JPH05505808A

JPH05505808A - 創傷の治癒を促進するためへの銅（２）含有化合物の使用

Info

Publication number: JPH05505808A
Application number: JP91506664A
Authority: JP
Inventors: ピッカート，ローレン　アール．
Original assignee: プロサイト　コーポレイション
Priority date: 1990-03-26
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1993-08-26
Also published as: DE69131847D1; AU7565091A; WO1991014437A2; CA2078347C; WO1991014437A3; US5164367A; EP0522004A1; DE69131847T2; CA2078347A1; ATE187646T1; EP0522004B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】創傷の治癒を促進するためへの銅（Ｉｆ）含有化合物の使用技術分野本発明は、活性治療物質としての銅（Ｉｆ）含有化合物の組成物の使用、たとえば温血動物における創傷の治癒を促進するためへのそれらの使用、及びより特定には、温血動物の損傷又は手術の後、創傷治癒の速度を促進するためへのＭ４（ｎ）化合物の全身性使用に関する。

発明の背景ヒト及び他の温血動物における創傷治癒及び組織修復はしばしば不適切であり又は許容できないほど遅い。これは特に、ある慢性的疾病、たとえば老人における糖尿病及び癌吃者において事実である。

慢性の非治癒性創傷は、感染、苦痛、長期の入院及び費用のかがる治療を伴う重大な医療問題を創造する。

創傷治癒は、次の相又は出来事を包含するひじょうに複雑な工程である。第１相は、創傷を浄化し、そして治癒応答を開始するために適切な型の白血球細胞の補充を包含する。身体は創傷部中への血液の流れを封じ、そして“好中球”と呼ばれる白血球細胞型が、細菌を殺害し、そして一般的な炎症を誘発するために創傷中に毒性分子（たとえば超酸化物アニオン）を分泌する。

第２相は、顆粒化組織（コラーゲン及び他の材料の自由マトリックスにおける繊維芽細胞、マクロファージ及び新規血管の混合物）の形成及び炎症応答の抑制を包含する。これは、マクロファージ、単球及び他の白血球細胞が組織残骸を清浄し、そして続くマスト細胞及び繊維芽細胞のための路を開口するために浸入し、そして毛状内皮細胞を埃馨するために血管形成誘導因子を分泌する場合に生しる。創傷部分中に構造タンパク質コラーゲン及びグリコサミノグリカンを分泌する繊維芽細胞の高い増殖が存在する。皮膚表面創傷の再表皮化はまた、第２相の初期で開始するであろう。

第３及び最終相は、新規結合組織成分の改造及び形成及び創傷の密閉を包含する。

温血動物における治癒工程を助けるであろう材料及び方法を開発するために種々のアプローチが行なわれて来た。慢性創傷及び皮膚潰瘍の処置のための１つのアプローチは、創傷部分へのタンパク質増殖因子の局部的な適用である（Ｇ、Ｌ、Ｂｒｏｗｎなど、、ＬＪＪエムｊｌよ。

ｍニア６〜７９．１９８９）。他の方法は、血管作動性ペプチドの局部的適用（Ｐ、Ａ、Ｊａｎｓｓｅｎ、　Ｊ、Ａｍ、Ａｃａｄ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、＋　２１　：　８５〜９０．１９８９）及びマクロファージ活性化剤、たとえばテトラクロロ１０酸素の全身性投与（Ｒ，Ａ、Ｈａｔｚなど、　、Ｐｌａｓｔ、　ａｎｄ　ｌ？ｅｃｏｎｓｔ、　Ｓｕｒ　、＋　８４　：　９５３〜９５９＋１９８９）を包含する。さらに、あるペプチド及びペプチド誘導ｍ（ＩＴ）複合体が、創傷の部位に局部的に又は注射により適用される場合、動物における創傷治癒を促進することが知られている（アメリカ特許第４．６６５，０５４号、第４，７６０．０５１号、第４．８１０，６９３号及び第４．８７７．７７０号）。

しかしながら、これらの化合物は創傷治癒に陽性の結果を示しているかのようであるが、温血動物における創傷の治癒を促進する組成物及び方法のための必要性が当業界においてまだ存在する。

発明の要約手短に言及すれば、本発明は、活性治療’ｌ！７１質として使用するための組成物を開示する。さらに、本発明の組成物は温血動物における創傷治癒を促進するために使用され得、そしてそのような使用のための薬剤の製造に使用され得る。

組成物は、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に銅（■）（すなわちＣｕ”°）含有化合物を含む。本発明はまた、ｗ４（Ｉｔ）化合物を含む組成物の治療的有効量の全身性投与のための方法を開示する。その方法は特に、温血動物における創傷又は手術の後、創傷治癒の速度を促進するために存用である。

本発明の組成物の投与は、動物への銅（ｎ）の全身性投与をもたらすであろういづれかの態様で達成され得る。たとえば、そのような投与は、注射（筋肉内、静脈内、皮下又は皮膚内）、経口、鼻腔内、又は半開適用による。典型的には、本発明の組成物は、経口、鼻腔内又は半開投与適用のために銅（ｎ）化合物の持効性開放のために配合される、注射のための種々の形での溶液又は医薬製剤に銅（ｎ）含有化合物を含む。組成物又は医薬製剤のバランスは、不活性の生理学的に許容できるキャリヤーを含んで成る。好ましくは、このキャリヤーは、ｆｉ（ｎ）化合物の有効性と相互作用しない。

本発明の化合物は、全身性適用により′Ａ（ｎ）を開放することができる銅（ｎ）化合物を含む、そのような化合物は、天然に存在する＠７譬、たとえばアミノ酸、たとえばグリシン、アラニン、バリン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンスはいづれか他の天然に存在するアミノ酸により複合体化された銅（ｆｆ）を含む。

天然に存在するアミノ酸の他に、多くの他の物質、たとえばアミノ酸誘導体、たとえば３−メチル−ヒスチジン、及び有機化合物、たとえばシトレートが、銅（ＩＩ）に同様にして複合体化され得る。好ましくは、本発明の銅（ＩＩ）複合体は、全身性投与の後、銅（■）が温血動物の身体において結合部位と交換され得るような態様で銅（ｎ）を結合する。たとえば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の銅のための結合部位で生しる。

本発明の化合物はまた、銅（１１）と複合体化される複数のアミノ酸又はアミノ酸誘導体の組合せ、たとえば天然に存在するジペプチドβ−アラニル−ヒスチジン（すなわちカルノシン）を含む。本発明の化合物はまた、たとえばグリシル− グリジン、グリシル−グリシル−グリジン、アラニル−（３−メチル）−ヒスチジン、ヒスチジル−バリン、バリル−ヒスチジン、グリシル−セリン、ロイシル −グリシン、フェニルアラニン−グリシン、アルギニン−リシル−グリシン、ヒスチジル−セリン、リシル−アラニン及びチロシル−リシンにより複合体化される銅（ＩＩ）を含む。

