JPH07506564A

JPH07506564A - 医薬的ペンタペプチド組成物およびその使用法

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Publication number: JPH07506564A
Application number: JP5511978A
Authority: JP
Inventors: イワノフ、バディム・ティホノビッチ; ミハリョーワ、イネッサ・イワノフナ; バスコフスキー、ボリス・ビクトロビッチ; ミハルツォフ、アレクサンダー・ニコラエビッチ; ハビンソン、ウラディーミル・ハツケルビッチ; モロゾフ、ヴィャクスラフ・グリゴリービッチ
Original assignee: サイトラン・リミテッド
Priority date: 1992-01-02
Filing date: 1992-12-31
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2017-11-20
Also published as: ES2131105T3; WO1993012810A1; DE69228945D1; DE69228945T2; JP3348851B2; GR3030600T3; DK0621789T3; EP0621789A1; ATE178800T1; CA2127275A1; EP0621789A4; EP0621789B1; AU3429393A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】医薬的ペンタペプチド組成物およびその使用法本発明は、ペンタペプチド医薬組成物およびその使用、特に、免疫低下状態の処置および後天性免疫不全症候群に関連する免疫低下状態での日和見感染の処置のための使用に関する。

発明の背景本発明は、部分的には、ある種のペンタペプチド組成物が免疫低下状態における日和見感染の予防や治療および免疫不全状態、特にエイズの治療上効果的な処置に対して広範囲に効能を発揮するという発見に基づ（ものである。このような比較的小さい化合物が、このような広範囲にわたる活性を示すことは、非常に予想外のことであると考えられる。更に、本発明のペプチド類を使用しても、なんら顕著な副作用を見い出していない。当該ペンタペプチド類は、その単純な性質により、比較的安価に生産される。

本明細書に使用されている用語、「免疫調整剤（ｉ＋ｎｍｕｎｏ＋ａｏｄｕｌａｔｏｒ）　Ｊおよび「免疫調整（ｉ耐曲ｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）　Ｊは、測定可能な種々の血液パラメーターおよび／または感染もしくは疾患に対する患者の改善された戦斗能力および組織治癒能力によって立証された対象体の免疫系の増強あるいは回復活性を包含するものである。それ故に、免疫調整は、免疫不全状態（例えば、胸腺除去により引き起こされる）および／または免疫低下状態（例えば、放射線照射により引き起こされる）ｊ：帰する免疫系の改善を含んでいる。更に、本発明は、種々の血液パラメーターおよび他の免疫状態の指数が、もし異常に上昇している場合は、それらを低下させることにより免疫系の調節を提供するものである。本発明は、免疫不全、免疫低下または上昇した免疫状態自身の治療的処置方法を包含し、このようにして免疫系を増強することにより、感染、疾病、あるいは傷の間接的な治療、並びに感染や疾病に対する予防法を提供する。

従って、本発明の目的は、広範囲の免疫調整活性、並びに、感染、代謝過程の増強などへの使用およびその他多くの用途に対する活性を有するノペプチドサイモンエ：／　（Ｔｈｙｍｏｇｅｎ）の医薬組成物を提供することである。

これらおよび他の目的は、以下の説明および請求の範囲から明らかであろう。

好ましい実施態様の説明本発明は、式！のペンタペプチドを含んで成る医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）を提供するものであり、その式は、最初の指名アミノ酸がアミノ末端であり、最後の指名アミノ酸がカルボキシ末端である常法を使用している。

Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ　（Ｉ）式中：ＧｌｘはＧｌｕ、　Ｇｌｎであり、かつ全てのアミノ酸はＬ−配置のものである。

本発明の組成物は、活性成分が血流に吸収されるのに都合の良いどのような剤型にも処方される。筋肉内、静脈内および鼻腔内形の施用が好ましい。この活性成分の筋肉内投与の好ましい用量は、成人に対し１回約５０μｇから１００μｇ（治療に対し総量で３００μｇから１０００μｇ）：１才までの幼児には１回約１０μｇ１１才から３才までの幼児には１回約１０μｇから２０μｇまで：４才から６オまでの幼児には１回約２０μｇから３０μｇ１７オがら１４才までの子供には１回約５０μｇである。前述の全ての投薬量は免疫不全の程度により、３日ないし１０日の処置に有益である。この処置は、必要に応じ通常１ケ月から６ケ月の間繰り返される。

