JPH10505580A

JPH10505580A - ムラミルペプチド化合物の使用

Info

Publication number: JPH10505580A
Application number: JP8504191A
Authority: JP
Inventors: リーガー，フィリップ
Original assignee: Peptech UK Ltd
Current assignee: Peptech UK Ltd
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-07-10
Publication date: 1998-06-02
Also published as: SK2697A3; CZ4797A3; GB9413935D0; AU2893595A; CN1155245A; ZA955763B; HUT77290A; HU9700071D0; CA2194678A1; WO1996001645A1; IL114542A0; BG101126A; EP0768888A1

Abstract

(57)【要約】ムラミルペプチド化合物、特にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）は、乾癬等の炎症性の皮膚疾患の処置または予防および皮膚及び粘膜の免疫が関連する病気の処置または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ムラミルペプチド化合物の使用本発明は、炎症性の皮膚疾患(inflammatory dermatological condition)の治療に、特に乾癬の治療に関するものである。乾癬は、人口の約２％で生じる非感染性の、一般的に慢性の炎症性の皮膚病である。乾癬は、臨床上多くの症状を発現させ、これらのうち最も一般的なものは銀白色の鱗片で覆われた隆起した赤いざらざたしたプラークである。爪は、症状の約５０％で関係し、関節炎の併発が起こる。皮膚の外因性の変化は表皮の性質の組織学的な変化、および表皮下の組織の血管新生に関連する。リンパ球の浸潤が一般的に起こる。乾癬の発生は環境的な及び遺伝的な因子の組み合わせにより生じる。多くの研究により、表皮の機能性及び乾癬の免疫システムの変化の範囲が示されたが、観察されるすべての異常性を説明できる包括的な理論は依然として存在しない。乾癬に関する一般的な治療法は、局所的な（ステロイド、コールタール、ジトラノール、ビタミンＤ₃誘導体を含む）、経口（レチノイド、メトトレキセート、サイクロスポリンを含む）または光線療法（ＵＶＢ単独、若しくはＵＶＡとソラレンとの併用）があり得る。不幸なことに、より効果的な製剤（例えば、ステロイド、メトトレキセート、サイクロスポリン）は重篤な副作用を引き起こす可能性がある。危険性はより少ないが局所的であることが多い、より効果の低い対症的な製剤は、手間がかかる場合が多く、使用するのに不便である。したがって、乾癬に対する有効で、安全な経口治療法が非常に望ましい薬物治療処置であり、高い利用可能性を有するであろうことは明らかである。ここで、様々なムラミルペプチド誘導体(muramyl peptide derivative)が乾癬の処置に有用であることを発見した。免疫システムの非特異的な刺激が細菌、または細菌の細胞壁から抽出された成分と接触することによって起こることはすでに知られている。上記活性に応答する特異的な成分は細胞壁の糖含有ペプチドとして同定されており、さらにこのペプチドの生化学的な分析によってこれらが細胞壁のペプチドグリカン成分であることが同定された。最小の有効合成分子がＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン(N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine)であることが分かった［マーサー(Merser)ら、バイオケムバイオフィズレスコム(B iochem．Biophys．Res．Comm.)、６６巻、頁１３１６（１９７５年）］。この化合物（現在、「プロトタイプムラミルジペプチド(prototype muramyl dipeptide )」または「プロトタイプＭＤＰ(prototype MDP)」と称されることが多い）が細菌の感染（クレブシエラノイモニア(Klebsiella pneumonia)）に対してマウスを保護できることが報告された（チェディド(Chedid)ら、プロックナショルアカデサイユーエスエー(Proc．Nat′l．Acad．Sci．USA)、７４巻、頁２０８９（１９７７年））。さらに、プロトタイプムラミルジペプチドの広範な類似体は合成され、これらの一部は免疫機能の修復または免疫システムの非特異的な刺激に対する処置物質として報告されている。これらの類似体、及びプロトタイプＭＤＰ自体はムラミルペプチド化合物である。ＭＤＰが組換えワクチン(recombinant vaccine) またはコンポーネントワクチン(component vaccine)の抗原性の増強を目的とした免疫アジュバントとして有効に使用できることを示唆するアズマ(Azuma) ら（アジュバエックスプメドバイオル(Adv．Exp．Med．Biol.)、３１９巻、頁２５３〜２６３（１９９２年））等の、様々な著者がムラミルペプチド(m uramyl peptide)やその類似体をアジュバントとして使用することを研究してきた。アリソン(Allison)ら（セミンイムノル(Semin．Immunol.)、２（５）、頁３６９〜３７４（１９９０年））は、スクアレン−プルロニックポリマーエマルジョンにおける合成ＭＤＰ類似体から構成されるアジュバント配合物は細胞が介在する免疫性及び防御イソタイプ(protective isotype)の抗体を誘発し、様々な抗原に対する応答性を促進することを示唆する。ブルケ(Burke)（レブインフェクトディス(Rev．