さらにもう１つの態様において、本発明の化合物は、銅（ＩＩ）の塩、たとえば硫酸銅（■）、酢酸ｗ４（ＩＩ）、及び塩化銅（Ｉｆ）を包含する。

さらに、本発明の化合物はまた、次の一般式Ａ〜■の銅：ペプチド又は銅ペプチド誘導体複合体を包含する：Ａ：　〔グリツルーし一ヒスチジルーし一すシンーＲ〕　：銅（ＩＩ）［式中、Ｒは１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分であり、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）、−Ｌ−）リブトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−χ、−Ｌ−フェニルアラニルーＸ２又はＸ、 −Ｌ−フェニルアラニル＝χ２　（ここでＸｌ及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから選択され、そしてｘｌ及びＸｚは両者ともし一バリンではない）、（Ｘｚ）、、−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ，−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ　＝　４〜２０　）又は−（Ｘ、）、、（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である］Ｂ：　〔グリシル−ＲＩ　ＲＺ　Ｒ：＋）：銅（Ｉ［）〔式中、Ｒ，はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）−ＮＨ３”）Ｃｏ　（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２，１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）アーム−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘｌ−Ｌ−フェニルアラニル−ｘ２又はＸ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｔ　（ここでＸ、及びχ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸｌ及びχ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘｚ）−ｔ、）リブトファン（ここでＸ、は−ＣＨ，−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ　＝　４〜２０　）又は−（Ｘ、）、、（ここでＸ、は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である］　；Ｃ：〔グリシル−ＲＩ　Ｒ１Ｒ３）　：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシルであり；そしてＲ３は−ＮＨ２，１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はり、− ）リブトファン、（グリシル）、−Ｌ−）リブトファン（ここでｙ−１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｚ又はＸ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｚ　（ここでＸＩ及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ、及びＸ２は両者ともし一バリンではない）、（Ｘ、）、−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ） −成分であり、そしてｎ　＝　４〜２０　）又は−（Ｘ４）、ｌ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕　；ＤＥＣグリシル−Ｒ，−Ｒ２−Ｒ３）：銅（Ｉ［）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含む了り −ル成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は塩基性アミノ酸、たとえばアルギニン、塩基性アミン成分、たとえばカダベリン、スペルミン又はスペルミジン、又は変性された塩基性アミノ酸、たとえばカプロラクトンであり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ，，１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−）リブトフ７ン、（グリシル）、−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ、−Ｌ−フェニルアラニル−ＸＩ　（ここでｘＩ及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ＋１）、−Ｌ−）リブトファン（ここでＸ、は−ＣＨ２−又は− ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝５〜１０）又は−（Ｘ、）。

（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である］　；Ｅ：（ＲＩ　Ｒｚ−グリシン−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ８はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）、ＮＨ，”）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２，１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）、−Ｌ−）リプトファン（ここでｙ＝ｔ〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｔ又はＸＩ　Ｌ−フェニルアラニル−ＸＺ　（ここでＸＩ及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）、　−Ｌ−１ −ＩＪプ）７ｙ　７　ＣココＴ：Ｘｓ　ハＣＨｚ　−又ハ−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ　＝　４〜２０　）又は−（Ｘ、）。

（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕　；Ｆ　：　［ＲＩ　Ｒｚ　Ｒ−Ｒ４）：銅（Ｉｔ）〔式中、Ｒ３はＬ−リシル又は −ＮＨＣＨ（（ＣＨり、ｌＮＨ，”）ＧＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は塩基性アミノ酸、たとえばアルギニン、アミノ成分、たとえばカダベリン、スペルミン又はスペルミジン、又は変性された塩基性アミノ酸、たとえばカプロラクトンであり；そしてＲ４は水素、−ＮＨ，，１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−１リプトフアン、（グリシル）、−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−ブｏリル−Ｘｌ　Ｌ　７ｘ−）Ｌｔ７ラニルーＸｚ又はＸＩ　Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｌ　（ここでｘｌ及びＸｌはＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ、）、、−Ｌ−）リブトファン（ここでＸ、は−ＣＨｚ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ　＝　４〜２０　）又は−（Ｘ、）。

（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である］　；Ｇ：ＣＲ，−グリツルーＲ２Ｒ：ｌ）：銅（Ｕ）〔式中、Ｒ，はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル−Ｎ　ＨＣＨ（（ＣＲ２）、　ＮＨ３゛）　ＣＯ（ここでｎ＝５〜１０）又は塩基性アミノ酸、たとえばアルギニン、アミノ成分、たとえばカダベリン、スペルミン又はスペルミジン、又は変性された塩基性アミノ酸、たとえばカプロラクトンであり；そしてＲ１は水素、−ＮＨ，，１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）、−Ｌ−）リプトファン（ここでｙ＝ｔ〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ、−Ｌ−フェニルアラニル−χ２又はＸ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｌ　（ここでＸｌ及びｘ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ：＋）、−Ｌ−）リブトファン（ここでＸ３は−ＣＨ，−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ、）、ｌ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕　；Ｈ：（Ｌ−アラニル−ＲＩ　Ｒ１Ｒ３）　：銅（ＩＩ）Ｒ８はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨｚ）、１ＮＨ３”）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２，１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−）リブトファン、（グリシル）、−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ−ｔ〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｚ又はＸ、−Ｌ−フェニルアラニル−ＸＳ　（ここでＸＩ及びＸｌはＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ、及びＸｌは両者ともし一バリンではない）、（Ｘい、−Ｌ−）リブトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）、ｌ（ここでχ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕　； ■＝　〔グリシル−Ｒ３Ｒ２Ｒ３）：銅（ＩＩ）０式中、Ｒ１はＬ−リシル又は −ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）、、ＮＨ，”）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；ＲｔはＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ，，１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含む了り−ル成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−）リプトファン、（グリシル）、−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝ｘ〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ、−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘｌ又はＸ、−Ｌ−フェニルアラニル−ＸＺ　（ここでＸｌ及びＸｌはＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘｆｆ）、１−Ｌ− ）リプトファン（ここでＸ、は−Ｇ　Ｈｚ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０１１又は−（Ｘ、）、。

（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である）。

本発明のもう１つの態様においては、逼加のキレート剤が三元金属：ベブチド：キレート化剤複合体を形成するために銅：ペプチド複合体に添加され得る。適切なキレート化剤は、イミダゾール及びイミダゾール含有化合物、たとえばヒスチジン、及び硫黄含有アミノ酸、たとえばンステイン及びメチオニンを含む。

本発明の方法は、本発明の銅（ＩＩ）含有化合物を含む組成物の治療的に有効な量の温血動物への全身性投与を包含する。銅（ＩＩ）化合物のいづれか医薬的に許容できる形が、本発明の方法に使用され得る。その方法は、創傷治癒の促進をもたらす、治療量のｉ　（ｎ）の投与をもたらす。

本発明の他の観点は、次の詳細な記載に基づいて明白になるであろう。

発明の詳細な記載本発明は、温血動物における創傷、損傷、手術による切開及び他の硬質又は軟質組織欠損の治癒を促進する組成物を開示する。本発明はまた、本発明の銅（Ｉ［）化合物を含む組成物又は医薬製剤の全身性投与による創傷の治癒の一般的な増強又は促進のだめの方法も開示する。

銅（ＩＩ）化合物含有組成物は、不活性成分と共に液体、又は経口、鼻腔性、半開又は非経口投与のために銅（ｎ）化合物及び適切な不活性成分又は医薬製剤の徐放性形を含んで成る医薬製剤であり得る。

これらの医薬製剤は、当業界において良く知られている方法に従って調製され得る。

本発明の組成物の投与は、動物への銅（Ｉｆ）の全身性投与をもたらすであろういづれかのＤｆ、！で達成され得る。たとえば、そのような投与は、注射（筋肉内、静脈内、皮下又は皮膚内）、経口、鼻腔内又は半開適用による。典型的には、本発明の組成物は、注射のために種々の形のために溶液、又は経口、鼻腔又は半開投与適用のために銅（ｎ）化合物の持効性のために配合される医薬製剤に銅（ＩＩ）含有化合物を含む。組成物又は医薬製剤のバランスは、不活性な生理学的に許容できるキャリヤーを含んで成る。好ましくは、このキャリヤーはｍ（ＩＩ）化合物の有効性と相互作用しない。

本発明の銅（ＩＩ）含有化合物は、動物を通しての治癒を促進し、そして損傷を与えられた又は病変組織に直接的に投与される必要はない。むしろ、内部創傷における創傷治癒の促進が、銅（ｎ）含有化合物の全身性投与により達成される。

多くの創傷は、治癒剤の局部的適用により適切に処理されるには深過ぎ又は不規則である。骨修復の内部手術の後に残る創傷に治癒剤を投与することは難がしい。

全身性投与は、本発明の銅（ＩＩ）含有化合物の血管ネットワークを通しての創傷部位への輸送を可能にし、従って細胞及びＭｉ織への銅（ＩＩ）化合物の自然な開放を可能にする。