免疫不全又は免疫低下患者の日和見感染に対する予防的使用には、３日から５日にわたる処置で筋肉内及び／又は鼻腔的毎日１回の投与量は成人では約５０μｇから１００μｇ、子供の処置では１回約１０μｇから５０μｇとなる。

外部感染の治療には、ペプチドが毎日１回の投与量的１０μｇ（４日から１０日にわたる）、又は感染部への塗薬としては約４日がら５日にわたり１日２回約５ μｇを適用され得る。

ペプチドは重量比で約、００１から、０１％の治療上有効な免疫強化量で活性成分を含む注射液として筋肉内使用に供される。錠剤、カプセル又は坐薬の形に調製される場合、活性成分が錠剤、坐薬、又はカプセル１ｍにつき約０．１鵬ｇの量であることが好ましい。この様な形で存在する場合、カプセル、生薬、又は錠剤は、充填材、澱粉、グルコースなと、他の常用賦形剤及び媒体を含むこともある。

ペプチドは、メリフィールド固相ペプチド合成技術を含む常用のペプチド合成により得られる。典型的には、アミノ及び側鎖保護されたＧｌｘの活性エステル誘導体を、Ｃ−末端として固相に結合させた側基保護されたＬ−Ｌｙｓと反応させる。

アルファーアミノ保護基の除去後に、次ぎのアミノ酸を付加するなどである。ペプチドの切断、保護基の除去、精製、凍結乾燥、ゲル精製等の結果所望の生成物を生じる。

精製されたペプチド、Ｔｈｒ−Ａｈａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓは、そのＴＦＡ塩として白色粉末（凍結乾燥した場合、別の方法では結晶状である：凍結乾燥形では０℃以下で吸湿性かつ安定である）であり、水、エタノールに可溶性で、Ｒｆ＝０゜４４（ＴＦＡ塩として、ＴＬＣで、ＢｕＯＨギ酸：水、７：３：２）；逆相ＨＰＬＣでは１１１７分、ＴＦＡ固体の００４％を用いて、水ニアセトニトリル、４０：６０で収率９８％である。

本発明による医薬製剤の活性ペプチド成分は遊離のペプチドとして、又は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム又は亜鉛塩の様な、水溶性の医薬上許容される塩の形で使用されることもある。ジペプチドは、抗生物質、インターフェロン、麻酔剤などの、組成物に独立して活性を添えるものである他の活性成分と共に投与され得ることが理解されるであろう。

本発明による最も好ましい製剤形態（ｆｏｒａｕｌａｔｉｏｎ）は重量比で約、００１から。

０１％を含有する筋肉内注射用溶液である（、０００１〜００１　ｍｇ／体重１　ｋｇ。

又は溶媒］、ｍｌあたり１０〜１００μｇの活性成分）。この注射形態のだめの医薬上許容される媒体は、０．９％水性塩化ナトリウム、蒸留水、ノポカイン溶液、リンガ−溶液、グルコース溶液など、医薬上許容される溶媒であればいかなるものでも良い。本発明によるペプチド含有組成物は非経口投与に適した融和性薬剤（ｃｏＩＩｐａｔｉｂｌｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）とし、て投与されることがある（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）。この製剤は殺菌など常法の製剤操作を受け、且つ防腐剤、安定剤、湿潤剤などの補助薬を含有することが出来る。

本発明による医薬製剤は、免疫低下及び免疫不全状態における日和見感染の予防と治療に対する、これらの状態の処置において高い効果を発揮する。

また、ペプチドの医薬上許容されるナトリウムやカリウムのような又はグアニジノのような強い有機塩基の塩も本発明の範囲に含まれる。

本発明による組成物を含有するペプチドは免疫機能の回復及び刺激に対する活性を有している。従って、これらのペプチドは前述した免疫強化有効量で免疫低下患者の日和見感染の処置に有用である。

