JPH02500367A - 毛の成長の刺激方法 - Google Patents
毛の成長の刺激方法Info
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- JPH02500367A JPH02500367A JP63504403A JP50440388A JPH02500367A JP H02500367 A JPH02500367 A JP H02500367A JP 63504403 A JP63504403 A JP 63504403A JP 50440388 A JP50440388 A JP 50440388A JP H02500367 A JPH02500367 A JP H02500367A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
毛の成長の刺激方法
技術分野
本発明は一般に化粧組成物及び毛の成長の刺激に関し、さらに詳しくはグリシル
−し−ヒスチジル−し−リジン:銅(n ) (GHL−Cu)の誘導体の、化
粧組成分としての、及び温血動物での毛の成長の刺激における使用に関する。
背景技術
毛の成長の試みは古代エジプト時代に約5000年さかのぼるが、そして先進諸
国において脱毛を有するものがおよそ5〜10億人いるが、毛の成育の刺激のた
めの組成物及び方法はほとんど進歩していない。例えば、提案されている選択さ
れた「育毛」調製物にはビタミンE、B2およびB6の組成物、粗薬物抽出物、
カロチン可溶化剤、殺菌剤、並びに頭皮刺激剤が含まれ、いずれも毛の成長を刺
激すると主張している。
脱毛に対する他の伝統的な処置は植毛であった。要約すれば、毛を含む皮膚のプ
ラグが、毛が生成していた頭皮からはげた部位に移植される。この方法は時間を
要しそして比較的痛いのみならず高価である。他の薬物を用いない方法は紫外線
照射及び運動療法である。
伝統的に、毛の成長の刺激の最も一般的な方法の1つは薬物療法の分野であった
。しかしながら、これに関する薬物の使用は成功に限界があった。毛の成長のた
めの最も有望な組成物の1つは、「ミノキシジルJ (Minoxidil)と
して知られる物質の使用を記載するアップジョンの米国特許Nα4.596.8
12により開示されている。しかしながら、ミノキシジルの使用により得られる
結果は今まで有望のようであるが、温血動物において毛の成長を刺激することが
できる改良された組成物の必要性が当業界において存在する。本発明は、他の関
連する利点を提供しながらこの目的を満たす。
発明の開示
要約すれば、本発明は温血動物における毛の成長の刺激のための方法において使
用するための化粧組成物及び医薬組成物を開示する。この方法は一般に、次の一
般式:(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個
の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有するアルコキ
シ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から
・選択されたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェ
ニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリン
である)
で表わされるGIIL−Cuの誘導体の刺激有効量を動物に投与することを含ん
で成る。好ましい態様において、アルキル成分は非分枝鎖、例えばn−オクチル
成分である。さらに、このアルキル成分はn−ステアリル成分又はn−パルミチ
ル成分であることができる。
本発明の他の観点において、温血動物において皮下脂肪を増加せしめる方法が開
示される。この方法は、次の一般式:(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有
するアルキル成分、6〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個
の炭素原子を含有するアルコキシ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリ
ールオキシ成分から成る群から選択されたものであるか、あるいはRはL−プロ
リル−し−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フ
ェニルアラニル−L−バリンである)
で表わされるGHL−Cuの誘導体を含有する組成物の有効量を動物に投与する
ことを含んで成る。
本発明の他の観点において、温血動物において毛包の密度を上昇せしめるための
方法が開示される。この方法は一般に、次の一般式:
(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個の炭素
原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有するアルコキシ成分