本発明の化合物は、全身性投与により銅（ＩＩ）を解放することができる銅（Ｕ）化合物を含む。そのような化合物は、天然に存在する物質、たとえばアミノ酸、たとえばグリシン、アラニン、バリン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンスはいづれが他の天然に存在するアミノ酸と共に複合体化される胴（ＩＩ）を含む。

天然に存在するアミノ酸の他に、多くの他の物質、たとえばアミノ酸誘導体、たとえば３−メチル−ヒスチジン及び有機化合物、たとえばントレートが、同様に銅（ＩＩ）に複合体化され得る。好ましくは、本発明の銅（ＩＩ）複合体は、全身性投与の後、銅（１１）が温血動物の身体における結合部位、たとえばＢＳＡの銅のための結合部位により交換され得るような態様で＆１ｉ（ＩＩ）を結合することができる。

本発明の化合物はまた、ｗ４（ＩＴ）により複合体化される複数のア［ミノ酸又はアミノ酸誘導体、たとえば天然に存在するジペプチドβ−アラニル−ヒスチジン（すなわちカルノシン）の組合せを含む。

本発明の化合物はまた、たとえばグリシル−グリシン、グリンルーグリシルーグリジン、アラニル−（３−メチル）−ヒスチジン、ヒスチジル−バリン、ハリルーヒスチジン、グリシル−セリン、ロイシル−グリシン、フェニルアラニン−グリシン、アルギニン−リシル−グリシン、ヒスチジル−セリン、リシル−アラニン及びチロシル−リシンにより複合体化された銅（Ｉ［）も含む。

さらにもう１つの態様において、本発明の化合物は、銅（ＩＩ）の塩、たとえば硫酸銅（■）、酢酸銅（ｆｆ）及び塩化銅（１１）を含む。

さらにもう１つの態様において、本発明の化合物は、上記Ａ−１の一般式の複合体を含む。たとえば、弐Ｆにおいて、Ｒ１がＬ−リシルであり、Ｒ２がＬ−ヒスチジルであり、Ｒ１がアルギニンであり、Ｒ４がｎ−オクチルアルコキシ成分であり、そして金属が銅（ＩＩ）である場合、銅（＃）：ペプチド複合体の構造は次の通りである：同様に、Ｒ４が式−ＮＨ（ＣＨｚ）ｚ　ＣＨ３の３個の炭素原子を含むアミノアルキル成分である場合、金属：ペプチド複合体は次の構造を有する：本発明のキラルアミノ酸は、Ｌ形として企画された。しかしながら、そのアミノ酸のＤ形がＬ形の置換体として利用され得ることを、当業者は容易に理解するであろう。

本発明の化合物はまた、銅（ｎ）による複合体化されるペニシラミン、エチレンジアミンテトラ酢酸、デスセロキサミン及び他の銅（ｎ）キレート化剤を含むことが当業者に理解されるであろう。

ｗ４（ＩＩ）を結合するキレート化剤の能力は典型的には、“ｌｏｇ　Ｋ”結合又は安定性定数として表わされる（Ｍａｒｔｅｌｌなど、　、Ｔｈｅ　Ｄｅｔｅｒ−ｍｉｎａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｕｓｅ　ｏｆ　５ｔａｂｉｌｉｔ　Ｃｏｎ５ｔａｎｔ、　Ｖ、Ｃ，Ｈ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ＋Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、、　１９８８　；引用により本明細書に組込まれる）。好ましくは、本発明の銅（ＩＩ）含有化合物は、生理学的ｐＫで銅（Ｉｆ）のためのＥＤＴＡの結合定数よりも低い銅（ＩＦ）のためのｌｏｇ　Ｋ結合定数を有する。ＥＤＴＡに等しいか又はそれよりも高い結合定数を有するキレート化剤は銅（ｎ）を堅く結合し、そして従って、温血動物の身体において結合部位と銅とを交換しないであろう。

本発明のペプチドは、溶液化学技法又は固相技法のいづれかにより合成され得る。その一般的な方法は、所望するペプチド配列を構築するために保護されたアミノ酸の段階的付加を包含する。そのような方法論は当業者に良く知られている。

本発明の複合体の代表的合成は、下記例に示される。

たとえば１：１．２：１又はそれ以上（たとえば３：ｌ）のモル比のペプチド又はアミノ酸ｚｉ（ＩＩ）が、本発明内で用いられる。

好ましくは、ペプチド又はアミノ酸：銅（ＩＩ）のモル比は、２：１である。

本発明のもう１つの態様において、キレート化剤は、三元の銅（ＩＩ）　：ヘプチド：キレート他剤複合体を形成するためにｗ４（ＩＩ）：ペプチド複合体に付加され得る。適切なキレート化剤は、イミダゾール又はイミダゾール含有化合物、たとえばヒスチジン及び硫黄含有アミノ酸、たとえばシスティン又はメチオニンを包含する。従って、ｗ４（Ｕ）＋ペプチド複合体がグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン：６Ｍ（ＩＩ）である場合、ヒスチジンは、三元複合体、グリシル−し−ヒスチジル−し−リシン：銅（ｎ）　：ヒスチジンを得るために付加される。しかしながら、三元複合体を形成するためには、ｗ４（■）：ペプチド：キレート他剤のモル比が考慮されるべきである。

たとえば、ペプチド：銅（ＩＩ）のモル比が２：１である場合、銅（■）：ペプチド複合体へのキレート化剤の付加は、可能ではないが、ペプチドによる部位独占により困難である。しかしながら、１：１近くのペプチド：１ｉｉ（ｎ）のモル比を維持することによって、キレート化剤は、三元複合体を形成するために容易に付加され得る。

好ましくは、ペプチド：銅（■）：キレート化剤のモル比は１：１：１である。

本発明の組成物又は医薬製剤は、経口又は非経口通用のために適切な不活性成分（すなわち医薬的に許容できるキャリヤー）を含むことができる。希釈剤又はキャリヤーは、沼（Ｕ）含有化合物の有効性をｆ意に滅しないようにそれと相互作用すべきでない。

経口又は半開適用のために組成物を封入するための方法は（たとえば硬質ゼラチンの複膜による）は当業界において良く知られているＣＢａｋｅｒなど１、並追ｎ月ｅｄ　Ｒｅ圏姪ｌ立＝旺１皿亘ゴ」ｋ■■釦肌困、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９８６　；引用により本明細書に組込まれる）、非経口投与、たとえば静脈内、皮下又は筋肉内注射のための適切な医薬的に許容できるキャリヤーは、殺菌水、生理食塩水、殺菌食塩水（０，９１１ｇ／＋ｗｌのベンジルアルコールを含む食塩水）及びリン酸塩緩衝化食塩水を包含する。

本発明の組成物は、経口又は鼻腔内投与により、半開により、又は静脈、皮下、筋肉内又は皮膚内のいづれかによる注射により投与され得る。

組成物又は医薬製剤のバランスは、不活性で生理学的に許容できるキャリヤーを含んで成る。このキャリヤーは、活性成分と相互作用すべきでなく又は銅（Ｉｆ）化合物の有効性を減じるべきでない。

適切なキャリヤーは、水、生理食塩水、殺菌食塩水（０，９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含む食塩水）及びリン酸塩緩衝化食塩水を包含するが、但しこれだけには限定されない。

本発明の組成物又は医薬製剤の有効用量は、約０．０１〜２０ｍｇの銅（ＩＩ）含有化合物／ｋｇ体重である。必要とされる用量は、処理されるべき特定の状態、その状態の重度、及び処理期間に従って異なるであろう。

次の例は、例示目的であって、本発明を制限するものではない。

斑次の例を要約すると、例１〜９は、本発明の代表的な銅（１１）含有化合物の合成を示し；例１０〜１７は本発明の代表的な銅（ｎ）含有化合物による創傷治癒の刺激を例示する。

