JP2614911B2 - 創傷において生物学的複覆を誘導する方法 - Google Patents
創傷において生物学的複覆を誘導する方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、一般に創傷治癒組成物に関し、そしてさら
に詳しくは創傷と関連する生物学的被覆を増強するため
の方法におけるグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン：銅（II）（GHL−Cu）及びその誘導体の使用に関す
る。
に詳しくは創傷と関連する生物学的被覆を増強するため
の方法におけるグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン：銅（II）（GHL−Cu）及びその誘導体の使用に関す
る。
背景技術 ヒト及びその他の哺乳類における創傷治癒組織修復の
機構はしばしば不適切でありそして不完全である。治癒
の遅れは入院費用を著しく増加せしめ、そしてしばし
ば、創傷は感染及び組織の懐死を抑制するための医療的
養生及び広範な注意を必要とする慢性瘡として続く。こ
のような創傷が最終的に治癒する場合でさえ、“創傷領
域”が触覚刺激に対する応答能力を喪失し、そしてしば
しばコラーゲンの過剰の沈着のより満たされ、これが永
久瘢痕を導く。改良された損傷治癒組成物の必要性は外
科的過程により生じた創傷にも拡張される。例えば、美
容外科は最も急速に発達した医学の特殊分野の１つであ
るが、この様な方法の成功は典型的に成熟した患者にお
ける治癒の適切さにより制限される。さらに、髪の移植
はしばしば移植体周辺の不適切な血液の供給により失敗
に終る。増強された治癒及び移植体の血管新生は移植の
定着（establishment）を増強するであろう。
機構はしばしば不適切でありそして不完全である。治癒
の遅れは入院費用を著しく増加せしめ、そしてしばし
ば、創傷は感染及び組織の懐死を抑制するための医療的
養生及び広範な注意を必要とする慢性瘡として続く。こ
のような創傷が最終的に治癒する場合でさえ、“創傷領
域”が触覚刺激に対する応答能力を喪失し、そしてしば
しばコラーゲンの過剰の沈着のより満たされ、これが永
久瘢痕を導く。改良された損傷治癒組成物の必要性は外
科的過程により生じた創傷にも拡張される。例えば、美
容外科は最も急速に発達した医学の特殊分野の１つであ
るが、この様な方法の成功は典型的に成熟した患者にお
ける治癒の適切さにより制限される。さらに、髪の移植
はしばしば移植体周辺の不適切な血液の供給により失敗
に終る。増強された治癒及び移植体の血管新生は移植の
定着（establishment）を増強するであろう。
創傷表面上の生物学的被覆の再定着（reestablishmen
t）の速さが治癒予後の必須要素である。自然開放創傷
はまず、乾燥して創傷を覆う最初の「痂皮」（scab）を
形成する血液及び血漿滲出物により覆われる。この痂皮
層が外部要因からの短時間の保護皮覆を形成し、この間
にこの層の下で治癒過程が進行する。
t）の速さが治癒予後の必須要素である。自然開放創傷
はまず、乾燥して創傷を覆う最初の「痂皮」（scab）を
形成する血液及び血漿滲出物により覆われる。この痂皮
層が外部要因からの短時間の保護皮覆を形成し、この間
にこの層の下で治癒過程が進行する。
広範な創傷のさらに長時間の皮覆のため、外科医はし
ばしば移植に頼り、この場合表皮の薄片〔スプリット・
シックネス（split−thickness）皮膚移植片と呼ばれ
る〕を創傷上に移植することによりより表面上を成長す
ることができる皮膚細胞の島を形成せしめる。より深い
皮膚創傷はしばしばより広範な皮膚植移〔フル−シック
ネス（full−thickness）皮膚フラップ〕を必要とし、
この場合筋肉層までの全皮膚が創傷を覆うために動かさ
れる。スプリット−シックネスフラップは低度の外科的
「テイク（take）」により妨害される。典型的には、移
植された皮膚の約20％〜40％のみがその新たな部位に好
結果に再定義する。フル−シックネスフラップは新しい
部位に再定着するのがむしろ困難である。外科医は通常
フラップの一端を血液供給に付着したままにしておくこ
とが余儀なくされ、他方、他端は縫い付けられるべき新
しい部位に引き伸ばされる。
ばしば移植に頼り、この場合表皮の薄片〔スプリット・
シックネス（split−thickness）皮膚移植片と呼ばれ
る〕を創傷上に移植することによりより表面上を成長す
ることができる皮膚細胞の島を形成せしめる。より深い
皮膚創傷はしばしばより広範な皮膚植移〔フル−シック
ネス（full−thickness）皮膚フラップ〕を必要とし、
この場合筋肉層までの全皮膚が創傷を覆うために動かさ
れる。スプリット−シックネスフラップは低度の外科的
「テイク（take）」により妨害される。典型的には、移
植された皮膚の約20％〜40％のみがその新たな部位に好
結果に再定義する。フル−シックネスフラップは新しい
部位に再定着するのがむしろ困難である。外科医は通常
フラップの一端を血液供給に付着したままにしておくこ
とが余儀なくされ、他方、他端は縫い付けられるべき新
しい部位に引き伸ばされる。
フラップの移植された末端が新たな血液供給を再定着
した後にのみフラップの他端が新たな部位に移され、移
植が完了する。この様な方法は、組織の広範な喪失をも
たらしそして患者はさらなる痛みを感じる。
した後にのみフラップの他端が新たな部位に移され、移
植が完了する。この様な方法は、組織の広範な喪失をも
たらしそして患者はさらなる痛みを感じる。
発明の開示 要約すれば、本発明は主として血清蛋白質から成る自
然の生物学的被覆の形成を増強するための方法を提供す
る。この方法は一般に、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン：銅（II）を含んで成る組成物、又は次の一般
式： （式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、１〜
12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分、及び６〜12
個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群
から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又
はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンであ
る）で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物
の療法的有効量を創傷に適用することを含んで成る。
然の生物学的被覆の形成を増強するための方法を提供す
る。この方法は一般に、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン：銅（II）を含んで成る組成物、又は次の一般
式： （式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、１〜
12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分、及び６〜12
個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群
から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又
はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンであ
る）で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物
の療法的有効量を創傷に適用することを含んで成る。
この発明の他の観点において、温血動物における遊離
のフル−シックネス皮膚移植片の再定着を増強する方法
が開示される。この方法は一般に、次の式： （式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、１〜
12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分、及び６〜12
個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群
から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又
はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンであ
る）で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物
の療法的有効量を皮膚移植片に適用することを含んで成
る。
のフル−シックネス皮膚移植片の再定着を増強する方法
が開示される。この方法は一般に、次の式： （式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、１〜
12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分、及び６〜12
個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群
から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又
はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンであ
る）で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物
の療法的有効量を皮膚移植片に適用することを含んで成
る。
この発明は第三の観点において、温血動物におけるス
プリット−シックネス皮膚移植片の定着の方法が開示さ
れる。この方法は一般に、次の一般式： （式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、１〜
12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分、及び６〜12
個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群
から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又
はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンであ
る）で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物
の療法的有効量を皮膚移植片に適用することを含んで成
る。
プリット−シックネス皮膚移植片の定着の方法が開示さ
れる。この方法は一般に、次の一般式： （式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、１〜
12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分、及び６〜12
個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群
から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又
はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンであ
る）で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物
の療法的有効量を皮膚移植片に適用することを含んで成
る。
この発明の他の観点において、温血動物における創傷
の閉鎖の速度を上昇せしめるための方法が開示される。
この方法は一般に、GHL−Cu又は前記のその誘導体を含
んで成る組成物を有効量を創傷に適用することを含んで
成る。
の閉鎖の速度を上昇せしめるための方法が開示される。
この方法は一般に、GHL−Cu又は前記のその誘導体を含
んで成る組成物を有効量を創傷に適用することを含んで
成る。
本発明の誘導体は米国特許出願No.040,460及び米国特
許出願No.4,665,054に詳細に記載されており、これらの
記載を引用によりこの明細書に組み入れる。
許出願No.4,665,054に詳細に記載されており、これらの
記載を引用によりこの明細書に組み入れる。
さらに、前記のすべての方法において、組成物は次の
一般式： （式中、Ｘはグリシル−Ｌ−アラニル、グリシル−Ｌ−
セリル、又はグリシル−Ｌ−バリルであり、そしてＲは
１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、及び６〜
12個の炭素原子を含有するアリール成分から成る群から
選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又はＬ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）
で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成ることができ
る。
一般式： （式中、Ｘはグリシル−Ｌ−アラニル、グリシル−Ｌ−
セリル、又はグリシル−Ｌ−バリルであり、そしてＲは
１〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、及び６〜
12個の炭素原子を含有するアリール成分から成る群から
選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−プロリル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン又はＬ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）
で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成ることができ
る。
この組成物がこの明細書に記載されるように生理的塩
溶液と共に注射又は浸潤される場合、適当な濃度はビヒ
クルml当り約0.1〜5mgのGHL−Cu又はその誘導体を含ん
で成る。
溶液と共に注射又は浸潤される場合、適当な濃度はビヒ
クルml当り約0.1〜5mgのGHL−Cu又はその誘導体を含ん
で成る。
この発明の他の観点は以後の記載及び添付図面への言
及により明らかになるであろう。
及により明らかになるであろう。
図面の簡単な説明 第1A図は外科的創傷の生物学的皮覆の写真である。第
1B図は本発明の代表的組成物により処置された外科的創
傷の生物学的被覆の写真である。第1C図はマウスの対照
群におけるフル−シックネス皮膚欠損上の創傷被覆の写
真である。第1D図は本発明の代表的な組成物により処置
されたフル−シックネス皮膚欠損上の創傷被覆の写真で
ある。
1B図は本発明の代表的組成物により処置された外科的創
傷の生物学的被覆の写真である。第1C図はマウスの対照
群におけるフル−シックネス皮膚欠損上の創傷被覆の写
真である。第1D図は本発明の代表的な組成物により処置
されたフル−シックネス皮膚欠損上の創傷被覆の写真で
ある。
第2A図及び第2B図はフル−シックネス皮膚移植片の写
真であり、第2A図は対照（皮膚移植が定義しなかった）
であり、そして2Bはこの発明の代表的な組成物により処
置された被覆移植片である。
真であり、第2A図は対照（皮膚移植が定義しなかった）
であり、そして2Bはこの発明の代表的な組成物により処
置された被覆移植片である。
第3A図及び第3B図は温血動物におるスプリット−シッ
クネス皮膚移植片の定着を示す写真であり、第3A図は対
照であり、そして3B図は本発明の代表的な組成物により
処置された皮膚移植片である。
クネス皮膚移植片の定着を示す写真であり、第3A図は対
照であり、そして3B図は本発明の代表的な組成物により
処置された皮膚移植片である。
第４図は創傷の閉鎖速度に対する本発明の代表的な組
成物の効果を示すグラフである。
成物の効果を示すグラフである。
第５図は本発明の局所用クリームにより処置されたマ
ウスにおける創傷の閉鎖の速度の上昇を示すグラフであ
る。
ウスにおける創傷の閉鎖の速度の上昇を示すグラフであ
る。
第６図及び第７図は本発明の局所用クリームにより処
置されたヒトにおける静脈静止潰瘍及び糖尿病性潰瘍の
治癒速度を示す。
置されたヒトにおける静脈静止潰瘍及び糖尿病性潰瘍の
治癒速度を示す。
第８図はグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン:C
uを含有するクリームによる局所処置により馬において
誘導されたより厚い生物学的被覆及び創傷閉鎖を示す写
真である。
uを含有するクリームによる局所処置により馬において
誘導されたより厚い生物学的被覆及び創傷閉鎖を示す写
真である。
発明を実施するための最良の形態 CHL−Cu及びこの明細書に使用するその誘導体の用途
は（ａ）創傷上のより厚い生物学的被覆の定着、（ｂ）
遊離したフル−シックネス皮膚フラップの再定着、
（ｃ）スプリット−シックネス皮膚移植片の定着、及び
（ｄ）創傷の閉鎖の速度の上昇において有用である。
は（ａ）創傷上のより厚い生物学的被覆の定着、（ｂ）
遊離したフル−シックネス皮膚フラップの再定着、
（ｃ）スプリット−シックネス皮膚移植片の定着、及び
（ｄ）創傷の閉鎖の速度の上昇において有用である。
GHL−Cu及びこの明細書に記載する誘導体は、治癒の
他の局面を改良することが報告されている他の因子と組
み合わせて使用することもできる。こうして、いずれの
単独の因子により得られる効力よりも良好な臨床効力を
提供する相乗効果を得ることができる。さらに、この明
細書に記載する組成物は治癒過程のスペクトルを刺激す
るが、臨床損傷がしばしばその性質及び治癒パターンに
おいてかなり異り、この明細書に記載する組成物と他の
因子との組み合わせが使用される。例えば、多くの熱傷
において神経の再生が欠損しており、そしてそれ故にCH
L−Cu又その誘導体に特異的神経生長因子を加えて熱傷
領域への神経の再生長を増強することができよう。
他の局面を改良することが報告されている他の因子と組
み合わせて使用することもできる。こうして、いずれの
単独の因子により得られる効力よりも良好な臨床効力を
提供する相乗効果を得ることができる。さらに、この明
細書に記載する組成物は治癒過程のスペクトルを刺激す
るが、臨床損傷がしばしばその性質及び治癒パターンに
おいてかなり異り、この明細書に記載する組成物と他の
因子との組み合わせが使用される。例えば、多くの熱傷
において神経の再生が欠損しており、そしてそれ故にCH
L−Cu又その誘導体に特異的神経生長因子を加えて熱傷
領域への神経の再生長を増強することができよう。
他の治癒性を有する因子の例には上皮生長因子、繊維
芽細胞生長因子、神経生長因子、形質転換生長因子、ヘ
パリン、フィブロネクチン、フィブリン、血小板由来生
長因子、酵素スーパオキシドディスムターゼ、血液抽出
物又は血液からの因子、及び他の類似の因子が含まれ
る。さらに、GHL−Cu及びその誘導体は、皮膚細胞の生
物学的培養の生体内定着のために使用することができよ
う。
芽細胞生長因子、神経生長因子、形質転換生長因子、ヘ
パリン、フィブロネクチン、フィブリン、血小板由来生
長因子、酵素スーパオキシドディスムターゼ、血液抽出
物又は血液からの因子、及び他の類似の因子が含まれ
る。さらに、GHL−Cu及びその誘導体は、皮膚細胞の生
物学的培養の生体内定着のために使用することができよ
う。
この発明において、GHL又は誘導体と銅との比率1:1又
は2:1を用いることができる。しかしながら、好ましい
態様において、GHL分子に対する銅原子の比率0.50:0.75
で最適治癒が生ずる。遊離の銅塩は好中球のごとき炎症
細胞に好まれると信じられるから、GHLに対する銅の過
剰モル（＞1.00）はやるやかに結合し、そして治癒を遅
らせるであろう。
は2:1を用いることができる。しかしながら、好ましい
態様において、GHL分子に対する銅原子の比率0.50:0.75
で最適治癒が生ずる。遊離の銅塩は好中球のごとき炎症
細胞に好まれると信じられるから、GHLに対する銅の過
剰モル（＞1.00）はやるやかに結合し、そして治癒を遅
らせるであろう。
GHL−Cu又はその誘導体により処置された損傷には、
該損傷を覆うより多くの液体（血漿状）滲出物が存在す
る。処置された損傷は“湿った”外観を有し、そして損
傷上の形成される痂皮状層は実質的に一層厚い。この現
象は局所注射の後、又は新たに生成した外科的欠損に高
濃度が局所適用された場合に起こる。理論的には、この
様な現象が創傷上の痂の形成を増加せしめることにより
熱傷の治癒を複雑化することを予想することができよ
う。しかしながら、本発明において、熱傷を負った（10
0℃）組織回復に対する最良の結果の幾つかが観察され
た。これはおそらく主として、GHL−Cu及びその誘導体
が熱傷を負った領域上の増加した滲出物にもかかわらず
熱傷痂の除去を助けるマクロファージのひき寄せを誘導
することに基くであろう。さらに、損傷への白血球の遊
走は熱傷組織において遅れるので、滲出物の量に比べて
白血球の適切な流入が熱傷の治癒において一層重要であ
ろう。
該損傷を覆うより多くの液体（血漿状）滲出物が存在す
る。処置された損傷は“湿った”外観を有し、そして損
傷上の形成される痂皮状層は実質的に一層厚い。この現
象は局所注射の後、又は新たに生成した外科的欠損に高
濃度が局所適用された場合に起こる。理論的には、この
様な現象が創傷上の痂の形成を増加せしめることにより
熱傷の治癒を複雑化することを予想することができよ
う。しかしながら、本発明において、熱傷を負った（10
0℃）組織回復に対する最良の結果の幾つかが観察され
た。これはおそらく主として、GHL−Cu及びその誘導体
が熱傷を負った領域上の増加した滲出物にもかかわらず
熱傷痂の除去を助けるマクロファージのひき寄せを誘導
することに基くであろう。さらに、損傷への白血球の遊
走は熱傷組織において遅れるので、滲出物の量に比べて
白血球の適切な流入が熱傷の治癒において一層重要であ
ろう。
前記のごとく、本発明は創傷上により厚い生物学的被
覆を確立するために有用である。新鮮な創傷を覆う第一
の被覆は、乾燥して損傷を覆う血液及び血清から形成さ
れる薄い皮覆である。創傷又は剥離を覆う厚い生物学的
被覆が生成する前に数日間を要するので、本発明は厚い
生物学的被覆の形成を介して、感染及びさらなる血液の
損失から損傷を保護するために価値がある。
覆を確立するために有用である。新鮮な創傷を覆う第一
の被覆は、乾燥して損傷を覆う血液及び血清から形成さ
れる薄い皮覆である。創傷又は剥離を覆う厚い生物学的
被覆が生成する前に数日間を要するので、本発明は厚い
生物学的被覆の形成を介して、感染及びさらなる血液の
損失から損傷を保護するために価値がある。
