JP2988876B2 - 毛の成長剤 - Google Patents

毛の成長剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、毛の成長剤に関
し、特にグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅
（II）からなる温血動物での毛の成長剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】毛の成長の試みは古代エジプト時代に約
５０００年さかのぼる。また、先進諸国において脱毛を
有するものが約５〜１０億人いるが、毛の成育の刺激の
ための組成物及び方法はほとんど進歩していない。例え
ば、提案されている選択された「育毛」調製物にはビタ
ミンＥ、Ｂ2 及びＢ6 の組成物、粗薬物抽出物、カロチ
ン可溶化剤、殺菌剤、並びに頭皮刺激剤が含まれ、いず
れも毛の成長を刺激するとされている。脱毛に対する他
の伝統的な処置は植毛であった。要約すれば、毛を含む
皮膚のプラグが、毛が生成していた頭皮からはげた部位
に移植される。この方法は時間を要しそして比較的痛い
のみならず高価である。他の薬物を用いない方法は紫外
線照射及び運動療法である。
【０００３】伝統的に、毛の成長の刺激の最も一般的な
方法の１つは薬物療法の分野であった。しかしながら、
これに関する薬物の使用は成功に限界があった。毛の成
長のための最も有望な組成物の１つは、「ミノキシジ
ル」（Minoxidil)として知られる物質の使用を記載する
アップジョンの米国特許No. 4,596,812 号明細書により
開示されている。しかしながら、ミノキシジルの使用に
より得られる結果は今まで有望のようであるが、温血動
物において毛の成長を刺激することができる改良された
組成物の必要性が当業界において存在する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた毛の
成長を刺激することのできる化合物を提供することを目
的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意検討した結果、〔グリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジン〕：銅（II）で表わされるＧＨＬ
−Ｃｕ化合物が上記課題を確実に解決することを見出
し、本発明に到達したものである。即ち、本発明は、毛
の成長剤に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、本発明について、詳細に説
明する。本発明の毛の成長剤に使用される化合物は、
〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン〕：銅（II）
で示される化合物である。本発明の剤は、〔グリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン〕：銅（II）で表わされる
ＧＨＬ−Ｃｕ化合物の刺激有効量を含む。本発明の他の
特徴において、温血動物において皮下脂肪を増加せしめ
る化合物が開示される。この化合物は、次式： 〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン〕：銅（II）
で表わされるＧＨＬ−Ｃｕの有効量を含む。
【０００７】本発明の他の観点において、温血動物にお
いて毛包の密度を上昇せしめる化合物が開示される。こ
の化合物は一般に、次式： 〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン〕：銅（II）
で表わされるＧＨＬ−Ｃｕの有効量を含む。本発明の成
長剤は、皮内注射することができ又は局所適用すること
ができ、そして温血動物への皮内注射又は局所投与のた
めに適合せしめるビヒクルと併用することができる。適
当なビヒクルには生理的塩溶液が含まれる。この発明の
他の観点は以下の詳細な記載及び添付図面への言及によ
り明らかとなろう。なお、本発明の化合物とともに、そ
れに関連する〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン〕：銅（II）の誘導体についても、参考のために説明
する。
【０００８】そのような誘導体としては、次式： 〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−ＣＯ−
Ｒ〕：銅（II） （式中、Ｒは１〜１８個の炭素原子を含有するアルキル
成分、６〜１２個の炭素原子を含有するアリール成分、
１〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシ成分及び６
〜１２個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から
成る群から選択されたものであるか、あるいはＲはＬ−
プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バ
リン又はＬ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリ
ンである）で表わされるＧＨＬ−Ｃｕの誘導体が挙げら
れる。この誘導体も、本発明の化合物と同様に、毛の成
長剤として効果的に機能する。
【０００９】なお、これらの誘導体を変形してそれらの
脂溶性を増強し、医薬用及び化粧用クリーム及びゲルの
製剤において一層有用な分子形を得ることができる。本
発明の誘導体は係属中の米国特許出願No. 040,460 号及
び米国特許No. 4,665,054 号明細書に記載されており、
これらの記載を引用によりこの明細書に組み入れる。こ
の誘導体は、エステル化により、水分子の除去により、
ＧＨＬのカルボン酸の末端に基（オクタノール、メタノ
ール、ベンジルアルコールのごときアルコール又はＮＨ
3 のいずれか）の付加によって一層親脂性の誘導体を形
成せしめることによって、製造することができる。これ
は（１）カルボン酸に関連する電荷の除去により、及び
（２）分子への親水性基の導入により脂溶性を増強す
る。
【００１０】この転換の全体化学反応は： ＧＨＬ−ＯＨ＋Ｒ−Ｈ → ＣＨＬ−Ｒ＋Ｈ2 Ｏ により特徴付けることができる。