Infect．Dis.)、１３巻、追補１１版、頁Ｓ９０６〜９１１、１９９１年１１〜１２月）は、ＭＴＰ−ＰＥがヘルペスシンプレックスウィルス(Herpes simplex virus)のサブユニットワクチンを用いたアジュバントとして特に有用であることが分かったことを報告している。アリソン(Allison) ら（モルイムノル(Mol．Immunol.)、２８（３）、頁２７９〜２８４（１９９１年））は、インフルエンザ、Ｂ型肝炎ウィルス、ヘルペスシンプレックスウィルス、レンチウィルス及び腫瘍ワクチンの細胞が介在する免疫性を誘導するのへの抗原とのＭＤＰ類似体の使用に関するものである。ムラミルペプチドはまた、抗ウィルス剤として（イケダ(Ikeda) ら、アンチヴィラルレス(Antiviral Res.)、５巻、頁２０７〜１５（１９８５年））および癌の治療（フィリップスエヌシー(Phillips NC)及びサオ，エム−エス(Tsao， M-S)、カンサーイムノルイムノザー(Cancer Immunol Immunother.)、３３巻、頁８５〜９０（１９９１年））に使用されることをも報告されている。これらの文献の報告では、皮膚の病気に対するムラミルペプチド化合物の使用に関する報告はほとんどなく、これらのうち乾癬または他の炎症性の疾患に関するものはない。ほとんどの皮膚の用途は、このような化合物の強力な抗癌の利点を伴うものであった。例えば、タルマッジジェーイー(Talmadge，JE)ら、（カンサーレス(Cancer Res.)、４６巻、頁１１６０〜３（１９８６年））は、ムラミルペプチド類似体であるＭＴＰ−ＰＥが初期の皮膚癌の成長を遅延させることができることを発見した。他の研究（グリーンハルディ(Greenhalgh D)及びガメリアールエル(Gamelli，RL)、ジャーナルオブトラウマ(Journa l of Trauma)、２７巻、頁５１０〜４（１９８７年））では、傷の治癒におけるＭＤＰの使用が試験された。しかしながら、この場合では、有益なまたは不利益な効果が見られなかった。また、抗原とのＭＤＰの局所注射は、抗原に対する後の皮膚の「遅延型の過敏性(delayed type hypersensitivity)」応答を促進することが示された（ツジモトエム(Tsujimoto，M)ら、ミクロバイオルイムノル (Microbiol．Immunol.)、２３巻、頁９３３〜９３６（１９７９年））。ＵＳ−Ａ−４３５７３２２号は、様々なムラミル及びデスメチルムラミル(des methylmuramyl)ジペプチドが炎症を処置するのに使用されることを開示している。しかしながら、ＧＭＤＰまたは乾癬には何等注意が払われていない。本発明の第一の概念によると、炎症性の皮膚疾患の処置または予防を目的とした薬剤の調製におけるムラミルペプチド化合物の使用を提供するものである。本発明に使用される数多くのムラミルペプチド化合物は、プロトタイプムラミルジペプチド(prototype muramyl dipeptide)及びデスメチルムラミル(desmethy lmuramyl)ジペプチド以外の、下記一般式Ｉによって表わされる：ただし：Ｒ¹は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；Ｒ²は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；Ｒ³は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし；Ｒ⁴は炭素数１から２１のアルキル基または炭素数６若しくは炭素数１０のアリール基を表わし；Ｒ⁵は水素原子を表わし；およびＲはアミノ酸残基または２から６個のアミノ酸残基から構成される直鎖のペプチドを表わし、少なくとも１つの残基は必要であれば親油性基で置換されてもよい。Ｒ¹及びＲ²に関するアシル基はアセチル等の炭素数１から５のアシル基であることが好ましい；アシル基中の炭素数にはカルボニル部分を含まないと考える。Ｒ³に関するアルキル基はメチル及びエチル等の炭素数１から４のアルキル基であることが好ましい。Ｒ⁴に関する好ましいアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、特にメチルまたはエチル等の炭素数１から４のアルキル基である；フェニルが好ましいアリール基である。Ｒは、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ−ペプチドを表わす。近位の(pro ximal)ペプチド残基（またはたった一つである際には、唯一のペプチド残基）はＬ−アミノ酸残基であることが好ましい。例えば、以下のものが挙げられる：Ｌ−アラニル、Ｌ−トリプトファニル、Ｌ−バリル、Ｌ−リシル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−オルニチル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−α−アミノブチリル、Ｌ−ヒスチジル、Ｌ−セリル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−トレオニル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−メチオニル、Ｌ−アスパルチル、Ｌ−システイニル、Ｌ−アスパラギニル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ−プロリル、Ｌ−チロシル、Ｌ−ヒドロキシプロリル。Ｌ−アラニル、さらにはＬ−トレオニルが好ましい。ペプチドの近位端から二番目のアミノ酸はＤ−立体配置のものであることが好ましい。また、酸性であることが好ましく、Ｄ−グルタミン酸若しくはＤ−アスパラギン酸またはそのモノ−、ジ−若しくは混合炭素数１から２２（好ましくは炭素数１から６）のアルキルエステル、アミド若しくは炭素数１から４のアルキルアミドである。（「混合」という表現は１つのカルボキシル基がアミド化し他はエステル化する場合を示す。）Ｄ−イソグルタミン及びＤ−グルタメートが好ましい。上記鎖の近位端から３番目のアミノ酸残基は、一つである際には、近位のアミノ酸残基に関する上記記載と同様、Ｌ−立体配置のものであることが好ましい。Ｌ−アラニル及びＬ−リシルが好ましい。アミノ酸残基または直鎖のペプチドは必要であれば少なくとも一つの親油性基で置換される。親油性基は、ステアロイル等の炭素数１０から２２のアシル基またはジ−（炭素数１０から２２のアシル）−ｓｎ−グリセロ−３’−ヒドロキシ−ホスフェリルオキシ基[di-(C₁₀-C₂₂ acyl)-sn-glyc ero-3'-hydroxy-phospheryloxy-group]［但し、例えば各炭素数１０から２２のアシル基がパルミトイル基であってもよい］である。親油性基は、炭素数２から６のエステル基等の、炭素数１から１０のエステル基であってもよく（またはさらに、一つ以上の置換が存在していてもよい）；ブチルエステルが一例である。一般式Ｉの概念に含まれるムラミルジペプチドの例としては以下が挙げられる：ＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｌ１８）として既知である、ムロクタシン(muroctailn)［Ｎ² −（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ⁶−ステアロイル−Ｌ−リシン[N²-(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-N⁶- stearoyl-L-lysine]；ＭＴＰ−ＰＥ［Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニル−２−（１’，２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３’ −ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）エチルアミド一ナトリウム[N-acetyl-muramy l-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl-2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-h ydroxy-phosphoryloxy)ethylamide，monosodium]］；ムラブチド(murabutide)（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ−ブチルエステル(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine-α-N -butyl ester)）；及びｔ−ＭＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン(N -acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine)）。ムロクタシン(muroctasin)の調製は、ＥＰ−Ａ−００２１３６７号及びＵＳ− Ａ−４３１７７７１号に開示されている。ＭＴＰ−ＰＥの調製は、ＥＰ−Ａ−００２５４９５号に開示されている。ムラブチド(murab utide)の調製は、レフランシャー(Lefrancier)ら、ジェーメドケム(J．Med ．Chem.)、２５巻、頁８７（１９８２年）に記載されている。ｔ−ＭＤＰの調製は、既知の方法によって調製できる。ムラミルペプチド化合物の調製を詳細に記載している特許公報としては、通常、ＢＥ−Ａ−０８３４７５３号、ＢＥ−Ａ− ０８３４７５４号、ＢＥ−Ａ−０８４７１０３号、ＢＥ−Ａ−０８４９２１４号、ＤＥ−Ａ−２７１０４５５号、ＤＥ−Ａ−２９２２５３３号、ＤＥ−Ａ−２７４７３７９号、ＤＥ−Ａ−２９１２８６５号、ＦＲ−Ａ−２３５５５０５号、ＦＲ−Ａ−２３５８１５９号、ＦＲ−Ａ−２３７５２４９号、ＥＰ−Ａ−０００４５１２号、ＥＰ−Ａ−０００２６７７号、ＪＰ−Ａ−５４０６３０１６号、ＪＰ −Ａ−５４０７３７２９号、ＪＰ−Ａ−５５０１９２３６号、ＵＳ−Ａ−４０８２７３５号、及びＵＳ−Ａ−４０８２７３６号が挙げられる。（プロトタイプムラミルジペプチドの調製はＤＥ−Ａ−２４５０３５５号及びＵＳ−Ａ−４２３５７７１号に開示される。）本明細書で引用された文献はすべて引用によって挿入されている。本発明に使用できるすべてのムラミルジペプチドが一般式Ｉで表わされるわけではない。数多くが下記一般式ＩＩで表わされ、これらは本発明で使用される化合物の非常に好ましいグループである：ただし：Ｒはアミノ酸残基または２から６個のアミノ酸残基から構成される直鎖のペプチドを表わし、少なくとも１つの残基は必要であれば親油性基で置換されてもよい；及びｎは１または２である。Ｒに関する好ましい値は一般式Ｉに関する記載と同様である。ペプチドＲがプロトタイプＭＤＰ（Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ）におけるペプチドに相当することが特に好ましい。または、他の好ましい実施態様によると、ＲはＬ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕを表わす。ｎに関する好ましい値は１である。一般式ＩＩの化合物はＵＳ−Ａ−４３９５３９９号に開示されており、上記文献に列挙された好ましい態様が本発明おいても同様に好ましい。さらに、本発明においては、基Ｒは上記したように親油性基で置換されてもよい。