及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−し−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリンである)
で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る組成物の有効量を動物に投与す
ることを含んで成る。
前記の誘導体に加えて、他の化学的変更を行って本発明の誘導体の生物学的活性
を変えることができよう。例えば、グリシンをアラニン、セリン及びバリンを含
む種々の他の小形のアミノ酸により置き代えることができる。さらに、グリシン
のごときN−末端アミノ酸の付加によりグリシル−L−ヒスチジル−し−リジン
をグリシル−L−グリシル−L−ヒスチジル−し−リジンに転換することにより
分子の銅(n)結合親和性を増加せしめることができる。さらに、前記のように
グリシンを誘導体に付加して対応するテトラペプチドを生成せしめることができ
る。
前記の組成物は、皮肉注射することができ又は局所適用することができ、モして
温血動物への皮肉注射又は局所投与のために該組成物を適合せしめるビヒクルと
前記誘導体とを混合することにより、本発明の目的のために温血動物に投与する
ために適当なものとすることができる。適当なビヒクルには生理的塩溶液が含ま
れる。
この発明の他の観点は以下の詳細な記載及び添付図面への言及により明らかとな
ろう。
図面の簡単な説明
第1図及び第2図は、本発明の代表的な誘導体の使用による毛の成長の刺激を示
す写真である。
第3図は、増強された毛の成長の領域から取った生検片の顕微鏡写真である。こ
の写真は、図の右側に示されるように、大きな皮下脂肪細胞の濃い領域に埋めら
れた毛包(hairfollicle)の密度の増加を示す。
第4A図は、本発明の他の代表的な誘導体の使用による毛の成育の刺激を示す写
真である。
第4B図は、第4A図の誘導体により生じた増強された毛の成長の領域から取ら
れた生検片の顕微鏡写真である。この写真は、注射部位近くの領域中の皮下脂肪
細胞層中の毛包の密度の増加を示す。
第5図は、対照領域(下)並びに本発明の代表的誘導体の使用により生じた増加
した皮下脂肪細胞及び毛包密度の領域(上)の写真である。
第6図は、本発明の誘導体を使用する、外科的欠損の周囲の毛の成長の刺激を示
す写真である。
第7図は、馬における治應創傷の周囲の増強された毛の成長を示す写真である。
発明を実施するための最良の形態
前記のごとく、GHL−Cuの種々の誘導体が温血動物において毛の成長を刺激
するために使用され得る。さらに、これらの誘導体を変形してそれらの脂溶性を
増強し、医薬用及び化粧用クリーム及びゲルの製剤において一層有用な分子形を
得ることができる。本発明の誘導体は係属中の米国特許出願Nα040、460
及び米国特許Nα4.665.054に記載されており、これらの記載を引用に
よりこの明細書に組み入れる。本発明の誘導体は、エステル化により、水分子の
除去により、GHLのカルボン酸の末端に基(オクタツール、メタノール、ベン
ジルアルコールのごときアルコール又はNH3のいずれか)の付加によって一層
親脂性の誘導体を形成せしめることによって、製造することができる。これは
(1)カルボン酸に関連する電価の除去により、及び(2)分子への親水性基の
導入により脂溶性を増強する。
この転換の全体化学反応は:
GtlL−DH+ R−H→ CIIL−R+ H,0により特徴付けることが
できる。
実際に、この反応は、GHLへのリジン及び他の2個のアミノ酸の結合に先立っ
てアミノ酸リジンにR基を付加することにより最も容易に行われる。GHL−R
の形成及び単離の後、銅(n)が前記分子にキレート化され生物活性錯体が形成
される。
より親脂性のGHL−Cuを形成するための全体反応は次のように特徴付けられ
る。
1)リジン−〇)! + R−H−リジン−R+8202)リジン−R+ブロッ
クされたし一ヒスチジン −ブロックされたし一ヒスチジンーL−リジンーR3
)ブロックされたし一ヒスチジンーし一すジンーR+ブロックされたグリシン
− ブロックされたグリシル−L−ヒスチジン−L−リジン−R
4)ブロックされたグリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−R−グリシル−L
−ヒスチジン−し−リジン−R
5)グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−R十銅(II)−グリシル−L−
ヒスチジン−し−リジン−R:銅(If)
好ましい態様において、GHL又はCHLの誘導体と銅とは1:1又は2:1の
比率で存在する。
前記のごとく、本発明の誘導体は温血動物における毛の成長の刺激において有用
である。男性の形禿(pattern baldness)に関連する特徴の1
つは毛包の深刻な減少であるが、この明細書に記載する誘導体の使用は脂肪細胞
の形成の増加をもたらし、これは部分的に且つ一時的に毛包形成に関連し、そし
て毛包形成の一体相である(Hausman等、 Am、J、Anat、 16