【００１１】実際に、この反応は、ＧＨＬへのリジン及
び他の２個のアミノ酸の結合に先立ってアミノ酸リジン
にＲ基を付加することにより最も容易に行われる。ＧＨ
Ｌ−Ｒの形成及び単離の後、銅（II）が前記分子にキレ
ート化され生物活性錯体が形成される。より親脂性の誘
導体を形成するための全体反応は次のように特徴付けら
れる。 １）リジン−ＯＨ＋Ｒ−Ｈ → リジン−Ｒ＋Ｈ2 Ｏ ２）リジン−Ｒ＋ブロックされたＬ−ヒスチジン →
ブロックされたＬ−ヒスチジン−Ｌ−リジン−Ｒ ３）ブロックされたＬ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｒ＋
ブロックされたグリシン → ブロックされたグリシル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｒ ４）ブロックされたグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン−Ｒ → グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
−Ｒ ５）グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｒ＋銅
（II） → グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−
Ｒ：銅（II）
【００１２】本発明の〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン〕：銅（II）は、ＧＨＬと銅とが１：１又は
２：１の比率で存在することが好ましい。本発明の化合
物は、温血動物における毛の成長の刺激において有用で
ある。男性の形禿(pattern baldness)に関連する特徴の
１つは毛包の深刻な減少であるが、この明細書に記載す
る誘導体の使用は脂肪細胞の形成の増加をもたらし、こ
れは部分的に且つ一時的に毛包形成に関連し、そして毛
包形成の一体相である(Hausman等、Am. J. Anat. 161:8
5-100 (1981)。
【００１３】なお、本発明の化合物とは異なる誘導体を
使用した場合の結果を、参考のために、部分的に図３、
図５及び図６に例示す。これらの図には、増加した毛の
成長の領域の顕微鏡写真が示されている。毛の成長の増
加と関連する領域中の皮下脂肪の増加は非常に有意であ
る。男性の形禿は、非生産性である毛包と関連する皮下
脂肪の量の劇的な減少と直接関連する。逆に、哺乳類に
おける急速な毛の成長の間、皮下脂肪含量は２〜３倍増
加する。
【００１４】本発明の化合物は、少なくとも４つの主た
る分野、すなわち（１）毛を喪失したヒトにおける毛の
成長の直接刺激、（２）毛の移植の刺激、（３）皮下脂
肪含量の増加、及び（４）一般的な化粧的適用、におい
て臨床的に使用される。本発明において、0.１mlのビヒ
クル当り約５０μｇの誘導体の濃度で適当なビヒクルと
共に、本発明の化合物を処置されるべき領域の中央に皮
内に投与するのが一般に好ましい。処置されるべき面積
cm2 当り約９μｇの投与量を使用するのが好ましいが、
９μｇ／cm2 以上、約４０μｇ／cm2 までの投与量を用
いることもできる。これに関する適当なビヒクルには塩
溶液が含まれる。クリーム又はゲルの形で使用され、局
所適用される場合、本発明の化合物にＤＭＳＯのごとき
浸透剤を用いるのが好ましい。化粧用途において使用す
るための適当なビヒクルは当業者にとって明らかであろ
う。化粧目的のため、本発明の化合物は、更に湿潤剤、
軟化剤、香料又は着色剤と併用することができる。
【００１５】下記の例を要約すると、参考のために記述
する本発明の化合物と関連する誘導体についての参考例
を挙げておく。参考例Ｉは、グリシル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リジンベンジルエステル：銅（II）の合成を示
す。参考例IIは、グリシジル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン・ｎ−オクチルエステル：銅（II）の合成を示す。
参考例III は、（Ａ）グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
リジン・ｎ−ステアリルエステル：銅（II）、及び
（Ｂ）他の方法によるその合成を示す。いずれの方法に
おいても、ｎ−ステアリルアルコール（炭素１８個）の
代りにｎ−パルミチルアルコール（炭素１６個）を用い
てグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−ステア
リルエステル：銅（II）を得ることができよう。
【００１６】参考例IVは、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−バリン：銅（II）及びグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−バリン：銅（II）の合成を示す。参考例Ｖ、
VI及びVII は、誘導体の毛の成長の刺激活性を示す。参
考例VIIIは、温血動物における治癒創傷の周囲の毛の成
長の刺激を示す。実施例１は、本発明の化合物を使用し
た場合の毛の成長の刺激を示す。
【００１７】次の実施例及び参考例は、例示的なもので
あり限定的なものではない。化学物質の由来 以下の例において使用する化学物質及びペプチド中間体
は次の供給者から購入することができる。シグマ・ケミ
カル社(Sigma Chemical Co.)（セントルイスＭｏ）；ペ
ニンスラ・ラボラトリース(Peninsula Laboratories)
（サンカルロス、カルホルニア）；アルドリッジ・ケミ
カルス(Aldridge Chemical Co.) （ミルウォーキー、ウ
イスコンシン）；ベガバイオケミカルス(Vega Biochemi
cals) （ツクソン、アリゾナ）；ピース・ケミカルス社
(Pierce Chemical Co.) （ロックホード、イリノイ）；
リサーチ・バイオケミカルス(Research Biochemicals)
（クリーブランド・オヒオ）；バン・ウォーター・アン