本発明において使用される最も好ましい化合物の一つとしては一般式ＩＩで表わされるものがあり、例えば、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン[N-acetyl-D-gl ucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine]（ＧＭＤＰ）があり、その構造は以下に示される通りである：上記化合物（ＵＳ−Ａ−４３９５３９９号における化合物ＩＩ）は、グリコピン(glycopin)としても知られているが、ＵＳＳＲ（その時の実情では）において臨床使用するための認可に必要な前臨床による毒性試験及び薬物動態学的な研究がすでに行われている。ＬＤ₅₀試験によって測定されたマウスの急性毒性は７ｇ／ｋｇである。これにより、上記化合物は、マウスのＬＤ₅₀値が６２５ｍｇ／ｋｇであるムロクタシンより１オーダー低い毒性値を有することが示された。ＧＭＤＰの発熱性は本発明において適当に使用され、さらに他を目的とした臨床評価を妨げないくらい十分低いが、より発熱性の低い類似体を使用することが好ましい場合がある。このような類似体も使用でき、例えば、Ｎ−アセチル−Ｄ −グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ− グルタミン酸[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D- isoglutamic acid]（ＧＭＤＰ−Ａ）があり、これはＵＳ−Ａ−４３９５３９９号では化合物ＩＩＩに相当し、その構造は以下に示される通りである：一般式ＩＩの概念に含まれる他の好ましい化合物としては下記のものが挙げられる：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソグルタミン[N-acetyl-D-glucosaminyl -(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-isoglutamine]（ＧＭＤＰ−ＬＬ）：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル[N-acety l-D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine n-butyl es ter]（ＧＭＤＰ−ＯＢｕ）：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン[N-acetyl- D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysine ]（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ）：下記構造を有するＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε −ステアロイル−Ｌ−リシン{N^α-[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acet ylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl]-N^ε-stearoyl-L-lysine}（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））：他の有用な化合物としては以下のものが挙げられる：下記構造を有するＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン{N^α-[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetyl-mura myl-L-alanyl-γ-D-glutamyl]-N^ε-stearoyl-L-lysine}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル[N-a cetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamic acid d ibenzyl ester]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン[N-acetyl- D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-N-methyl-L-alanyl-D-isoglutamine ]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-(β1--4)-N-acetyl- D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-isoglutamine)]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-(β1--4)-N-acetyl-D- glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-glutamic acid)]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−− ４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン）[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmu ramyl -(β1--4)-N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L- alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysine)]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−［Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン］{N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)- N-acetylmuramyl-(β1--4)-N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramy l-bis-[L-alanyl-D-isoglutaminyl-N^ε-stearoyl-L-lysine]}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglut amine 1-adamantyl ester]：下記構造を有するＬ−トレオニル−Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン{L-threonyl-N^ε-[N-a cetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutamin yl]-L-lysyl-L-prolyl-L-arginine}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル −Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1- -4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutaminyl-L-threonyl-L-lysyl-L-pr olyl-L-arginine]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン[N-a cetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-α-D-glutamyl-L-l ysyl-L-threonyl-N^ε-stearoyl-L-lysyl-L-prolyl-L-arginine]：下記構造を有するＮ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ− リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド{N^ε-[N-acetyl-D-glucosaminy l -(β1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutaminyl]-L-lysyl-L-hist idyl-L-glycine amide}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ −トリプトファン[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alan yl-D-isoglutaminyl-L-glutamyl-L-tryptophan]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4 )-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-ε-aminohexanoyl-L-glutamyl-L -tryptophan]：下記構造を有するＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン{N^α-[N-acetyl -D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl]-N^ε- stearoyl-L-lysyl-L-glutamyl-L-tryptophan]：下記構造を有するＮ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン(N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine)：下記構造を有するＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ −ブチルエステル(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine n-butyl ester)：上記構造において、以下の略称を用いる：Ｂｚｌベンジル；Ｍｅメチル；Ａｈｘ ε−アミノヘキサノイル。最も好ましい化合物は、ＧＭＤＰ、ＧＭＤＰ−Ａ、及びムラブチド(m urabutide)である。一般式ＩＩの概念に含まれるグルコサミニル−ムラミルジペプチド(glucosami nyl-muramyl dipeptide)は、ＵＳ−Ａ−４３９５３９９号に開示された方法によって比較的安価にかつ適度に大量に調製できる。開示された調製方法は、細菌ミクロコッカスリソデクティカス（Micrococcus lysodecticus)由来の二糖成分の抽出及び精製、さらには例えば公知のペプチド化学によって合成されるジペプチドへの化学的な連結(linkage)を基礎とするものである。しかしながら、二糖は標準的な糖化学を用いて化学的に合成されていてもよい。本発明の手段によって処置可能であるまたは予防可能である炎症性の皮膚疾患としては、円板状若しくはプラーク状乾癬、屈曲性乾癬(flexural psoriasis)、頭皮の乾癬(scalp psoriasis)、手掌の／足底の乾癬、滴状乾癬、紅皮症性乾癬( erythrodermic psoriasis)及び膿疱性乾癬(pustular psoriasis)及び関節症性乾癬(psoriatic arthritis)および乾癬により生じる爪の変化等の、すべての型の乾癬が挙げられる。乾癬におけるＧＭＤＰの効果は臨床試験において研究されており、これらは下記実施例１でより詳細に記載されている。