局所投与により厚い保護痂の生成を増強するための本
発明の使用は、有刺鉄線による傷を有する馬の治癒にい
て有用であり、この場合、この様な創傷は非常にありふ
れており、そして馬の皮膚は薄いので縫い合わせるのが
非常に困難である。ヒトにおいては、開いた“剥離型”
の創傷へのこれらの化合物の適用は該創傷上により厚い
より保護性の痂を形成する。
発明の使用は、有刺鉄線による傷を有する馬の治癒にい
て有用であり、この場合、この様な創傷は非常にありふ
れており、そして馬の皮膚は薄いので縫い合わせるのが
非常に困難である。ヒトにおいては、開いた“剥離型”
の創傷へのこれらの化合物の適用は該創傷上により厚い
より保護性の痂を形成する。
さらに、本発明はまた温血動物における遊離したフル
−シックネス皮膚フラップの再定着においても有用であ
る。フル−シックネス皮膚フラップは多くの再生外科過
程において必要である。皮膚のフル−シックネス・フラ
ップを移動することは困難であるから、一般的な方法は
皮膚フラップの一端を血液供給に付着したままフラップ
の他端を覆うべき体領域に縫い付けることである。フラ
ップの移動された部分が定着した後にのみフラップの他
端を新たな位置に動かすことができる。これらの煩雑な
方法は外科的に困難であり、そして移植された皮膚フラ
ップの位置はしばしば新血管が移植され皮膚フラップに
適切に栄養を補給する前に死ぬ。本発明は皮膚フラップ
移植の効率を実質的に増加し、そしてそれ故に有意な実
際的価値を有する。
−シックネス皮膚フラップの再定着においても有用であ
る。フル−シックネス皮膚フラップは多くの再生外科過
程において必要である。皮膚のフル−シックネス・フラ
ップを移動することは困難であるから、一般的な方法は
皮膚フラップの一端を血液供給に付着したままフラップ
の他端を覆うべき体領域に縫い付けることである。フラ
ップの移動された部分が定着した後にのみフラップの他
端を新たな位置に動かすことができる。これらの煩雑な
方法は外科的に困難であり、そして移植された皮膚フラ
ップの位置はしばしば新血管が移植され皮膚フラップに
適切に栄養を補給する前に死ぬ。本発明は皮膚フラップ
移植の効率を実質的に増加し、そしてそれ故に有意な実
際的価値を有する。
同様に、本発明はスプリット−シックネス皮膚移植片
の定義において有用である。この様な移植片は皮膚片を
患者の体の一部から、皮膚が熱傷、剥離又は傷害により
損われた領域に移すために使用される。しかしながら、
通常は移植された皮膚の小部分のみが新たな領域におい
て定着する。本発明はこのタイプの移植法における確立
される皮膚の量を実質的に増加せしめる。
の定義において有用である。この様な移植片は皮膚片を
患者の体の一部から、皮膚が熱傷、剥離又は傷害により
損われた領域に移すために使用される。しかしながら、
通常は移植された皮膚の小部分のみが新たな領域におい
て定着する。本発明はこのタイプの移植法における確立
される皮膚の量を実質的に増加せしめる。
スプリット−シックネス皮膚移植片及びフル−シック
ネス皮膚フラップの移植におけるこの明細書に記載する
組成物の有効性は、腎臓及び心臓のごとき他のタイプの
移植においてこれらの生成物を価値あるものとしてい
る。スーパーオキシドディスムターゼ活性を有する他の
化合物、例えば蛋白質性スーパーオキシドディスムター
ゼ、32,000の分子量の蛋白質が皮膚フラップ、心臓、腎
臓、及び他の器官の移植を改良するために使用されてい
る。蛋白質性スーパーオキシドディスムターゼは、組織
への血流の再確立後の虚血／再潅流傷害から組織を保護
することにより、移植「テイク（take）」を改良するた
めに機能する。要約すると、低酸素組織が正常血流を再
確立する場合、これらはスーパーオキサイド陰イオン
（“毒性酸素”）を過剰生産し、そしてスーパーオキシ
ドディスムターゼ活性を有する化合物は、この毒性酸素
が細胞傷害を生じさせる前にそれを解毒することができ
る。これらの結果がさらに示唆するところによれば、GH
L−Cu及びその誘導体はさらに、虚血／再潅流傷害、例
えば心筋梗塞、軟組織傷害、急性脊髄傷害、及び体の他
の器官への血流の不全による穏和なタイプの組織の傷害
に対しても保護するであろう。
ネス皮膚フラップの移植におけるこの明細書に記載する
組成物の有効性は、腎臓及び心臓のごとき他のタイプの
移植においてこれらの生成物を価値あるものとしてい
る。スーパーオキシドディスムターゼ活性を有する他の
化合物、例えば蛋白質性スーパーオキシドディスムター
ゼ、32,000の分子量の蛋白質が皮膚フラップ、心臓、腎
臓、及び他の器官の移植を改良するために使用されてい
る。蛋白質性スーパーオキシドディスムターゼは、組織
への血流の再確立後の虚血／再潅流傷害から組織を保護
することにより、移植「テイク（take）」を改良するた
めに機能する。要約すると、低酸素組織が正常血流を再
確立する場合、これらはスーパーオキサイド陰イオン
（“毒性酸素”）を過剰生産し、そしてスーパーオキシ
ドディスムターゼ活性を有する化合物は、この毒性酸素
が細胞傷害を生じさせる前にそれを解毒することができ
る。これらの結果がさらに示唆するところによれば、GH
L−Cu及びその誘導体はさらに、虚血／再潅流傷害、例
えば心筋梗塞、軟組織傷害、急性脊髄傷害、及び体の他
の器官への血流の不全による穏和なタイプの組織の傷害
に対しても保護するであろう。
前記の誘導体に加えて、本発明の誘導体の生物学的活
性を変えるために他の化学的変形を行うことができる。
例えば、グリシンを、他の種々の小形のアミノ酸、例え
ばアラニン、セリン及びバリンにより置き換えることが
できる。さらに、Ｎ−末端アミノ酸、例えばグリシンを
付加してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンをグリ
シル−Ｌ−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンに転
換することにより、分子の銅（II）結合親和性を増加せ
しめることができる。ヒスチジル残基中のイミダゾール
基の銅（II）に対する結合親和性を、ヒスチジンを３−
メチルヒスチジンで置き換えることにより、又はリジル
側鎖に追加の炭素原子を付加することにより該鎖を延長
することにより、変えることができる。
性を変えるために他の化学的変形を行うことができる。
例えば、グリシンを、他の種々の小形のアミノ酸、例え
ばアラニン、セリン及びバリンにより置き換えることが
できる。さらに、Ｎ−末端アミノ酸、例えばグリシンを
付加してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンをグリ
シル−Ｌ−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンに転
換することにより、分子の銅（II）結合親和性を増加せ
しめることができる。ヒスチジル残基中のイミダゾール
基の銅（II）に対する結合親和性を、ヒスチジンを３−
メチルヒスチジンで置き換えることにより、又はリジル
側鎖に追加の炭素原子を付加することにより該鎖を延長
することにより、変えることができる。
CHL:Cu及びその誘導体を含有する医薬調製物は液体、
ローション、クリーム又はゲルであることができる。調
製物の有効投与量は約0.05〜約10重量％のGHL−Cu及び
その誘導体は含んで成る。好ましい範囲は約0.1〜0.5重
量％である。
ローション、クリーム又はゲルであることができる。調
製物の有効投与量は約0.05〜約10重量％のGHL−Cu及び
その誘導体は含んで成る。好ましい範囲は約0.1〜0.5重
量％である。
本発明の他の態様において、医薬調製物は約0.5％〜
約５％の乳化剤又は界面活性剤を含有することがてき
る。非イオン性界面活性剤が好ましい。適当な非イオン
性界面活性剤の例には、ノニルフェニルオキシポリエト
キシエタノール（ノノキシノール−９）、ポリオキシエ
チレンオレイルエーテル（Brij−97）、種々のポリオキ
シエチレンエーテル（トリトン）、及びエチンオキシド
とプロピレンオキシドとの種々の分子量のブロックコポ
リマー（例えば、プルロニック69）が含まれる。乳化剤
又は界面活性剤に加えて又はこれらに代えて、医薬調製
物は約１％〜約20％の浸透増強剤を含有することができ
る。浸透増強剤の例にはジメチルスルホキシド（DMSO）
及び尿素が含まれる。局所投与されるべき液体医薬調製
物の例において、ジメチルスルホキシド（DMSO）のごと
き浸透増強剤の濃度は、医薬調製物の約30％〜約80％を
占めることができる。医薬調製物の残りの部分は不活性
な生理的に許容されるキャリヤー又は稀釈剤である。こ
のキャリヤーは好ましくは活性成分と反応せず、GHL:Cu
又はその誘導体の有効性を低下せしめないものである。
適当なキャリヤーには水、生理的塩溶液、静菌塩溶液
（0.9mg/mlのベンジルアルコールを含有する塩溶液）、
及びペトロロタム性クリーム（例えば、USP親水性軟こ
う及び類似のクリーム、ユニベース、パーク−デービ
ス）が含まれるが、これらに限定されない。
約５％の乳化剤又は界面活性剤を含有することがてき
る。非イオン性界面活性剤が好ましい。適当な非イオン
性界面活性剤の例には、ノニルフェニルオキシポリエト
キシエタノール（ノノキシノール−９）、ポリオキシエ
チレンオレイルエーテル（Brij−97）、種々のポリオキ
シエチレンエーテル（トリトン）、及びエチンオキシド
とプロピレンオキシドとの種々の分子量のブロックコポ
リマー（例えば、プルロニック69）が含まれる。乳化剤
又は界面活性剤に加えて又はこれらに代えて、医薬調製
物は約１％〜約20％の浸透増強剤を含有することができ
る。浸透増強剤の例にはジメチルスルホキシド（DMSO）
及び尿素が含まれる。局所投与されるべき液体医薬調製
物の例において、ジメチルスルホキシド（DMSO）のごと
き浸透増強剤の濃度は、医薬調製物の約30％〜約80％を
占めることができる。医薬調製物の残りの部分は不活性
な生理的に許容されるキャリヤー又は稀釈剤である。こ
のキャリヤーは好ましくは活性成分と反応せず、GHL:Cu
又はその誘導体の有効性を低下せしめないものである。
適当なキャリヤーには水、生理的塩溶液、静菌塩溶液
（0.9mg/mlのベンジルアルコールを含有する塩溶液）、
及びペトロロタム性クリーム（例えば、USP親水性軟こ
う及び類似のクリーム、ユニベース、パーク−デービ
ス）が含まれるが、これらに限定されない。
次のものは、前に要約した適当な医薬調製物の代表例
である。
である。
医薬調製物A: GHL:Cu 0.4％（w/w） DMSO 6.0％ ユニベース（Unibase） 96.6％ 医薬調製物B: GHL:Cu 0.4％（w/w） ノノキシノール−９ 3.0％ ユニベース 96.6％ 医薬調製物C: GHL:Cu 0.4％（w/w） 静菌塩溶液 30.0ml 本発明の医薬調製物の局所投与は少量の組成物を創傷
及び創傷をとりまく領域に直接適用することにより行う
ことができる。創傷の領域を覆うのに十分な調製物の実
質的に任意の量が一般に有効であり、そして治癒の過程
が現われるまで反復して処置を行うことができる。
及び創傷をとりまく領域に直接適用することにより行う
ことができる。創傷の領域を覆うのに十分な調製物の実
質的に任意の量が一般に有効であり、そして治癒の過程
が現われるまで反復して処置を行うことができる。
本発明の適用の他の方法は、許容される医薬調製物中
のGHL:Cu及びその誘導体の溶液の、創傷又は創傷をとり
まく領域への噴霧又は注射を含む。
のGHL:Cu及びその誘導体の溶液の、創傷又は創傷をとり