1 : 85−100.1981)。この明細書に記載する誘導体の使用の結果
は部分的に第3図、第4B図及び第5図に例示され、これらは増加した毛の成長
の領域の顕微鏡写真である。
毛の成長の増加と関連する領域中の皮下脂肪の増加は非常に有意である。男性の
形禿は、非生産性である毛包と関連する皮下脂肪の量の劇的な減少と直接関連す
る。逆に、哺乳類における急速な毛の成長の間、皮下脂肪含量は2〜3倍増加す
る。
本発明の誘導体は少なくとも4つの主たる分野、すなわち(1)毛を喪失したヒ
トにおける毛の成長の直接刺激、(2)毛の移植の刺激、(3)皮下脂肪含量の
増加、及び(4)一般的な化粧的適用、において臨床的に使用される。
本発明において、0.1rdのビヒクル当り約5OA盲の誘導体の濃度で適当な
ビヒクルと共に、この明細書に記載する誘導体を処置されるべき領域の中央に皮
肉に投与するのが一般に好ましい。処置されるべき面積clTl当り約9 Am
の投与量を使用するのが好ましいが、9 n / c1!以上、約40g/cn
fまでの投与量を用いることもできる。これに関する適当なビヒクルには塩溶液
が含まれる。クリーム又はゲルの形で使用されそして局所適用される場合、組成
物にD M S’Oのごとき浸透剤を用いるのが好ましい。化粧用途において使
用するための適当なビヒクルは当業者にとって明らかであろう。化粧目的のため
、この組成物はさらに湿潤剤、軟化剤、香料又は着色剤を含有することができる
。
下記の例を要約すると、例工はグリシル−し−ヒスチジル−L−リジンベンジル
エステルニ銅(I[)の合成を示す。例■はグリシジル−L−ヒスチジル−し−
リジン・n−オクチルエステル:M(II)の合成を示す。例■は、(A)グリ
シル−L−ヒスチジル−し−リジン・n−ステアリルエステル:銅(■)、及び
(B)他の方法によるその合成を示す。いずれの方法においても、n−ステアリ
ルアルコール(炭素18個)の代りにn−パルミチルアルコール(炭素16個)
を用いてグリシル−L−ヒスチジル−し−リジン・n−ステアリルエステル:銅
(II)を得ることができよう。例■は、グリシル−し−ヒスチジル−し−リジ
ル−し−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリン:銅(II
)及びグリシル−し−ヒスチジル−し−リジル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−L−バリン:銅(II)の合成を示す。例■。
■及び■は本発明の好ましい誘導体の毛の成長の刺激活性を示す。例■は温血動
物における治痣創傷の周囲の毛の成長の刺激を示す。
次の例は例示的なものであり限定的なものではない。
以下の例において使用する化学物質及びペプチド中間体は次の供給者から購入す
ることができる。
シダ?−ケミカル社(Sigma Chemical Co、) (セントルイ
スMo) ;ペニンスラ・ラボラドリース(Peninsula Labora
to−ries) (サンカルロス、カリホルニア):アルドリッジ・ケミカル
ス(Aldridge Chemical Co、) (メルウォーキー、ライ
スコンシン);ベガバイオケミカルス(Vega Biochemicals)
(ツクソン、アリシナ):ピース・ケミカルス社(pierceChemica
l Co、) (ロックホード、イリノイ);リサーチ・バイオケミカルス(R
e′5earch Biochemicals) (クリーブランド・オヒオ)
゛;パン・ウォーター・アンド・ロジャース(VanWaters and R
ogers) (サウス・サンフランシスコ、カリホルニア):バッケム社(B
achem、 Inc、 ) ()ランス、カリホルニア)。
例I
N・−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンベンジルエステルをヘキサン/酢
酸エチル(1:1)に溶解し、そしてカップリング剤としてジシクロへキシルカ
ルボジイミドを用いてN” −t−ブチルオキシカルボニル−Ni″−ベンジル
オキシカルボニル−し−ヒスチジンに連結した。炭酸水素ナトリウム(10%)
を添加し、そして生成物を有機層中に抽出した。生成物N”−t−ブチロキシカ
ルボニル−N”−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−N@−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジン・ベンジルエステルを溶液から結晶化した。ブロ
ックされたジペプチドのN−末端基を、ジクロツメタン中50%トリフルオロ酢
酸中での30分間の撹拌により除去し、そして真空蒸発せしめた。生成物N11
11−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−N”−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジン・ベンジルエステルを、カップリング剤としてジシクロへキ
シルカルボジイミドを用いてベンジルオキシカルボニル−グリシンに連結した。
氷酢酸中で炭素上10%パラジウムを用いる触媒的水素化によりブロック基を除
去した。凍結乾燥の後、生成物グリシル−L−ヒスチジル−し−リジン・ベンジ
ルエステルを水中に溶解し、そしてダウエックス(Dowex) 50 X−4
イオン交換樹脂上でのイオン交換クロマトグラフィー及び0.1M水酸化アンモ
ニウムによる溶出によって精製し、溶出液を酢酸により直接中和した。
中性pHにて陰イオン交換カラムビオレックス<BioRex) 63をさらに
通過せしめることにより遊離カルボン酸基を有する分解生成物をさらに除去した
。
グリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・ベンジルエステルを、等モル量の酢酸
銅を添加した水中に溶解した。水酸化ナトリウムによりpHを中性に上昇せしめ
た。この溶液を20.000xgにて1時間3℃にして遠心分離して水に難溶性
の物質を除去した。上清を凍結乾燥してグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン
・ベンジルエステル:銅(II) ヲ得り。
No−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン、n−オクタツール、ベンゼン及
びトルエンスルホン酸−水和物の混合物を、ディーンースターク(Dean−3
tark) )ラップを用いて還流することにより水を除去した。冷却の後乾燥
エチルエーテルを添加した。次に、この溶液を0℃にて一夜沈澱せしめた。
沈澱した固体の一部を50−の炭酸カリウム溶液及び50mfのジクロロメタン
に加えた。抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及び塩水で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、蒸発及びフラッシュクロマトグラフィ
ーによる精製によってn−オクチル・N@−ベンジルオキシカルボニル−し−リ
ジネートを得た。この生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてN” −
t−ブチルオキシカルボニル−L−N””−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒ
スチジン、イソブチルクロロホルメート及びN−メチルモルホリンと混合した。
蒸発の後、水及び酢酸エチルを添加した。生成物を有機相に抽出し、これを無水
硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、蒸発、及びフラッシュ・カラムクロマ
トグラフィーによる精製により、n−オクチル・Nll −t−ブチルオキシカ
ルボニル−N1−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−N”−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジネートを得た。
生成物をジクロロメタン中50%トリフルオロ酢酸に30分間にわたり溶解せし
め、次に蒸発せしめて、n−オクチル・N”″−ベンジルオキシカルボニルーし
一ヒスチジルーN@−ベンジルオキシカルボニル−し−リジネートを生成せしめ
た。これをテトラヒドロフランに溶解し、そしてイソブチルクロロホルメート、
N−メチルモルホリン及びベンジルオキシカルボニルグリシンを添加してn−オ
クチル・ベンジルオキシカルボニルグリシル−N”″−ベンジルオキシカルボニ
ルーし一ヒスチジルーN1!−ベンジルオキシカルボニル−L −IJジネート
を生成せしめた。これを氷酢酸に溶解し、そして−夜水素添加した。
生ずるグリシル−N−ヒスチジル−L−リジンのn−オクチルエステルを、等モ
ル量の二酢酸第二銅の添加により銅錯体に転換した。pHを水酸化ナトリウムに
より中性に上昇せしめた。溶液を20. OOOxgにて1時間3℃で遠心して
水に難溶性の物質を除去した。上滑を凍結乾燥してグリシルニし一ヒスチジルー
し一リジン・n−オクチルエステル:E(II)を得た。
N”−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン、n−ステアリルアルコール、ベ
ンゼン及びp−)ルエンスルホン酸−水和物の混合物をディーン・スターク・ト
ラップを用いて一夜還流して水を除去した。冷却後、乾燥プロピルエーテルを添
加して全量を6倍に増加した。生成物を0℃にて一夜沈澱せしめそして濾過した
。この濾液の部分を50−の炭酸カリウム及び50m1のジクロロメタンに添加
した。抽出の後、層を分離し、そして有機相を水及び塩水で洗浄し、次に無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過、蒸発、及びフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製がn−ステアリル・N2−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ネートをもたらした。