特に、例１はｍ（ｎ）のペプチド複合体の調製を例示する。例２はグリシル−し −ヒスチジル−し−リシンｎ−オクチルエステル銅（１１）の合成を例示する。

例３は、グリシル−し−ヒスチジル−し−リシンｎ−オクチルアミドの合成を例示する。例４はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リンルーＬ−バリルーＬ−フェニルアラニルーＬ−バリンの合成を例示する。例５は、Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンの合成を例示する。例６は、Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル− し−グリシンの合成を例示する。例７はＬ−リシル−し−ヒスチジル−Ｌ−グリシル−し−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンの合成を例示する。例８は、グリシル−し−ヒスチジル−し−カプロラクタムの合成を例示する。例９は、Ｌ−ヒスチジルーグリンルーし一リジンの合成を例示する。

例１０は、グリシル−し−ヒスチジル−し−リシン：１（ｎ）の筋肉内（１，Ｍ、）注射による創傷治癒の刺激を示す。例１１は、グリンルーＬ−ヒスチジル− し一すシン：銅（ＩＩ）の１．Ｍ、注射による、治癒弱体化ラットにおける創傷治癒の刺激を示す。例１２は、グリシル−し−ヒスチジル−し−リシル−し−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（Ｉ［）の１．Ｍ、注射による創傷治癒の刺激を示す。例１３は、銅（ＩＩ）化合物の１０Ｍ、注射による、治癒弱体化ラットにおける創傷治癒の刺激を示す。例１４は、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リシン：ｍ（ｎ）の１．Ｍ、注射によるマウスの創傷治癒の刺激を示す０例１５は、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リシン：１（ＩＩ）の１．Ｍ、注射によるブタの創傷治癒の刺激を示す。例１６は、グリシル−Ｌ−ヒスチジル −Ｌ−リシン［（Ｉ［）の疎水性及びアルブミン結合誘導体による創傷治癒の刺激を示す。例１７は、グリシル−し−ヒスチジル−し−リシン：銅（ｎ）の配列変化による治癒の刺激を示す。

化Ｙ立１■遅次の例に使用される化学物質及びペプチド中間体は、多くの供給者から購入され得る：Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏ、＋　Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ；Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｓａｎ　Ｃａｒｌｏｓ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ；　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ；　Ｖｅｇａ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｔｕｃｓｏｎ。

Ａｒ１ｚｏｎａ；　Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ｌ１ｌｉｎｏｉｓ；　ＲｅｓｅａｒｃｈＢｉｏｃｈａｍｉｃａｌｓ、Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、０ｈｉｏ；　Ｖａｎ　Ｗａｔｅｒｓ　ａｎｄ　Ｒｏｇｅｒｓ、５ｏｕｔｈＳａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ；及びＢ、ＩＣｈＨ，ＩＩＣ，、”ｆＯｒｒａｎｃｅ、　Ｃａ１ｉｆｏ−■　：ペプチド　人　のＵ本発明の銅（ｎ）：ペプチド複合体を、蒸留水にペプチドを溶解し、精製された塩化銅（ｎ）を添加し、そして次にその／８？４のＩ）Ｈを調節することにより合成することができる。たとえば、ペプチド：銅（Ｉｌ）のモル比が１：１，２：Ｉ又はそれ以上（たとえば３：１）であるグリンルーし一ヒスチジルーＬ−リシン（ＧＨＬ”）の銅（ｎ）複合体を、蒸留水にＧＨＬの一定量を溶解しくたとえば５０ｍｇ／ｍｌ）、そして所望するモル量の精製された塩化銅（Ｉ［）を添加することによって調製することができる。次に、その得られたペプチド溶液のｐ）Ｉを、水酸化ナトリウム溶液の添加により約７．０に調整する。他方、塩化銅（Ｉｌ）以外の＆１ｉ（Ｉｌ）の塩、たとえば酢酸銅（Ｉ［）又は硫酸銅（Ｉｌ）が利用され得る。

■−Ｉグリシル−し−ヒスチジル−し−リシンオクチルエステル＝　（■）■金戒Ｎ”−ヘンシルオキシカルボニルーし一リジン、ｎ−オフタール、ベンゼン、及びＰ−トルエンスルホン酸−水和物の混合物を、Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップを用いて一晩、還流し、水を除去した。冷却の後、無水エチルエーテルを添加した。次に、その溶液を０°Ｃで一晩、沈殿せしめた。沈殿固形物の一部を、炭酸カリウム溶液５０ｍ１及びジクロロメタン５０ｍ１に添加した。抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。濾過、蒸発及びフラッシェ力ラムクロマトグラフィーによる精製は、ｎ−オクチルＮ”−ヘンシルオキシカルボニル−し−リンネートを付与した。

生成物をテトラヒドロフランに溶解し、そしてＮ′″−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　ｉ　＠−ヘンゼンオキシカルボニルーし一ヒスチジン、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンと共に混合した。蒸発の後、水及び酢酸エチルを添加した。その生成物を有機相中に抽出し、それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。濾過、蒸発及びフラッシェ力ラムクロマトグラフィーによる精製は、ｎ−オクチナルＮ”　−ｔ−ブチルオキシカルボニル＝Ｎ　１　ｍ＝ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−Ｎ”　−ベンジルオキシカルボニル−し−リンネートを付与した。

その生成物を、ジクロロメタン中、５０％トリフルオロ酢酸に３０分間、溶解し、次に蒸発せしめ、ｎ−オクチルＮ　ｉ　ＩＩ−ベンジルオキシカルボニル−し −ヒスチジル−Ｎｏ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リンネートを形成した。

これをテトラヒドロフランに溶解し、そしてイソブチルクロロホルメート、Ｎ− メチルモルホリン及びベンジルオキシカルボニルグリシンを添加し、ｎ−オクチルベンジルオキシカルボニルグリシン−Ｎ″−ベンジルオキシカルボニル−し− ヒスチジル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−し−リシヌートを形成した。これを、氷酢酸に溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で一晩水素化した。

得られたグリシル−し−ヒスチジル−し−リシンのｎ−オクチルエステルを、水を溶解し、そして等モルの酢酸銅（Ｉ［）と共に混合することによって銅（ＩＩ）複合体に転換した。そのｐＨを、水酸化ナトリウムにより中性に上げた。その溶液を、３°Ｃで１時間、２０．０００Ｃｇで遠心分離し、不溶性物質を除去した。上清溶液を凍結乾燥し、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リシンｎ−オクチルエステル：銅（Ｉｆ）を得た。

■−ニグリシル−し一ヒスチジ四ニューリンンＮ−オクチルア士］ｉテトラヒドロフラン中、Ｎ”　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｅ−ベンジルオキシカルボニル −し−リジンの溶液を、−１５’ＣでＮ−メチル−モルホリン、イソブチルクロロホルメート及びオクチルアミンにより処理した０次に、その得られる十分に保護されたオクチルアミドを、室温でジクロロメタン中、５０％トリフルオロ酢酸により処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして酢酸エチル中に抽出した。蒸発は、ブロック解除されたりシンアミドを与え、これを−１５ °Ｃで、無水テトラヒドロフラン中、Ｎ１−１−ブチルオキシカルボニル−Ｎ゛ −−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びイソブチルクロロホルメートから調製された溶液に添加した。

上記で形成された十分に保護されたジペプチドを、室温でジクロロメタン中、５０％トリフルオロ酢酸により処理し、続いて飽和炭酸水素カリウム水溶液により中和することによってブロック解除した。酢酸エチル中への抽出及び蒸発は、一部ブロック解除されたジペプチドを与え、これを、−１５°Ｃで、無水テトラヒドロフラン中、ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−メチルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートから調製された溶液に添加した。その得られる保護されたトリペプチドを、木酢酸中、炭素上１０％パラジウムの存在下で水素による処理によりブロック解除した。濾過及び凍結乾燥は、そのトリアセテート塩としてグリシル−し−ヒスチジル−し−リシンｎ−オクチルアミドを与えた。