まく領域への噴霧又は注射を含む。
下記の例を要約すると、例１はグリシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−リジンベンジルエステル：銅（II）の合成を
示す。例２はグリシジル−Ｌ−シスチジル−Ｌ−リジン
・ｎ−オクチルエステル：銅（II）の合成を示す。例３
は、（Ａ）グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ
−ステアリルエステル：銅（II）、及び（Ｂ）他の方法
によるその合成を示す。いずれの方法においても、ｎ−
ステアリルアルコール（炭素18個）の代りにｎ−パルミ
チルアルコール（炭素16個）を用いてグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジン・ｎ−ステアリルエステル：銅
（II）を得ることができよう。例４は、グリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）及びグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の合成を示
す。例５は、創傷を覆う厚い生物学的被覆の定着を示
す。例６は遊離したフル−シックネス皮膚移植片の再定
着を示す。第７図はスプリット−シックネス皮膚移植片
の再定着を示す。第８図は温血動物において損傷の閉鎖
の速度を上昇せしめる方法を示す。例９及び10は局所ク
リームを用いて温血動物において創傷の閉鎖を促進する
方法を示す。例11は馬の創傷の処置における本発明の代
表的な組成物の使用を示す。
ジル−Ｌ−リジンベンジルエステル：銅（II）の合成を
示す。例２はグリシジル−Ｌ−シスチジル−Ｌ−リジン
・ｎ−オクチルエステル：銅（II）の合成を示す。例３
は、（Ａ）グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ
−ステアリルエステル：銅（II）、及び（Ｂ）他の方法
によるその合成を示す。いずれの方法においても、ｎ−
ステアリルアルコール（炭素18個）の代りにｎ−パルミ
チルアルコール（炭素16個）を用いてグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジン・ｎ−ステアリルエステル：銅
（II）を得ることができよう。例４は、グリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）及びグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の合成を示
す。例５は、創傷を覆う厚い生物学的被覆の定着を示
す。例６は遊離したフル−シックネス皮膚移植片の再定
着を示す。第７図はスプリット−シックネス皮膚移植片
の再定着を示す。第８図は温血動物において損傷の閉鎖
の速度を上昇せしめる方法を示す。例９及び10は局所ク
リームを用いて温血動物において創傷の閉鎖を促進する
方法を示す。例11は馬の創傷の処置における本発明の代
表的な組成物の使用を示す。
次の例は例示的なものであり限定的なものではない。
例 動物において使用するためのGHL,GHL−Cuの製造 GHLを生成するためガラス蒸留水中に溶解し（50mg/m
l）、そして20,000xgにて１時間３℃で遠心した。これ
により合成法から残留していた水に溶解しにくい物質が
除去される。上清を凍結乾燥し、次に0.5％酢酸の溶剤
中３℃にてセファデックスＧ−10カラムを通した。溶剤
フロントの後に溶出する主ピーク（254ナノメーターで
の吸収によりモニターされる）を凍結乾燥する。精製さ
れたGHLを等モル量の酢酸第二銅及び水酸化ナトリウム
と一緒にすることによりGHL−Cuを調製し、次に公表さ
れている方法（Perkins等、Inorg.Chim.Acta 67:93−9
9,1984）により、エタノールの添加及び低温を用いて沈
澱せしめた。
l）、そして20,000xgにて１時間３℃で遠心した。これ
により合成法から残留していた水に溶解しにくい物質が
除去される。上清を凍結乾燥し、次に0.5％酢酸の溶剤
中３℃にてセファデックスＧ−10カラムを通した。溶剤
フロントの後に溶出する主ピーク（254ナノメーターで
の吸収によりモニターされる）を凍結乾燥する。精製さ
れたGHLを等モル量の酢酸第二銅及び水酸化ナトリウム
と一緒にすることによりGHL−Cuを調製し、次に公表さ
れている方法（Perkins等、Inorg.Chim.Acta 67:93−9
9,1984）により、エタノールの添加及び低温を用いて沈
澱せしめた。
あるいは、蒸留水中グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
リジン又は誘導体の溶液に必要なモル量の超純塩化第二
銅（例えば、ケミカル・ダイナミックスから入手可能な
ウルトラログ99.999％）を添加することにより、任意の
モル比で精製されたグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン：銅又はその誘導体を製造することができる。塩化
第二銅を添加した後、溶液のpHをおよそ中性に調整す
る。生成した沈澱を当業界においてよく知られた手段に
より濾過及び遠心分離により除去することができる。
リジン又は誘導体の溶液に必要なモル量の超純塩化第二
銅（例えば、ケミカル・ダイナミックスから入手可能な
ウルトラログ99.999％）を添加することにより、任意の
モル比で精製されたグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン：銅又はその誘導体を製造することができる。塩化
第二銅を添加した後、溶液のpHをおよそ中性に調整す
る。生成した沈澱を当業界においてよく知られた手段に
より濾過及び遠心分離により除去することができる。
化学物質の由来 以下の例において使用する化学物質及びペプチド中間
体は次の供給者から購入することができる。
体は次の供給者から購入することができる。
シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.）（セント
ルイスMo）；ペニスラ・ラボラトリース（Peninsula La
boratories）（サンカルロス、カリホルニア）：アルド
リッジ・ケミカルス（Aldridge Chemical Co.）（ミル
ウォーキー、ウイスコンシン）；ベガバイオケミカルス
（Vega Biochemicals）（ツクソン、アリゾナ）；ピー
ス・ケミカルス社（Pierce Chemical Co.）（ロックホ
ード、イリノイ）：リサーチ・バイオケミカルス（Rese
arch Biochemicals）（クリーブランド・オヒオ）；バ
ン・ウオーター・アンド・ロジャース（Van Waters and
Rogers）（サウス・サンフランシスコ、カリホルニ
ア）；バッケム社（Bachem,Inc.）（トランス、カリホ
ルニア）。
ルイスMo）；ペニスラ・ラボラトリース（Peninsula La
boratories）（サンカルロス、カリホルニア）：アルド
リッジ・ケミカルス（Aldridge Chemical Co.）（ミル
ウォーキー、ウイスコンシン）；ベガバイオケミカルス
（Vega Biochemicals）（ツクソン、アリゾナ）；ピー
ス・ケミカルス社（Pierce Chemical Co.）（ロックホ
ード、イリノイ）：リサーチ・バイオケミカルス（Rese
arch Biochemicals）（クリーブランド・オヒオ）；バ
ン・ウオーター・アンド・ロジャース（Van Waters and
Rogers）（サウス・サンフランシスコ、カリホルニ
ア）；バッケム社（Bachem,Inc.）（トランス、カリホ
ルニア）。
例１（参考例） グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエス
テル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステルをヘキサン／酢酸エチル（1:1）に溶解し、そ
してカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いてNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンに連結し
た。炭素水素ナトリウム（10％）を添加し、そして生成
物を有機層中に抽出した。生成物Na−ｔ−ブチロキシカ
ルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン・
ベンジルエステルを溶液から結晶化した。ブロックされ
たジペプチドのＮ−末端基を、ジクロロメタン中50％ト
リフルオロ酢酸中での30分間の攪拌により除去し、そし
て真空蒸発せしめた。生成物Nim−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リジン・ベンジルエステルを、カップリング剤
としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてベンジ
ルオキシカルボニル−クリシンに連結した。氷酢酸中で
炭素上10％パラジウムを用いる触媒的水素化によりブロ
ック基を除去した。凍結乾燥の後、生成物グリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエステルを水中に
溶解し、そしてグウエックス（Dowex）50 X−４イオン
交換樹脂上でのイオン交換クロマトグラフィー及び0.1M
水酸化アンモニウムにより溶出によって精製し、溶出液
を酢酸により直接中和した。中性pHにて陰イオン交換カ
ラムビオレックス（BioRex）63をさらに通過せしめるこ
とにより遊離カルボン酸基を有する分解生成をさらに除
去した。
テル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステルをヘキサン／酢酸エチル（1:1）に溶解し、そ
してカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いてNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンに連結し
た。炭素水素ナトリウム（10％）を添加し、そして生成
物を有機層中に抽出した。生成物Na−ｔ−ブチロキシカ
ルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン・
ベンジルエステルを溶液から結晶化した。ブロックされ
たジペプチドのＮ−末端基を、ジクロロメタン中50％ト
リフルオロ酢酸中での30分間の攪拌により除去し、そし
て真空蒸発せしめた。生成物Nim−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リジン・ベンジルエステルを、カップリング剤
としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてベンジ
ルオキシカルボニル−クリシンに連結した。氷酢酸中で
炭素上10％パラジウムを用いる触媒的水素化によりブロ
ック基を除去した。凍結乾燥の後、生成物グリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエステルを水中に
溶解し、そしてグウエックス（Dowex）50 X−４イオン
交換樹脂上でのイオン交換クロマトグラフィー及び0.1M
水酸化アンモニウムにより溶出によって精製し、溶出液
