ES2217255T3 - Composiciones polipeptidicas farmaceuticas que contienen lisina y uso de las mismas. - Google Patents
Composiciones polipeptidicas farmaceuticas que contienen lisina y uso de las mismas.Info
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Abstract
SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS PARA LA TERAPIA DE ESTADOS DE INMUNODEFICIENTES, INMUNODEPRESIVOS O INMUNOHIPERACTIVOS Y PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE INFECCIONES OPORTUNISTAS EN TALES ESTADOS ADMINISTRANDO A UN SUJETO UNA COMPOSICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE QUE COMPRENDE COMO INGREDIENTE ACTIVO PEPTIDOS QUE TIENEN LAS FORMULA: R''-L-GLX-L-GLX-LLYS-R" Y/O A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES; DONDE GLX ES GLN O GLU.
Description
Composiciones polipeptídicas farmacéuticas que
contienen lisina y uso de las mismas.
La presente invención se refiere a las
composiciones farmacéuticas de péptidos y los usos de los mismos,
en particular, los péptidos que incluyen la secuencia de
aminoácidos, - L - Glx - L - Glx - L - Lys -. Estas composiciones de
péptidos son útiles en el tratamiento de estados inmunodepresivos y
de infecciones oportunistas en estados inmunodepresivos asociados
al síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
La presente invención se basa en parte en el
descubrimiento de ciertas composiciones peptídicas, en particular
pentapéptidos, que muestran un amplio intervalo de eficacia para la
prevención y tratamiento de infecciones oportunistas en estados
inmunodepresivos, y para el tratamiento terapéuticamente efectivo
de los estados de inmunodeficiencia, particularmente SIDA. Se cree
que mostrar un rango amplio de actividad tal es altamente
inesperado para tales compuestos relativamente pequeños. Además,
los autores no han encontrado efectos significativos secundarios
del uso de los péptidos según la presente invención. Debido a su
simple naturaleza, los péptidos de la presente invención son
relativamente baratos de fabricar.
El documento EP0164654 describe la fabricación de
medicamentos que contienen péptidos para el tratamiento de
inmunodeficiencias virales o fúngicas, infecciones crónicas,
enfermedades autoinmunes y para la terapia de las enfermedades
producidas por células que contienen cambios de membranas
inmunológicos relevantes.
El documento GB1363801 describe la fabricación de
péptidos sustancialmente puros que se pueden administrar mediante
inyección o mediante absorción a través de las membranas mucosas,
útiles para inducir la liberación de hormonas especialmente de la
hormona de crecimiento.
El documento US4.395.404 describe varios factores
peptídicos presentes en el glándula de timo que están implicados en
jugar papeles importantes en el desarrollo y mantenimiento de la
competencia inmunológica en el hombre y en los animales.
Chemical Abstracts, vol 111, nº 7, resumen nº
55230r describe un péptido (Thr - Pro - Glu - Glu - Lys) para la
estimulación de la conformación de los fragmentos de
hemoglobina.
Chemical Abstracts, vol 82, nº 11, resumen nº
73454c describe la síntesis de una hormona que libera la hormona de
crecimiento porcina y el decapéptido N-terminal de
la cadena \beta de la hemoglobina humana.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los
términos "inmunomodulador" e "inmunomodulando" comprende
la actividad de potenciar o restablecer el sistema inmune del
sujeto, como se evidencia por los parámetros sanguíneos medibles y/o
la capacidad mejorada del paciente para combatir la infección o
enfermedad, y la capacidad de cicatrizar tejido. Por lo tanto, la
inmunomodulación comprende la mejora del sistema inmune debido a un
estado inmunodeficiente (por ejemplo, producido por la eliminación
del timo), y/o un estado inmunodepresivo (por ejemplo, producido
por la exposición a radiación). Además, la presente invención es
útil para la modulación del sistema inmune reduciendo los parámetros
sanguíneos y otros indicios del estado inmune si estos indicios
están anormalmente elevados. La presente invención es útil en un
procedimiento terapéutico de tratamiento del estado
inmunodeficiente, inmunodepresivo o inmune elevado per se,
por lo tanto proporcionando profilaxis contra infección y
enfermedad, así como en un tratamiento de infección, enfermedad o
herida indirectamente potenciando el sistema
inmune.
inmune.
Por lo tanto es un objeto de la presente
invención proporcionar las composiciones farmacéuticas de péptidos
que tienen una amplia actividad inmunomoduladora, así como
actividad para otros usos tales como tratamiento de infecciones,
potenciación de procesos metabólicos, y otros muchos usos.
Éste y otros objetos serán evidentes de la
siguiente descripción y reivindicaciones anexas.
En un primer aspecto, la invención es un
compuesto sustancialmente puro de al menos cinco aminoácidos de la
fórmula R' - Glx - Glx - Lys - R'' o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que:
R' es una primera secuencia de aminoácidos
seleccionada entre Thr - Pro -, Thr - Ala -, Ser - Ala -, Ser - Pro
-, Ser - Ser - y Leu – Thr - Ala -;
Glx es Glu o Gln;
R'' es -H o una segunda secuencia de aminoácidos
seleccionada entre - Ala, - Ala -Ala o - Ala - Val;
en la que todos los aminoácidos están en la
configuración L, con la condición de que R' - Glx - Glx - Lys - R''
no sea Thr - Ala - Glx - Glx - Lys.
En un segundo aspecto, la invención es una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto sustancialmente puro
de la fórmula R' - Glx - Glx - Lys - R'' o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R' es una primera secuencia de aminoácidos
seleccionada entre Thr - Pro -, Thr - Ala -, Ser - Ala -, Ser - Pro
-, Ser - Ser - y Leu – Thr - Ala -;
Glx es Glu o Gln;
R'' es -H o una segunda secuencia de aminoácidos
seleccionada entre - Ala, - Ala -Ala - o - Ala - Val;
en la que todos los aminoácidos están en la
configuración L, con la condición de que R' - Glx - Glx - Lys - R''
no sea Thr - Ala - Glx - Glx - Lys.
En un tercer aspecto, la invención se refiere al
uso de un compuesto sustancialmente puro para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un estado
inmunodeficiente, inmunodepresivo o inmune elevado en el que el
compuesto tiene la fórmula R' - Glx - Glx - Lys - R'' o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R' es una primera secuencia de aminoácidos
seleccionada entre Thr - Pro -, Thr - Ala -, Ser - Ala -, Ser - Pro
-, Ser - Ser - y Leu – Thr - Ala -;
Glx es Glu o Gln;
R'' es -H o una segunda secuencia de aminoácidos
seleccionada entre - Ala, - Ala -Ala - o - Ala - Val;
en la que todos los aminoácidos están en la
configuración L, con la condición de que R' - Glx - Glx - Lys - R''
no sea Thr - Ala - Glx - Glx - Lys.
Los péptidos según la presente invención se
pueden formular en cualquier formulación conveniente que permita que
el ingrediente activo se absorba en la corriente sanguínea. Se
prefieren las formas intramusculares o intranasales de aplicación.
La cantidad de dosificación preferida del ingrediente activo para la
administración intramuscular es aproximadamente 50 a 100 \mug por
dosis para adultos (para una terapia de tratamiento total entre 300
y 1000 \mug); para niños de hasta 1 año de edad aproximadamente
10 \mug por dosis, para niños entre 1 y 3 años de edad
aproximadamente 10 a 20 \mug por dosis; para niños entre 4 y 6
años de edad aproximadamente 20 \mug a 30 \mug por dosis; para
niños entre 7 y 14 años de edad aproximadamente 50 \mug por dosis.
Todas las dosificaciones anteriores son útiles para un tratamiento
de 3 a 10 días, dependiendo del nivel de inmunodeficiencia. El
tratamiento se puede repetir según se desee, usualmente entre 1 y 6
meses.
Para uso profilácticos contra infecciones
oportunistas en pacientes inmunodeficientes o inmunodepresivos, la
dosis diaria individual intramuscular y/ intranasal para adultos
puede estar entre aproximadamente 50 y 100 \mug, y para niños
aproximadamente entre 10 y 50 \mug por dosis para el tratamiento
durante 3 a 5 días.
Para el tratamiento de infecciones externas, los
péptidos se pueden aplicar en dosificaciones individuales diarias
de aproximadamente 10 \mug (durante 4 a 10 días) o como
instalaciones en el sitio de infección a aproximadamente 5 \mug
dos veces al día durante aproximadamente 4 a 5 días.
Los péptidos se pueden utilizar por vía
intramuscular en forma de una solución de inyección con el
ingrediente activo en una cantidad inmunopotenciadora
terapéuticamente eficaz entre aproximadamente 0,001 y 0,01% por
peso. Si se prepara en forma de un comprimido, cápsula o
supositorio, se prefiere que el ingrediente activo esté presente en
una cantidad de aproximadamente 0,1 mg por comprimido, supositorio
o cápsula. En tal forma, la cápsula, supositorio o comprimido puede
contener también otros excipientes y vehículos convencionales tales
como cargas, almidón, glucosa, etc.
Los péptidos se pueden obtener mediante la
síntesis convencional de péptidos, incluyendo la técnica de
síntesis de péptidos en estado sólido de Merrifield. Por ejemplo,
un derivado protegido con cadena secundaria y amino de un éster
activado de GLx se hace reaccionar con L-Lys
protegido con un grupo secundario, unido a la fase sólida es su
extremo C. Después de la eliminación del grupo protector alga -
amino, se añade el siguiente amino ácido, etc. La escisión de los
péptidos, eliminación de los grupos de protección usan
purificación, liofilización, purificación por gel, y similares da
como resultado el producto deseado.
Los ingredientes polipeptídicos activos de las
preparaciones farmacéuticas según la presente invención se pueden
usar como péptidos libres o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable soluble en agua, tal como sal de sodio,
de potasio, de amonio o de cinc. Se entenderá que los péptidos se
pueden administrar con otros ingredientes activos que
independientemente imparten una actividad a la composición, tales
como antibióticos, interferón, anestésicos, y similares.
La formulación más preferida según la presente
invención es una solución para inyección intramuscular que contiene
aproximadamente 0,001 a 0,01% en peso (0,0001 - 0,001 mg/kg de peso
corporal, ó 10 - 100 \mug de ingrediente activo por 1 ml de
disolvente). El vehículo farmacéuticamente aceptable para esta forma
inyectable puede ser cualquier disolvente farmacéuticamente
aceptable tal como cloruro sódico acuoso al 0,9%, agua destilada,
solución de novocaína, solución de Ringer, solución de glucosa, y
similares. Las composiciones que contienen péptidos según la
presente invención se pueden administrar en un compuesto
farmacéutico compatible que es adecuado para administración
parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular).
Las preparaciones se pueden someter a operaciones farmacéuticas
convencionales, tales como esterilización, y pueden contener
adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes
humectantes y similares.
Las preparaciones farmacéuticas según la presente
invención demuestran una alta eficacia en el tratamiento de estados
inmunodepresivos e inmunodeficientes para la prevención y
tratamiento de infecciones oportunistas en aquellos estados.
También se incluyen dentro de la alcance de la
presente invención las sales farmacéuticamente aceptables del
péptido, tales como las bases de sodio o de potasio u orgánicas
fuertes, tal como guanidina.
Las composiciones que contienen péptidos según la
presente invención tienen actividad en el restablecimiento y
estimulación de las funciones inmunes. Así que son útiles en el
tratamiento de infecciones oportunistas de un sujeto
inmunodepresivo en una cantidad inmunopotenciadora eficaz como se ha
descrito anteriormente.
Las composiciones de péptidos según la presente
invención también se pueden usar en la práctica veterinaria como un
agente inmunomodulador para profilaxis y tratamiento de la
hipotrofia en animales de granja, para animales de peletería y
aves.
Entre las infecciones oportunistas que se pueden
tratar utilizando las composiciones según la presente invención
están: enfermedades respiratorias, influenza, SIDA, quemaduras,
heridas, otras heridas abiertas, sarpullidos (debido a reacciones
alérgicas), exposición al sol, trauma local (con una pomada),
eccema, psoriasis, y similares. Además, las composiciones según la
invención se pueden utilizar para ayudar a la curación en los
estados inmunodepresivos e inmunodeficientes, tales como para la
curación de fracturas óseas, lesiones, enfermedades de las encías,
infecciones ginecológicas, infecciones infralinfáticas, y
similares. Las composiciones también se pueden usar para potenciar
el estado inmunodeficiente para incrementar la susceptibilidad a
los antibióticos microbianos y para potenciar la reacción de
repuesta de los pacientes a otros tipos de terapias.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento y prevención de estados y enfermedades
asociadas a la reducción de homopoyesis. En general, las
composiciones son útiles para el tratamiento y prevención de
estados inmunodepresivos e inmunodeficientes, primarios o producidos
por enfermedades agudas o crónicas, incluyendo infecciones
inflamatorias y otras enfermedades que pueden estar acompañadas de
toxemia.
Las composiciones de la presente invención son
particularmente útiles para el tratamiento y prevención de anemias
de todos los tipos tales como los producidos por pérdida de sangre,
afección en la formación de sangre o potenciación de la
destrucción de sangre, incluyendo todos los tipos de anemia
deficiente en hierro, anemia asociada a trastornos de síntesis de
hemo, anemia hemolítica y aplástica, y anemia primaria y
secundaria. La anemia deficiente en hierro incluye hemorragia
crónica por menstruación, hemorragia gastrointestinal, hemoptisis,
hematuria, hemodiálisis, malabsorción, infecciones, deficiencia
congénita de hierro, deficiencia de hierro dietética y
requerimientos de incrementos de hierro durante la infancia,
adolescencia, embarazo y lactación. La anemia también incluye la
anemia hemolítica tal como la asociada a las anormalidades de la
membrana de los glóbulos rojos tales como esferocitosis,
estomatocitosis y eliptocitosis; anemia asociada a deficiencias
enzimáticas de eritrocitos (deficiencia de la glucosa – 6
foafatodeshidrogenasa, deficiencia de la piruvatoquinasa, etc.,) y
también la anemia asociada a la estructura anormal y síntesis de
las cadenas de hemoglobina (tal como talasemia, enfermedades de
células falciformes, etc.,). Estas anemias hemolíticas también se
pueden tratar cuando están asociadas al síntoma de ataque de
anticuerpos contra las células de la médula ósea eritrocitos o
eritroides, la anemia asociada a los cambios de las membranas de
los glóbulos rojos debidos a mutaciones somáticas, hemoglobinuria
paroxismalnocturna, la anemia asociada a lesión mecánica de los
glóbulos rojos (válvulas artificiales), la anemia asociada a lesión
química de glóbulos rojos (venenos hemolíticos, plomo, etc.,) la
anemia asociada a deficiencia de vitamina E, la anemia asociada a
lesión térmica de glóbulos rojos, y con parásitos (incluyendo
malaria), infecciones e hiperesplenismo. La anemia también incluye
anemia megaloblástica tal como las asociadas a la deficiencia de
vitamina B12, anemia adisoniana/perniciosa, cáncer de estómago,
enfermedades intestinales (tumores intestinales, enfermedad celiaca,
ileitis terminal), operaciones gastrointestinales
(gastroenterostomía, síndrome de bucle ciego, resección del íleo,
etc.,). La anemia condicionada por el incremento del gasto de la
vitamina B12 y los efectos de los mismos sobre la médula ósea,
incluyen las causa tales como parásitos intestinales
(difilobotriasis), y enfermedades hepáticas (hepatitis, cirrosis,
etc.,) y hemoblastosis.
Otras anemias se pueden producir por la
deficiencia de ácido fólico asociada a enfermedades intestinales
(cirugía intestinal, malabsorción intestinal), administración de
fármacos a largo plazo, (anticonvulsivos, etc., insuficiencia
dietética, aumento de demanda fólica (infancia, adolescencia,
embarazo, lactación), anemia hemolítica, psoriasis, pérdida excesiva
de folato, (hemodiálisis, diálisis peritoneal y síntesis deficiente
de folato (enfermedad hepática, alcoholismo, fármacos
antifolato).
La invención también es útil para el tratamiento
de inmunodeficiencias de células T tal como la inmunodeficiencia
combinada grave, síndrome de Di George, síndrome de Wiskott -
Aldrich, y candiadiasis crónica mucocutánea.
Los péptidos según la presente invención son
también útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades que
manifiestan insuficiencia funcional de médula ósea (incluyendo
anemia aplástica), tal como la asociada a radiación, agentes
químicos (benceno, trinitrotolueno, insecticidas, etc.,) anticuerpos
contra las células de la médula ósea, factores hereditarios (anemia
de Fanconi) o infecciones tales como hepatitis viral.
En general, los péptidos según la presente
invención son útiles para el tratamiento y prevención de todos los
tipos de linfo-, leuco y citopenias, incluyendo afecciones
congénitas, y las producidas por radiación u otros factores y
agentes citotóxicos. Otras afecciones que se pueden tratar incluyen
diastesis hemorrágica, hemofilia, púrpura trombocitopénica,
vasculitis hemorrágica, DC, telangiectasia hemorrágica
hereditaria.
La regeneración de órganos y tejidos también se
puede estimular mediante el uso de péptidos según la presente
invención en los estados y las afecciones acompañadas del
restablecimiento de tejido e integridad, incluyendo procesos de
heridas y lesión tóxica e infecciosa de células. También, el sistema
inmune y otras defensas se pueden estimular mediante los péptidos
de la presente invención según la presente invención durante la
recuperación para combatir enfermedades crónicas acompañadas de
toxemia (o alteraciones de metabolismo de tejidos) o para ayudar a
la adaptación a una afección ambiental nueva o extrema.
Las inmunodeficiencias asociadas al uso de
fármacos, incluyendo antibióticos y antineoplásticos, o asociadas
al uso de terapias, tales como radiación o intervención quirúrgica
también se pueden aliviar mediante el uso de los péptidos según la
presente invención.
También se pueden tratar las enfermedades
tumorales y parásitas, (tales como helmintismo) así como
infecciones específicas, tales como tuberculosis, sífilis y gota.
También se puede tratar el envenenamiento agudo y crónico.
También se puede tratar la agranulocitosis que se
produce a partir de factores citostáticos (irradiación, fármacos
citotóxicos, fármacos con efectos secundarios citotóxicos [tales
como cloranfenicol, clorpromazina, etc.]). También se puede tratar
y prevenir la agranulocitosis, incluyendo aquellas en enfermedades
sistémicas, (SLE, hepatitis, etc.,) o las producidas por la
formación de anticuerpos antileucocíticos bajo la influencia de
compuestos químicos, tales como fármacos (sulfamidas, barbituratos,
amizopirina, etc.)
También se pueden tratar los estados y
enfermedades acompañadas de neutropenia, incluyendo enfermedades
infecciosas (fiebres tifoideas, tularemia, brucelosis),
enfermedades virales (hepatitis, influenza, paperas, mononucleosis
infecciosa), protozoos (malaria), agentes químicos y físicos
(radiación, fármacos), reacciones idiosincrasicas a fármacos,
hiperesplenismo (enfermedades hepáticas, enfermedades por
almacenamiento), enfermedades colágeno - vasculares (SLE),
deficiencia severa de ácido fólico o B12, y neutropenia asociada a
circulación extracorpórea y trastornos de microcirculación
pulmonar.
También se puede tratar la pancitopenia producida
por hemopoyesis (anemia megaloblástica y síndromes
mielodisplásticos), hemodilución, hiperesplenismo y destrucción
inmune.
Las inmunodeficiencias secundarias tales como las
infecciones virales (VIH, sarampión, citomegalovirus, virus de
Epstein - Barr), esplenectomia, quemaduras, congelaciones, procesos
de curación de heridas, fármacos inmunosupresores (antibióticos,
corticosteroides, antmetabolitos, etc.), radiación, inmadurez,
diabetes, estados de pérdida de proteínas, síndrome nefrótico,
enteropatías, y envejecimiento.
También se pueden tratar las inmunodeficiencias
de células B primarias tales como la deficiencia selectiva de IgA,
deficiencia selectiva de IgM, deficiencia selectiva de la subclase
de IgG, agammaglobulinemia unida a X e hipogammaglobulolinemia
variable.
Finalmente, los péptidos según la presente
invención se pueden usar para tratar enfermedades quirúrgicas,
ginecológicas y purulentas ENT.
Se usan cobayas machos en el siguiente
ensayo.
La mayoría de los animales se tratan diariamente
con una dosis individual (i. m.) del pentapéptido (monómero lineal
Glx = Glu) de microgramo/kg durante cinco días. Los animales de
control se tratan con dosis individuales diarias de 0,5 ml (i. m.)
de solución salina normal.
Parámetros ensayados: examen clínico de sangre,
resistencia no específica mediante ensayo catiónico lisosomal; los
linfocitos T "activos" y los linfocitos T totales (E - RFC),
los linfocitos B (EAC - RFC) se miden en sangre, timo, ganglios
linfáticos, bazo y médula ósea roja. La actividad funcional de
linfocitos en sangre se evalúa mediante la inhibición de migración
de leucocitos (abreviadamente en inglés LMI) con ConA. Se llevan a
cabo exámenes histológicos de timo, bazo, ganglios linfáticos
médula ósea y cápsulas suprarrenales. Todos estos indicios se miden
los días 10 y 20 después del comienzo del tratamiento.
El péptido estimula la proliferación y
diferenciación de linfocitos en timo y médula ósea; se observa la
estimulación predominante de linfocitos T, seguido de la
estimulación de tanto linfocitos T como B. El péptido produce un
incremento de nivel de actividad mitótica en los ganglios
linfáticos, bazo, y especialmente médula ósea.
Se usan cobayas machos en el siguiente ensayo
Los cobayas de indias se exponen a una dosis
total de irradiación de 1 Gy \cdot diana - distancia a la piel -
70 cm; tiempo de exposición - 2' 48'' dispositivo: 180 kV; 15 mA,
filtro 0,5 Cu Tratamiento: i. m. dosis individual de 1 microgramo
de ingrediente activo por kg durante 5 días.
Tratamiento de controles: 0,5 ml de solución
salina normal i. m., dosis individual durante 5 días.
Los niveles de leucocitos y linfocitos se miden
en sangre periférica periódicamente después de irradiación.
El péptido estimula la proliferación de
linfocitos sanguíneos que dan como resultado el restablecimiento de
los niveles de leucocitos y linfocitos.
En un segundo ensayo se usan cobayas machos, y se
sigue el mismo régimen.
Existen dos controles - irradiados y no
irradiados. Los parámetros se evalúan los días 8 y 21 después de la
irradiación. Parámetros ensayados: examen clínico de sangre,
resistencia no específica mediante ensayo catiónico lisosomal; los
linfocitos T "activos" y los linfocitos T totales (E - RFC),
los linfocitos B (EAC - RFC) se midieron en sangre, timo, ganglios
linfáticos, bazo y médula ósea roja. La actividad funcional de
linfocitos en sangre se evalúa mediante la inhibición de migración
de leucocitos (abreviadamente en inglés (LMI) con ConA. Se llevan a
cabo exámenes histológicos de timo, bazo, ganglios linfáticos
médula ósea y cápsulas suprarrenales.
El uso de péptidos en animales irradiados acelera
la maduración de linfocitos T y su migración a los órganos inmunes
periféricos en períodos tempranos de observación. En la última fase
del estudio los efectos son más pronunciados en la potenciación de
la proliferación y diferenciación tanto en los órganos centrales
como en los periféricos del sistema inmune.
La administración restablece la actividad
funcional de linfocitos y neutrófilos de sangre periférica.
Modelo: Timectomía (eliminación de timo) cobayas
machos mestizos
Tratamiento: i. m. 1 microgramo de ingrediente
activo al día en dosis individual por kg durante 10 días.
Tratamiento de controles: 0,5 ml de solución
salina normal i. m. dosis diaria individual durante 10 días
(existen dos controles timectomizados y operados simulados).
Los parámetros se determinan el día 15 después
del comienzo del tratamiento.
Parámetros ensayados: examen clínico de sangre,
los linfocitos T "activos" y los linfocitos T totales (E -
RFC), los linfocitos B (EAC - RFC) se miden en sangre, timo,
ganglios linfáticos, bazo y médula ósea roja.
El uso de los péptidos en los animales
timectomizados no estimula la diferenciación de linfocitos, sino,
al contrario, lo suprime en algún grado.
Modelo: A. este trabajo se diseña para estudiar
el restablecimiento de los receptores superficiales sobre los
linfocitos después de la digestión proteolítica o después de
inmunodeficiencia secundaria severa. Los timocitos obtenidos se los
cobayas de tripsinizan y después se evalúa su capacidad de
formación de roseta con eritrocitos de conejo (abreviadamente en
inglés E- RFC). Las células se incuban con el péptido en
concentraciones 1, 10 y 100 microgramos/ml. Existen dos controles -
timocitos intactos (no tripsinizados) y timocitos tripsinizados no
incubados con el péptido.
El péptido es el más activo en la concentración
de 10 microgramos/ml - su actividad biológica producida de 78,9%
(porcentaje del restablecimiento de formación de roseta).
B. Los linfocitos B se obtienen a partir de
pacientes con enfermedades cutáneas de estreptococos y
estafilococos y muestran inmunodeficiencia secundaria altamente
pronunciada. Se mide el número de células que portan los receptores
de Ig antes y después de la incubación con el péptido (mediante
suero marcado con FITC contra Ig).
El péptido en la concentración de 1
microgramo/ml produce incremento significativo de células que portan
los receptores de Ig de tipos diferentes.
Este ensayo se diseña para estudiar la anemia
posthemorrágica (pérdida aguda de sangre producida por la toma de
sangre del seno retroorbital), y anemia hemolítica inducida por
clorhidrato de fenilhidrazina (120 mg de ingredientes activos/kg de
30 ratones Balb/c-mice y 30 ratones CBA).
El péptido se inyecta por vía intraperitoneal en
dosis de 100 y 150 microgramos por kg, 3 horas y 1 día después de
la intervención que es un modelo de anemia, durante 5 días.
Parámetros de ensayo: RBC, leucocitos,
reticulocitos, Hb, Hct.
- 1.
- En la anemia posthemorrágica se observan las alteraciones más pronunciadas de los parámetros ensayados durante varios días después de la invasión: descenso de eritrocitos comparado con el control, aumento de reticulocitos, los leucocitos también se incrementan. Después de la administración, el día 6, el recuento de RBC aumenta hasta 7,1 millones/ml; el restablecimiento del nivel de Hb y de la relación elementos en plasma/ formados es más rápido. El péptido es eficaz en dosis de 150 microgramos/kg.
- 2.
- En la anemia hemolítica inducida por fenilhidrazina la hemodepresión más pronunciada se produce varios días después del comienzo de la administración. RBC disminuye, Hb decrece, los reticulocitos aumentan. Después de varios días de administración, los eritrocitos aumentan y el nivel permanece. Así que, el péptido tiene efecto eritropoyético en las anemias de génesis diferentes.
Este ensayo se diseña para estudiar los
precursores de macrófagos. Las células cultivadas usadas son
mielocariocitos de cobaya. El péptido se añade al cultivo de
células en concentraciones 1,0, 0,001, 0,00001 y 0,0000001
microgramos/ml.
El péptido estimula la actividad formadora de
colonia de los precursores de macrófagos en la concentración
comenzando a partir de 0,0000001 microgramos/ml.
El ensayo se diseña para estudiar la
hemodepresión inducida por el 5- fluorouracilo inyectado i. p. en
una dosis de 175 mg por kg (172 machos de ratones CBA).
Tratamiento: el péptido se administra i. p. comenzando a partir del
cuarto día después de la inyección del 5-FU en dosis
0,00001, 0,001, 0,01, 0,1, 1,0 mg/kg durante 5 días.
Tratamiento de controles: solución salina normal,
i. p. durante 5 días.
Parámetros ensayados: recuento de sangre
periférica y recuento diferencial de médula ósea.
Los péptidos promueven el restablecimiento activo
de la hemopoyesis. Esto da como resultado la normalización de
leucocitos y todos los parámetros de CBC. En la médula ósea el
péptido produce el restablecimiento de la normalización de la
celularidad de todas las líneas de hemopoyesis. El péptido es activo
comenzando a partir de 0,001 mg/kg.
Claims (36)
1. Un compuesto sustancialmente puro de al menos
cinco aminoácidos de fórmula R' - Glx - Glx - Lys - R'' o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R' es una primera secuencia de aminoácidos
seleccionada entre Thr - Pro -, Thr - Ala -, Ser - Ala -, Ser - Pro
-, Ser - Ser - y Leu - Thr - Ala -;
Glx es Glu o Gln;
R'' es -H o una segunda secuencia de aminoácidos
seleccionada entre - Ala, - Ala -Ala o - Ala - Val;
en la que todos los aminoácidos están en la
configuración L, con la condición de que R' - Glx - Glx - Lys - R''
no sea Thr - Ala – Glx - Glx - Lys.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el compuesto es Thr – Pro - Glx - Glx - Lys o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el compuesto es Thr – Pro - Glu - Glu - Lys o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el compuesto es Thr – Pro - Gln - Gln - Lys o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R'' es -H.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R' es Thr - Pro -.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el compuesto es Leu – Thr - Ala - Glx - Glx - Lys - Ala, Leu - Thr
- Ala – Glx - Glx - Lys - Ala - Ala, Leu - Thr - Ala - Glx – Glx -
Lys - Ala - Val o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
8. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 7 que es una sal farmacéuticamente aceptable
seleccionada entre sodio, potasio, amonio, guanidinio y cinc.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto sustancialmente puro de fórmula R' - Glx - Glx - Lys -
R'' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R' es una primera secuencia de aminoácidos
seleccionada entre Thr - Pro -, Thr - Ala -, Ser - Ala -, Ser - Pro
-, Ser - Ser - y Leu - Thr - Ala -;
Glx es Glu o Gln;
R'' es -H o una segunda secuencia de aminoácidos