五−↓ グリシル−し−ヒスチジル−し−リシル−し−ハリルーし一フェニルアーニルーＬ−バ１ンの人。

グリシル−し−ヒスチジル−し−リンルーＬ−ハリルーＬ−フェニルアラニル− Ｌ−バリンを、α窒素のためのし一プチルオキシ力ルボニル保護基、側鎖保護のだめのヘンシルオキシカルボニル基及びカンブリングのための混合された無水物法を用いて、標準の溶液相方法により合成した。手短に言えば、Ｌ−バリンヘンシルエステルＰ−トルエンスルホネートを、カップリング剤としてイソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンを用いてｔ−ブチルオキシカルボニル −し−フェニルアラニンにより結合した（２０°Ｃで２時間、次に周囲温度で１時間）。次に、ジペプチドのも一ブチルオキシカルボニル保ｉ基を、室温で３０分間、ジクロロメタン中、３０％トリフルオロ酢酸により除去した。ブロックされたアミノ酸（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ”　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｌ′−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン、Ｎ”　− ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　＋　１１−ベンジルオキシカルボニル−し− ヒスチジン、ベンジルオキシカルボニルグリシン）を、連続的に添加し、そしてｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去し、所望するペプチドを得た。最終ペプチドを、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で、酢酸中、水素ガスを用いて５日間、完全に保護解除した。最終ペプチドを、水から凍結乾燥せしめ、トリーアセテート塩を得た。

［Ｌ−アラニル−し−ヒスチジル−し−リジンのムＮ”−ヘンシルオキシカルボニル−し−リシンヘンシルエステル塩酸塩をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁し、そしてＴＨＦ中、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリン（２当量）を用いて、Ｎ”−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　ｉ　ｍ−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジンにより結合せしめた。−２０°Ｃで２時間及び周囲温度でさらに２時間後、その反応を、２Ｎの水性炭酸水素カリウムと共に急冷した。その生成物を酢酸エチル中に抽出し、ＩＭの水性クエン酸により洗浄し、そして飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。濾過及び蒸発は、ヘンシルＮ”　ｔ−ブチルオキシカルボニルＮ　ｉ　１１−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−Ｎ＠−ヘンシルオキシカルボニル−し−リンネートを与えた。

生成物を、ジクロロメタン中、３０％トリフルオロ酢酸に３０分間、溶解し、次に蒸発し、ヘンシルＮ　ｉ　１ｍ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル −Ｎ”　−ヘンシルオキシカルボニル−し−リンネートを形成した。これをテトラヒドロフランに溶解し、そしてイソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチル−モルホリン及びペンジルオキシ力ルポニルアラニンを添加し、ベンジルベンジルオキシカルボニルアラニル−Ｎ　ｉ　１１−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−Ｎｏ−ベンジルオキシカルボニル−し−リンネートを形成した。

次に、この生成物を酢酸に溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で一晩、水素化した。得られたアラニル−し−ヒスチジル−し−リジンを、水から数回、凍結乾燥せしめ、ジアセテート塩として所望するトリペプチドを得た。

貫り−１Ｎ”　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　ｉ　ＩＩ−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして１当量のＮ−メチルモルホリンにより中和した。次に、それを、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンを用いてヘンシルグリシ名−トＰ−）ルエンスルホネート塩により結合した。−２０°Ｃで２時間及び周囲温度でさらに２時間後、その反応を、２Ｎの水性炭酸水素カリウムと共に急冷した。その生成物を酢酸エチル中に抽出し、１Ｍの水性クエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。濾過及び蒸発は、ベンジルＮ＆　ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ″′−ヘンシルオキシカルボニル− し−ヒスチジル−グリシネートを与えた。

この生成物を無水メタノール性塩化水素（０’Ｃで飽和された）に５分間溶解し、続いて、減圧下で溶媒を除去し、ベンジルＮ”−ヘンシルオキシカルボニル− し−ヒスチジル−グリシネートを形成した。これを、テトラヒドロフランに？容解し、そしてイソフ゛チルりロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びＮ”、Ｎ”　−ジベンジルオキシカルボニル−し一リジンを添加し、ベンジルＮ”　、Ｎ’−ジヘンジルオキシ力ルポニルーＬ−リシル−Ｎ　ｉ　１１−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−グリシネートを形成した（−２０°Ｃで３時間、周囲温度で１時間）。この生成物を、メタノール／酢酸、１　：　１　（Ｖ／Ｖ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で一晩水素化した。得られたし一リシルーし一ヒスチジルーし一グリシンを水から数回、凍結乾燥せしめ、次にＣ−１８逆相カラム上での液体クロマトグラフィーにより精製し、泡立った白色固体とじて所望するトリペプチドトリアセテート塩を得た。

エニルアーニルーし一バリンツムＬ−リシル−し−ヒスチジル−グリシル−し−バリル−Ｌ−フェニルアラニル− Ｌ−バリンを、α窒素のためのむ一プチルオキシカルボニル保護基、側鎖保護のためのヘンシルオキシカルボニルｌびカップリングのための混合された無水物法を用いて、標準の溶液相方法により合成した。手短に言えば、Ｌ−バリンヘンシルエステルＰ−トルエンスルホネートを、カップリング剤としてイソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンを用いても一ブチルオキシカルボニルーし一フェニルアラニンにより結合した（２０’Ｃで２時間、次に周囲温度で１時間）。次に、ジペプチドのむ一ブチルオキシカルボニル保護基を、室温で３０分間、ジクロロメタン中、３０％トリフルオロ酢酸により除去した。ブロックされたアミノ酸（ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリン、Ｌ−ブチルオキシカルボニルグリシン、Ｎ”　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　ｉ　ｍ−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジン、Ｎ”、Ｎ″−ジヘンジルオキシカルボニルーし一リジンを、連続的に添加し、そして１−ブチルオキシカルボニル保護基を除去し、所望するペプチドを得た。

最終ペプチドを、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で、氷酢酸中、水素ガスを用いて５日間、完全に保護解除した。最終ペプチドを水から凍結乾燥せしめ、そしてＣ −１８逆相カラム上での液体クロマトグラフィーにより精製し、数グラムの量で所望するヘキサペプチドを生成した。

上記の系統的合成は、最少の精製を伴って高い純度で所望するペプチドを数グラムの量で供給することにおいて、いくつかの固相法よりも好都合であることがわかった。

±−主グリシル−し−ヒスチジル−し−カブローフ　ムのムＬ　（−）　−３−アミノ −ｅ−カプロラクタムをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、次にＴＨＦ中、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンを用いて、Ｎ”　−ｔ −ブチルオキシカルボニル−Ｎ″′−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジンにより結合せしめた。−２０°Ｃで２時間及び周囲温度でさらに２時間後、その反応を２Ｎの水性炭酸水素カリウムと共に急冷した。その生成物を酢酸エチル中に抽出し、ＩＭの水性クエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。

有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。濾過及び蒸発は、Ｎ”　−ｔ− ブチルオキシカルボニル−Ｎ　ｉ　＠−ベンジルオキシカルボニルーし一ヒスチジルーし一カプロラクタムを与えた。

上記保護されたジペプチドを、ジクロロメタン中、３０％トリフルオロ酢酸に３０分間溶解し、次に蒸発し、Ｎｌ＠−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−カプロラクタムを形成した０次に、これをテトラヒドロフランに溶解し、そしてイソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びベンジルオキシカルボニルグリシンを添加し、ヘンシルオキシカルボニルグリシル−Ｎ　ｉ　Ｉｌ＋−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−カプロラクタムを形成した。

この生成物を酢酸エチルから１度、再結晶化し、次に酢酸に溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で一晩水素化した。得られたグリシル−し−ヒスチジル −し−カプロラクタムを水から数度、凍結乾燥せしめ、次にＣ−１８逆相カラム上での液体クロマトグラフィーにより精製し、ジアセテート塩として所望するトリペプチドを得た。

