects of injury size on local and systemic immune cell dynamics in volumetric muscle loss
JPH11180865A (ja) 乳酸縮合物の混合物及びそれを含有する組成物
CN106518995B (zh) 印鼠客蚤多肽及其基因和应用
CN115969959A (zh) 多肽gl42的制药用途
KR20220061018A (ko) 항염 및 조직 재생작용을 갖는 신규 펩타이드
WO2004074319A1 (ja) 生理活性ペプチド及びこれを含有する薬剤
ONO et al. OS'TEOGENESIS BY FACTOR (S) ISOl, ATED FROM MOUSE
US20020160937A1 (en) Human vitreous and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU