JP3174323B2 - 毛髪成長を刺激するための金属―ペプチド組成物及び方法 - Google Patents
毛髪成長を刺激するための金属―ペプチド組成物及び方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、一般に毛髪成長の刺激に関するものであ
り、更に詳しくは、活性治療物質として、また毛髪成長
を刺激するための薬剤の製造に使用するための金属−ペ
プチド組成物に関する。本発明の金属−ペプチド組成物
はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン、Ｌ−リシル
−Ｌ−ヒスチジル−グリシン及びこれらの誘導体の金属
キレートを含む。
り、更に詳しくは、活性治療物質として、また毛髪成長
を刺激するための薬剤の製造に使用するための金属−ペ
プチド組成物に関する。本発明の金属−ペプチド組成物
はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン、Ｌ−リシル
−Ｌ−ヒスチジル−グリシン及びこれらの誘導体の金属
キレートを含む。
発明の背景 脱毛は人間の普通の病気であり、最も典型的なものは
男性が年齢とともに頭髪を失う“脱毛症”（男性パター
ンはげ）である。毛髪は通常二つの型、“硬毛”及び
“軟毛”に分けられる。硬毛は、皮膚内の深部に発達さ
れる小胞から生じる粗い着色毛髪である。軟毛は、典型
的には、それより小さくて皮膚中の表面近くに配置され
る毛嚢から成長する細い無着色の毛髪である。脱毛症が
進行するにつれて、硬毛から軟毛型の毛髪への一般の変
化がある。
男性が年齢とともに頭髪を失う“脱毛症”（男性パター
ンはげ）である。毛髪は通常二つの型、“硬毛”及び
“軟毛”に分けられる。硬毛は、皮膚内の深部に発達さ
れる小胞から生じる粗い着色毛髪である。軟毛は、典型
的には、それより小さくて皮膚中の表面近くに配置され
る毛嚢から成長する細い無着色の毛髪である。脱毛症が
進行するにつれて、硬毛から軟毛型の毛髪への一般の変
化がある。
脱毛症に関連するその他の変化は毛髪の成長サイクル
の変化である。毛髪は典型的には三つのサイクル、即
ち、発育期（活性な毛髪成長）、退行期（catagen）
（転移段階）、及び休止期（毛幹が新たな成長の前に脱
落される静止段階）により発達する。はげが進行するに
つれて、夫々の段階で毛嚢の比率に変化があり、その殆
どが発育期から休止期まで変化する。また、毛嚢のサイ
ズが減少することが知られているが、合計数は比較的一
定のままである。
の変化である。毛髪は典型的には三つのサイクル、即
ち、発育期（活性な毛髪成長）、退行期（catagen）
（転移段階）、及び休止期（毛幹が新たな成長の前に脱
落される静止段階）により発達する。はげが進行するに
つれて、夫々の段階で毛嚢の比率に変化があり、その殆
どが発育期から休止期まで変化する。また、毛嚢のサイ
ズが減少することが知られているが、合計数は比較的一
定のままである。
脱毛の普通の治療は毛髪の移植であった。簡単に言え
ば、毛髪を含む皮膚のプラグが、毛髪が成長しつつある
頭の領域からはげの領域に移植される。この操作は、時
間を浪費し、比較的痛みがあることに加えて、コストが
かかるものである。その他の治療は紫外線照射及び切開
治療を含んでいた。しかしながら、これらは有効である
として一般にに受入れられていなかった。
ば、毛髪を含む皮膚のプラグが、毛髪が成長しつつある
頭の領域からはげの領域に移植される。この操作は、時
間を浪費し、比較的痛みがあることに加えて、コストが
かかるものである。その他の治療は紫外線照射及び切開
治療を含んでいた。しかしながら、これらは有効である
として一般にに受入れられていなかった。
毛髪移植の他に、毛髪成長を刺激する最も普通のアプ
ローチは薬剤治療の領域であった。しかしながら、これ
に関する薬剤の使用は、ごく限られた成功でもって満足
されていたにすぎなかった。毛髪の成長を刺激するのに
最も有望な組成物の一つが、アップジョン社の米国特許
第4,596,812号明細書に開示されており、これは男性の
パターンはげを治療するために“ミノキシジル（Minoxi
dil）”として普通知られている物質の使用を記載して
いる。しかしながら、ミノキシジルの使用により生じた
結果は従来有望のように見えたが、温血動物の毛髪の成
長を刺激し得る改良された組成物に対する要望が当業界
に依然としてある。本発明はこの要望を満足し、更にそ
の他の関連する利点を与える。
ローチは薬剤治療の領域であった。しかしながら、これ
に関する薬剤の使用は、ごく限られた成功でもって満足
されていたにすぎなかった。毛髪の成長を刺激するのに
最も有望な組成物の一つが、アップジョン社の米国特許
第4,596,812号明細書に開示されており、これは男性の
パターンはげを治療するために“ミノキシジル（Minoxi
dil）”として普通知られている物質の使用を記載して
いる。しかしながら、ミノキシジルの使用により生じた
結果は従来有望のように見えたが、温血動物の毛髪の成
長を刺激し得る改良された組成物に対する要望が当業界
に依然としてある。本発明はこの要望を満足し、更にそ
の他の関連する利点を与える。
発明の開示 簡単に言えば、本発明は活性治療物質として使用する
ための金属−ペプチド組成物及びその誘導体を提供す
る。加えて、温血動物の毛髪の成長を刺激する薬剤の製
造に使用するための化合物が開示される。
ための金属−ペプチド組成物及びその誘導体を提供す
る。加えて、温血動物の毛髪の成長を刺激する薬剤の製
造に使用するための化合物が開示される。
また、本発明は、温血動物に刺激有効量の金属−ペプ
チド組成物または金属−ペプチド組成物を含む製薬製剤
を投与することにより温血動物の毛髪成長を刺激する方
法を提供する。
チド組成物または金属−ペプチド組成物を含む製薬製剤
を投与することにより温血動物の毛髪成長を刺激する方
法を提供する。
本明細書に記載された金属−ペプチド組成物は、グリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン（GHLと称する）、
Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシン（LHGと称す
る）、並びにGHL及びLHGの種々の誘導体の金属イオンキ
レートを含む。金属イオンは銅（II）、カドミウム（I
I）、コバルト（II）、スズ（II）、鉄（II）、マンガ
ン（II）等を含む。こうして、銅（II）が金属イオンと
して利用できる場合には、相当する金属−ペプチド組成
物はGHL:銅（II）（GHL−Cuと称する）、LHG:銅（II）
（LHG−Cuと称する）、並びにGHL−Cu及びLHG−Cuの誘
導体を含む。
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン（GHLと称する）、
Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシン（LHGと称す
る）、並びにGHL及びLHGの種々の誘導体の金属イオンキ
レートを含む。金属イオンは銅（II）、カドミウム（I
I）、コバルト（II）、スズ（II）、鉄（II）、マンガ
ン（II）等を含む。こうして、銅（II）が金属イオンと
して利用できる場合には、相当する金属−ペプチド組成
物はGHL:銅（II）（GHL−Cuと称する）、LHG:銅（II）
（LHG−Cuと称する）、並びにGHL−Cu及びLHG−Cuの誘
導体を含む。
GHLの金属−ペプチド誘導体は一般式： ［グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン−CO−Ｒ］:X を有する。
（式中、Ｘは銅（II）、カドミウム（II）、スズ（I
I）、鉄（II）及びマンガン（II）からなる群から選ば
れた金属イオンであり、且つＲは−NH2部分、１〜18個
の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12個の炭素原子を
含むアリール部分、１〜18個の炭素原子を含むアルコキ
シ部分、及び６〜12個の炭素原子を含むアリールオキシ
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキルアミノ部分か
らなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プロリル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトフ
ァン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリプトファン（式
中、ｎ＝１〜４）である）。
I）、鉄（II）及びマンガン（II）からなる群から選ば
れた金属イオンであり、且つＲは−NH2部分、１〜18個
の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12個の炭素原子を
含むアリール部分、１〜18個の炭素原子を含むアルコキ
シ部分、及び６〜12個の炭素原子を含むアリールオキシ
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキルアミノ部分か
らなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プロリル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトフ
ァン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリプトファン（式
中、ｎ＝１〜４）である）。
LHGの金属−ペプチド誘導体は一般式： ［Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシン−CO−Ｒ］:X を有する。
（式中、Ｘは銅（II）、カドミウム（II）、コバルト
（II）、スズ（II）、鉄（II）及びマンガン（II）から
なる群から選ばれた金属イオンであり、且つＲは−NH2
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12
個の炭素原子を含むアリール部分、１〜18個の炭素原子
を含むアルコキシ部分、及び６〜12個の炭素原子を含む
アリールオキシ部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキ
ルアミノ部分からなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プ
ロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ン、Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、
Ｌ−トリプトファン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリ
プトファン（式中、ｎ＝１〜４）である）。
（II）、スズ（II）、鉄（II）及びマンガン（II）から
なる群から選ばれた金属イオンであり、且つＲは−NH2
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12
個の炭素原子を含むアリール部分、１〜18個の炭素原子
を含むアルコキシ部分、及び６〜12個の炭素原子を含む
アリールオキシ部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキ
ルアミノ部分からなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プ
ロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ン、Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、
Ｌ−トリプトファン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリ
プトファン（式中、ｎ＝１〜４）である）。
上記の誘導体の他に、その他の化学修飾を行って金属
−ペプチド組成物の生物活性を変えることができる。例
えば、グリシンは、アラニン、セリンまたはバリンを含
む種々のその他のアミノ酸により置換されてもよい。更
に、銅（II）の場合には、そのペプチドの結合親和性
は、グリシンの如きＮ−末端アミノ酸を添加して、例え
ば、GHL−Cuをグリシル−GHL−Cuに変換することにより
高めることができる。また、ヒスチジル残基中のイミダ
ゾール基による金属イオンに対する結合親和性は、３−
メチルヒスチジンによる置換により、または別の炭素原
子に鎖に付加することによりリシル側鎖を延長すること
により変性し得る。同様に、その他の分子、例えばヒス
チジンを金属−ペプチド組成物に付加して三成分金属−
ペプチド−ヒスチジン錯体を生成できる。最後に、Ｄ−
形態のアミノ酸がＬ−形態の他に使用し得る。
−ペプチド組成物の生物活性を変えることができる。例
えば、グリシンは、アラニン、セリンまたはバリンを含
む種々のその他のアミノ酸により置換されてもよい。更
に、銅（II）の場合には、そのペプチドの結合親和性
は、グリシンの如きＮ−末端アミノ酸を添加して、例え
ば、GHL−Cuをグリシル−GHL−Cuに変換することにより
高めることができる。また、ヒスチジル残基中のイミダ
ゾール基による金属イオンに対する結合親和性は、３−
メチルヒスチジンによる置換により、または別の炭素原
子に鎖に付加することによりリシル側鎖を延長すること
により変性し得る。同様に、その他の分子、例えばヒス
チジンを金属−ペプチド組成物に付加して三成分金属−
ペプチド−ヒスチジン錯体を生成できる。最後に、Ｄ−
形態のアミノ酸がＬ−形態の他に使用し得る。
本発明のその他の特徴は、以下の詳細な説明及び図面
を参考にして明らかになる。
を参考にして明らかになる。
図面の簡単な説明 図１は本発明の組成物による治療後の促進された毛髪
成長の領域の組織を示す顕微鏡写真である。
成長の領域の組織を示す顕微鏡写真である。
図２は二つの注入部位に於ける促進された毛髪成長及
び周囲の剃られた領域に於ける毛髪成長の欠如を示すグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で注入
されたマウスの写真である。
び周囲の剃られた領域に於ける毛髪成長の欠如を示すグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で注入
されたマウスの写真である。
図３は注入の日から25日目の食塩水で注入された対照
マウス（左側のマウス）及び促進された毛髪成長を示す
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で注
入されたマウス（右側のマウス）の写真である。
マウス（左側のマウス）及び促進された毛髪成長を示す
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で注
入されたマウス（右側のマウス）の写真である。
図４はグリシルＬ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）で
注入されたマウスからの組織部分を示す顕微鏡写真であ
る。
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）で
注入されたマウスからの組織部分を示す顕微鏡写真であ
る。
図５は注入後の２〜３週間以内の毛髪成長のかなりの
促進を示すグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−
オクチルエステル：銅（II）で注入されたマウスの写真
である。
促進を示すグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−
オクチルエステル：銅（II）で注入されたマウスの写真
である。
図６はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オ
クチルエステル：銅（II）による注入後の脂肪層の増加
を示す21日目の生体組織検査試料の顕微鏡写真である。
クチルエステル：銅（II）による注入後の脂肪層の増加
を示す21日目の生体組織検査試料の顕微鏡写真である。
図７は促進された毛髪成長を示すグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシンデシルエステル：銅（II）で注入さ
れたマウスの写真である。
チジル−Ｌ−リシンデシルエステル：銅（II）で注入さ
れたマウスの写真である。
図８は促進された毛髪成長を示す領域の皮下脂肪層内
の毛幹の著しい増殖を示すグリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リシンデシルエステル：銅（II）で注入されたマウ
スから採取された生体組織検査試料の顕微鏡写真であ
る。
の毛幹の著しい増殖を示すグリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リシンデシルエステル：銅（II）で注入されたマウ
スから採取された生体組織検査試料の顕微鏡写真であ
る。
図９は対照領域中の組織部分の顕微鏡写真（図9A）及
びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンパルミチルエ
ステル：銅（II）で注入されたマウスの促進された毛髪
成長の領域中の組織部分の顕微鏡写真（図9B）である。
びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンパルミチルエ
ステル：銅（II）で注入されたマウスの促進された毛髪
成長の領域中の組織部分の顕微鏡写真（図9B）である。
発明の詳細な説明 本明細書に記載されるGHL、LHG及びこれらの誘導体の
金属イオンキレートは、活性治療物質として使用でき、
また温血動物の毛髪成長の刺激に使用するための薬剤の
製造に使用し得る。これらの化合物を含む製薬製剤がま
た開示される。本発明の組成物は米国特許第4,760,051
号、同第4,665,054号及び同第4,877,770号明細書に詳し
く記載されており、これは参考として本明細書に含まれ
る。
金属イオンキレートは、活性治療物質として使用でき、
また温血動物の毛髪成長の刺激に使用するための薬剤の
製造に使用し得る。これらの化合物を含む製薬製剤がま
た開示される。本発明の組成物は米国特許第4,760,051
号、同第4,665,054号及び同第4,877,770号明細書に詳し
く記載されており、これは参考として本明細書に含まれ
る。
GHLの金属ペプチド誘導体は一般式： ［グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン−CO−Ｒ］:X を有する。
（式中、Ｘは銅（II）、カドミウム（II）、コバルト
（II）、スズ（II）、鉄（II）及びマンガン（II）から
なる群から選ばれた金属イオンであり、且つＲは−NH2
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12
個の炭素原子を含むアリール部分、１〜18個の炭素原子
を含むアルコキシ部分、６〜12個の炭素原子を含むアリ
ールオキシ部分、及び１〜18個の炭素原子を含むアルキ
ルアミノ部分からなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プ
ロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ン、Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、
Ｌ−トリプトファン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリ
プトファン（式中、ｎ＝１〜４）である）。
（II）、スズ（II）、鉄（II）及びマンガン（II）から
なる群から選ばれた金属イオンであり、且つＲは−NH2
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12
個の炭素原子を含むアリール部分、１〜18個の炭素原子
を含むアルコキシ部分、６〜12個の炭素原子を含むアリ
ールオキシ部分、及び１〜18個の炭素原子を含むアルキ
ルアミノ部分からなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プ
ロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ン、Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、
Ｌ−トリプトファン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリ
プトファン（式中、ｎ＝１〜４）である）。
LHGの金属−ペプチド誘導体は一般式： ［Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシン−CO−Ｒ］:X を有する。
（式中、Ｘは銅（II）、カドミウム（II）、コバルト
（II）、スズ（II）、鉄（II）及びマンガン（II）から
なる群から選ばれた金属イオンであり、且つＲは−NH2
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12
個の炭素原子を含むアリール部分、１〜18個の炭素原子
を含むアルコキシ部分、６〜12個の炭素原子を含むアリ
ールオキシ部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキルア
ミノ部分からなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−
トリプトファン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリプト
ファン（式中、ｎ＝１〜４）である）。
（II）、スズ（II）、鉄（II）及びマンガン（II）から
なる群から選ばれた金属イオンであり、且つＲは−NH2
部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキル部分、６〜12
個の炭素原子を含むアリール部分、１〜18個の炭素原子
を含むアルコキシ部分、６〜12個の炭素原子を含むアリ
ールオキシ部分、１〜18個の炭素原子を含むアルキルア
ミノ部分からなる群から選ばれ、またはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−
トリプトファン、または（グリシル）ｎ−Ｌ−トリプト
ファン（式中、ｎ＝１〜４）である）。
本発明に於いて、1:1、2:1またはそれ以下のGHL、LHG
またはこれらの誘導体対金属イオンの比を使用すること
ができる。本発明の好ましい実施態様に於いて、GHL、L
HGまたは誘導体当たり0.5〜0.9の金属原子の比が使用さ
れる。上記のように、好適な金属イオンは銅（II）、カ
ドミウム（II）、コバルト（II）、スズ（II）、鉄（I
I）、マンガン（II）等を含む。これらの全ての金属イ
オンは本発明のペプチドで錯化された場合に活性を示す
が、銅が毛髪成長の刺激に関して最高の活性を示した。
またはこれらの誘導体対金属イオンの比を使用すること
ができる。本発明の好ましい実施態様に於いて、GHL、L
HGまたは誘導体当たり0.5〜0.9の金属原子の比が使用さ
れる。上記のように、好適な金属イオンは銅（II）、カ
ドミウム（II）、コバルト（II）、スズ（II）、鉄（I
I）、マンガン（II）等を含む。これらの全ての金属イ
オンは本発明のペプチドで錯化された場合に活性を示す
が、銅が毛髪成長の刺激に関して最高の活性を示した。
本発明の一つの実施態様に於いて、本明細書に記載さ
れた製薬製剤は、ビヒクル0.1ml当たり100〜500μｇの
金属−ペプチド組成物の濃度で、好適はビヒクルと共
に、治療すべき領域に皮内投与し得る。これに関して好
適なビヒクルは、食塩水、滅菌水、等を含む。
れた製薬製剤は、ビヒクル0.1ml当たり100〜500μｇの
金属−ペプチド組成物の濃度で、好適はビヒクルと共
に、治療すべき領域に皮内投与し得る。これに関して好
適なビヒクルは、食塩水、滅菌水、等を含む。
別の実施態様に於いて、GHL、LHG及びこれらの誘導体
の金属イオンキレートを含む製薬製剤は、液体、ローシ
ョン、クリーム、またはゲルの形態で局所適用し得る。
本発明の製薬製剤の局所投与は所定量の組成物を所望領
域に直接に適用することにより行うことができる。毛髪
成長の速度を加速するのに充分な量が有効であり、治療
は毛髪成長の進行が示すかぎりしばしば繰り返すことが
できる。本発明の製薬製剤の好ましい有効投薬量は約0.
1重量％〜約20重量％の金属−ペプチド組成物の範囲で
あり、更に好ましい範囲は約1.0重量％〜10.0重量％で
ある。クリームまたはゲルの形態で使用され、局所適用
される場合、好適な浸透促進剤（後記される）を組成物
に添加することが有益である。
の金属イオンキレートを含む製薬製剤は、液体、ローシ
ョン、クリーム、またはゲルの形態で局所適用し得る。
本発明の製薬製剤の局所投与は所定量の組成物を所望領
域に直接に適用することにより行うことができる。毛髪
成長の速度を加速するのに充分な量が有効であり、治療
は毛髪成長の進行が示すかぎりしばしば繰り返すことが
できる。本発明の製薬製剤の好ましい有効投薬量は約0.
1重量％〜約20重量％の金属−ペプチド組成物の範囲で
あり、更に好ましい範囲は約1.0重量％〜10.0重量％で
ある。クリームまたはゲルの形態で使用され、局所適用
される場合、好適な浸透促進剤（後記される）を組成物
に添加することが有益である。
本発明の更に別の実施態様に於いて、局所適用される
製薬製剤は約0.5重量％〜約10重量％の乳化剤または表
面活性剤を含んでもよい。ノニオン系表面活性剤及びイ
オン系表面活性剤が本発明の目的に使用し得る。好適な
ノニオン系表面活性剤の例は、ノニルフェノキシポリエ
トキシエタノール（ノンオキシノール（Nonoxynol）−
９）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ブリジ
（Brij）−97）、種々のポリオキシエチレンエーテル
（トリトン（Tritons））、及び種々の分子量のエチレ
ンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリ
マー（例えば、プルロニック（Pluronic）68）である。
また、製薬上許される製剤は約１重量％〜約10重量％の
或る種のイオン系表面活性剤を含んでもよい。これらの
イオン系表面活性剤は、ノニオン系表面活性剤に加え
て、またはそれに代えて使用し得る。イオン系表面活性
剤の例はラウリル硫酸ナトリウム及び同様の化合物を含
む。
製薬製剤は約0.5重量％〜約10重量％の乳化剤または表
面活性剤を含んでもよい。ノニオン系表面活性剤及びイ
オン系表面活性剤が本発明の目的に使用し得る。好適な
ノニオン系表面活性剤の例は、ノニルフェノキシポリエ
トキシエタノール（ノンオキシノール（Nonoxynol）−
９）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ブリジ
（Brij）−97）、種々のポリオキシエチレンエーテル
（トリトン（Tritons））、及び種々の分子量のエチレ
ンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリ
マー（例えば、プルロニック（Pluronic）68）である。
また、製薬上許される製剤は約１重量％〜約10重量％の
或る種のイオン系表面活性剤を含んでもよい。これらの
イオン系表面活性剤は、ノニオン系表面活性剤に加え
て、またはそれに代えて使用し得る。イオン系表面活性
剤の例はラウリル硫酸ナトリウム及び同様の化合物を含
む。
乳化剤または表面活性剤に加えて、またはこれらに代
えて、局所適用される製薬製剤は約１重量％〜約20重量
％の浸透促進剤を含んでもよい。浸透促進剤の例はジメ
チルスルホキシド（DMSO）及び尿素である。局所適用さ
れる液体製薬製剤の場合には、ジメチルスルホキシド
（DMSO）の如き浸透促進剤の濃度は製薬製剤の約30重量
％〜約80重量％を構成し得る。
えて、局所適用される製薬製剤は約１重量％〜約20重量
％の浸透促進剤を含んでもよい。浸透促進剤の例はジメ
チルスルホキシド（DMSO）及び尿素である。局所適用さ
れる液体製薬製剤の場合には、ジメチルスルホキシド
（DMSO）の如き浸透促進剤の濃度は製薬製剤の約30重量
％〜約80重量％を構成し得る。
局所適用される製薬製剤の残りは不活性な生理学上許
される担体を伏む、好適な担体は、水、生理食塩水、細
菌発育阻止食塩水（0.9mg/mlのベンジルアルコールを含
む食塩水）、ワセリン系クリーム（USP親水性軟膏及び
同様のクリーム、例えば、ユニベース（Unibase）、パ
ーク−デービス（Parke−Davis））、種々の型の製薬上
許されるゲル、並びに短鎖アルコール及びグリコール
（例えば、エチルアルコール及びプロピレングリコー
ル）を含むが、これらに限定されない。
される担体を伏む、好適な担体は、水、生理食塩水、細
菌発育阻止食塩水（0.9mg/mlのベンジルアルコールを含
む食塩水）、ワセリン系クリーム（USP親水性軟膏及び
同様のクリーム、例えば、ユニベース（Unibase）、パ
ーク−デービス（Parke−Davis））、種々の型の製薬上
許されるゲル、並びに短鎖アルコール及びグリコール
（例えば、エチルアルコール及びプロピレングリコー
ル）を含むが、これらに限定されない。
下記のものが本発明の状況内で好適な製薬製剤の例で
ある。
ある。
製薬製剤A: 金属−ペプチド組成物 10.0％（w/w） ヒドロキシエチルセルロース 3.0％ プロピレングリコール 20.0％ ノンオキシノール−９ 3.0％ ラウリル硫酸ナトリウム 2.0％ ベンジルアルコール 2.0％ 0.2Nのリン酸緩衝液 60.0％ 製薬製剤B: 金属−ペプチド組成物 10.0％（w/w） ノンオキシノール−９ 3.0％ エチルアルコール 87.0％ 製薬製剤C: 金属−ペプチド組成物 5.0％（w/v） エチルアルコール 47.5％ イソプロピルアルコール 4.0％ プロピレングリコール 20.0％ ラオネス（Laoneth）−４ 1.0％ 水 22.5％ 製薬製剤D: 金属−ペプチド組成物 5.0％（w/v） 滅菌水 95.0％ 製薬製剤E: 金属−ペプチド組成物 5.0％（w/v） ヒドロキシプロピルセルロース 2.0％ グリセリン 20.0％ ノンオキシノール−９ 3.0％ 滅菌水 70.0％ 製薬製剤F: 金属−ペプチド組成物 1.0％（w/w） ノンオキシノール−９ 5.0％ ユニベースクリーム 94.0％ 本明細書に記載された誘導体の使用が図１に示され、
これは促進された毛髪成長の領域の組織を示す顕微鏡写
真である。更に詳しくは、図１に示されるように、毛嚢
12（暗い物体）12は、毛細血管16により囲まれた大きな
皮下脂肪細胞14（白い丸形の細胞）の厚い領域（heavy
field）に埋め込まれている。増大された毛髪成長と関
連する領域中の皮下脂肪の強化（脂肪細胞形成）は非常
に重要である。増大された脂肪細胞形成は毛嚢形成と空
間的且つ一時的に関連しており、毛嚢形成の不可欠な段
階である（Hausmanら、Am.J.Anat.161:85−100,198
1）。更に、男性のパターンはげは非生産的である毛嚢
と密接な関連がある。逆に、哺乳類の迅速な毛髪成長の
期間中では、皮下脂肪含量は２倍〜３倍に増加する。
これは促進された毛髪成長の領域の組織を示す顕微鏡写
真である。更に詳しくは、図１に示されるように、毛嚢
12（暗い物体）12は、毛細血管16により囲まれた大きな
皮下脂肪細胞14（白い丸形の細胞）の厚い領域（heavy
field）に埋め込まれている。増大された毛髪成長と関
連する領域中の皮下脂肪の強化（脂肪細胞形成）は非常
に重要である。増大された脂肪細胞形成は毛嚢形成と空
間的且つ一時的に関連しており、毛嚢形成の不可欠な段
階である（Hausmanら、Am.J.Anat.161:85−100,198
1）。更に、男性のパターンはげは非生産的である毛嚢
と密接な関連がある。逆に、哺乳類の迅速な毛髪成長の
期間中では、皮下脂肪含量は２倍〜３倍に増加する。
それ故、本発明の誘導体は少なくとも三つの主要な領
域、即ち、（１）脱毛の個人の毛髪成長の直接の刺激、
（２）毛髪移植体の刺激、及び（３）皮下脂肪含量の増
大に臨床上の用途を有する。
域、即ち、（１）脱毛の個人の毛髪成長の直接の刺激、
（２）毛髪移植体の刺激、及び（３）皮下脂肪含量の増
大に臨床上の用途を有する。
上記のように、本発明の組成物はGHL、LHGまたはこれ
らの誘導体の金属イオンキレートを含む。GHL誘導体の
合成に於ける全化学反応は、次式のように表し得る。
らの誘導体の金属イオンキレートを含む。GHL誘導体の
合成に於ける全化学反応は、次式のように表し得る。
GHL−OH＋Ｒ−Ｈ……＞GHL−Ｒ＋H2O その反応は、リシンとその他の二種のアミノ酸を組み
合わせてGHLとする前にＲ基をアミノ酸リシンに付加す
ることにより最も容易に行われる。GHL−Ｒの生成及び
単離後に、金属イオンがその分子に錯化されて生物活性
錯体を生成する。
合わせてGHLとする前にＲ基をアミノ酸リシンに付加す
ることにより最も容易に行われる。GHL−Ｒの生成及び
単離後に、金属イオンがその分子に錯化されて生物活性
錯体を生成する。
GHL−Ｘ（式中、Ｘは金属イオンである）の更に脂質
親和性の誘導体を生成するための全反応は、下記の式の
ように表し得る。
親和性の誘導体を生成するための全反応は、下記の式の
ように表し得る。
１）リシン−OH＋Ｒ−Ｈ……＞リシン−Ｒ＋H2O ２）リシン−Ｒ＋ブロックされたＬ−ヒスチジン……＞
ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ ３）ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ…
…＞部分ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−
Ｒ ４）部分ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−
Ｒ＋ブロックされたグリシン……＞ブロックされたグリ
シル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ ５）ブロックされたグリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リ
シン−Ｒ……＞ グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ ６）グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ＋Ｘ…
…＞ グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−R:X LHG−Ｘの誘導体を生成するための全反応は、リシン
−OHに代えてグリシン−OHが初期の反応成分であり、ブ
ロックされたリシンが工程４でブロックされたグリシン
に代えて使用される以外は、GHL−Ｘに関して上記され
たものと同じである。
ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ ３）ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ…
…＞部分ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−
Ｒ ４）部分ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−
Ｒ＋ブロックされたグリシン……＞ブロックされたグリ
シル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ ５）ブロックされたグリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リ
シン−Ｒ……＞ グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ ６）グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−Ｒ＋Ｘ…
…＞ グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リシン−R:X LHG−Ｘの誘導体を生成するための全反応は、リシン
−OHに代えてグリシン−OHが初期の反応成分であり、ブ
ロックされたリシンが工程４でブロックされたグリシン
に代えて使用される以外は、GHL−Ｘに関して上記され
たものと同じである。
以下の実施例を要約すると、実施例１〜５はGHL誘導
体の合成を示す。実施例１はグリシル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リシンベンジルエステル：銅（II）の合成であ
る。実施例２はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン
ｎ−オクチルエステル：銅（II）の合成を示す。実施例
３はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−ステア
リルエステル：銅（II）の合成を示す。この操作に基い
て、当業者はｎ−ステアリルアルコール（18個の炭素）
に代えてｎ−パルミチルアルコール（16個の炭素）を使
用してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−パル
ミチル：銅（II）を生成し得る。実施例４はグリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）及びグリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の合成を示す。実施例
５はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンｎ−オクチ
ルアミドの合成を示す。
体の合成を示す。実施例１はグリシル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リシンベンジルエステル：銅（II）の合成であ
る。実施例２はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン
ｎ−オクチルエステル：銅（II）の合成を示す。実施例
３はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−ステア
リルエステル：銅（II）の合成を示す。この操作に基い
て、当業者はｎ−ステアリルアルコール（18個の炭素）
に代えてｎ−パルミチルアルコール（16個の炭素）を使
用してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−パル
ミチル：銅（II）を生成し得る。実施例４はグリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）及びグリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の合成を示す。実施例
５はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンｎ−オクチ
ルアミドの合成を示す。
実施例６〜９はLHG及びその誘導体の合成を示す。実
施例６はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミド
の合成を示す。実施例７はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル
−グリシンアミドの合成を示す。実施例８はオクチルＬ
−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシネートの合成を示
す。実施例９はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンのマ
ルチグラム合成を示す。
施例６はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミド
の合成を示す。実施例７はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル
−グリシンアミドの合成を示す。実施例８はオクチルＬ
−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシネートの合成を示
す。実施例９はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンのマ
ルチグラム合成を示す。
実施例10はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）によるマウスに於ける刺激され、促進された毛髪
成長を示す。実施例11は種々の金属イオンと錯生成され
たグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチル
エステルにより刺激され、促進された毛髪成長を示す。
実施例12はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンオク
チルエステル：銅（II）及びＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−バリン：銅（II）による毛髪成長の刺激及び促進を示
す。実施例13はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−バリン：銅（I
I）の局所適用により刺激され、促進された毛髪成長を
示す。実施例14はグリシル−Ｌ−（３−メチル）−ヒス
チジル−Ｌ−リシル−Ｌ−グリシル−Ｌ−トリプトファ
ンによる毛髪成長の刺激及び促進を示す。実施例15はグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエス
テル：銅（II）による毛髪成長の刺激及び促進を示す。
実施例16はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンデシ
ルエステル：銅（II）による毛髪成長の刺激及び促進を
示す。実施例17はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシ
ンパルミチルエステル：銅（II）による毛髪成長の刺激
及び促進を示す。
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）によるマウスに於ける刺激され、促進された毛髪
成長を示す。実施例11は種々の金属イオンと錯生成され
たグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチル
エステルにより刺激され、促進された毛髪成長を示す。
実施例12はＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンオク
チルエステル：銅（II）及びＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−バリン：銅（II）による毛髪成長の刺激及び促進を示
す。実施例13はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−バリン：銅（I
I）の局所適用により刺激され、促進された毛髪成長を
示す。実施例14はグリシル−Ｌ−（３−メチル）−ヒス
チジル−Ｌ−リシル−Ｌ−グリシル−Ｌ−トリプトファ
ンによる毛髪成長の刺激及び促進を示す。実施例15はグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエス
テル：銅（II）による毛髪成長の刺激及び促進を示す。
実施例16はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンデシ
ルエステル：銅（II）による毛髪成長の刺激及び促進を
示す。実施例17はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシ
ンパルミチルエステル：銅（II）による毛髪成長の刺激
及び促進を示す。
以下の実施例は説明のために示されるものであり、本
発明を限定するためのものではない。
発明を限定するためのものではない。
実施例 薬品の源 上記の実施例に使用した薬品及びペプチド中間体は幾
つかの供給業者、例えばシグマ・ケミカル社（ミズーリ
ィ州、セントルイス）、ペニンスラ・ラボラトリィズ社
（カリフォルニア州、サンカルロス）、アルドリッジ・
ケミカル社（ウィスコンシン州、ミルウォーキィ）、ベ
ガ・バイオケミカルズ社（アリゾナ州、タクソン）、ピ
アス・ケミカル社（イリノイ州、ロックフォード）、リ
サーチ・バイオケミカルズ社（オハイオ州、クレーブラ
ンド）、バン・ウォーターズ・アンド・ロジャース社
（カリフォルニア州、サウスサンフランシスコ）、ベー
ケム社（カリフォルニア州、トランス）から購入し得
る。
つかの供給業者、例えばシグマ・ケミカル社（ミズーリ
ィ州、セントルイス）、ペニンスラ・ラボラトリィズ社
（カリフォルニア州、サンカルロス）、アルドリッジ・
ケミカル社（ウィスコンシン州、ミルウォーキィ）、ベ
ガ・バイオケミカルズ社（アリゾナ州、タクソン）、ピ
アス・ケミカル社（イリノイ州、ロックフォード）、リ
サーチ・バイオケミカルズ社（オハイオ州、クレーブラ
ンド）、バン・ウォーターズ・アンド・ロジャース社
（カリフォルニア州、サウスサンフランシスコ）、ベー
ケム社（カリフォルニア州、トランス）から購入し得
る。
ペプチド及びペプチド類縁体の金属錯体の調製 GHL、LGH及びこれらの誘導体の金属錯体は、蒸留水中
の溶液のGHL、LGHまたはこれらの誘導体に、必要とされ
るモル量の超純粋金属塩化物（例えば、ニュージャージ
ィ州にあるケミカル・ダイナミクス社から入手し得る9
9.999％のもの）を添加することによりあらゆるモル比
で調製し得る。金属塩化物の添加後に、溶液のpHをほぼ
中性に調節する。生成した沈殿は通常の手段により遠心
分離及び濾過により除去し得る。また、塩化物以外の金
属塩、例えば、酢酸塩、硫酸塩、または硝酸塩が使用し
得る。
の溶液のGHL、LGHまたはこれらの誘導体に、必要とされ
るモル量の超純粋金属塩化物（例えば、ニュージャージ
ィ州にあるケミカル・ダイナミクス社から入手し得る9
9.999％のもの）を添加することによりあらゆるモル比
で調製し得る。金属塩化物の添加後に、溶液のpHをほぼ
中性に調節する。生成した沈殿は通常の手段により遠心
分離及び濾過により除去し得る。また、塩化物以外の金
属塩、例えば、酢酸塩、硫酸塩、または硝酸塩が使用し
得る。
実施例１ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンベンジルエステ
ル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジル
エステルを1:1のヘキサン−酢酸エチルに溶解し、カッ
プリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使
用してNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンにカップリングさ
せた。重炭酸ナトリウム（10％）を添加し、生成物を有
機層に抽出した。生成物、Na−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジ
ルエステルを溶液から結晶化させた。ブロックされたジ
ペプチドのＮ−末端基を、ジクロロメタン中50％のトリ
フルオロ酢酸中で30分間攪拌することにより除去し、次
いで減圧で蒸発させた。
ル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジル
エステルを1:1のヘキサン−酢酸エチルに溶解し、カッ
プリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使
用してNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンにカップリングさ
せた。重炭酸ナトリウム（10％）を添加し、生成物を有
機層に抽出した。生成物、Na−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベンジ
ルエステルを溶液から結晶化させた。ブロックされたジ
ペプチドのＮ−末端基を、ジクロロメタン中50％のトリ
フルオロ酢酸中で30分間攪拌することにより除去し、次
いで減圧で蒸発させた。
生成物、Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベ
ンジルエステルをカップリング剤としてジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを使用してｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−グリシンにカップリングさせた。ブロッキング
基を氷酢酸中で10％のパラジウム／カーボンを使用して
接触水素化により除去した。凍結乾燥後に、生成物、グ
リシルＬ−ヒスチジル−Ｌ−リシンベンジルエステルを
水に溶解し、ダウエックス（Dowex）40X−４陽イオン交
換樹脂によるイオン交換クロマトグラフィー及び0.1Mの
水酸化アンモニウムによる溶離により精製し、溶離液を
直ちに酢酸で中和した。更に中性pHで陰イオン交換カラ
ムバイオレックス（BioRex）63に通して、遊離カルボン
酸基を有する分解生成物を除去した。
チジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンベ
ンジルエステルをカップリング剤としてジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを使用してｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−グリシンにカップリングさせた。ブロッキング
基を氷酢酸中で10％のパラジウム／カーボンを使用して
接触水素化により除去した。凍結乾燥後に、生成物、グ
リシルＬ−ヒスチジル−Ｌ−リシンベンジルエステルを
水に溶解し、ダウエックス（Dowex）40X−４陽イオン交
換樹脂によるイオン交換クロマトグラフィー及び0.1Mの
水酸化アンモニウムによる溶離により精製し、溶離液を
直ちに酢酸で中和した。更に中性pHで陰イオン交換カラ
ムバイオレックス（BioRex）63に通して、遊離カルボン
酸基を有する分解生成物を除去した。
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンベンジルエス
テルを水に溶解し、等モルの酢酸銅（II）を添加した。
pHを水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液を３
℃で１時間にわたって20,000xgで遠心分離して難溶性物
質を除去した。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リシンベンジルエステル：銅（II）を
得た。
テルを水に溶解し、等モルの酢酸銅（II）を添加した。
pHを水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液を３
℃で１時間にわたって20,000xgで遠心分離して難溶性物
質を除去した。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リシンベンジルエステル：銅（II）を
得た。
実施例２ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエ
ステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、ｎ−オ
クタノール、ベンゼン、及びｐ−トルエンスルホン酸一
水和物の混合物を、ディーン・スタークトラップを使用
して一夜還流させて水を除去した。冷却後、乾燥エチル
エーテルを添加した。次いで、その溶液を０℃で一夜に
わたって沈殿させた。沈殿した固体の一部を炭酸カリウ
ム溶液50ml及びジクロロメタン50mlに添加した。抽出
後、層を分離し、有機相を水洗し、食塩水で洗浄し、次
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発
させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してｎ−オクチルNe−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リシンを得た。
ステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、ｎ−オ
クタノール、ベンゼン、及びｐ−トルエンスルホン酸一
水和物の混合物を、ディーン・スタークトラップを使用
して一夜還流させて水を除去した。冷却後、乾燥エチル
エーテルを添加した。次いで、その溶液を０℃で一夜に
わたって沈殿させた。沈殿した固体の一部を炭酸カリウ
ム溶液50ml及びジクロロメタン50mlに添加した。抽出
後、層を分離し、有機相を水洗し、食塩水で洗浄し、次
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発
させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してｎ−オクチルNe−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リシンを得た。
その生成物をテトラヒドロフランに溶解し、Na−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジン、イソブチルクロロホルメート及
びＮ−メチルモルホリンと混合した。蒸発後、水及び酢
酸エチルを添加した。その生成物を有機相に抽出し、こ
れを無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発
させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してｎ−オクチルNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N
im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシネートを得た。
ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジン、イソブチルクロロホルメート及
びＮ−メチルモルホリンと混合した。蒸発後、水及び酢
酸エチルを添加した。その生成物を有機相に抽出し、こ
れを無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発
させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してｎ−オクチルNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N
im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシネートを得た。
その生成物をジクロロメタン中の50％のトリフルオロ
酢酸に30分間で溶解し、次いで蒸発させて、ｎ−オクチ
ルNim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−N
e−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシネートを生成
した。これをテトラヒドロフランに溶解し、イソブチル
クロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びベンジル
オキシカルボニルグリシンを添加してｎ−オクチルベン
ジルオキシカルボニルグリシル−Nim−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リシネートを生成した。これを氷酢酸に溶
解し、一夜にわたって水素化した。
酢酸に30分間で溶解し、次いで蒸発させて、ｎ−オクチ
ルNim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−N
e−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシネートを生成
した。これをテトラヒドロフランに溶解し、イソブチル
クロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びベンジル
オキシカルボニルグリシンを添加してｎ−オクチルベン
ジルオキシカルボニルグリシル−Nim−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リシネートを生成した。これを氷酢酸に溶
解し、一夜にわたって水素化した。
得られたグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンのｎ
−オクチルエステルを、水に溶解し、等モル量の酢酸第
二銅と混合することにより銅（II）錯体に変換した。pH
を水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液を３℃
で１時間にわたって20,000xgで遠心分離して難溶性物質
を除去した。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リシンベンジルオクチル：銅（II）を得
た。
−オクチルエステルを、水に溶解し、等モル量の酢酸第
二銅と混合することにより銅（II）錯体に変換した。pH
を水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液を３℃
で１時間にわたって20,000xgで遠心分離して難溶性物質
を除去した。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リシンベンジルオクチル：銅（II）を得
た。
実施例３ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−ステアリル
エステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、ｎ−ス
テアリルアルコール、ベンゼン、及びｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物の混合物を、ディーン・スタークトラッ
プを使用して一夜還流させて発生する水を共沸により除
去した。室温に冷却し、次いで乾燥エチルエーテルを添
加した後、ｎ−ステアリルNe−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リシネートｐ−トルエンスルホン酸塩を濾過に
より回収し、2Mの重炭酸カリウム水溶液で処理し、ジク
ロロメタンで抽出した。蒸発させて遊離アミンを得、こ
れを乾燥テトラヒドロフラン（THF）に再度溶解し、−1
5℃で乾燥THF中のNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N
im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−
メチルモルホリン、及びイソブチルクロロホルメートの
攪拌溶液に添加した。
エステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、ｎ−ス
テアリルアルコール、ベンゼン、及びｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物の混合物を、ディーン・スタークトラッ
プを使用して一夜還流させて発生する水を共沸により除
去した。室温に冷却し、次いで乾燥エチルエーテルを添
加した後、ｎ−ステアリルNe−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リシネートｐ−トルエンスルホン酸塩を濾過に
より回収し、2Mの重炭酸カリウム水溶液で処理し、ジク
ロロメタンで抽出した。蒸発させて遊離アミンを得、こ
れを乾燥テトラヒドロフラン（THF）に再度溶解し、−1
5℃で乾燥THF中のNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N
im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−
メチルモルホリン、及びイソブチルクロロホルメートの
攪拌溶液に添加した。
得られる充分に保護されたジペプチドエステルを室温
で1/1のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽
出する。蒸発させて部分脱ブロックされたジペプチドを
得、これを乾燥THFに再度溶解し、−15℃で乾燥THF中の
ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−メチルモルホ
リン及びイソブチルクロロロホルメートの攪拌溶液に添
加する。生成した充分に保護されたトリペプチドエステ
ルを氷酢酸中で室温でPd−Ｃ触媒の存在下で水素ガスに
よる処理により完全に脱ブロックする。濾過し、蒸発さ
せ、微結晶性セルロースカラムで精製し、続いて凍結乾
燥して所望のトリペプチドをその三酢酸塩として得た。
で1/1のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽
出する。蒸発させて部分脱ブロックされたジペプチドを
得、これを乾燥THFに再度溶解し、−15℃で乾燥THF中の
ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−メチルモルホ
リン及びイソブチルクロロロホルメートの攪拌溶液に添
加する。生成した充分に保護されたトリペプチドエステ
ルを氷酢酸中で室温でPd−Ｃ触媒の存在下で水素ガスに
よる処理により完全に脱ブロックする。濾過し、蒸発さ
せ、微結晶性セルロースカラムで精製し、続いて凍結乾
燥して所望のトリペプチドをその三酢酸塩として得た。
得られた分子、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシ
ンのｎ−ステアリルエステルを水に溶解し、等モル量の
酢酸第二銅と混合することにより銅（II）錯体に変換し
た。pHを水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液
を３℃で20,000Xgで１時間遠心分離して難溶性物質を除
去した。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−リシンベンジルステアリル：銅（II）を得
た。
ンのｎ−ステアリルエステルを水に溶解し、等モル量の
酢酸第二銅と混合することにより銅（II）錯体に変換し
た。pHを水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液
を３℃で20,000Xgで１時間遠心分離して難溶性物質を除
去した。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−リシンベンジルステアリル：銅（II）を得
た。
ｎ−ステアリルアルコールをｎ−パルミチルアルコー
ルに置換することにより、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リシンｎ−パルミチルエステルを同様にして合成し
得る。
ルに置換することにより、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リシンｎ−パルミチルエステルを同様にして合成し
得る。
実施例４ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）及びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（I
I）の合成 α窒素のためのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基、
側鎖保護のためのベンジルオキシカルボニル保護基及び
カップリングのための混合酸無水物法を使用する通常の
溶液相法によりマルチグラム（multi−gram）量のグリ
シル−Ｌ−イスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリンを合成した。簡単に言え
ば、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−スルホン酸塩を、
カップリング剤としてイソブチルクロロホルメート及び
Ｎ−メチルモルホリンを使用してｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンとカップリングした（−
20℃で２時間、次いで周囲温度で１時間）。次いでジペ
プチドのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基をジクロロ
メタン中30％のトリフルオロ酢酸により室温で30分間で
除去した。所望のペプチドを得るため、ブロックされた
アミノ酸（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、
Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ne−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リシン、Na−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、ベンジルオキシカルボニルグリシン）を添加し、ｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を逐次除去した。10％
Pd−Ｃ触媒の存在下で５日間にわたって酢酸中で水素を
使用して最終ペプチドを完全に脱保護した。最終ペプチ
ドを水から凍結乾燥し、Ｃ−18逆相カラムによる液体ク
ロマトグラフィーにより精製して所望のヘキサペプチド
をマルチグラム量で生成した。
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）及びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（I
I）の合成 α窒素のためのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基、
側鎖保護のためのベンジルオキシカルボニル保護基及び
カップリングのための混合酸無水物法を使用する通常の
溶液相法によりマルチグラム（multi−gram）量のグリ
シル−Ｌ−イスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリンを合成した。簡単に言え
ば、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−スルホン酸塩を、
カップリング剤としてイソブチルクロロホルメート及び
Ｎ−メチルモルホリンを使用してｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンとカップリングした（−
20℃で２時間、次いで周囲温度で１時間）。次いでジペ
プチドのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基をジクロロ
メタン中30％のトリフルオロ酢酸により室温で30分間で
除去した。所望のペプチドを得るため、ブロックされた
アミノ酸（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、
Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ne−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リシン、Na−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、ベンジルオキシカルボニルグリシン）を添加し、ｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を逐次除去した。10％
Pd−Ｃ触媒の存在下で５日間にわたって酢酸中で水素を
使用して最終ペプチドを完全に脱保護した。最終ペプチ
ドを水から凍結乾燥し、Ｃ−18逆相カラムによる液体ク
ロマトグラフィーにより精製して所望のヘキサペプチド
をマルチグラム量で生成した。
得られるヘキサペプチドグリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
バリンを、水に溶解し、等モル量の酢酸第二銅と混合す
ることにより銅（II）錯体に変換した。pHを水酸化ナト
リウムで中性まで上げた。その溶液を３℃で20,000Xgで
１時間遠心分離して難溶性物質を除去した。上澄み液を
凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）を得た。
Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
バリンを、水に溶解し、等モル量の酢酸第二銅と混合す
ることにより銅（II）錯体に変換した。pHを水酸化ナト
リウムで中性まで上げた。その溶液を３℃で20,000Xgで
１時間遠心分離して難溶性物質を除去した。上澄み液を
凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）を得た。
同様の合成に於いて、α窒素のためのｔ−ブチルオキ
シカルボニル保護基、側鎖保護のためのベンジルオキシ
カルボニル基及びカップリングのための混合酸無水物法
を使用する通常の溶液相法によりマルチグラム量のグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンを合成し
た。簡単に言えば、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−ス
ルホン酸塩を、カップリング剤としてイソブチルクロロ
ホルメート及びＮ−メチルモルホリンを使用してｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンとカップ
リングした（−20℃で２時間、次いで周囲温度で１時
間）。次いでジペプチドのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基をジクロロメタン中30％のトリフルオロ酢酸によ
り室温で30分間で除去した。所望のペプチドを得るた
め、ブロックされたアミノ酸（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリン、Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ne−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、Na−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジン、ベンジルオキシカルボニルグリシン）を
添加し、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を逐次除去
した。10％Pd−Ｃ触媒の存在下で５日間にわたって酢酸
中で水素を使用して最終ペプチドを完全に脱保護した。
最終ペプチドを水から凍結乾燥し、Ｃ−18逆相カラムに
よる液体クロマトグラフィーにより精製して所望のヘキ
サペプチドをマルチグラム量で生成した。
シカルボニル保護基、側鎖保護のためのベンジルオキシ
カルボニル基及びカップリングのための混合酸無水物法
を使用する通常の溶液相法によりマルチグラム量のグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンを合成し
た。簡単に言えば、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−ス
ルホン酸塩を、カップリング剤としてイソブチルクロロ
ホルメート及びＮ−メチルモルホリンを使用してｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンとカップ
リングした（−20℃で２時間、次いで周囲温度で１時
間）。次いでジペプチドのｔ−ブチルオキシカルボニル
保護基をジクロロメタン中30％のトリフルオロ酢酸によ
り室温で30分間で除去した。所望のペプチドを得るた
め、ブロックされたアミノ酸（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリン、Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ne−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、Na−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジン、ベンジルオキシカルボニルグリシン）を
添加し、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を逐次除去
した。10％Pd−Ｃ触媒の存在下で５日間にわたって酢酸
中で水素を使用して最終ペプチドを完全に脱保護した。
最終ペプチドを水から凍結乾燥し、Ｃ−18逆相カラムに
よる液体クロマトグラフィーにより精製して所望のヘキ
サペプチドをマルチグラム量で生成した。
得られるヘプタペプチドグリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリンを、水に溶解し、等モル量の酢酸
第二銅と混合することにより銅（II）錯体に変換した。
pHを水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液を３
℃で20,000Xgで１時間遠心分離して難溶性物質を除去し
た。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）を得た。
Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリンを、水に溶解し、等モル量の酢酸
第二銅と混合することにより銅（II）錯体に変換した。
pHを水酸化ナトリウムで中性まで上げた。その溶液を３
℃で20,000Xgで１時間遠心分離して難溶性物質を除去し
た。上澄み液を凍結乾燥してグリシル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）を得た。
上記の系統的な合成は、最小の精製でもって高純度の
マルチグラム量の所望のペプチドを得る点で幾つかの固
相法よりも有利であることがわかった。
マルチグラム量の所望のペプチドを得る点で幾つかの固
相法よりも有利であることがわかった。
実施例５ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルア
ミドの合成 テトラヒドロフラン中のＮα−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
の溶液を−15℃でＮ−メチルモルホリン、イソブチルク
ロロホルムメート、及びオクチルアミンで処理した。次
いで、得られた完全保護のオクチルアミドを室温で1/2
のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、飽和重
炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。
蒸発させて脱ブロックしたリシンアミドを得、これをＮ
α−ｔ−ベンジルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、及びイソブチルクロロホルメートから乾燥テトラヒ
ドロフラン中で−15℃で調製した溶液に添加した。
ミドの合成 テトラヒドロフラン中のＮα−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
の溶液を−15℃でＮ−メチルモルホリン、イソブチルク
ロロホルムメート、及びオクチルアミンで処理した。次
いで、得られた完全保護のオクチルアミドを室温で1/2
のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、飽和重
炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。
蒸発させて脱ブロックしたリシンアミドを得、これをＮ
α−ｔ−ベンジルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、及びイソブチルクロロホルメートから乾燥テトラヒ
ドロフラン中で−15℃で調製した溶液に添加した。
先に生成した完全に保護されたジペプチドを室温で1/
2のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、続い
て飽和重炭酸カリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで
抽出し、蒸発させて部分的に脱ブロックしたジペプチド
を得、これを−15℃で乾燥テトラヒドロフラン中でNa−
ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−メチルモルホ
リン、及びイソブチルクロロホルメートから調製した溶
液に添加した。得られた保護されたトリペプチドを氷酢
酸中で10％のパラジウム／カーボンの存在下で水素によ
る処理により脱ブロックした。濾過し、凍結乾燥して標
題化合物をその三酢酸塩として得た。
2のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理し、続い
て飽和重炭酸カリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで
抽出し、蒸発させて部分的に脱ブロックしたジペプチド
を得、これを−15℃で乾燥テトラヒドロフラン中でNa−
ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−メチルモルホ
リン、及びイソブチルクロロホルメートから調製した溶
液に添加した。得られた保護されたトリペプチドを氷酢
酸中で10％のパラジウム／カーボンの存在下で水素によ
る処理により脱ブロックした。濾過し、凍結乾燥して標
題化合物をその三酢酸塩として得た。
実施例６ Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンの合成 Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンをテトラヒドロフラ
ン（THF）に溶解し、１当量のＮ−メチルモルホリンで
中和した。次いでそれを、イソブチルクロロホルメート
及びＮ−メチルモルホリンを使用してベンジルグリシネ
ートｐ−トルエンスルホン酸塩とカップリングした。−
20℃で２時間、周囲温度で更に１時間後に、その反応を
2Nの重炭酸カリウム水溶液で停止した。その生成物を酢
酸エチルで抽出し、最初に1Mのクエン酸水溶液で洗浄
し、次に飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて
ベンジルＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−グリシネー
トを得た。
オキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンをテトラヒドロフラ
ン（THF）に溶解し、１当量のＮ−メチルモルホリンで
中和した。次いでそれを、イソブチルクロロホルメート
及びＮ−メチルモルホリンを使用してベンジルグリシネ
ートｐ−トルエンスルホン酸塩とカップリングした。−
20℃で２時間、周囲温度で更に１時間後に、その反応を
2Nの重炭酸カリウム水溶液で停止した。その生成物を酢
酸エチルで抽出し、最初に1Mのクエン酸水溶液で洗浄
し、次に飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて
ベンジルＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−グリシネー
トを得た。
この生成物を無水のメタノール性塩化水素（０℃で飽
和）に５分間で溶解し、続いて減圧下で溶媒を除去し、
ベンジルNim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−グリシネートを生成した。これをテトラヒドロフ
ランに溶解し、イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチ
ルモルホリン及びＮα,Nε−ジベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リシンを添加してベンジルＮα,Nε−ジベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グ
リシネートを生成した（−20℃で３時間、次いで周囲温
度で１時間）。次いでこの生成物をメタノール／酢酸
［1:1（v/v）］に溶解し、10％のPd−Ｃ触媒の存在下で
一夜にわたって水素化した。得られたＬ−リシル−Ｌ−
ヒスチジル−グリシンを水から数回凍結乾燥し、次いで
Ｃ−18逆相カラムによる液体クロマトグラフィーにより
精製して所望のトリペプチド三酢酸塩を泡状の白色の固
体として得た。
和）に５分間で溶解し、続いて減圧下で溶媒を除去し、
ベンジルNim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−グリシネートを生成した。これをテトラヒドロフ
ランに溶解し、イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチ
ルモルホリン及びＮα,Nε−ジベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リシンを添加してベンジルＮα,Nε−ジベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グ
リシネートを生成した（−20℃で３時間、次いで周囲温
度で１時間）。次いでこの生成物をメタノール／酢酸
［1:1（v/v）］に溶解し、10％のPd−Ｃ触媒の存在下で
一夜にわたって水素化した。得られたＬ−リシル−Ｌ−
ヒスチジル−グリシンを水から数回凍結乾燥し、次いで
Ｃ−18逆相カラムによる液体クロマトグラフィーにより
精製して所望のトリペプチド三酢酸塩を泡状の白色の固
体として得た。
実施例７ Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミドの合成 Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンをテトラヒドロフラ
ン（THF）に溶解し、１当量のＮ−メチルモルホリンで
中和した。次いでそれを、イソブチルクロロホルメート
及びＮ−メチルモルホリンを使用してグリシンアミド塩
酸塩とカップリングさせた。−20℃で２時間、ついで室
温で更に１時間後に、その反応を2Nの重炭酸カリウム水
溶液で停止した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、最
初に1Mのクエン酸水溶液で洗浄し、次に飽和重炭酸ナト
リウム液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。
オキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンをテトラヒドロフラ
ン（THF）に溶解し、１当量のＮ−メチルモルホリンで
中和した。次いでそれを、イソブチルクロロホルメート
及びＮ−メチルモルホリンを使用してグリシンアミド塩
酸塩とカップリングさせた。−20℃で２時間、ついで室
温で更に１時間後に、その反応を2Nの重炭酸カリウム水
溶液で停止した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、最
初に1Mのクエン酸水溶液で洗浄し、次に飽和重炭酸ナト
リウム液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。
濾過してベンジルＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−
グリシンアミドを得た。
−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−
グリシンアミドを得た。
その生成物を無水のメタノール性塩化水素（０℃で飽
和）に30分間で溶解し、続いて減圧下で溶媒を除去し、
ベンジルNim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−グリシンアミドを生成した。これをテトラヒドロ
フランに溶解し、イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メ
チルモルホリン及びＮα,Nε−ジベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミドを
添加した（−20℃で３時間、次いで周囲温度で１時
間）。次いでこの生成物を氷酢酸に溶解し、10％のPd−
Ｃ触媒の存在下で一夜にわたって水素化した。得られた
Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミドを水から
数回凍結乾燥し、次いでＣ−18逆相カラムによる液体ク
ロマトグラフィーにより精製して所望のトリペプチドア
ミドを三酢酸塩として得た。
和）に30分間で溶解し、続いて減圧下で溶媒を除去し、
ベンジルNim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−グリシンアミドを生成した。これをテトラヒドロ
フランに溶解し、イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メ
チルモルホリン及びＮα,Nε−ジベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミドを
添加した（−20℃で３時間、次いで周囲温度で１時
間）。次いでこの生成物を氷酢酸に溶解し、10％のPd−
Ｃ触媒の存在下で一夜にわたって水素化した。得られた
Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンアミドを水から
数回凍結乾燥し、次いでＣ−18逆相カラムによる液体ク
ロマトグラフィーにより精製して所望のトリペプチドア
ミドを三酢酸塩として得た。
実施例８ Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンオクチルエステ
ルの合成 グリシン、オクチルアルコール、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物、及びベンゼンを、ディーン・スタークト
ラップを使用して24時間の期間にわたって一緒に還流さ
せて発生した水を共沸により除去した。室温に冷却し、
次いで乾燥エチルエーテルを添加した後、オクチルグリ
シネートｐ−トルエンスルホン酸塩を吸引濾過により回
収した。その塩を飽和重炭酸ナトリウム液で処理し、ジ
クロロメタンで抽出した。蒸発させて遊離アミンを得、
これを乾燥テトラヒドロフラン（THF）に再度溶解し、
−20℃の乾燥THF中のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、及びイソブチルクロロホル
メートの攪拌溶液に添加した。−20℃で２時間、ついで
室温で更に１時間後に、この反応を2Nの重炭酸カリウム
水溶液で停止した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、
1Mのクエン酸水溶液で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウ
ム液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。
ルの合成 グリシン、オクチルアルコール、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物、及びベンゼンを、ディーン・スタークト
ラップを使用して24時間の期間にわたって一緒に還流さ
せて発生した水を共沸により除去した。室温に冷却し、
次いで乾燥エチルエーテルを添加した後、オクチルグリ
シネートｐ−トルエンスルホン酸塩を吸引濾過により回
収した。その塩を飽和重炭酸ナトリウム液で処理し、ジ
クロロメタンで抽出した。蒸発させて遊離アミンを得、
これを乾燥テトラヒドロフラン（THF）に再度溶解し、
−20℃の乾燥THF中のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、及びイソブチルクロロホル
メートの攪拌溶液に添加した。−20℃で２時間、ついで
室温で更に１時間後に、この反応を2Nの重炭酸カリウム
水溶液で停止した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、
1Mのクエン酸水溶液で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウ
ム液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。
得られた完全に保護されたジペプチドエステルをジク
ロロメタン中30％のトリフルオロ酢酸で周囲温度で40分
間処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。
ロロメタン中30％のトリフルオロ酢酸で周囲温度で40分
間処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。
蒸発させて部分的に脱保護されたジペプチドを得、こ
れを乾燥THFに再度溶解し、−20℃の乾燥THF中のＮα,N
ε−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、Ｎ−メ
チルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートの攪拌
溶液に添加した。生成した完全に保護されたトリペプチ
ドエステルを氷酢酸中で周囲温度で10％のPd−Ｃ触媒の
存在下で水素ガスによる処理により完全に脱保護した。
セライトの層により濾過し、水から凍結乾燥し、Ｃ−18
逆相カラムによる液体クロマトグラフィーにより精製し
て所望のトリペプチドエステルをその三酢酸塩として得
た。
れを乾燥THFに再度溶解し、−20℃の乾燥THF中のＮα,N
ε−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、Ｎ−メ
チルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートの攪拌
溶液に添加した。生成した完全に保護されたトリペプチ
ドエステルを氷酢酸中で周囲温度で10％のPd−Ｃ触媒の
存在下で水素ガスによる処理により完全に脱保護した。
セライトの層により濾過し、水から凍結乾燥し、Ｃ−18
逆相カラムによる液体クロマトグラフィーにより精製し
て所望のトリペプチドエステルをその三酢酸塩として得
た。
実施例９ Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシル−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンの合成 α窒素のためのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基、
側鎖保護のためのベンジルオキシカルボニル基及びカッ
プリングのための混合酸無水物法を使用する通常の溶液
相法によりマルチグラム量のＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−バリンを合成した。簡単に言えば、Ｌ−バリンベンジ
ルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を、カップリング
剤としてイソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモ
ルホリンを使用してｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンとカップリングした（−20℃で２時
間、次いで周囲温度で１時間）。次いでジペプチドのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基をジクロロメタン中30
％のトリフルオロ酢酸により室温で30分間で除去した。
所望のペプチドを得るため、ブロックされたアミノ酸
（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル グリシン、Ｎα−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ヒスチジン、Ｎα,Nε−ジベンジルオキシカルボニル−
リシン）を逐次添加した。氷酢酸中で５日間にわたって
10％のPd−Ｃ触媒の存在下で水素ガスを使用して最終ペ
プチドを完全に脱保護した。最終ペプチドを水から凍結
乾燥し、Ｃ−18逆相カラムによる液体クロマトグラフィ
ーにより精製して所望のヘキサペプチドをマルチグラム
量で生成した。
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンの合成 α窒素のためのｔ−ブチルオキシカルボニル保護基、
側鎖保護のためのベンジルオキシカルボニル基及びカッ
プリングのための混合酸無水物法を使用する通常の溶液
相法によりマルチグラム量のＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−バリンを合成した。簡単に言えば、Ｌ−バリンベンジ
ルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を、カップリング
剤としてイソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモ
ルホリンを使用してｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンとカップリングした（−20℃で２時
間、次いで周囲温度で１時間）。次いでジペプチドのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基をジクロロメタン中30
％のトリフルオロ酢酸により室温で30分間で除去した。
所望のペプチドを得るため、ブロックされたアミノ酸
（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル グリシン、Ｎα−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ヒスチジン、Ｎα,Nε−ジベンジルオキシカルボニル−
リシン）を逐次添加した。氷酢酸中で５日間にわたって
10％のPd−Ｃ触媒の存在下で水素ガスを使用して最終ペ
プチドを完全に脱保護した。最終ペプチドを水から凍結
乾燥し、Ｃ−18逆相カラムによる液体クロマトグラフィ
ーにより精製して所望のヘキサペプチドをマルチグラム
量で生成した。
上記の系統的な合成は、最小の精製でもって高純度の
マルチグラム量の所望の生成物を与える点で幾つかの固
相法よりも有利であることがわかった。
マルチグラム量の所望の生成物を与える点で幾つかの固
相法よりも有利であることがわかった。
実施例10 グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の皮下注
射によるマウスの毛髪成長の刺激 温血動物の毛髪成長の刺激を実証するために、１日目
にマウスの背中を電気カミソリで剃った。水溶液中の次
第に増加する投薬量のグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ン：銅（II）を二箇所で皮膚の下に浸透させた。マウス
を剃った領域及び注射部位の毛髪成長の徴候に関して毎
日調べた。グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（I
I）による注射は14〜21日までに注射部位付近で毛髪成
長を刺激した。このような促進された毛髪成長は、剃っ
た領域の毛髪の通常の再成長を越えている。両方の注射
部位の毛髪成長は陽性の応答と考えられる。
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の皮下注
射によるマウスの毛髪成長の刺激 温血動物の毛髪成長の刺激を実証するために、１日目
にマウスの背中を電気カミソリで剃った。水溶液中の次
第に増加する投薬量のグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ン：銅（II）を二箇所で皮膚の下に浸透させた。マウス
を剃った領域及び注射部位の毛髪成長の徴候に関して毎
日調べた。グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（I
I）による注射は14〜21日までに注射部位付近で毛髪成
長を刺激した。このような促進された毛髪成長は、剃っ
た領域の毛髪の通常の再成長を越えている。両方の注射
部位の毛髪成長は陽性の応答と考えられる。
一連の実験を表１に要約する。食塩水を注射したマウ
スで応答がなかったことに較べて、陽性の応答がグリシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）で注射したマウ
スの80〜90％で観察された。 表１ 投薬量（mg/注射） 陽性の応答（％） 0.10 86（ｎ＝７） 0.25 89（ｎ＝９） 0.50 89（ｎ＝54） 1.00 95（ｎ＝20） 食塩水 ０（ｎ＞50） グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の注射
後に、毛髪成長の指示が10日以内に見られた。最初の目
視の徴候は、注射部位の周囲の円形の領域中の皮膚の暗
化である。この領域のサイズは一般に投薬量依存性であ
り、投薬量の増加と共に増加する。0.5mgの注射は通常
直径約0.5cmの円形の成長を生じる。活性な毛髪成長は1
4〜20日の間に起こり、最高の効果が28日までに見られ
る。
スで応答がなかったことに較べて、陽性の応答がグリシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）で注射したマウ
スの80〜90％で観察された。 表１ 投薬量（mg/注射） 陽性の応答（％） 0.10 86（ｎ＝７） 0.25 89（ｎ＝９） 0.50 89（ｎ＝54） 1.00 95（ｎ＝20） 食塩水 ０（ｎ＞50） グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の注射
後に、毛髪成長の指示が10日以内に見られた。最初の目
視の徴候は、注射部位の周囲の円形の領域中の皮膚の暗
化である。この領域のサイズは一般に投薬量依存性であ
り、投薬量の増加と共に増加する。0.5mgの注射は通常
直径約0.5cmの円形の成長を生じる。活性な毛髪成長は1
4〜20日の間に起こり、最高の効果が28日までに見られ
る。
図２は二つの注入部位に於ける促進された毛髪成長及
び周囲の剃られた領域に於ける毛髪成長の欠如を示すグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で注射
されたマウスの写真である。図３は注入の日から25日目
の食塩水で一箇所で注射された対照マウス（左側のマウ
ス）及び促進された毛髪成長を示すグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で一箇所で注射されたマ
ウス（右側のマウス）の写真である。
び周囲の剃られた領域に於ける毛髪成長の欠如を示すグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で注射
されたマウスの写真である。図３は注入の日から25日目
の食塩水で一箇所で注射された対照マウス（左側のマウ
ス）及び促進された毛髪成長を示すグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−バリン：銅（II）溶液で一箇所で注射されたマ
ウス（右側のマウス）の写真である。
注射の部位から採取された皮膚生体組織検査の組織部
分は発育期状態の小胞を明らかにする。皮膚生体組織を
促進された毛髪成長の領域から採取し、パラフィン中に
埋め込み、切断し、組織評価のために染色した。得られ
るスライドの顕微鏡検査は、小胞が皮下脂肪層中に深く
延びていることを明らかにした。更に、周囲の皮膚は皮
膚層中にある休止期状態の小胞を含み、注射部位に近づ
くにつれて効果の勾配が観察される。また、注射部位に
近づく程、小胞突起が深くなり、脂肪層が厚くなる。図
４はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）で注
射されたマウスからの組織部分を示す写真である。注射
の領域は写真の右側にある。毛嚢密度及び皮下脂肪層の
減少が、注射部位からの距離が次第に増すにつれて観察
される。
分は発育期状態の小胞を明らかにする。皮膚生体組織を
促進された毛髪成長の領域から採取し、パラフィン中に
埋め込み、切断し、組織評価のために染色した。得られ
るスライドの顕微鏡検査は、小胞が皮下脂肪層中に深く
延びていることを明らかにした。更に、周囲の皮膚は皮
膚層中にある休止期状態の小胞を含み、注射部位に近づ
くにつれて効果の勾配が観察される。また、注射部位に
近づく程、小胞突起が深くなり、脂肪層が厚くなる。図
４はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）で注
射されたマウスからの組織部分を示す写真である。注射
の領域は写真の右側にある。毛嚢密度及び皮下脂肪層の
減少が、注射部位からの距離が次第に増すにつれて観察
される。
実施例11 グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンオクチルエステ
ル：金属イオン（II）錯体の皮下注射によるマウスの毛
髪成長の刺激 マウスを剃髪し、ペプチド対金属の比2:1のグリシル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンオクチルエステル：金属
イオン（GHLオクチル：金属イオン）の水溶液で二箇所
で注射した。マウスに対し500μｇの投薬量を注射し
た。
ル：金属イオン（II）錯体の皮下注射によるマウスの毛
髪成長の刺激 マウスを剃髪し、ペプチド対金属の比2:1のグリシル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンオクチルエステル：金属
イオン（GHLオクチル：金属イオン）の水溶液で二箇所
で注射した。マウスに対し500μｇの投薬量を注射し
た。
両方の注射部位に於ける毛髪成長は陽性応答と考えら
れる。実験の結果を表２に要約する。注射後２〜３週間
以内に毛髪成長のかなりの促進があった。食塩水を注射
したマウスは毛髪成長の促進を示さなかった。
れる。実験の結果を表２に要約する。注射後２〜３週間
以内に毛髪成長のかなりの促進があった。食塩水を注射
したマウスは毛髪成長の促進を示さなかった。
実施例12 Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシンオクチルエステ
ル：銅（II）及びＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：
銅（II）の皮下注射によるマウスの毛髪成長の刺激 マウスを剃髪し、ペプチド対金属の比2:1で、マウス
に対し500μｇ及び1000μｇの投薬量でＬ−リシル−Ｌ
−ヒスチジル−グリシンオクチルエステル：銅（II）
（LHGオクチル:Cu）及びＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−
グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バ
リン：銅（II）（LGHVFV:Cu）の水溶液で二箇所で注射
した。両方の注射部位に於ける毛髪成長は陽性応答と考
えられる。注射後２〜３週間以内に毛髪成長のかなりの
促進があった。食塩水を注射したマウスは促進を示さな
かった。この実験の結果を表３に要約する。
ル：銅（II）及びＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−グリシ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：
銅（II）の皮下注射によるマウスの毛髪成長の刺激 マウスを剃髪し、ペプチド対金属の比2:1で、マウス
に対し500μｇ及び1000μｇの投薬量でＬ−リシル−Ｌ
−ヒスチジル−グリシンオクチルエステル：銅（II）
（LHGオクチル:Cu）及びＬ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−
グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バ
リン：銅（II）（LGHVFV:Cu）の水溶液で二箇所で注射
した。両方の注射部位に於ける毛髪成長は陽性応答と考
えられる。注射後２〜３週間以内に毛髪成長のかなりの
促進があった。食塩水を注射したマウスは促進を示さな
かった。この実験の結果を表３に要約する。
実施例13 グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシル−バリル−フ
ェニルアラニル−バリン：銅（II）の局所適用によるマ
ウスの毛髪成長の刺激 本発明のペプチド−金属イオン組成物を含む製薬組成
物の局所適用後の毛髪成長を実証するために、マウスを
剃髪し、ペプチド対金属の比2:1のグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−バリン：銅（II）（GHLVFV:Cu）を含む下記の
製薬組成物で毎日治療した。
ェニルアラニル−バリン：銅（II）の局所適用によるマ
ウスの毛髪成長の刺激 本発明のペプチド−金属イオン組成物を含む製薬組成
物の局所適用後の毛髪成長を実証するために、マウスを
剃髪し、ペプチド対金属の比2:1のグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−バリン：銅（II）（GHLVFV:Cu）を含む下記の
製薬組成物で毎日治療した。
GHLVFV:Cu １％（w/w） ノンオキシノール−９ ５％ ユニベースクリーム 94％ 治療部位の毛髪成長は陽性応答と考えられる。局所組
成物で治療した５匹のマウスのうちの４匹（80％）が局
所適用の領域で促進された毛髪成長を示した。
成物で治療した５匹のマウスのうちの４匹（80％）が局
所適用の領域で促進された毛髪成長を示した。
実施例14 グリシル−Ｌ−（３−メチル）−ヒスチジル−Ｌ−リシ
ル−グリシル−Ｌ−トリプトファン：銅（II）の皮下注
射によるマウスの毛髪成長の刺激 マウスを剃髪し、種々の投薬量のグリシル−Ｌ−（３
−メチル）−ヒスチジル−Ｌ−リシル−グリシル−Ｌ−
トリプトファン：銅（II）で二箇所で皮内注射した。注
射後２〜３週間以内に毛髪成長がマウスに観察された。
両方の注射部位の毛髪成長は陽性応答と考えられる。結
果を表４に示す。
ル−グリシル−Ｌ−トリプトファン：銅（II）の皮下注
射によるマウスの毛髪成長の刺激 マウスを剃髪し、種々の投薬量のグリシル−Ｌ−（３
−メチル）−ヒスチジル−Ｌ−リシル−グリシル−Ｌ−
トリプトファン：銅（II）で二箇所で皮内注射した。注
射後２〜３週間以内に毛髪成長がマウスに観察された。
両方の注射部位の毛髪成長は陽性応答と考えられる。結
果を表４に示す。
実施例15 マウスの毛髪成長を刺激するためのグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエステル：銅（II）を
使用 マウスを剃髪し、マウスに対し500μｇの投薬量でグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエス
テル：銅（II）を１回注射した。図５は、500μｇの注
射後２〜３週間以内に毛髪成長のかなりの促進があった
ことを示す。食塩水を注射したマウスは促進を示さなか
った。
チジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエステル：銅（II）を
使用 マウスを剃髪し、マウスに対し500μｇの投薬量でグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンｎ−オクチルエス
テル：銅（II）を１回注射した。図５は、500μｇの注
射後２〜３週間以内に毛髪成長のかなりの促進があった
ことを示す。食塩水を注射したマウスは促進を示さなか
った。
促進された毛髪成長の領域で、皮下脂肪層の厚さのか
なりの増加があった。この脂肪層の厚さは毛髪成長と直
接関連することが知られている。皮下脂肪のこの増加
は、21日目に生体組織検査試料をその領域から採取し、
組織スライドのために切断することにより示される。図
６は脂肪層のこの増加を示す。注射領域は右側にあり、
隣接する未注射領域が写真の左側にある。脂肪細胞の数
及びサイズの両方で明らかな増加があった。測定は、注
射部位付近の皮膚中で皮下脂肪層の約３倍の増加がある
ことを示す。
なりの増加があった。この脂肪層の厚さは毛髪成長と直
接関連することが知られている。皮下脂肪のこの増加
は、21日目に生体組織検査試料をその領域から採取し、
組織スライドのために切断することにより示される。図
６は脂肪層のこの増加を示す。注射領域は右側にあり、
隣接する未注射領域が写真の左側にある。脂肪細胞の数
及びサイズの両方で明らかな増加があった。測定は、注
射部位付近の皮膚中で皮下脂肪層の約３倍の増加がある
ことを示す。
実施例16 マウスの毛髪成長を刺激するためのグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシンデシルエステル銅：（II）の使用 10匹の群のマウスを剃髪し、マウスに対し500μｇの
投薬量でグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンデシル
エステル：銅（II）を１回注射した。図７は、注射後２
〜３週間以内に毛髪成長のかなりの促進があったことを
示す。また、顕微鏡検査は増大された毛髪成長、脂肪細
胞層及び注射部位の周囲の領域中の増加された毛嚢密度
の証拠を与えた。図８は、促進された成長の領域の皮下
脂肪内に現れる毛幹単位の著しい増殖があることを示
す。注射部位から遠い位置にある皮膚の検査は通常の組
織を示した。
チジル−Ｌ−リシンデシルエステル銅：（II）の使用 10匹の群のマウスを剃髪し、マウスに対し500μｇの
投薬量でグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンデシル
エステル：銅（II）を１回注射した。図７は、注射後２
〜３週間以内に毛髪成長のかなりの促進があったことを
示す。また、顕微鏡検査は増大された毛髪成長、脂肪細
胞層及び注射部位の周囲の領域中の増加された毛嚢密度
の証拠を与えた。図８は、促進された成長の領域の皮下
脂肪内に現れる毛幹単位の著しい増殖があることを示
す。注射部位から遠い位置にある皮膚の検査は通常の組
織を示した。
実施例17 マウスの毛髪成長を刺激するためのグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リシンパルミチルエステル：銅（II）の使
用 10匹の群のマウスを剃髪し、マウスに対し500μｇの
投薬量でグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンパルミ
チルエステル：銅（II）を１回注射した。注射後２〜３
週間以内に毛髪成長のかなりの促進があった。促進され
た毛髪成長の領域中の組織部分は上記のものと同様であ
った。これが図９に示される。顕微鏡写真は、グリシル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンデシルエステル：銅（I
I）注射後に見られたものと同様の皮下脂肪層内の多数
の発達している毛嚢（図9B）を示し、一方、未治療領域
中の組織部分の顕微鏡写真（図9A）はこのような毛嚢発
達を明らかにしない。
チジル−Ｌ−リシンパルミチルエステル：銅（II）の使
用 10匹の群のマウスを剃髪し、マウスに対し500μｇの
投薬量でグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンパルミ
チルエステル：銅（II）を１回注射した。注射後２〜３
週間以内に毛髪成長のかなりの促進があった。促進され
た毛髪成長の領域中の組織部分は上記のものと同様であ
った。これが図９に示される。顕微鏡写真は、グリシル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシンデシルエステル：銅（I
I）注射後に見られたものと同様の皮下脂肪層内の多数
の発達している毛嚢（図9B）を示し、一方、未治療領域
中の組織部分の顕微鏡写真（図9A）はこのような毛嚢発
達を明らかにしない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−204132（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／8695（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．, 102（２）1980），ｐ．129−139 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/08 - 7/06 A61K 7/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】アラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン:C
u（II）、及び バリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リシン:Cu（II）、 からなる群から選択される金属−ペプチド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/436,382 US5120831A (en) | 1985-02-08 | 1989-11-13 | Metal-peptide compositions |
| US436,382 | 1989-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05501567A JPH05501567A (ja) | 1993-03-25 |
| JP3174323B2 true JP3174323B2 (ja) | 2001-06-11 |
Family
ID=23732181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50056091A Expired - Fee Related JP3174323B2 (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | 毛髪成長を刺激するための金属―ペプチド組成物及び方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5120831A (ja) |
| EP (1) | EP0500745B1 (ja) |
| JP (1) | JP3174323B2 (ja) |
| KR (1) | KR100195550B1 (ja) |
| AT (1) | ATE167484T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2068324C (ja) |
| DE (1) | DE69032429T2 (ja) |
| ES (1) | ES2116986T3 (ja) |
| FI (1) | FI922151A0 (ja) |
| NO (1) | NO921875L (ja) |
| WO (1) | WO1991007431A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
| US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
| US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
| US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
| US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
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