この生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてN” −t−ブチルオキシ
カルボニル−N11″−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジン、インブチ
ルクロロホルメート及びN−メチルモルホリンと混合した。蒸発の後、水及び酢
酸プロピルを添加し、そして生成物を有機相中に抽出し、そして無水硫酸マグネ
シウムにより乾燥した。濾過、蒸発、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー
による精製がn−ステアリル・N” −t−ブチルオキシカルボニル−N”−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−N@−ベンジルオキシカルボニル−
し−リジネートをもたらした。
生成物を、ジクロロメタン中50%トリフルオロ酢酸に30分間にわたって溶解
し、次に蒸発せしめてn−ステアリル・N1″−ベンジルオキシカルボニル−し
−ヒスチジル−N@・−ベンジルオキシカルボニル−し−リジネートを生成せし
め、これをテトラヒドロフラン、イソブチルクロロホルメート、N−メチルモル
ホリン及びベンジルオキシカルボニルグリシンに溶解してn−ステアリル・ベン
ジルオキシカルボニルグリシル−N”″−ベンジルオキシカルボニルーし一ヒス
チジルーN@−ベンジルオキシカルボニル−し−リジネートを生成せしめた。生
成物を、ジクロロメタン中50%トリフルオロ酢酸に30分間にわたり溶解し、
次に蒸発せしめることによりn−ステアリル・グリシル−L−ヒスチジル−し−
リジンエステルを生成せしめた。
生ずる分子、グリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・n−ステアリルエステル
を、等モル量の二酢酸銅の添加により銅錯体に転換せしめた。水酸化ナトリウム
によりp)lを中性に上昇せしめて、動物研究のために有用な生成物を得た。
n−ステアリルアルコールをn−パルミチルアルコールで置き倹えることによす
、同様にしてグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・n−バルミチルエステル
を合成することがN(ε)−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン、n−ステ
アリルアルコール、p−トルエンスルホン酸−水和物及びベンゼンをディーン・
スターク・トラップを用いて還流することにより、生じた水を共沸除去した。室
温に冷却しそして次に乾燥エチルエーテルを添加した後、n−ステアリル・N(
ε)−ベンジルオキシカルボニル−し−リジネート・p−トルエンスルホン酸塩
を濾過により集め、2M炭酸水素カリウム水溶液で処理し、そしてジクロロメタ
ン中に抽出した。
蒸発により遊離アミンを得、これを乾燥テトラヒドロフラン(T)IF)に再溶
解し、そして乾燥THF中N(α)−1−ブチーL−ヒスチジン、N−メチルモ
ルホリン及びインブチルクロロホルメートの撹拌中の溶液に一15℃にて添加し
た。生ずる十分に保護されたジペプチドエステルをトリフルオロ酢酸/ジクロロ
メタン(1: 1)により室温で処理し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によ
り中和し、そして酢酸エチル中に抽出した。蒸発により部分的に脱ブロックされ
たジペプチドを得、これを乾燥THFに溶解し、そして乾燥THF中ベンジルオ
キシカルボニルグリシン、N−メチルモルホリン及びイソブチルクロロホルメー
トの撹拌中の溶液に一15℃にて添加した。生成した完全に保護されたトリペプ
チドエステルを、Pd−C触媒の存在下室温にて米酢酸中水素ガスにより室温に
て処理することにより全体的に脱ブロックする。濾過、蒸発及びミクロクリスタ
リンセルロースカラム上での精製及びこれに続く凍結乾燥が、目的のトリペプチ
ドエステルをその三酢酸塩として与える。
生ずる分子、グリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・n−ステアリルエステル
を、等モル量の二酢酸銅の添加により銅錯体に乾燥した。pHを水酸化ナトリウ
ムの添加により中性に上昇せしめることにより動物研究のために有用な生成物を
得た。
n−ステアリルアルコールをn−バルミチルアルコールで置き換えることにより
同様にしてグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・n−パルミチルエステルを
合成することがでグリシル−L−ヒスチジル−し−リジル−し−プロピル−L−
バリルーL−フェニルアラニル−L−バリン:銅(II) 及びグリシル−L−
ヒスチジル−し−リジル−L−バリル−し−フェニルアラニル−L−バリン:銅