貫り一よＬ−ヒスチジル−グリシル−し−リジンのムＮ＠−ベンジルオキシカルボニル− し−リシンヘンシルエステル塩酸塩を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、次にＴＨＦ中、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンを用いて、Ｎ”　−４−ブチルオキシカルボニル−グリシンにより結合せしめた。

＝２０°Ｃで２時間及び周囲温度でさらに２時間後、その反応を２Ｎの水性炭酸水素カリウムと共に急冷した。その生成物を酢酸エチル中に抽出し、ＩＭの水性クエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。濾過及び蒸発は、ヘンシルＮ”　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−Ｎ′！−ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ−リンネートを与えた。

上記生成物を、ジクロロメタン中、３０％トリフルオロ酢酸に３０分間溶解し、次に蕉発し、ヘンシルグリツルーＮ”　−ベンジルオキシカルボニル−し−リンネートを形成した。次に、これをテトラヒドロフランに溶解し、そしてイソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びＮ”−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ”６−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジンを添加し、ベンジルＮ ”−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ”−ヘンシルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−グリシル−Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−し−リン第一トを形成した。この生成物を酢酸に溶解し、そして１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下で一晩水素化した。得られたし一ヒスチジルーグリシルーし一リジンを水から数度、凍結乾燥せしめ、ジアセテート塩として所望するトリペプチドを得た。

側ニーＬ１グリシル−ヒスチジル−リシン：　■）の［、Ｍ、注・による１■遣原■皿ｌランドにおけるステンレス鋼創傷チャンバーの皮下移植が、開放腔創傷の治癒のためのモデルを提供する。多くの場合、このモデルは、多くのタイプの創傷及び手術欠陥に見出される顆粒化組織の形成において初期出来事を模倣する。これらのチャンバーの移植は、創傷治癒−フィブリン血餅形成、白血球細胞の浸潤、コラーゲン合成及び新規血管形成に包含される一連の相に影響を及ぼす一連の応答を引き起こす。

アッセイは、ラットの背部の中心線の個々の側上に２つのステンレス鋼チャンバー（テフロン末端ギャップを有するＩＸ２．５ｃｍの円柱状３１２ＳＳ、２０メツシユ）の移植を包含する。チャンバーの封入を可能にするために１週間後、動物に本発明の銅（ｎ）化合物を含む溶液を注射した。対照は、同し体積の食塩水により注射されたチャンバーからなる。注射は、５，７．８，１２，１３．１５゜１９日目で行なった。チャンバーは、１５及び２９日目で除去した。

チャンバーを凍結乾燥せしめ、そして内部含有物を生化学的分析のために除いた。試験される生化学的パラメーターは、合計乾量、タンパク質含有量、脈管形成（アルカリホスファターゼ活性）及びコラーゲン含有量（酸加水分解後のヒドロキシプロリンの含有量）を包含する。有意な上昇は、試験されたすべての生化学的パラメーターに見出された。

タンパク質は、対照としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてＬｏｗｒｙの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　１９３　：　２６５〜２７５．１９５１）により決定された。脈管形成は、基質としてＰ−ニトロフェニルホスフェートを用いてアルカリホスファターゼの量を測定することによって決定した（Ｇ、Ｌｙｌｅｓなど、　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｓ、３３：２５６９〜２５７４．１９８４）。

コラーゲン含ｆｌは、酸加水分解及びヒドロキシプロリン、すなわちコラーゲンに対して特異的なアミノ酸についての比色ア７・セイ（１，Ｂｅｒｇｍａｎ、　Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｅｎ、Ａｃｔａ、　２７し３４７〜３４９．１９７０）により決定された。

合計タンパク譬は、チャンバー当たりのａ＋ｇタンパク譬（ＢＳＡに対して）として表わされる。脈管形成は、チャンバー−当たりのアルカリホスファターゼ（ＡＰ）単位として表わされ、ここで１単位−４０５ｎｓでの１．０の吸光度の１分当たりでの上昇を引き起こすホモノ不一トの量。ヒドロキシプロリン（ＨＰ、コラーゲン含有量）は、チャンバー当たりのμｇＨＰとして表わされる。

チャンバーの封入の後、ラットに、１０曙ｇ／ｍｌのグリシル−Ｌ−ヒスチジル −し−リジン：ｉ（［）（２：１のモル比）を含む塩溶液又は塩ン容液のいづれかＱ、１ｍｌを１．Ｍｊ王射した。チヤツク＜−を収穫し、そして顆粒化組織形成の生化学的パラメーターを、上記のようにして試験した。この化合物のｉ８Ｍ、注射は、第１表に要約されるように、ラットにおける生化学的治癒パラメーターを有意に上昇せしめた。

第１表ラットにおける創傷治癒に対する１、Ｍ、ＧＨＬ−Ｃｕの効果第１表の７王：ＧＨＬ　：　Ｃｕ−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リシン：銅（Ｉ［）（２＋１のモル比の複合体） ■−上土グリシル−ヒスチジル−リジン：　ＨのＴ、Ｍ、γ゛・による治工」イ　ラントにおける１　戸・の１ラントのグループは、例１０に記載されるようにして移植された創傷チャンバーを存した。チャンバーの移植後、続いてう７）に、コルチゾンアセテート（１０ｍｇの１．Ｍ、毎日、Ｃｏｒｔｏｎｅ　Ａｃｅｔａｔｅ。

Ｍｅｒｃｋ）を注射し、治癒応答を損傷せしめた。チャンバーの封入の後、ラットに、１１０ｌ１／ｍｌのグリシル−し−ヒスチジル−し−リシン：銅（ＩＩ）（２：１のモル比）を含む食塩溶液又は食塩水のいづれか０、　１ｍｌを１．　Ｍ　注射した（コルチゾン注射の反対側の足に）。

チャンバーを収穫し、そして顆粒化組織形成の生化学的パラメーターを、例１０に記載されるようにして試験した。

コルチゾン処理された動物におけるグリシル−し−ヒスチジル−Ｌ−リシン：銅（ｎ）の１．Ｍ、注射は、対照動物に見出されるレベルに比べて試験された生化学的パラメーターのすべてのレベルを高めた。さらに、ＧＨＬ−Ｃｕによる１、　Ｍ、処理は、正常な動物に見出されるレベルに比べて治癒損傷動物において治癒応答を高めた。この実験の結果は第２表に示される。

第２表治壓損傷を受シナだラットにおける創傷治壓に対する１、Ｍ。

ＧＨＬ−Ｃｕの効果食塩水　−２０土１２１１±８１８７土１０１　０．５土０．３ＧＨＬ：Ｃｕ　１．０　３５±１３２５±９３６６±７４　１．５＝１．６第２表の注：ＧＨＬ　：　Ｃｕ＝グリシル−し−ヒスチジル−し−リシン：銅（Ｉｔ）（２：１のモル比の複合体）ン：　■）の１．Ｍ、注・による１　汁、の「ラントのグループは、例１０に記載されるようにして移植された創傷チャンバーを有した。チャンバーの移植後、続いてラットに、コルチソ゛ンアセテート（１０ｍｇの１．Ｍ、毎日、Ｃｏｒｔｏｎｅ　Ａｃｅｔａｔｅ。

Ｍｅｒｃｋ）を注射し、治癒応答を損傷せしめた。チャンバーの封入の後、ラットに、１９■ｇ　／　ｍ　Ｉのグリシル−し−ヒスチジル−し−リシル−バリル −フェニルアラニル−バリン：ｌｑ　（ＩＩ）を含む食塩溶液又は食塩水のいづれか０．１ｍｌをＩ、Ｍ、注射した（コルチゾン注射の反対側の足に）。チャンバーを収穫し、そして顆粒化組織形成の生化学的パラメーターを、例１０に記載されるようにして試験した。

コルチゾン処理された動物におけるグリシル−し−ヒスチジル−し−リンルーバリル−フェニルアラニル−バリン：銅（Ｕ）のＩ。

Ｍ、注射は、試験された生化学的パラメーターのすべてのレベルを高めた。この実験の結果は第３表に示される。

第３表コルチゾン処理されたラントにおける創傷治癒に対する全身性ＧＨＬＶＦＶ−Ｃｕの効果第３表の注：ＧＨＬ　：　Ｃｕ−グリシル−し−ヒスチジル−し−リシン：銅（ＩＩ）（２：１のモル比の複合体）ＧＨＬＶＦＶ　：　Ｃｕ＝グリシル−し−ヒスチジル−し−リシル−し−ハリルーし一フェニルアラニルーＬ−バリン：銅（ＩＩ）（２：１のモル比の複合体）五−１主人　の１．Ｍ、？　・による７ム・、　番たラントにおζる■１曵鳳■見撤ラットのグループは、例１０に記載されるようにして移植された創傷チャンバーを有した。チャンバーの移植後、続いてう・ントに、コルチソ゛ンアセテート（１０Ｉ１ｇのＩ、Ｍ、毎日、Ｃｏｒｔｏｎｅ　Ａｃｅｔａｔｅ。

Ｍｅｒｃｋ）を注射し、治癒応答を損傷せしめた。チャンバーの封入の後、ランドに、第４表に特定される用量で、列挙される銅（Ｉ［）化合物又は食塩水のいづれか０９１ｍ１をＩ、Ｍ、注射した（コルチゾン注射の反対側の足に）。チヤツク＼−を収穫し、そして顆粒化ｍ織形成の生化学的パラメーターを、例１０に記載されるようにして試験した。

コルチゾン処理された動物へのそれらの化合物の１．Ｍ、注射は、食塩水を注射された動物に見出される対照レベルよりもコラーゲン（顆粒化組織の主成分）蓄積のレベルを高めた。

第４表治癒損傷を受けたラットにおける創傷治癒に対する銅化合物の効果食塩水　５０２±１４５Ｇ（：、Ｇ　：　Ｃｕ　Ｏ，３Ｂ２９±２１０Ｃｕ　Ｓ　０．　０．２　９７６！＝３４３ＣＡＲＮ　：　Ｃｕ　Ｏ，３８３２±１７４Ｇ　ＩＴＲＡＴＥ　：　Ｃｕ　Ｏ，５９７６±３４３第４表の注：ＧＧＧ　：　Ｃｕ＝グリシル−グリシル−グリシン：銅（ＩＩ）（２：１のモル比の複合体）ＣｕＳ○４＝硫酸銅溶液ＣＡＲＮ：Ｃｕ−カルノシン：４Ｍ（ＩＩ）（２：１のモル比の複合体）Ｇ　ＩＴＲＡＴＥ　：　Ｃｕ＝シトレート：ｉＭ（ＩＩ）（２：ｔのモル比の複合体）注・による１　γム・の！１激銅（Ｉｆ）含有化合物のマウスにおける創傷治癒を促進する能力が、十分な厚さの欠陥モデルに示される。新環境への順応に続いて、マウスを１．　Ｐ、ベントハルビクールにより麻酔をかけ、そして手術のために用意した。毛を背部の中央の広い領域からむしった。１５■の直径の円を有するインクスタンプを用いて、続く十分な厚さの切開のために皮膚に印を付ける。組織を、筋肉層下の筋膜まで切開する。切開に続いて、血止を、洗浄を通して及び殺菌ガーゼバンドの使用により達成する。

マウスは、血止めの後、すなわち第０８目的に、ＧＨＬ−Ｃｕの最初の１．Ｍ、処理を受けた。注射は、Ｏ，１ｍｌの体積中、ＧＨＬ−Ｃｕ　Ｏ，Ｉｍｇから成った。対照として使用されるマウスは、食塩水の注射を受けた。注射は、１．２，３，６，７，８，９．１０及び１３日目に反復された。

残る創傷表面積を、１．７．１０及び１４日目に測定する。最終比較を１４日目に行なう。下記第５表は、得られたＧＨＬ−Ｃｕの１、Ｍ、注射が１４日目で約り５％小さな残る創傷サイズであることを示す。

第５表 ■、Ｍ、注射の後、マウスにおけるＧＨＬ−Ｃｕの創傷治癒活性食塩水　１．７８±２．５６ＧＨＬ：Ｃｕ　Ｏ，４２±０．６０第５表の注二ＧＨＬ　：　Ｃｕ−グリンルーし一ヒスチジルーし一すンン：銅（ＩＩ）（２：１のモル比の複合体）ヨー１５グリシルーヒスチジルーリシン：　■　の１．　Ｍ、注・によるブタにおしるｌ　汁・Ｊの１ＧＨＬ−Ｃｕの全身性適用は、ブタにおける顆粒化の形成を高める。生後、約８週日の約２９〜３１ポンドの２匹の家畜用ブタを、ケタミン（ＫｅｔａＩｌｉｎｅ）　（３０ｎｇ／ｋｇ）及びロムパム（Ｒｏｍｐｕｍ）　（５ｍｇ／ｋｇ）により麻酔をかけた。約２．０Ｘ２．０ｃｍの一連の十分な厚さの皮膚欠陥を、個々のブタの背部上に創造し、そしてガーゼ及び接着剤テープにより包帯をした。

１匹のブタを殺菌した食塩水のｒ。

Ｍ、注射により処理し、そして他をＧＨＬ−Ｃｕ　（３０ｍｇ／ｍｌ）の溶液により処理した。個々のブタは、０，１，２．５，６，７．８゜９．１２及び１３日目に食塩水又はＧＨＬ−Ｃｕ溶液のいづれか１．０伺１の注射を受けた。

パンチ生検サンプルを、７日目及び１２日目に治癒創傷の中央から採取し、そして顆粒化組織及び例１０に記載される生化学的パラメーターについて分析した。

その結果は、ＧＨＬ−Ｃｕ処理されたブタからの生検において重量、コラーゲン含有量、及び脈管形成の有意な上昇が存在することを示す。この実験からのデータは、下記第６表に要約される。さらに、視覚試験は、ＧＨＬ−Ｃｕ処理されたブタにおける顆粒化組織が、食塩水により処理された動物についての皮膚以下のレベルに比較して、囲りの皮膚のレベル以上に上昇せしめられたことを示した。

第６表ブタにおける創傷治癒に対する１、Ｍ、ＧＨＬ−Ｃｕの効果食塩水　−１２１± ７６２８±１８２　０．４±０．ＩＧＨＬ　：　Ｃｕ　３０　１４８＋１１　８５５±２０　２．２±１．２第６表の注：ＧＨＬ　：　Ｃｕ−グリシル−し−ヒスチジル−Ｌ−リシン：銅（ｎ）（２：１のモル比の複合体）五−１旦ＧＨＬ−Ｃｕの疎　びアルフ゛ミン　ム沃　によるンム・、の１′ラツトのグループは、例１０に記載されるようにして移植された創傷チャンバーを有した。チャンバーの封入の後、試験されるべき化合物を、ラントの皮膚及び創傷チャンバー中に直接的に注射した（特定された用量で０．２ｍ１）。対照は食塩水の注射を受けた。チャンバーを収穫し、そして顆粒組織形成の生化学的パラメーターを、例１０に記載されているようにして試験した。

第７表に示されるように、疎水性成分の添加によるＧＨＬ−Ｃｕの変性は、ラットにおける治癒パラメーターを刺激する。

第７表創傷治癒に対するＧＨＬ−Ｃｕの疎水性誘導体の効果Ａ　：食塩水　−８５±３０４７±２０　３３５±１３２　５．３±３．６ＧＨＬＷ：Ｃｕ　３．１　９４±１４３９±８　１５（＋８±１２８　７．７：！：１．６Ｂ＝食塩水　−７５±１１４９±９７０３±２４４　４．５±１．０第７表の注：（、ＨＬＷ：Ｃｕ−グリシル−し−ヒスチジル−し−リシル−し−トリブトファン：＆ｌ１ｉ（Ｉｔ）（２：１のモル比の複合体）ＧＨＬ−オクチルエステル：　Ｃｕ＝グリンリンＬ−ヒスチジル−Ｌ−リシンオクチルエステル：銅（ＩＩ）（２：Ｉのモル比の複合体）ＧＨＬ−オクチルアミド：Ｃｕ−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リシンオクチルアミド：銅（ｎ）（２：１のモル比の複合体）奥−土ユＧＨＬ−Ｃｕの配置　・　による１１トノ１ラットのグループは、例１Ｏに記載されるようにして移植された創傷チャンバーを存した。チャンバーの封入の後、化合物を、ラットの皮膚及び創傷チャンバー中に直接的に注射した（特定された用量で０．　２ｍ１）。対照は食塩水の注射を受けた。チャンバーを収穫し、そして顆粒組織形成の生化学的パラメーターを、例１０に記載されているようにして試験した。結果は、第８表に要約される。

第８表創傷治癒に対するＧＨＬ−Ｃｕの配列変性の効果Ａ　：食塩水　−７５±１１４９土９７０３±２４４　４．５立１．０ＧＨＣａｐ：Ｃｕ　２．０　９８±１３６０±１１　１６９９±３６５　１０．７±３．ＩＡＨＬ：Ｃｕ　２．０　７４±２２４６±１４　１５６５±３２０　１．０．２±６．５ＨＧＬ：Ｃｕ　２．０　１０４±１３５８±９　２０２５±４５６　１０．４±３．９８：食塩水　−８５土３０４７±２０　３３５±１３２　５．３±３．６第８表の注：Ｇ　（３−Ｍｅ）ＨＬ　：Ｃｕ−グリシル−し−（３−メチル）ヒスチジル−し −リシン：ｌＡ　（Ｉり（２：　１のモル比の複合体）ＧＨＣアプロラクタム：　Ｃｕ＝グリシル−Ｌ−ヒスチジル−カプロラクタム：銅（ｎ）（２：１のモル比の複合体）前述から、本発明の特定の態様が例示目的のために記載されて来たが、種々の変性が本発明の範囲内で行なわれ得る。従って、本発明は、請求の範囲を除いて、制限されない。

要約書活性治療物質として使用するための、温血動物における創傷の治癒を促進するための及び温血動物における創傷治癒の促進のためへの薬物の製造に使用するための銅（ＩＩ）含有化合物の組成物が開示される。本発明の方法は、損傷又は手術の後、創傷治癒の速度を促進するために銅（ｆｆ）の全身性投与を包含する。Ｈ４（ｆｆ）含有化合物は、アミノ酸及びペプチドを有する銅（ＩＩ）複合体及び銅（ＩＩ）塩を包含する。

国際調査報告１ｎｌｕ＋１當軸〉峙＾””””’”ｐｃＴ／ＩＩく；Ｑ＋１０７１１７Ｒ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記複合体：Ｒ１：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は天然に存在するアミノ酸又はその誘導体である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
２．下記複合体：Ｒ１：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は天然に存在するアミノ酸又はその誘導体である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
３．下記複合体：Ｒ１：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は天然に存在するアミノ酸又はその誘導体である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
４．下記複合体：Ｒ１−Ｒ２：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は天然に存在するアミノ酸又はその誘導体である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
５．下記複合体：Ｒ１−Ｒ２：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は天然に存在するアミノ酸又はその誘導体である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
６．下記複合体：Ｒ１−Ｒ２：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は天然に存在するアミノ酸又はその誘導体である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
７．下記複合体：グリシノレーグリシル−グリシン：銅（ＩＩ）を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
８．下記複合体：グリシル−グリシル−グリシン：銅（ＩＩ）を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
９．下記複合体：グリシル−グリシル−グリシン：銅（ＩＩ）を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
１０．下記複合体：〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン−Ｒ〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒは１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分であり、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５〕である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
１１．下記複合体：〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン−Ｒ〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒは１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分であり、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
１２．下記複合体：〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン−Ｒ〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒは１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分であり、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから選択され、そしてＸ１及びＸｚは両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
１３．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
１４．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコ−ス、マンノ−ス、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
１５．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
１６．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−（３−Ｗ）− ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシルであり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ −プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
１７．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕；銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はし−（３−Ｗ）− ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシルであり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ −プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はし−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコ−ス、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
１８．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−（３−Ｗ）− ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシルであり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ −プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ−バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコ−ス、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
１９．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は塩基性アミノ酸、塩基性アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
２０．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は塩基性アミノ酸、塩基性アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
２１．下記複合た体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２は塩基性アミノ酸、塩基性アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
２２．下記複合体：〔Ｒ１−Ｒ２−グリシン−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は− ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
２３．下記複合体：〔Ｒ１−Ｒ２−グリシン−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は− ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
２４．下記複合体：〔Ｒ１−Ｒ２−グリシン−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は− ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
２５．下記複合体：〔Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は塩基性アミノ酸、アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ４は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
２６．下記複合体：〔Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は塩基性アミノ酸、アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ４は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
２７．下記複合体：〔Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は塩基性アミノ酸、アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ４は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
２８．下記複合体：〔Ｒ１−グリシル−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）又は塩基性アミノ酸、アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
２９．下記複合体：〔Ｒ１−グリシル−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）又は塩基性アミノ酸、アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
３０．下記複合体：〔Ｒ１−グリシル−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）又は塩基性アミノ酸、アミノ成分、又は変性された塩基性アミノ酸であり；そしてＲ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコ−ス、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
３１．下記複合体：〔Ｌ−アラニル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ− （３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（〔ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ −バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２ −又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
３２．下記複合体：〔Ｌ−アラニル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ− （３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ −バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２ −又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
３３．下記複合体：〔Ｌ−アラニル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）Ｒ１はＬ−ヒスチジル、Ｌ− （３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ２はＬ−リシル又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；そしてＲ３は−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分、又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ−アラニン及びグリシンから成る群から選択され、そしてＸ１及びＸ２は両者ともＬ −バリンではない）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２ −又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
３４．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は− ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はし−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、活性治療物質として使用するための組成物。
３５．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は− ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進に使用するための組成物。
３６．下記複合体：〔グリシル−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３〕：銅（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＬ−リシル又は− ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）ｎＮＨ３＋）ＣＯ−（ここでｎ＝５〜１０）であり；Ｒ２はＬ−ヒスチジル、Ｌ−（３−Ｗ）−ヒスチジル及びＬ−（５−Ｗ）−ヒスチジル（ここでＷは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル成分又は６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分である）から成る群から選択され；Ｒ３は水素、−ＮＨ２、１〜１８個の炭素原子を含むアルキル成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリール成分、１〜１８個の炭素原子を含むアルコキシ成分、６〜１２個の炭素原子を含むアリールオキシ成分、１〜１８個の炭素原子を含むアミノアルキル成分又はＬ−トリプトファン、（グリシル）ｙ−Ｌ−トリプトファン（ここでｙ＝１〜４）、Ｌ−プロリル−Ｘ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２又はＸ１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｘ２（ここでＸ１及びＸ２はＬ−バリン、Ｌ −アラニン及びグリシンから成る群から選択される）、（Ｘ３）ｎ−Ｌ−トリプトファン（ここでＸ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−成分であり、そしてｎ＝４〜２０）又は−（Ｘ４）ｎ（ここでＸ４は天然に存在する炭水化物、たとえばグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン又はガラクトサミンであり、そしてｎ＝１〜５）である〕を含んで成る、温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの組成物の使用。
３７．温血動物における創傷治癒の促進に使用するための銅（ＩＩ）塩を含む組成物。
３８．温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへの銅（ＩＩ）塩を含む組成物の使用。
３９．温血動物における創傷治癒の促進に使用するためのクエン酸銅（ＩＩ）を含む組成物。
４０．温血動物における創傷治癒の促進のための薬剤の製造のためへのクエン酸銅（ＩＩ）を含む組成物の使用。