を酢酸により直接中和した。中性pHにて陰イオン交換カ
ラムビオレックス（BioRex）63をさらに通過せしめるこ
とにより遊離カルボン酸基を有する分解生成をさらに除
去した。
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエ
ステルを、等モル量の酢酸銅を添加した水中に溶解し
た。水酸化ナトリウムによりpHを中性に上昇せしめた。
この溶液を20,000xgにて１時間３℃にして遠心分離して
水に難溶性の物質を除去した。上清を凍結乾燥してグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエステ
ル：銅（II）を得た。
ステルを、等モル量の酢酸銅を添加した水中に溶解し
た。水酸化ナトリウムによりpHを中性に上昇せしめた。
この溶液を20,000xgにて１時間３℃にして遠心分離して
水に難溶性の物質を除去した。上清を凍結乾燥してグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエステ
ル：銅（II）を得た。
例２（参考例） グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−オクチル
エステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−オ
クタノール、ベンゼン及びトルエンスルホン酸−水和物
の混合物を、ディーン−スターク（Dean−Stark）トラ
ップを用いて還流することにより水を除去した。冷却の
後乾燥エチルエーテルを添加した。次に、この溶液を０
℃にて一夜沈澱せしめた。沈澱した固体の一部を50mlの
炭酸カリウム溶液及び50mlのジクロロメタンに加えた。
抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及び塩水で洗
浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、
蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によ
ってｎ−オクチル・Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジネートを得た。この生成物をテトラヒドロフラン
中に溶解し、そしてNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホ
リンと混合した。蒸発の後、水及び酢酸エチルを添加し
た。生成物を有機相に抽出し、これを無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した。濾過、蒸発、及びフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィーによる精製により、ｎ−オクチ
ル・Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジネートを得た。
エステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−オ
クタノール、ベンゼン及びトルエンスルホン酸−水和物
の混合物を、ディーン−スターク（Dean−Stark）トラ
ップを用いて還流することにより水を除去した。冷却の
後乾燥エチルエーテルを添加した。次に、この溶液を０
℃にて一夜沈澱せしめた。沈澱した固体の一部を50mlの
炭酸カリウム溶液及び50mlのジクロロメタンに加えた。
抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及び塩水で洗
浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、
蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によ
ってｎ−オクチル・Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジネートを得た。この生成物をテトラヒドロフラン
中に溶解し、そしてNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホ
リンと混合した。蒸発の後、水及び酢酸エチルを添加し
た。生成物を有機相に抽出し、これを無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した。濾過、蒸発、及びフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィーによる精製により、ｎ−オクチ
ル・Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジネートを得た。
生成物をジクロロメタン中50％トリフルオロ酢酸に30
分間にわたり溶解せしめ、次に蒸発せしめて、ｎ−オク
チル・Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを
生成せしめた。これをテトラヒドロフランに溶解し、そ
してイソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリ
ン及びベンジルオキシカルボニルグリシンを添加してｎ
−オクチル・ベンジルオキシカルボニルグリシル−Nim
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを生成せしめ
た。これを氷酢酸に溶解し、そして一夜水素添加した。
分間にわたり溶解せしめ、次に蒸発せしめて、ｎ−オク
チル・Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを
生成せしめた。これをテトラヒドロフランに溶解し、そ
してイソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリ
ン及びベンジルオキシカルボニルグリシンを添加してｎ
−オクチル・ベンジルオキシカルボニルグリシル−Nim
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを生成せしめ
た。これを氷酢酸に溶解し、そして一夜水素添加した。
生ずるグリシル−Ｎ−ヒスチジル−Ｌ−リジンのｎ−
オクチルエステルを、等モル量の二酢酸第二銅の添加に
より銅錯体に転換した。pHを水酸化ナトリウムにより中
性に上昇せしめた。溶液を20,000xgにて１時間３℃で遠
心して水に難溶性の物質を除去した。上清を凍結乾燥し
てグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−オクチ
ルエステル：銅（II）を得た。
オクチルエステルを、等モル量の二酢酸第二銅の添加に
より銅錯体に転換した。pHを水酸化ナトリウムにより中
性に上昇せしめた。溶液を20,000xgにて１時間３℃で遠
心して水に難溶性の物質を除去した。上清を凍結乾燥し
てグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−オクチ
ルエステル：銅（II）を得た。
例３（参考例） A.グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−ステア
リルエステル：銅（II） Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−ス
テアリルアルコール、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物の混合物をディーン・スターク・トラップ
を用いて一夜還流して水を除去した。冷却後、乾燥プロ
ピルエーテルを添加して全量を６倍に増加した。生成物
を０℃にて一夜沈澱せしめそして濾過した。この濾液の
部分を50mlの炭酸カリウム及び50mlのジクロロメタンに
添加した。抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及
び塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過、蒸発、及びフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製がｎ−ステアリル・Ne−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジネートをもたらした。この生成物
をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてNa−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジン、イソブチルクロロホルメート及びＮ
−メチルモルホリンと混合した。蒸発の後、水及び酢酸
プロピルを添加し、そして生成物を有機相中に抽出し、
そして無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、蒸
発、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精
製がｎ−ステアリル・Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−N
e−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートをもた
らした。
リルエステル：銅（II） Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−ス
テアリルアルコール、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物の混合物をディーン・スターク・トラップ
を用いて一夜還流して水を除去した。冷却後、乾燥プロ
ピルエーテルを添加して全量を６倍に増加した。生成物
を０℃にて一夜沈澱せしめそして濾過した。この濾液の
部分を50mlの炭酸カリウム及び50mlのジクロロメタンに
添加した。抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及
び塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過、蒸発、及びフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製がｎ−ステアリル・Ne−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジネートをもたらした。この生成物
をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてNa−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジン、イソブチルクロロホルメート及びＮ
−メチルモルホリンと混合した。蒸発の後、水及び酢酸
プロピルを添加し、そして生成物を有機相中に抽出し、
そして無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、蒸
発、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精
製がｎ−ステアリル・Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−N