ド・ロジャース(Van Waters and Rogers) （サウス・サ
ンフランシスコ、カリホルニア）；バッケム社(Bachem,
Inc.)（トランス・カリホルニア）。
【００１８】参考例Ｉ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジルエス
テル：銅（II）の合成 Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステルをヘキサン／酢酸エチル（１：１）に溶解し、
そしてカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジ
イミドを用いてＮa −ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
im−ベンジルオキシルカルボニル−Ｌ−ヒスチジンに連
結した。炭酸水素ナトリウム（１０％）を添加し、そし
て生成物を有機層中に抽出した。生成物Ｎa −ｔ−ブチ
ロキシカルボニル−Ｎim−ベンジルオキシルカルボニル
−Ｌ−ヒスチジン−Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジン・ベンジルエステルを溶液から結晶化した。
ブロックされたジペプチドのＮ−末端基を、ジクロロメ
タン中５０％トリフルオロ酢酸中での３０分間の攪拌に
より除去し、そして真空蒸発せしめた。生成物Ｎim−ベ
ンジルオキシルカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｎe −ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン・ベンジルエステ
ルを、カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジ
イミドを用いてベンジルオキシカルボニル−グリシンに
連結した。氷酢酸中で炭素上１０％パラジウムを用いる
触媒的水素化によりブロック基を除去した。凍結乾燥の
後、生成物グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベ
ンジルエステルを水中に溶解し、そしてダウエックス(D
owex) 50X-4 イオン交換樹脂上でのイオン交換クロマト
グラフィー及び0.１Ｍ水酸化アンモニウムによる溶出に
よって精製し、溶出液を酢酸により直接中和した。中性
pHににて陰イオン交換カラムビオレックス(BioRex)63を
さらに通過せしめることにより遊離カルボン酸基を有す
る分解生成物をさらに除去した。
【００１９】グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・
ベンジルエステルを、等モル量の酢酸銅を添加した水中
に溶解した。水酸化ナトリウムによりpHを中性に上昇せ
しめた。この溶液を20,000xgにて１時間３℃にして遠心
分離して水に難溶性の物質を除去した。上清を凍結乾燥
してグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ベンジル
エステル：銅（II）を得た。
【００２０】参考例II グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−オクチル
エスル：銅（II）の合成 Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−オ
クタノール、ベンゼン及びトルエンスルホン酸−水和物
の混合物を、ディーン−スターク(Dean-Stark)トラップ
を用いて還流することにより水を除去した。冷却の後乾
燥エチルエーテルを添加した。次に、この溶液を０℃に
て一夜沈澱せしめた。沈澱した固体の一部を５０mlの炭
酸カリウム溶液及び５０mlのジクロロメタンに加えた。
抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及び塩水で洗
浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、
蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によ
ってｎ−オクチル・Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジネートを得た。この生成物をテトラヒドロフラ
ン中に溶解し、そしてＮa −ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−Ｎim−ベンジルオキシルカルボニル−Ｌ−ヒス
チジン、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモ
ルホリンと混合した。蒸発の後、水及び酢酸エチルを添
加した。生成物を有機相に抽出し、これを無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。濾過、蒸発、及びフラシュ・
カラムクロマトグラフィーによる精製により、ｎ−オク
チル・Ｎa −ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎim−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｎe −ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを得た。
【００２１】生成物をジクロロメタン中５０％トリフル
オロ酢酸に３０分間にわたり溶解せしめ、次に蒸発せし
めて、ｎ−オクチル・Ｎim−ベンジルオキシルカルボニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ｎe −ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−リジネートを生成せしめした。これをテトラヒド
ロフランに溶解し、そしてイソブチルクロロホルメー
ト、Ｎ−メチルモルホリン及びベンジルオキシカルボニ
ルグリシンを添加してｎ−オクチル、ベンジルオキシカ