本発明によるペプチド組成物は、牧畜、毛皮動物や家禽の養殖における発育不全の予防および治療用免疫調整剤として獣医分野でも臨床使用され得る。

本発明による組成物を利用して処置される日和見感染の中には：呼吸疾患、インフルエンザ、エイズ、火傷、負傷、他の開放性炎症、（アレルギー反応に起因する）発疹、日焼け、局部外傷（軟膏併用）、湿疹、乾癖等がある。更に、本発明による組成物は、骨折、病・傷害、歯肉疾患、婦人科感染、リンパ内感染などを癒すことから、免疫低下或いは免疫不全状態での治療を助けるのに利用され得る。

これら組成物は細菌抗生物質に対する感受性を上げるため免疫不全状態を改善高揚し、他の種々の治療に対する患者の応答反応を推進するのにも使用され得る。

本発明による組成物は、造血減少に関連した症状及び病気の治療と予防に有益である。通常、これら組成物は、毒血症を伴い得る炎症感染及び他の病気を含む、原発性の着しくは急性又は慢性疾患に起因した免疫低下及び免疫不全状態の治療と予防に有益である。

本発明の組成物は、様々なタイプの鉄欠乏貧血、ヘム合成異常に関連した貧血、溶血性及び無形性貧血で、原発性もしくは続発性貧血（ｐｒｉｍａｒｙ　ａｎｄ　５ｅｃｏｎｄａｒｙ　ａｎｅｍｉａ）を含む、血液損失、血液組成病又は血液破壊増長に起因したこれら種々のタイプの貧血の処置と予防に特に有用である。

鉄欠乏貧血は月経による慢性のもの、胃腸出血、喀血、血尿、血液透析、吸収不良、感染、先天性の鉄欠乏、食餌鉄欠乏、或いは幼児期、思春期、妊娠時及び授乳時における鉄要求増大を含む。

貧血はまた、球状赤血球症、口唇状赤面球症や楕円赤血球症などの赤血球膜の異常を伴うような遺伝溶血性貧血を含み；赤血球酵素欠乏（グルコース−６−ホスフヱート脱水素酵素欠損、ピルビン酸キナーゼ欠損等）を伴う貧血、そしてヘモグロビン鎖の異常構造と異常合成（サラセミア、篩状赤血球病等）を伴う貧血も含む。又これらの溶血性貧血は、赤血球または赤血球骨髄細胞に対し抗体作用の症状を伴う場合、処置が可能であり、体細胞突然変異による赤血球膜変化に関連した貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症、機械的赤血球破壊（人工弁）に関連した貧血、化学的赤血球破壊（溶血性毒、鉛など）に関連した貧血、ビタミンＥ欠乏に関連した貧血、熱赤血球破壊および寄生物（マラリアを含む）に関連した貧血、感染および牌機能冗進症に関連した貧血も処置可能である。貧血には、ビタミンＢ１２欠乏（アンソン病／有毒貧血症）、胃癌、腸の病気（腸腫瘍、スプルー、末端回腸炎）、胃腸手術（胃腸吻合手術、ブラインド・ループ症候群、回腸切除等）に関連しているもののような、巨赤芽球貧血症を含む。骨髄におけるビタミンＢ１２消費増加及びその影響に左右された貧血症もあり、腸寄生虫（裂頭条虫症）、肝臓病（肝炎、硬変等）および血芽球症などの原因を含んでいる。

その池に、貧血は、腸の病気（腸の手術、腸の消化不良）に関連した葉酸欠乏、長期薬剤投与（抗度彎剤等）、食餌不充分、葉酸要求増大（幼児期、思春、青年期、妊娠時、授乳時）、溶血性貧血、乾癖、葉酸塩過度損失（血液透析、腹膜透析）、および葉酸合成欠陥（肝臓病、アルコール中毒、抗葉酸薬剤）によって引き起こされることがある。