e−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートをもた
らした。
生成物を、ジクロロメタン中50％トリフルオロ酢酸に
30分間にわたって溶解し、次に蒸発せしめてｎ−ステア
リル・Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを
生成せしめ、これをテトラヒドロフラン、イソブチルク
ロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びベンジルオ
キシカルボニルグリシンに溶解してｎ−ステアリル・ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル−Nim−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジネートを生成せしめた。生成物を、
ジクロロメタン中50％トリフルオロ酢酸に30分間にわた
り溶解し、次に蒸発せしめることによりｎ−ステアリル
・グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンエステルを生
成せしめた。
30分間にわたって溶解し、次に蒸発せしめてｎ−ステア
リル・Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを
生成せしめ、これをテトラヒドロフラン、イソブチルク
ロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及びベンジルオ
キシカルボニルグリシンに溶解してｎ−ステアリル・ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル−Nim−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジネートを生成せしめた。生成物を、
ジクロロメタン中50％トリフルオロ酢酸に30分間にわた
り溶解し、次に蒸発せしめることによりｎ−ステアリル
・グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンエステルを生
成せしめた。
生ずる分子、グリジル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
・ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の二酢酸銅の添
加により銅錯体に転換せしめた。水酸化ナトリウムによ
りpHを中性に上昇せしめて、動物研究のために有用な生
成物を得た。
・ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の二酢酸銅の添
加により銅錯体に転換せしめた。水酸化ナトリウムによ
りpHを中性に上昇せしめて、動物研究のために有用な生
成物を得た。
ｎ−ステアリルアルコールをｎ−パルミチルアルコー
ルで置き換えることにより、同様にしてグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−パルミチルエステルを合
成することができる。
ルで置き換えることにより、同様にしてグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−パルミチルエステルを合
成することができる。
B.グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ・ステアリ
ルエステル：銅（II）の他の合成法 Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、
ｎ−ステアリルアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸−
水和物及びベンゼンをディーン・スターク・トラップを
用いて還流することにより、生じた水を共沸除去した。
室温に冷却しそして次に乾燥エチルエーテルを添加した
後、ｎ−ステアリル・Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジネート・ｐ−トルエンスルホン酸塩を濾
過により集め、2M炭酸水素カリウム水溶液で処理し、そ
してジクロロメタン中に抽出した。蒸発により遊離アミ
ンを得、これを乾燥テトラヒドロフラン（THF）に再溶
解し、そして乾燥THF中Ｎ（α）−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ（im）−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ヒスチジン、Ｎ−メチルモルホリン及びイソブチルクロ
ロホルメートの攪拌中の溶液に−15℃にて添加した。生
ずる十分に保護されたジペプチドエステルをトリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン（1:1）により室温で処理し、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により中和し、そして
酢酸エチル中に抽出した。蒸発により部分的に脱ブロッ
クされたジペプチドを得、これを乾燥THFに溶解し、そ
して乾燥THF中ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ
−メチルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートの
攪拌中の溶液に−15℃にて添加した。生成した完全に保
護されたトリペプチドエステルを、Pd−Ｃ触媒の存在下
室温にて氷酢酸中水素ガスにより室温にて処理すること
により全体的に脱ブロックする。濾過、蒸発及びミクロ
クリスタリンセルロースカラム上での精製及びこれに続
く凍結乾燥が、目的のトリペプチドエステルをその三酢
酸塩として与える。
ルエステル：銅（II）の他の合成法 Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、
ｎ−ステアリルアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸−
水和物及びベンゼンをディーン・スターク・トラップを
用いて還流することにより、生じた水を共沸除去した。
室温に冷却しそして次に乾燥エチルエーテルを添加した
後、ｎ−ステアリル・Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジネート・ｐ−トルエンスルホン酸塩を濾
過により集め、2M炭酸水素カリウム水溶液で処理し、そ
してジクロロメタン中に抽出した。蒸発により遊離アミ
ンを得、これを乾燥テトラヒドロフラン（THF）に再溶
解し、そして乾燥THF中Ｎ（α）−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ（im）−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ヒスチジン、Ｎ−メチルモルホリン及びイソブチルクロ
ロホルメートの攪拌中の溶液に−15℃にて添加した。生
ずる十分に保護されたジペプチドエステルをトリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン（1:1）により室温で処理し、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により中和し、そして
酢酸エチル中に抽出した。蒸発により部分的に脱ブロッ
クされたジペプチドを得、これを乾燥THFに溶解し、そ
して乾燥THF中ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ
−メチルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートの
攪拌中の溶液に−15℃にて添加した。生成した完全に保
護されたトリペプチドエステルを、Pd−Ｃ触媒の存在下
室温にて氷酢酸中水素ガスにより室温にて処理すること
により全体的に脱ブロックする。濾過、蒸発及びミクロ
クリスタリンセルロースカラム上での精製及びこれに続
く凍結乾燥が、目的のトリペプチドエステルをその三酢
酸塩として与える。
生ずる分子、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
・ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の二酢酸銅の添
加により銅錯体に乾燥した。pHを水酸化ナトリウムの添
加により中性に上昇せしめることにより動物研究のため
に有用な生成物を得た。
・ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の二酢酸銅の添
加により銅錯体に乾燥した。pHを水酸化ナトリウムの添
加により中性に上昇せしめることにより動物研究のため
に有用な生成物を得た。
ｎ−ステアリルアルコールをｎ−パルミチルアルコー
ルで置き換えることにより同様にしてグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジン・ｎ−パルミチルエステルを合成
することができる。
ルで置き換えることにより同様にしてグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジン・ｎ−パルミチルエステルを合成
することができる。
例４ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バンリン：
銅（II）及びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−パリン：銅
（II）の合成 これらのペプチドは、ペプチドの分野において共通な
標準的固相法（J.Stewart及びJ.Young,Solid Phase Pep
tide Synthesis、ピース・ケミカル社、1984）により合
成される。要約すれば、Boc−Val−０−樹脂を、反応試
薬としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、他
のブロークされたアミノ酸と逐次連結した。保護された
アミノ酸、固相合成のための樹脂及びカップリング剤は
ペニンスラ・ラボラトリーズ、サンフランシスコ、カリ
ホルニアから得た。ブロックされたアミノ酸を次々と付
加して目的のペプチドを得る。最終ペプチドを弗化水素
を用いて脱ブロックする。最終ペプチドを0.5％酢酸に
溶解し、そしてセファデックスＧ−15カラム（ファルマ
シア）を通すことにより精製する。等モル量の酢酸第二
銅及びこれに続く凍結乾燥が活性分子を生じさせる。
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バンリン：
銅（II）及びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−パリン：銅
（II）の合成 これらのペプチドは、ペプチドの分野において共通な
標準的固相法（J.Stewart及びJ.Young,Solid Phase Pep
tide Synthesis、ピース・ケミカル社、1984）により合
成される。要約すれば、Boc−Val−０−樹脂を、反応試
薬としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、他