ルボニルグリシル−Ｎim−ベンジルオキシルカルボニル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジネートを生成せしめた。これを氷酢酸に溶解
し、そして一夜水素添加した。生ずるグリシル−Ｎ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジンのｎ−オクチルエステルを、等モ
ル量の二酢酸第二銅の添加により銅錯体に転換した。pH
を水酸化ナトリウムにより中性に上昇せしめした。溶液
を２０，０００ｘｇにて１時間３℃で遠心して水に難溶
性の物質を除去した。上清を凍結乾燥してグリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−オクチルエステル：銅
（II）を得た。
【００２２】参考例III Ａ．グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−ステ
アリルエステル：銅（II） Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−ス
テアリルアルコール、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物の混合物をディーン−スターク・トラップ
を用いて一夜還流して水を除去した。冷却後、乾燥プロ
ピルエーテルを添加して全量に増加した。生成物を液を
０℃にて一夜沈澱せしめそして濾過した。この濾液の部
分を５０mlの炭酸カリウム及び５０mlのジクロロメタン
に添加した。抽出の後、層を分離し、そして有機相を水
及び塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過、蒸発、及びフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製がｎ−ステアリル・Ｎe −ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジネートをもたらした。この生成
物をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてＮa −ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｎim−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジン、イソブチルクロロホルメート及
びＮ−メチルモルホリンと混合した。蒸発の後、水及び
酢酸プロピルを添加し、そして生成物を有機相中に抽出
し、そして無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾
過、蒸発、及びフラシュカラムクロマトグラフィーによ
る精製がｎ−ステアリル・Ｎa −ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎim−ベンジルオキシルカルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネ
ートをもたらした。
【００２３】生成物を、ジクロロメタン中５０％トリフ
ルオロ酢酸に３０分間にわたって溶解し、次に蒸発せし
めてｎ−ステアリル・Ｎim−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｎe −ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジネートを生成せしめ、これをテトラヒドロフラ
ン、イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリ
ン及びベンジルオキシカルボニルグリシンに溶解してｎ
−ステアリル・ベンジルオキシカルボニルグリシル−Ｎ
im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｎe
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジネートを生成せ
しめた。生成物を、ジクロロメタン中５０％トリフルオ
ロ酢酸に３０分間にわたり溶解し、次に蒸発せしめるこ
とによりｎ−ステアリル・グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リジンエステルを生成せしめた。
【００２４】生ずる分子、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リジン・ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の二
酢酸銅の添加により銅錯体に転換せしめた。水酸化ナト
リウムによりpHを中性に上昇せしめて、動物研究のため
に有用な生成物を得た。ｎ−ステアリルアルコールをｎ
−パルミチルアルコールで置き換えることにより、同様
にしてグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−ハ
ルミチルエステルを合成することができる。
【００２５】Ｂ．グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン・ｎ−ステアリルエステル：銅（II）の他の合成法 Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ
−ステアリルアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸−水
和物及びベンゼンをディーン・スターク・トラップを用
いて還流することにより、生じた水を共沸除去した。室
温に冷却しそして次に乾燥エチルエーテルを添加した
後、ｎ−ステアリル・Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジネート・ｐ−トルエンスルホン酸塩を濾
過により集め、２Ｍ炭酸水素カリウム水溶液で処理し、
そしてジクロロメタン中に抽出した。蒸発により遊離ア
ミンを得、これを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に