本発明は重度の複合免疫欠損、ディーアイ・ジョージ症候群、ライスコツト−アルドリッチ症候群および慢性粘膜皮膚カンジダ症のような、Ｔ−細胞免疫欠損の処置にも有用である。

本発明によるペプチド類は、放射線、化学薬剤（ベンジン、トリニトロトルエン、殺虫剤など）、骨髄細胞に対する抗体、遺伝性因子（ファンコー二貧血）又はウィルス性肝炎の様な感染に関連している骨髄機能不全（無形性貧血を含む）を明示する病気の処置と予防に有用である。

通常、本発明によるペプチド類は、先天的な症状を含む、リンパ球減少症、白血球減少症及び血球減少症の全てのタイプ、或いは放射線又は他の細胞毒性因子や薬剤に起因するものの処置と予防に有用である。他に処置され得る症状、出血性体質、血友病、血小板減少紫斑病、出血性脈管炎、ＤＣ，遺伝的出血性毛細管拡張症を含む。

本発明によるペプチド類の使用により、傷の経過および細胞の中毒性および伝染性損傷を含む、組織の回復および完全性伴う状態および疾患において、器官及び組織再生も刺激され得る。免疫組織及び他の防衛組織も、毒血症（又は組織代謝妨害）を伴う慢性病と戦い、又は新規の或いは極端な環境状態に適合させるべく援助するために、回復期に本発明によるペプチド類により刺激される。抗生物質及び抗腫瘍性のものを含む、薬剤使用に関連する、又は放射線や外科的干渉の様な治療の使用に関連する免疫欠損も本発明によるペプチド類の使用により軽減され得る。

腫瘍疾患と寄生虫疾患（蛎虫病など）も、結核、梅毒および通風のような特定の感染同様に処置され得る。急性及び慢性中毒も処置され得る。

細胞増殖抑制因子（放射線照射、細胞毒性薬剤、細胞毒性副作用を持つ薬剤［クロラムフェニコール、クロルプロマジン等のような］）から生じる無顆粒細胞症も処置され得る。免疫性無顆粒細胞症も処置及び予防され、全身疾患（Ｓ　Ｌ　Ｅ、肝炎等）にかかっているもの、又は薬剤（サルファミド類、バルビッール酸塩類、アミノビリン等）の様な化学物質の影響を受けている抗白血球抗体の形成に起因するものを含む。

伝染性疾患（腸チフス、ツラレミア、プルセラ病）、ウィルス疾患（肝炎、インフルエンザ、流行性耳下腺炎、伝染性単核、球症）、原生動物門（マラリア）、化学及び物理作用剤（放射線、薬剤）、特異質薬剤反応、牌機能冗進症（肝臓病、蓄積症）、膠原血管病（ＳＬＥ）、過度の葉酸又はＢ１２欠損、体外循環及び肺微小循環異常に関連している好中球減少症を含む、好中球減少を伴う状態および疾患も処置され得る。

造血（巨赤芽球貧血及びを髄形成異常症候群）、血液希釈、牌機能冗進症及び免疫破壊に起因する汎血球減少症も処置され得る。

ウィルス感染（ＨＩＶ、麻疹、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス）、膵臓摘出、火傷、凍傷、傷治癒過程、免疫抑制薬剤（抗生物質類、コルチコステロイド類、代謝拮抗物質、等）、放射線、早期出産、糖尿病、タンパク質損失状態、ネフローゼ症候群、腸症、及び加齢のような続発性免疫不全も処置され得る。

選択的１ｇＡ欠損、選択的１ｇＭ欠損、選択的１ｇＧ亜網欠損、Ｘ−染色体性低ガンマグロブリン血症及び可変性低ガンマグロブリン血症のような原発性Ｂ−細胞免疫不全を処置し得る。

最後に、本発明によるペプチド類は外科、婦人科及びＥＮＴ化膿性疾患の治療に使用され得ることを記す。

実施例１健康なモルモットの免疫系の効果下記の試験には、４０匹の雄モルモットを使用した。殆どの動物を、５日間、マイクログラム／ｋｇのペンタペプチド（線状単量体　Ｇ１ｘ＝Ｇｌｕ）の１日１回投与（筋肉内）で処置した。対照動物は１日１回通常の生理食塩水Ｑ、５ｍｌ筋肉内投筋肉処置した。