(n)の合成これらのペプチドは、ペプチドの分野において共通な標準的固相法
(J、 Stewart及びJ、Young、 5olid Phase Pe
ptideSynthesis、ピース−ケミカル社、1984)により合成さ
れる。
要約すれば、Boc−Va 1−0−樹脂を、反応試薬としてジシクロへキシル
カルボジイミドを用いて、他のブロックされたアミノ酸と逐次連結した。保護さ
れたアミノ酸、固相合成のための樹脂及びカップリング剤はペニンスラ・ラボラ
トリーズ、サンフランシスコ、カリホルニアから得た。ブロックされたアミノ酸
を次々と付加して目的のペプチドを得る。最終ペプチドを弗化水素を用いて脱ブ
ロックする。最終ペプチドを0.5%酢酸に溶解し、そしてセファデックスG−
15カラム(ファルマシア)を通すことにより精製する。等モル量の酢酸第二銅
及びこれに続く凍結乾燥が活性分子を生じさせる。
温血動物における毛の成長の刺激のため、18目にマウスの背を電気剃刀により
剃った。次に、50にのグリシル−L−ヒスチジル−し−リジン・n−オクチル
エステル:Cu(II)を、1回、8匹のマウスの皮膚の下に浸潤せしめた。第
1図に示すように、78目までにすべてのマウスにおいて注射領域の周辺で毛の
成長が顕著に促進された。
毛の成長が増強された幾つかの領域において皮下脂肪の量の増加と共に毛包の密
度の増加が観察された。
他の一連の実験において、マウスの毛を剃り、そしてグリシジル−し−ヒスチジ
ル−し−リジン・オクチルエステル二f!4(n)をマウス当り500にの投与
量で1回注射した。第2図は、注射後2〜3週間以内に毛の成長が有意に促進さ
れたことを示している。塩溶液が注射されたマウスは促進を示さなかった。
毛の成長が促進された領域中に皮下脂肪層の有意な増加のが存在した。この脂肪
層の増加が毛の成長と直接関連することが知られている。皮下脂肪のこの増加は
、この領域から21日8に生検サンプルを取りそして組織フライドを作成するこ
とにより示される。第3図は脂肪層のこの増加を示す。
注射された領域は写真の右側にあり、隣接する注射されなかった領域は写真の左
側にある。脂肪細胞の数及びサイズの両方の増加が存在した。この測定が示すと
ころによれば、注射された部位の近くの皮膚において皮下脂肪層が約3倍増加し
た。
これらの例は、本発明の誘導体を用いて、正常皮膚及び新たな治癒領域の両方に
おいて毛の成長の刺激のが観察されるマウスにおける毛の成長を刺激するための
グリシル−L−ヒスチジル−し−リジン・デシルエステル:銅(II)の使用1
0匹のマウスの群の毛を剃り、そしてグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・
デシルエステル:E(II)をマウス当り500にの投与量で1回注射した。第
4A図は、注射の2〜3週間以内に毛の成長が有意に促進されたことを示してい
る。顕微鏡観察はまた、注射部位を囲む領域における毛の成長の増加、脂肪細胞
層、及び毛包密度の増加の証拠を提供した。第4B図は、毛の成長が増加した領
域の皮下脂肪層中に現われた毛幹単位の顕著な増加が存在したことを示している
。
注射部位から離れた皮膚の実験は正常な組織を示した。
スチジルーし一リジン・パルミチルエステル:銅(II)の使見
10匹のマウスの群の毛を剃り、そしてグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン
・パルミチルエステル:銅(II>をマウス当り500汀の投与量で1回注射し
た。注射の後2〜3週間以内に毛の成長が有意に促進された。毛の成長が促進さ
れた領域からの組織切片は例■に記載したそれと類似していた。
これを第5図に示す。顕微鏡写真は、グリシジル−し−ヒスれるそれに類似する
皮下脂肪層内の多数の毛包の出現を示す。
毛の生長の画定1は治應の正常部位である。第6図に示すように、この明細書に
記載する組成物は外科的欠損の周囲の毛の成長を刺激するために使用することが
できる。このモデル系において、1.2cmの直径のフルーシックネス(ful
lth 1ckness)欠損がマウスの背に形成された。手術の直後に、この
欠損をグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン・オクチルエステル:銅(II)
を含有する溶液で処置した。治痣後の毛の成長増強が7〜10日目に日日促進さ
れ、そして処置された領域の外側に拡った(第6図)。対照マウスに対する最グ
リシル−し一ヒスチジルーし一すジン:銅(n)による治療創傷の処置もまた毛
の生長の促進を生じさせる。深い潰瘍性創傷を有する馬を0.4%グリシル−L
−ヒスチジル−し−リジン:嗣(n)を含有する局所クリームにより処置し治痣
過程を促進せしめた。処置法の部分として創傷の周辺の毛を切って領域の清浄化
を助けた。クリームによる処置を、創傷が閉鎖されるまで毎日行い、その後さら
に低い頻度で行った。5週間後、小さい癲皮を残して創傷はほとんど完全に治痣
した。第7図に示すように、処置されない領域と比較して、処置された領域を囲
んで毛の成長が有意に促進された。