のブロークされたアミノ酸と逐次連結した。保護された
アミノ酸、固相合成のための樹脂及びカップリング剤は
ペニンスラ・ラボラトリーズ、サンフランシスコ、カリ
ホルニアから得た。ブロックされたアミノ酸を次々と付
加して目的のペプチドを得る。最終ペプチドを弗化水素
を用いて脱ブロックする。最終ペプチドを0.5％酢酸に
溶解し、そしてセファデックスＧ−15カラム（ファルマ
シア）を通すことにより精製する。等モル量の酢酸第二
銅及びこれに続く凍結乾燥が活性分子を生じさせる。
例５ 創傷上の厚い生物学的被覆の定着 A.背から直径1.5cmの皮膚片を除去することによりマウ
スに創傷を誘導した。GHL−Cu及びその誘導体を新しい
創傷上にぬりつけた。第1A図（対照）に示されるよう
に、薄い生物学的被覆12が存在し、首の皮膚はまだ現わ
れない。さらに、筋肉18の近傍の脂肪細胞16は十分に置
き換えられていない。しかしながら、第1B図に示される
ように、GHL−Cu及びその誘導体の適用が創傷上の血清
様滲出物の量及び創傷上の生物学的皮覆12の厚さを顕著
に増加せしめた。再び第1B図にもどって、この組成物は
より厚い新しい皮膚14及びより多くの脂肪細胞16の存在
を誘導した。最も効果的な濃度は水又は生理的塩溶液ml
当り４〜20mgのGHL−Cu又はその誘導体の範囲である。
スに創傷を誘導した。GHL−Cu及びその誘導体を新しい
創傷上にぬりつけた。第1A図（対照）に示されるよう
に、薄い生物学的被覆12が存在し、首の皮膚はまだ現わ
れない。さらに、筋肉18の近傍の脂肪細胞16は十分に置
き換えられていない。しかしながら、第1B図に示される
ように、GHL−Cu及びその誘導体の適用が創傷上の血清
様滲出物の量及び創傷上の生物学的皮覆12の厚さを顕著
に増加せしめた。再び第1B図にもどって、この組成物は
より厚い新しい皮膚14及びより多くの脂肪細胞16の存在
を誘導した。最も効果的な濃度は水又は生理的塩溶液ml
当り４〜20mgのGHL−Cu又はその誘導体の範囲である。
B.フル−シックネス欠損上のより厚い生物学的被覆もま
たGHL−Cu又はその誘導体を含有する局所投与クリーム
を用いる処理により形成される得る。マウスの群にフル
−シックネス皮膚欠損を生じさせた。１つの群は0.4％
のGHL−Cuを含有するクリームにより処置し、他方は対
照として役立ち、そしてクリームのみで処置した。第1C
図は対照（クリームで処置された）マウスの群における
創傷被覆を示す。第1D図はGHL−Cuを含有するクリーム
で処置されたマウスの群において得られた被覆を示す。
すべての写真はクリームの３回の適用により処置の後７
日目に写された。第1C図（対照）と第1D図（GHL−Cuに
よる処理）との比較が、GHL−Cuの使用により生成され
た生物学的被覆が厚いことを示す。
たGHL−Cu又はその誘導体を含有する局所投与クリーム
を用いる処理により形成される得る。マウスの群にフル
−シックネス皮膚欠損を生じさせた。１つの群は0.4％
のGHL−Cuを含有するクリームにより処置し、他方は対
照として役立ち、そしてクリームのみで処置した。第1C
図は対照（クリームで処置された）マウスの群における
創傷被覆を示す。第1D図はGHL−Cuを含有するクリーム
で処置されたマウスの群において得られた被覆を示す。
すべての写真はクリームの３回の適用により処置の後７
日目に写された。第1C図（対照）と第1D図（GHL−Cuに
よる処理）との比較が、GHL−Cuの使用により生成され
た生物学的被覆が厚いことを示す。
例６ 遊離したフル−シックネス皮膚フラップの再定着 遊離のフル−シックネス皮膚移植片もまた、広範な壊
死を伴わないで定着するのが非常に困難であるが、本発
明の誘導は確実性を顕著に改良した。このような移植片
のテイク（take）速度を後でさらに詳しく記載する。
死を伴わないで定着するのが非常に困難であるが、本発
明の誘導は確実性を顕著に改良した。このような移植片
のテイク（take）速度を後でさらに詳しく記載する。
マウスをペントバルビタールにより麻酔し、毛を剃
り、背の中央に1.5cm×1.5cmの円を描いた。フルーシッ
クネス皮膚の円形片を動物から注意深く除去し、そして
次に４つの同じ長さの縫い目により縫いもどした。30μ
gGHL−Cu又はその誘導体を手術後及び24時間目に遊離の
フラップの中心に浸潤させた。
り、背の中央に1.5cm×1.5cmの円を描いた。フルーシッ
クネス皮膚の円形片を動物から注意深く除去し、そして
次に４つの同じ長さの縫い目により縫いもどした。30μ
gGHL−Cu又はその誘導体を手術後及び24時間目に遊離の
フラップの中心に浸潤させた。
対照フラップ（第2A図）は急速に妨害され、そして４
〜６日以内に除去され、他方処置されたフラップ（第2B
図）はそのまま留まり、定着し、そして毛を成長させ
た。再生されたフラップにおいて、再生は12日までに組
織的に現われ、しかしなお低い速度で進行した。幾つか
のフラップにおいて、完全なフラップが回復し、他方他
のフラップにおいてはフラップの領域の有意な部分のみ
が回復した。これに関して２回の処置が必要でないこと
が当業者に明らかであろう。この使用において、表面積
cm2当り５〜30μｇの浸潤が適当である。
〜６日以内に除去され、他方処置されたフラップ（第2B
図）はそのまま留まり、定着し、そして毛を成長させ
た。再生されたフラップにおいて、再生は12日までに組
織的に現われ、しかしなお低い速度で進行した。幾つか
のフラップにおいて、完全なフラップが回復し、他方他
のフラップにおいてはフラップの領域の有意な部分のみ
が回復した。これに関して２回の処置が必要でないこと
が当業者に明らかであろう。この使用において、表面積
cm2当り５〜30μｇの浸潤が適当である。
再定着したマウスのフラップの組織学的染色及び写真
分析の結果が示すところによれば、フラップはよく血管
形成し、そして壊死の証拠はなかった。外科手術の後12
日までに、粒状組織の存在により特徴付けられる。フラ
ップは損傷された皮膚及び小さい繊維状の跡と関連する
正常な治癒過程を示す。皮膚フラップは、反応性過程と
は別に、隣接するもとの組織に付着しそしてもとの組織
によく接着する。生存を示す要素中には深部における骨
格筋、生存上膚及び生存皮膚付属器が含まれる。移植片
ともとの組織との間の領域には、治癒中の皮膚上に通常
見出される物質を示す多くの滲出物を伴う連続する開始
破片か存在した。フラップの限定された数の縁部を除き
コラーゲン及び痂皮形成はほとんど観察されなかった。
分析の結果が示すところによれば、フラップはよく血管
形成し、そして壊死の証拠はなかった。外科手術の後12
日までに、粒状組織の存在により特徴付けられる。フラ
ップは損傷された皮膚及び小さい繊維状の跡と関連する
正常な治癒過程を示す。皮膚フラップは、反応性過程と
は別に、隣接するもとの組織に付着しそしてもとの組織
によく接着する。生存を示す要素中には深部における骨
格筋、生存上膚及び生存皮膚付属器が含まれる。移植片
ともとの組織との間の領域には、治癒中の皮膚上に通常
見出される物質を示す多くの滲出物を伴う連続する開始
破片か存在した。フラップの限定された数の縁部を除き
コラーゲン及び痂皮形成はほとんど観察されなかった。
例７ スプリット−シックネス皮膚移植片 GHL−Cuがリポゾームに導入されそして移植後１回適
用される場合、スプリット−シックネス皮膚移植片の
“テイク（take）”が改良される。ヨークシャー・ブタ
において、創傷を形成するため2.5cm平方から皮膚及び
下層脂肪を除去した。動物の他の部分からスプリット−
シックネス皮膚移植片を調製し、そして創傷領域に縫い
付けた。ホスファチジルコリン／コレートを0.625のモ
ル比で用いて標準的方法によりGHL−Cuをリポゾール泡
に配合した。GHL−Cuを含有するリポゾール（0.1mlのリ
ポゾームが50μのGHL−Cuを含有する）を移植片下の
組織に浸潤せしめ、他方対照移植片（第3A図）にはGHL
−Cuを含まないリポゾームを与えた。移植後15日目に、
GHL−Cuを含有するリポゾームにより処置された皮膚移
植片群（第3B図）は創傷領域を滑らかに覆い、そして隣
接する皮膚に滑らかに融合した。これに対して、GHL−C
uを用いない場合、付着された皮膚移植片の中央のみが
定着し、そして創傷周辺の縁はなお痂組織により覆われ
ていた。新しく定着した皮膚の平均面積は対照動物にお
いては1.2（±0.3）cm2であり、これに対してGHL−Cuで
処置された動物においては4.3（±0.7cm）であった。
（差のｐ値＜0.001）。
用される場合、スプリット−シックネス皮膚移植片の
“テイク（take）”が改良される。ヨークシャー・ブタ
において、創傷を形成するため2.5cm平方から皮膚及び
下層脂肪を除去した。動物の他の部分からスプリット−
シックネス皮膚移植片を調製し、そして創傷領域に縫い
付けた。ホスファチジルコリン／コレートを0.625のモ
ル比で用いて標準的方法によりGHL−Cuをリポゾール泡
に配合した。GHL−Cuを含有するリポゾール（0.1mlのリ
ポゾームが50μのGHL−Cuを含有する）を移植片下の
組織に浸潤せしめ、他方対照移植片（第3A図）にはGHL
−Cuを含まないリポゾームを与えた。移植後15日目に、
GHL−Cuを含有するリポゾームにより処置された皮膚移
植片群（第3B図）は創傷領域を滑らかに覆い、そして隣
接する皮膚に滑らかに融合した。これに対して、GHL−C
uを用いない場合、付着された皮膚移植片の中央のみが
定着し、そして創傷周辺の縁はなお痂組織により覆われ
ていた。新しく定着した皮膚の平均面積は対照動物にお
いては1.2（±0.3）cm2であり、これに対してGHL−Cuで
処置された動物においては4.3（±0.7cm）であった。
（差のｐ値＜0.001）。
例８ 創傷閉鎖の促進 この例は、マウスの背からの皮膚の円形片の除去を用
い、創傷の上皮形成及び閉鎖の速度によって治癒を測定
する。
い、創傷の上皮形成及び閉鎖の速度によって治癒を測定
する。
外科的切開の創傷の治癒の速度に対するGHL−Cu及び
の誘導体の効果の定量化は、代表的組織サンプルの調製
を伴う、創傷の周囲の減少及び未治療領域の減少の両方
による。創傷の閉鎖及び再上皮形成の速度は比較的簡単
でありそして治癒の直接的測定となり、そして損傷され
た組織への血液供給及び栄養流の再定着の適切さに依存
する。
の誘導体の効果の定量化は、代表的組織サンプルの調製
を伴う、創傷の周囲の減少及び未治療領域の減少の両方
による。創傷の閉鎖及び再上皮形成の速度は比較的簡単
でありそして治癒の直接的測定となり、そして損傷され
た組織への血液供給及び栄養流の再定着の適切さに依存
する。
ここに記載する実験は、Swiss−Websterマウス（25
g）を用いた。実験の２日目に、創傷を形成するために
深く且つ長く持続する麻酔をもたらすのに十分なバルビ
ツレートの腹腔内投与により処置した。前肢の直後の背
の上部表面から除去されるべき皮膚の境界を印すために
円形プレート（直径1.5cm）を用いた。印された円内の
皮膚及び皮下組織を腰背膜（lumbo dorsal fascia）に
するどく切り込み、そして円内の皮膚を除去して開放創
傷の領域を形成した。
g）を用いた。実験の２日目に、創傷を形成するために
深く且つ長く持続する麻酔をもたらすのに十分なバルビ
ツレートの腹腔内投与により処置した。前肢の直後の背
の上部表面から除去されるべき皮膚の境界を印すために
円形プレート（直径1.5cm）を用いた。印された円内の
皮膚及び皮下組織を腰背膜（lumbo dorsal fascia）に