試験パラメーター・　臨床血液検査、リゾソーム・カチオン試験による不特定抵抗、　“活性ゴーリンパ球及び合計Ｔ−リンパ球（Ｅ−ＲＦＣ）、Ｂ−リンＩ（球（ＥＡＣ−ＲＦＣ）を血液、胸腺、リンパ結節、膵臓及び赤色骨髄において測定した。

血液リンパ機能活性はＣｏｎＡと共に白血球移動抑制（ＬＭＩ’）によって評価された。

胸腺、膵臓、リンパ結節、骨髄及び、副腎の組織学的な検査を行った。これら指標の全てが処置着手後１０日口重２０日０に測定された。

主たる所見・ペプチドは胸腺と骨髄にあるリンパ細胞の繁殖及び分化を刺激する；第１０８目で、顕著なＴ−リンパ球刺激が観測され、第２０日目で、Ｔ−およびＢ−リンパ球刺激が観測される。投与開始後筒１０８目で、ペプチドはリンパ結節、膵臓、又特に骨髄における有糸分裂活動のレベル上昇を引き起こす。

実施例２免疫系の効果下記の試験には、２２匹の雄モルモットを使用した。

モルモットには合計ＩＧｙの放射線を照射した。目標皮膚距離−７０ｃｍ；照射時間−２°４８”　装ｆｌ：　１８０ｋｖ；　１５ｍＡ；　フィルター〇、５Ｃｕ処ｆｉｔ：　１ｋｇにつき活性成分１ミクログラム、５日間、１日１回筋肉内投与。

対声処置　通常の生理食塩水０．５ｍｌ、５日間、１日１回筋肉内投与。

照射後、第７日、第１４日、第２１日、第３６日および第４４日で末梢血液における白血球及びリンパ球レベルを定期的に測定した。

主たる所見：ペプチドが血液のリンパ細胞の繁殖を刺激し、結果的に白血球及びリンパ球レベルの回復を生じた。対照では、全観測期間中、免疫細胞の回復は見られなかった。

２度目の試験では４０匹の雄モルモットを使用し、同様の試験法に従った。

２種の対照が用意されたー放射線照射と放射線非照射。パラメーターは照射後８０目と２１日０に評価された。試験パラメーター二　臨床血液検査、リソソームカチオン試験による不特定抵抗；　“活性”Ｔ−リンパ球及び合計Ｔ−リンパ球（Ｅ−ＲＦＣ）、Ｂ−リンパ球（ＥＡＣ−ＲＦＣ）を血液、胸腺、リンパ結節、膵臓及び赤色骨髄において測定した。血液リンパ機能活動はＣｏｎＡと共に白血球移動抑制（ＬＭＩ）によって評価された。胸腺、膵臓、リンパ結節、骨髄及び、副腎の組織学的な検査を行った。

主たる所見・放射線照射した動物でのペプチド使用は、観察初期においてＴ−リンパ球成熟及びそれらの末梢免疫器官への移動を加速する。この調査の後の段階で、免疫系の中枢及び末梢の両器官において繁殖及び分化増進の効果が顕著となった。投与することにより末梢血液リンパ球や好中球機能活性が回復した。

実施例３胸腺除去モルモットでの効果方法：　胸腺切除（胸腺除去）・雑種の雄モルモット３０匹処ｒｌｌ：　１ｋｇにつき活性成分１マイクログラム、１０日間、１日１回、筋肉的投与。

対照処置０通常の生理食塩水０．５ｍＬ１０日間、１日１回、筋肉的投与。（２種の対照が用意された一胸腺を除去されたものと類似手術を施されたもの）パラメーターは処置後１５日０に測定された。

試験バラメーター二　臨床血液検査、“活性”Ｔ−リンパ球及び合計Ｔ−リンパ球（Ｅ−ＲＦＣ）、Ｂ−リンパ球（ＥＡＣ−ＲＦＣ）を血液、胸腺、リンパ結節、膵臓及び赤色骨髄において測定した。