再溶解し、そして乾燥ＴＨＦ中Ｎ（α）−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ（im）−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルモルホリン及びイソブチ
ルクロロホルメートの攪拌中の溶液に−１５℃にて添加
した。生ずる十分に保護されたジペプチドエステルをト
リフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）により室温
で処理し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により中和
し、そして酢酸エチル中に抽出した。蒸発により部分的
に脱ブロックされたジペプチドを得、これを乾燥ＴＨＦ
に溶解し、そして乾燥ＴＨＦ中ベンジルオキシカルボニ
ルグリシン、Ｎ−メチルモルホリン及びイソブチルクロ
ロホルメートの攪拌中の溶液に−１５℃にて添加した。
生成した完全に保護されたトリペプチドエステルを、pH
−Ｃ触媒の存在下室温にて氷酢酸中水素ガスにより室温
にて処理するこことにより全体的に脱ブロックする。濾
過、蒸発及びミクロクリスタリンセルロースカラム上で
の精製及びこれに続く凍結乾燥が、目的のトリペプチド
エステルをその三酢酸塩として与える。
【００２６】生ずる分子、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リジン・ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の二
酢酸銅の添加により銅錯体に乾燥した。pHを水酸化ナト
リウムの添加により中性に上昇せしめることにより動物
研究のために有用な生成物を得た。ｎ−ステアリルアル
コールをｎ−パルミチルアルコールで置き換えることに
より同様にしてグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
・ｎ−パルミチルエステルを合成することができる。
【００２７】参考例IV グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロピル
−Ｌ−バリル−Ｌ− フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）及びグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ
−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（I
I）の合成 これらのペプチドは、ペプチドの分野において共通な標
準的固相法(J. Stewart 及びJ. Young, Solid Phase Pe
ptide Synthesis 、ピース・ケミカル社、１９８４）に
より合成される。要約すれば、Boc-Val-O-樹脂を、反応
試薬としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、
他のブロックされたアミノ酸と逐次連結した。保護され
たアミノ酸、固相合成のための樹脂及びカップリング剤
はペニンスラ・ラボラトリーズ、サンフランシスコ、カ
ルホルニアから得た。ブロックされたアミノ酸を次々と
付加して目的のペプチドを得る。最終ペプチドを弗化水
素を用いて脱ブロックする。最終ペプチドを0.５％酢酸
に溶解し、そしてセファデックスＧ−１５カラム（ファ
ルマシア）を通すことにより精製する。等モル量の酢酸
第二銅及びこれに続く凍結乾燥が活性分子を生じさせ
る。
【００２８】参考例Ｖ 毛の成長の刺激のためのグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン・ｎ−オクチルエステル：銅（II）の使用 Ａ．正常皮膚における育毛の刺激 温血動物における毛の成長の刺激のため、１日目にマウ
スの背を電気剃刀により剃った。次に、５０μｇのグリ
シル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・ｎ−オクチルエス
テル：Ｃｕ（II）を１回、８匹のマウスの皮膚の下に浸
潤せしめた。図１に示すように、７日目までにすべての
マウスにおいて注射領域の周辺で毛の成長が顕著に促進
された。毛の成長が増強された幾つかの領域において皮
下脂肪の量の増加と共に毛包の密度の増加が観察され
た。
【００２９】他の一連の実験において、マウスの毛を剃
り、そしてグリシジル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・
オクチルエステル：銅（II）をマウス当り５００μｇの
投与量で１回注射した。図２は、注射後２〜３週間以内
に毛の成長が有意に促進されたことを示している。塩溶
液が注射されたマウスは促進を示さなかった。毛の成長
が促進された領域中に皮下脂肪層の有意な増加が存在し
た。この脂肪層の増加が毛の成長と直線関連することが
知られている。皮下脂肪のこの増加は、この領域から２
１日目に生検サンプルを取りそして組織フライドを作成
することにより示される。図３は脂肪層のこの増加を示
す。注射された領域は写真の右側にあり、隣接する注射
されなかった領域は写真の左側にある。脂肪細胞の数及
びサイズの両方の増加が存在した。この測定が示すとこ
ろによれば、注射された部位の近くの皮膚において皮下
脂肪層が約３倍増加した。
【００３０】これらの例は、本発明の誘導体を用いて、
正常皮膚及び新たな治癒領域の両方において毛の成長の
刺激が観察されることを示す。
【００３１】参考例VI マウスにおける毛の成長を刺激するためのグリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジン・デシルエステル：銅（II）
の使用 １０匹のマウスの群の毛を剃り、そしてグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジン・デシルエステル：銅（II）を
マウス当り５００μｇの投与量で１回注射した。図４
は、注射の２〜３週間以内に毛の成長が有意に促進され
たことを示している。顕微鏡観察はまた、注射部位を囲
む領域における毛の成長の増加、脂肪細胞層、及び毛包
密度の増加の証拠を提供した。図５は、毛の成長が増加