するどく切り込み、そして円内の皮膚を除去して開放創
傷の領域を形成した。
マウスの１つの群において、円形創傷を囲む皮膚の周
辺に0.03mlの緩衝化塩、液中GHL−Cu又はその誘導体を
皮内浸潤せしめた。対照マウスには緩衝化塩溶液のみを
与えた。25日間にわたり５日ごとに、創傷をシャープな
創傷周辺に辺塩切除し（debride）、そしてスケールバ
ーと共に写真に写した。各創傷の周囲及び面積を、コン
ピューター化されたデジタル化機（computerized digit
izer）により測定した。この結果を第４図に示す。
辺に0.03mlの緩衝化塩、液中GHL−Cu又はその誘導体を
皮内浸潤せしめた。対照マウスには緩衝化塩溶液のみを
与えた。25日間にわたり５日ごとに、創傷をシャープな
創傷周辺に辺塩切除し（debride）、そしてスケールバ
ーと共に写真に写した。各創傷の周囲及び面積を、コン
ピューター化されたデジタル化機（computerized digit
izer）により測定した。この結果を第４図に示す。
例９ GHL−Cu又はその誘導体を含有する局所用クリームによ
るマウスにおける創傷閉鎖の促進 この例は例８において記載したそれと類似の実験系を
用いる。この例においては、、マウスの群におけるフル
ーシックネス欠損を、0.4％のグルシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−リジン：銅（II）又はグリシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−リジン・オクチルエステル：銅（II）を含有す
るペトロロタム性クリームにより処置した。。各例にお
いて、ペプチド又はペプチド誘導体と銅とのモル比は2:
1であった。マウスの１日１回、３日間処置し、そして
創傷のサイズを14日目に測定した。対照動物はクリーム
のみで処置した。第５図は一連の実験から得られた平均
の結果を示す。各実験群における動物の合計数は50であ
った。このデーターは、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン:Cu又はその誘導体を含有するクリームによる
処理は創傷の閉鎖を非常に促進することを示している。
るマウスにおける創傷閉鎖の促進 この例は例８において記載したそれと類似の実験系を
用いる。この例においては、、マウスの群におけるフル
ーシックネス欠損を、0.4％のグルシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−リジン：銅（II）又はグリシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−リジン・オクチルエステル：銅（II）を含有す
るペトロロタム性クリームにより処置した。。各例にお
いて、ペプチド又はペプチド誘導体と銅とのモル比は2:
1であった。マウスの１日１回、３日間処置し、そして
創傷のサイズを14日目に測定した。対照動物はクリーム
のみで処置した。第５図は一連の実験から得られた平均
の結果を示す。各実験群における動物の合計数は50であ
った。このデーターは、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン:Cu又はその誘導体を含有するクリームによる
処理は創傷の閉鎖を非常に促進することを示している。
例10 GHL−Cuを含有する局所クリームにより処置されたヒト
における創傷の閉鎖の促進 ヒトにおける「非−治癒」創傷の閉鎖も、グリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン:Cuを含有するクリームに
よる局所治療による促進される。下記の創傷を有する患
者を処置した。
における創傷の閉鎖の促進 ヒトにおける「非−治癒」創傷の閉鎖も、グリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン:Cuを含有するクリームに
よる局所治療による促進される。下記の創傷を有する患
者を処置した。
A.足の静脈閉止潰瘍を有する７人の患者の群 B.糖尿病性潰瘍を有する５人の患者の群 0.4％（w/w）のグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン:Cu（モル比2:1）を含有するペトロロタム性クリーム
により創傷を処置した。静脈潰瘍は１日１回５日間、次
に２日に１回30日間処置した。糖尿病性潰瘍は、1,2,3,
5,7,及び９日目にクリームを適用することを含む短縮さ
れたプロトコールのもとに処置した。創傷を30日間の処
置の間定期的に写真にとったが、幾つかは全期間にわた
っては追跡しなかった。創傷閉鎖の速度は、時間の関数
として再上皮形成の変化を比較することにより決定し
た。患者のスライドを写真にとり、次に光学的複写し
た。創傷領域の輪郭を描きそして拡大光学複写を行っ
た。拡大コピー上の輪郭部を切り取り、そして秤量して
相体面積を決定した。データーを標準化するため、もと
の写真に対する拡大の差を補償するために面積を補正し
た。糖尿病性潰瘍の面積は写真をとった時点で関与した
外科医により測定された。
ン:Cu（モル比2:1）を含有するペトロロタム性クリーム
により創傷を処置した。静脈潰瘍は１日１回５日間、次
に２日に１回30日間処置した。糖尿病性潰瘍は、1,2,3,
5,7,及び９日目にクリームを適用することを含む短縮さ
れたプロトコールのもとに処置した。創傷を30日間の処
置の間定期的に写真にとったが、幾つかは全期間にわた
っては追跡しなかった。創傷閉鎖の速度は、時間の関数
として再上皮形成の変化を比較することにより決定し
た。患者のスライドを写真にとり、次に光学的複写し
た。創傷領域の輪郭を描きそして拡大光学複写を行っ
た。拡大コピー上の輪郭部を切り取り、そして秤量して
相体面積を決定した。データーを標準化するため、もと
の写真に対する拡大の差を補償するために面積を補正し
た。糖尿病性潰瘍の面積は写真をとった時点で関与した
外科医により測定された。
静脈閉止潰瘍により得られたデーターはもとの創傷面
積に対する％として示され、として第６図に示す。これ
からわかるように、すべての創傷は30日以内に、そして
幾つかは２週間以内に有意な創傷閉止を示した。25〜30
日目に残っているもとの創傷面積の平均％は30±17％で
あった（ｎ＝６、25日以内にこの％に縮小した創傷は含
まれない）。
積に対する％として示され、として第６図に示す。これ
からわかるように、すべての創傷は30日以内に、そして
幾つかは２週間以内に有意な創傷閉止を示した。25〜30
日目に残っているもとの創傷面積の平均％は30±17％で
あった（ｎ＝６、25日以内にこの％に縮小した創傷は含
まれない）。
糖尿病性潰瘍により得られたデーターを第７図に示
す。すべての患者が処置プロトコールの９日以内に測定
可能な創傷の閉鎖を示し、５人の患者の内４人におい
て、処置の第一週内で有意な縮小が存在した。これは、
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシン:Cuを含有す
るクリームのわずか４回の適用に相当する。
す。すべての患者が処置プロトコールの９日以内に測定
可能な創傷の閉鎖を示し、５人の患者の内４人におい
て、処置の第一週内で有意な縮小が存在した。これは、
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシン:Cuを含有す
るクリームのわずか４回の適用に相当する。
例11 この例は、馬での創傷の治療における本発明の組成物
の使用を示す。不測の傷害による慢性創傷を有する多数
の馬を、グリシル−１−ヒスチジル−Ｌ−リジン:Cu
（モル比2:1）を含む局所クリームにより処置した。す
べての場合において、創傷上の生物学的被覆（痂皮）及
び創傷の閉鎖により測定される治癒は、常用の処置に比
べて、本発明のクリームによる処置により促進された。
の使用を示す。不測の傷害による慢性創傷を有する多数
の馬を、グリシル−１−ヒスチジル−Ｌ−リジン:Cu
（モル比2:1）を含む局所クリームにより処置した。す
べての場合において、創傷上の生物学的被覆（痂皮）及
び創傷の閉鎖により測定される治癒は、常用の処置に比
べて、本発明のクリームによる処置により促進された。
第８図は、0.4％のグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
リジン:Cuを含有するクリームによる処置の前及び12日
間後の足の代表的な潰瘍化した深い創傷の写真を示す。
リジン:Cuを含有するクリームによる処置の前及び12日
間後の足の代表的な潰瘍化した深い創傷の写真を示す。
ここに本発明の特定の具体例を記載したが本発明の本
質及び範囲を逸脱することなく種々の変更を行うことが
できることが、前記のことから明らかであろう。従っ
て、本発明は添付される請求の範囲による以外限定され
るべきではない。
質及び範囲を逸脱することなく種々の変更を行うことが
できることが、前記のことから明らかであろう。従っ
て、本発明は添付される請求の範囲による以外限定され
るべきではない。
Claims (7)
- 【請求項１】次の一般式： （式中、ＲはＬ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリン、又はＬ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリンである）で表わされるGHL:Cuの誘
導体。 - 【請求項２】遊離したフル−シックネス皮膚フラップの
再定着を増強するために使用するための、請求項１に記
載のGHL−Cuの誘導体を含有する組成物。 - 【請求項３】スプリット−シックネス皮膚移植片の定着
を増強するために使用するための、請求項１に記載のGL
U−Cuの誘導体を含有する組成物。 - 【請求項４】創傷の閉鎖の速度を上昇せしめるために使
用するための、請求項１に記載のGHL−Cuの誘導体を含
有する組成物。 - 【請求項５】主として血清蛋白質から構成される自然の
生物学的被覆の形成を増強するために使用するための、
請求項１に記載のGHL−Cuの誘導体を含有する組成物。 - 【請求項６】浸透剤を含有する請求項２〜５のいずれか
１項に記載の組成物。 - 【請求項７】医薬として許容されるキャリヤー又は稀釈
剤を含有する請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成
物。
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| US07/049,646 US4810693A (en) | 1985-02-08 | 1987-05-11 | Method for inducing biological coverings in wounds |
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| JP2951345B2 (ja) * | 1988-06-16 | 1999-09-20 | プロサイト コーポレイション | 化粧用および皮膚処置用組成物 |
| JP3070763B2 (ja) * | 1989-08-09 | 2000-07-31 | ロメッド インコーポレイティド | テクネチウムまたはレニウムでの抗体または他のタンパク質の直接放射能標識 |
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