主たる所見　胸腺除去動物へのペプチド使用は、リンパ球分化を刺激しないが、反対に、ある程度までそれを抑制している。

実施例４Ｔ−およびＢ−リンパ球での表面受容体発現における効果モデル・　Ａ、この作業は蛋白分解消化後または重度の続発性免疫不全後のリンパ細胞における表面受容体の回復について研究するためにデザインされた。モルモットより採取した胸腺細胞をトリプシンで処理し、次いで兎赤血球（Ｅ−ＲＦＣ）でそれらのロゼツト形成能力を評価した。細胞を、濃度１．１０および、１００マイクログラム／ｍｌのペプチドでインキュベーションした。２種の対照が用意された一手をつけていない胸腺（トリプシンで処理されていない）及びペプチドと共にインキュベーションせずにトリプシンで処理した胸腺。

主たる所見　ペプチドは１０マイクログラム／社の投与濃度で最も有効であったーその生物学的活性は７８９％になった（ロゼツト形成能力回復パーセント）。

Ｂ、Ｂ−リンパ細胞は、高度に著しい続発性免疫不全を示す連鎖状球菌及びブドウ状球菌皮膚病の患者より採取した。１ｇ−受容体をもつ細胞の数をペプチドとのインキュベーション前と後で測定した（人間のＩｇに対するＦＩＴＣ−１識血清法による）。

主たる所見・１マイクログラム／ａ＋１の濃度でのペプチドは異なったタイプのＩｇ−受容体を持つ細胞の顕著な増加をもたらす。

実施例５赤血球生成促進効果この試験は出血後貧血（眼窩後方側からの採血に起因する急性血液損失）、および塩酸フェニルヒドラジン（１２０ｍｇ活性成分／ｋｇ　３０　Ｂａ１ｂ／ｃ− マウス及び３０ＣＢＡ−マウス）より誘発された溶血性貧血症を研究するためにデザインされた。

介入モデル貧血（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ　ａｎｅｍｉａ）に３時間後および１日後、ｋｇ当たり１００、および１５０マイクログラムの用量で５日間、ペプチドを腹膜内に注射した。

試験パラメーター：　ＲＢＣ，白血球、網状赤血球、Ｈｂ、　Ｈｃｔ。

王たる所見＝１．出血後貧血における試験パラメーターの最も著しい変化が侵襲後筒４臼−第５日に観察された：　赤血球が対照では６．２分／ｍｌであるのに比べて４．２分／ω１まで低下し、網状赤血球は３倍に上昇し、白血球も又増加した。

ｈｇ投与後、第６日目に、ＲＢＣ数が７．１分／ｍｌ迄上昇し：　Ｈｂレベル及び血漿（ｐｌａｓｌＩａ）／形成成分定量比の回復はより速（なった。ペプチドは１５０マイクログラム／ｋｇの用量で最も有効であった。

２　フェニルヒドラジン誘発溶血性貧血において、第７８目に最も著しい貧血（ｈｅｍｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）が発生した。ＲＢＣは３．８分／１１１まで低下し、Ｈｂは１５％まで減少し、網状法は１５％増加した。投与後筒３日に、赤血球が７．２分／ｉ＋１まで増加しし、後までこのレベルを保った。従ってペプチドは異なった発生起源の貧血症に赤血球生成促進効果を有している。

実施例６コロニー形成活性への影響この試験はマクロファー／前駆体の研究のためにデザインされたものである。

使用される培養細胞はモルモットの骨髄核細胞（ｍｙｅｌｏｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ）であった。１０１０００１、領ｏｏｏｏｉ及び領００００００１フイクＣＩグ５ム／ｍ１．（７）投与濃度でペプチドを細胞培養物に加えた。