seleccionada entre - Ala, - Ala -Ala o - Ala - Val;
en la que todos los aminoácidos están en la
configuración L, con la condición de que R' - Glx - Glx - Lys - R''
no sea Thr - Ala – Glx - Glx - Lys.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9 en la que el compuesto es una sal
farmacéuticamente aceptable seleccionada entre sodio, potasio,
amonio, guanidinio y cinc.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9 en la que el compuesto es Thr - Pro - Glx - Glx -
Lys o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9 en la que el compuesto es Thr - Pro - Glu - Glu -
Lys o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9 en la que el compuesto es Thr - Pro - Gln - Gln -
Lys o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9 en la que el compuesto es Leu - Thr - Ala - Glx -
Glx - Lys - Ala, Leu – Thr - Ala - Glx - Glx - Lys - Ala - Ala, Leu
- Thr – Ala - Glx - Glx - Lys - Ala - Val o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 11 para el tratamiento de una afección
inmunodepresiva o inmunodeficiente.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 11 para el tratamiento de un estado inmune
elevado.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 11 para el tratamiento de una infección oportunista
asociada a un estado inmunodepresivo o inmunodeficiente.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15 en la que la afección inmunodepresiva o
inmunodeficiente es SIDA.
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15 en la que la afección inmunodepresiva o
inmunodeficiente es una linfopenia o neutropenia.
20. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 9 - 19 formulada en forma de una solución de
inyección intramuscular que comprende 0,001% a 0,01% del compuesto
en peso.
21. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 9 - 19 formulada en forma de una solución de
inyección intramuscular en la que el vehículo farmacéuticamente
aceptable es una solución acuosa.
22. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 9 - 19 en la que el vehículo farmacéuticamente
aceptables es adecuado para la administración parenteral.
23. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 9 - 19 en forma de un comprimido, cápsula o
supositorio.
24. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 9 - 19 que comprende una dosis del compuesto
de 10 \mug a 50 \mug. formulada para la administración
intramuscular.
25. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 9 - 19 que comprende una dosis del compuesto
de 50 \mug a 100 \mug. formulada para la administración
intramuscular.
26. Uso de un compuesto sustancialmente puro para
la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento
de un estado inmunodeficiente, inmunodepresivo o inmune elevado en
el que el compuesto tiene la fórmula R' - Glx - Glx - Lys - R'' o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R' es una primera secuencia de aminoácidos
seleccionada entre Thr
- Pro -, Thr - Ala -, Ser - Ala -, Ser - Pro -,
Ser - Ser - y Leu - Thr - Ala -;
Glx es Glu o Gln;
R'' es -H o una segunda secuencia de aminoácidos
seleccionada entre - Ala, - Ala -Ala o - Ala - Val;
en la que todos los aminoácidos están en la
configuración L, con la condición de que R' - Glx - Glx - Lys - R''
no sea Thr - Ala – Glx - Glx - Lys.
27. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre
sodio, potasio, amonio, guanidinio o cinc.
28. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto es Thr - Pro - Glx - Glx - Lys o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto es Thr - Pro - Glu - Glu - Lys o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto es Thr - Pro - Gln - Gln - Lys o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. El uso de la reivindicación 26 en el que el
compuesto es Leu - Thr - Ala - Glx - Glx - Lys - Ala, Leu - Thr -
Ala - Glx - Glx - Lys - Ala - Ala, Leu - Thr - Ala - Glx - Glx -
Lys - Ala - Val o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
32. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
26 a 31 para el tratamiento de un estado inmunodepresivo o
inmunodeficiente.
33. El uso de la reivindicación 32 en el que el
estado inmunodepresivo o inmunodeficiente es SIDA.
34. El uso de la reivindicación 32 en el que el
estado inmunodepresivo o inmunodeficiente es una linfopenia o
neutropenia.
35. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
26 a 31 para el tratamiento de un estado inmune elevado.
36. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
26 a 31 para el tratamiento de una infección oportunista asociada a
un estado inmune inmunodepresivo o inmunodeficiente.
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