した領域の皮下脂肪中に現われた毛幹単位の顕著な増加
が存在したことを示している。注射部位から離れた皮膚
の実験は正常な組織を示した。
【００３２】参考例VII マウスにおいて毛の成長を促進するためのグリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジン・パルミチルエステル：銅
（II）の使用 １０匹のマウスの群の毛を剃り、そしてグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジン・パルミチルエステル：銅（I
I）をマウス当り５００μｇの投与量で１回注射した。
注射の後２〜３週間以内に毛の成長が有意に促進され
た。毛の成長が促進された領域からの組織切片は例VIに
記載したそれと類似していた。これを図６に示す。顕微
鏡写真は、グリシジル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・
デシルエステル：銅の注射の後に見られるそれに類似す
る皮下脂肪層内の多数の毛包の出現を示す。
【００３３】参考例VIII 治癒創傷の周囲の毛の成長の刺激 毛の生長の再定着は治癒の正常部位である。図７に示す
ように、誘導体は、外科的欠損の周囲の毛の成長を刺激
するために使用することができる。このモデル系におい
て、1.２cmの直径のフル−シックネス(full thickness)
欠損がマウスの背に形成された手術の直後に、この欠損
をグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン・オクチルエ
ステル：銅（II）を含有する溶液で処置した。治癒後の
毛の成長増強が７〜１０日目によく促進され、そして処
置された領域の外側に拡った（図７）。対照マウスに対
する最大の効果の差が処置後約２２日で観察された。
【００３４】実施例１ この実施例１は、〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン〕：銅（II）による治療創傷の処置が、毛の成長を
促進することを示すものである。深い潰瘍性創傷を有す
る馬を0.４％の〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン〕：銅（II）を含有する局所クリームにより処置し、
治癒過程を促進させた。処置法の部分として、創傷の周
辺の毛を切って領域の清浄を図った。クリームによる処
置を、創傷が閉鎖されるまで毎日行い、その後、更に低
い頻度で行った。５週間後、小さい痂皮を残して創傷は
ほとんど完全に治癒した。図８に示すように、処置され
ない領域と比較して、処置された領域を囲んで毛の成長
が有意に尊信された。本発明の特定の実施例を例示のた
めに記載したが、本発明の本質及び範囲を逸脱すること
なく種々の変更を行うことができることが、上記の記載
から明らかであろう。従って、本発明は添付される請求
の範囲によるほか限定されるべきではない。
【００３５】
【発明の効果】本発明の〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リジン〕：銅（II）を使用することにより、哺乳動
物において毛の成長が促進された。
【図面の簡単な説明】
【図１】参考としての誘導体の使用による毛の成長を刺
激する写真である。
【図２】参考としての誘導体の使用による毛の成長を刺
激する写真である。
【図３】増強された毛の成長の領域から取った生検片の
顕微鏡写真である。この図は、その右側に示されるよう
に、大きな皮下脂肪細胞の濃い領域に埋められた毛包(h
air follicle) の密度の増加を示す。
【図４】参考としての誘導体の使用による毛の成長の刺
激を示す写真である。
【図５】図４で使用した誘導体により生じた増強された
毛の成長の領域から取られた生検片の顕微鏡写真であ
る。この図は、注射部位近くの領域中の皮下脂肪細胞層
中の毛包の密度の増加を示す。
【図６】対象領域（下）並びに参考の誘導体の使用によ
り生じた増加した皮下脂肪細胞及び毛包密度の領域
（上）の写真である。
【図７】参考としての誘導体を使用する、外科的欠損の
周囲の毛の成長の刺激を示す写真である。
【図８】本発明の実施例に関する図であり、馬における
治癒創傷の周囲の増強された毛の成長を示す写真であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 7/06 A61K 37/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： ［グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン］：銅（Ｉ
    Ｉ）で表されるＧＨＬ−Ｃｕを含有する温血動物の毛の
    成長を刺激する医薬製剤。
  2. 【請求項２】 男性の形禿に使用される請求項１記載の
    医薬製剤。
  3. 【請求項３】 皮内投与形態である請求項１記載の医薬
    製剤。
  4. 【請求項４】 １種又は２種以上のビヒクルを更に含有
    する請求項３記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】 グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
    対銅の比が、１：１又は２：１である請求項１記載の医
    薬製剤。
  6. 【請求項６】 次式： ［グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン］：銅（Ｉ
    Ｉ）で表されるＧＨＬ−Ｃｕを含有する温血動物の毛の
    成長を刺激する化粧剤。
  7. 【請求項７】 局所適用の形態である請求項６記載の化
    粧剤。
  8. 【請求項８】 １種又は２種以上のビヒクルを更に含有
    する請求項７記載の化粧剤。
  9. 【請求項９】 グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
    対銅の比が、１：１又は２：１である請求項６記載の化
    粧剤。
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