ペプチドは、濃度０．００００００１マイクログラム／ｍｌがら始まって、マクロファージ前駆体のコロニー形成活性を刺激する。

実施例７血液刺激効果この試験はｋｇあたり１７５ｍｇの用量の５−フルオロラウシルの腹膜内注射により誘発された貧血（ｈｅ＋５ｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の研究のためデザインされた（１７２匹の雄ＣＢＡ−マウス）。処置：５日間、０．００００１．０．００１．０．０１．０１１ｍｇ／ｋｇの投与量で、５−ＦＵ腹腹膜性注射後４日目からペプチドを腹膜内投与しｔこ。

対照処置１通常の生理食塩水を腹膜内に５日間。

試験パラメーター二　末梢血球数算定及び骨髄分化数算定王たる所見・ペプチド使用は造血の活発な回復を促進する。これは結果的に白血球及び全ＣＢＣパラメーターの正常化をもたらした。骨髄においては、ペプチドは造血の全系統の細胞質常態回復をもたらす。ペプチドはＯ，ＯＯ１ｍｇ／ｋｇから活性であった。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１００　ＡＢＹＣＣ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、５Ｅ（７２）発明者　バスコツスキー、ポリス・ビクトロピッチロシア１１３１６２、モスクワ、ウリツァ・シュホワ、ハウス・ナンバー１３、アパートメント・ナンバー８２ＦＩＡ６１Ｋ　３７１０２　ＡＢＡＢＹ（７２）発明者　ミハルツォフ、アレクサンダー・ニコラエピッチロシア１９００３１、レニングラード、プロスハト・ミラ、ハウス・ナンバー１３１５２、アパートメント４９（７２）発明者　ハビンソン、ウラディーミル・ハッケルビツチロシア１９７１９８、サンクト・ペテルスブルグ、ベゴバヤ、ハウス７、ブロック１、アパートメント２５１（７２）発明者　モロシフ、ヴイヤクスラフ・グリゴリーピッチロシア１９７１９８、サンクト・ペテルスブルグ、ズーロジケスキー・ペレウロク、ハウス・ナンバー１／３、アパートメント・ナンバー８３

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｕまたはＧｌｎである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを免疫強化有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、免疫抑制または免疫不全対象体における日和見感染の予防および治療方法。
２．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｕまたはＧｌｎである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを、免疫不全、免疫抑制または機能亢進免疫状態を軽減するに充分な有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、該対象体における免疫不全、免疫抑制または機能亢進免疫状態の治療方法。
３．該状態が後天性造血減少を含んで成る、請求の範囲第２項記載の方法。
４．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｕまたはＧｌｎである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを、貧血症状を軽減するに充分な有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、貧血の処置方法。
５．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｕまたはＧｌｎである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを、貧血症状を予防するに充分な有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、貧血の予防方法。
６．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｕまたはＧｌｎである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを、Ｔ−細胞免疫不全症状を軽減するに充分な有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、該対象体におけるＴ−細胞免疫不全の処置方法。
７．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｕまたはＧｌｎである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを、骨髄修復を加速するに充分な有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、骨髄修復方法。
８．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｎまたはＧｌｕである化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群から選択されるペンタペプチドを、リンパ球減少症の症状を軽減するに充分な有効量、対象体に投与する処置を含んで成る、リンパ球減少症の症状の処置方法。
９．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｎまたはＧｌｕであるペンタペプチド、および／またはその医薬的に許容され得る塩を、機能亢進免疫状態を低渡する治療上有効量で、医薬的に許容され得る賦形剤中に含んで成る、医薬製剤。
１０．式Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｇｌｘ−Ｌ−Ｌｙｓで示され、式中ＧｌｘはＧｌｎまたはＧｌｕであるペンタペプチド、および／またはその医薬的に許容され得る塩を、対象体における免疫学的指標を正常に回復する治療上有効量で、医薬的に許容され得る賦形剤中に含んで成る、免疫学的指標を正常に回復するための医薬製剤。
１１．錠剤類、坐薬類、カプセル類、アイ・フィルム類、吸入薬、粘膜用スプレー、ねり歯磨き、軟膏類および／または水溶性クリームの形態である、特許請求の範囲第１０項記載の医薬製剤。