本発明の特定の具体例を例示のために記載したが、本発明の本質及び範囲を逸脱
することなく種々の変更を行うことができることが、上記の記載から明らかであ
ろう。従って、本発明は添付される請求の範囲によるほか限定されるべきではな
い。
L夏囮R乙」工
F工GURE 2゜
L■囮R配」よ
L区辺■旦」ひよ
F工GURE 4B。
L息■R配」工
F工GURE 6−
(Wi雷鉗蘭占^、
1 特許出願の表示
PCT/US8B10 l 555−
2 発明の名称
毛の成長の刺激方法
3 特許出願人
4代理人
5 補正書の提出年月日
1988年11月11日牛杉I中
請求の範囲
1、次の一般式:
(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個の炭素
原子を含有するアリール成分、1〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ成分
及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−L−バリン又はL−バリル−L−〕〕工二ルアラニルーL−バリである)
で表わされるG)IL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において毛の成長
を刺激するために、使用するための組成物。
2、前記アルキル成分の炭素部分が非分枝鎖である請求項1に記載の組成物。
3、前記非分子鎖がn−オクチル成分である請求項2に記載の組成物。
4、前記アルオキシ成分の炭素部分がn−ステアリル成分である請求項1に記載
の組成物。
5、前記アルコキシ成分の炭素部分がn−パルミチル成分である請求項1に記載
の組成物。
6、前記アリールオキシ成分の炭素部分がアリール成分がベンジル成分である請
求項1に記載の組成物。
7、前記誘導体が皮肉に投与される、請求項1に記載の組底物。
81次の一般式:
(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個の炭素
原子を含有するアリール成分、1〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ成分
及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリンである)
で表わされるGHL−Cuの誘導体、並びに温血動物への皮肉注射又は局所適用
のために適合するビヒクルを含んで成る、毛の成長を刺激するために温血動物に
投与するために適当な医薬組成物。
9、次の一般式:
(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個の炭素
原子を含有するアリール成分、1〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ成分
及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリンである)
で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において皮下脂肪を
増加するために使用するための組成物。
10、次の一般式:
(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個の炭素
原子を含有する了り−ル成分、1〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ成分
及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル−し−バリンである)
で表わされるGtlL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において毛包(h
air follicle)の密度を増加せしめるために使用するための組成物
。
11、次の一般式:
(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分、6〜12個の炭素
原子を含有する了り−ル成分、1〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ成分
及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れたものであるか、あるいはRはL−プロリル−し−バリル−L−フェニルアラ
ニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル−L−バリンである)
で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において毛包の密度
を増加せしめるために使用するための化粧用組成物。
国際調査報告
国際調査報告 。58801555
Claims (11)
- 1.次の一般式: 〔グリシル−L−ヒスチジル−L−リジン−▲数式、化学式、表等があります▼ −R〕:銅(II)(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分 、6〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有 するアルコキシ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分か ら成る群から選択されたものであるか、あるいはRはL−プロリル−L−バリル −L−フェニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル− L−バリンである) で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において毛の成長を 刺激するために、使用するための組成物。
- 2.前記アルキル成分が非分枝鎖である請求項1に記載の組成物。
- 3.前記非分子鎖がn−オクチル成分である請求項2に記載の組成物。
- 4.前記アルキル成分がn−ステアリル成分である請求項1に記載の組成物。
- 5.前記アルキル成分がn−パルミチル成分である請求項1に記載の組成物。
- 6.前記アリール成分がベンジル成分である請求項1に記載の組成物。
- 7.前記誘導体が皮内に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 8.次の一般式: 〔グリシル−L−ヒスチジル−L−リジン−▲数式、化学式、表等があります▼ −R〕:銅(II)(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分 、6〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有 するアルコキシ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分か ら成る群から選択されたものであるか、あるいはRはL−プロリル−L−バリル −L−フェニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル− L−バリンである) で表わされるGHL−Cuの誘導体、並びに温血動物ヘの皮内注射又は局所適用 のために適合するビヒクルを含んで成る、毛の成長を刺激するために温血動物に 投与するために適当な医薬組成物。
- 9.次の一般式: 〔グリシル−L−ヒスチジル−L−リジン−▲数式、化学式、表等があります▼ −R〕:銅(II)(式中、Rは1〜19個の炭素原子を含有するアルキル成分 、6〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有 するアルコキシ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分か ら成る群から選択されたものであるか、あるいはRはL−プロリル−L−バリル −L−フェニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル− L−バリンである) で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において皮下脂肪を 増加するために使用するための組成物。
- 10.次の一般式: 〔グリシル−L−ヒスチジル−L−リジン−▲数式、化学式、表等があります▼ −R〕:銅(II)(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分 、6〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有 するアルコキシ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分か ら成る群から選択されたものであるか、あるいはRはL−プロリル−L−バリル −L−フェニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フェニルアラニル− L−バリンである) で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において毛包(ha ir follicle)の密度を増加せしめるために使用するための組成物。
- 11.次の一般式: 〔グリシル−L−ヒスチジル−L−リジン−▲数式、化学式、表等があります▼ −R〕:銅(II)(式中、Rは1〜18個の炭素原子を含有するアルキル成分 、6〜12個の炭素原子を含有するアリール成分、1〜12個の炭素原子を含有 するアルコキシ成分及び6〜12個の炭素原子を含有するアリールオキシ成分か ら成る群から選択されたものであるか、あるいはRはL−プロリル−L−バリル −L−フェニルアラニル−L−バリン又はL−バリル−L−フエニルアラニル− L−バリンである) で表わされるGHL−Cuの誘導体を含んで成る、温血動物において毛包の密度 を増加せしめるために使用するための化粧用組成物。
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