処置された患者のＰＡＳＩ（乾癬の領域及び重篤度指数(psoriasis area and severity index)）は処置中に下がる傾向にあり、多くの患者は病変が完全にきれいになってさえいた。関節症性乾癬(p soriatic arthritis) の関節の症状もＧＭＤＰによって改善された。偽薬の錠剤を投与された患者は、最小限の改善を示す、場合によっては悪くなったまたは変化が見られなかった。乾癬に対する多くの処置と同様、本発明で使用される化合物が改善を起こす正確な機構は不明である。事実、ムラミルペプチドは前炎症性(pro-inflammatory) 免疫刺激物質であると通常考えられ、炎症を起こした病変の退縮は抗炎症的な処置が必要であると通常考えられるので、ムラミルペプチド化合物がこのような利点を有することは非常に驚くべきことである。他の「免疫刺激剤」であるインターフェロンによる処置が実際に乾癬を悪化させることができることが文献で報告されている（ファンクジェー(Funk J)；ランゲランドティ(Langeland T)；シュランフイー(Schrumpf E)；ハンセンエルイー( Hanssen LE)；ビーアールジェーデルマトロジー(Br J Dermatology)、１２５巻、頁４６３〜５（１９９１年）、パウルッチィーピー(Pauluzzi P)、コケルジ，エフ(Kokelj，F)、ペルカン，ブイ(Perkan，V)、ポザット，ジー(Pozzato ，G)、モレッティー，エム(Moretti，M)、アクタデルマトルヴェネレオル(A cta Dematol Venereol)、７３巻、頁３９５（１９９３年））。皮膚におけるムラミルペプチド化合物、特にＧＭＤＰの可能性のある作用機序を洞察し、さらに本発明の概念を調べる実験研究が行なわれた。しかしながら、本発明の有効性はこれらの実験の妥当性または解釈の正確性によっては影響を受けない。したがって、下記実施例２において詳細に記載されるように、ムラミルペプチド化合物であるＧＭＤＰをエタノール溶液でマウスの皮膚に塗布した。コントロール部位には、エタノール単独を塗布した。動物群によって、紫外線（ＵＶＢ）を照射したり、またはシスウロカニン酸（ｃＵＣＡ）を塗布した。これらの処置は皮膚の免疫システムの変化を刺激することが知られている。ＵＶＢ及びｃＵＣＡと同様に、ＧＭＤＰ処置は、免疫学的な機能の欠如と通常関連のある、ＡＴＰａｓｅ染色を失わせ、表皮の樹状細胞の樹状進化(dentritic process) を取り消す。すなわち、ＧＭＤＰは皮膚の潜在的な免疫反応性を減退させる。上記点に関しては、ＵＶＢ光線療法のみが乾癬に対する処置であることが観察されることから、本発明におけるムラミルペプチド化合物の有効性が示唆される。他の実験では、ＵＶＢとは異なり、ＧＭＤＰは表皮由来の樹状細胞を排出リンパ節(draining lymph node)に移動させないことが分かった。これらの実験から、ＧＭＤＰは、表皮の初期の免疫成分である、樹状ランゲルハンス細胞に基本的な効果を有していることが結論付けられる。乾癬の病因においてランゲルハンス細胞が役割を果たすことは明らかである（プラセク(Placek) ら、アクタデルムヴェネレオル（ストックホルム）(Acta Dematol Venereol (Stockh))、６８巻、頁３６９〜７７（１９８８年））ので、これらの細胞の活性のダウンレギュレーションが病気の重篤度を減少させることができると考えられる。マウスを用いた実験をＧＭＤＰを局所的に塗布することにより行ったが、ＧＭＤＰは経口により生物学的に利用可能であることが知られているため、臨床上の試みでは、経口投与されたＧＭＤＰが皮膚に効果を奏すると予想できる。一方で皮膚の免疫システムに関するおよび他方で免疫システムが関連するヒトの皮膚病（乾癬）に関する効果が示されるため、ムラミルペプチドが従来報告されなかった免疫学的に基づく炎症性の皮膚病の範囲の処置に使用できるであろうと予想できる。さらに、口腔前庭をライニングする粘膜と同様、膣や子宮頸もランゲルハンス細胞を含み、これらもまたムラミルペプチドによる処置の標的器官である。本発明の第二の概念によると、皮膚及び粘膜の免疫が関連する病気の処置または予防を目的とする薬剤の調製におけるムラミルペプチド化合物の使用を提供するものである。これらの病気としては、下記に制限されないが、内因性湿疹（アトピー性湿疹またはアトピー性皮膚炎として知られている）、脂漏性湿疹、汗疱、接触皮膚炎、蕁麻疹、紅斑症、扁平苔癬、白斑及び円形脱毛症が挙げられる。本発明におけるムラミルペプチド化合物の有効性は経口投与を用いて示された。このような場合の配合物は、製薬上許容できる賦形剤、即ち、ラクトース、スターチ、ポリビドン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを含む錠剤から構成された。ムラミルペプチド化合物は、必要であれば、一定のおよび／または遅延したデリバリーを目的として配合されてもよい。胃溶性被覆(gastric coating) を施してもよい。投与を目的とした正確な経口投与量は、通常、臨床医(clinician) または医師 (physician) によって適当と判断される量である。上記を条件とすると、０．１〜１００ｍｇ／日（または／単位投与量）の範囲の１日当たりの経口投与量が許容できることが分かり、０．５〜５０ｍｇの範囲が好ましい。上記好ましい範囲内で、最適な１日当たりの投与量は２〜３０ｍｇまたは２〜２０ｍｇの範囲である。さらに、投与期間は様々である。期間は、当然、ある程度、投与レベルによって異なり、すなわち、投与量がより低いと必要な投与期間がより長くなる。一般的には、投与期間は１〜６０日、好ましくは１〜３０日、最も好ましくは１〜１４日の範囲である。ムラミルペプチド化合物は、局所的に投与された後皮膚の免疫システムに影響を及ぼすことが示された。したがって、経口投与形態が好ましいが、特殊な場合によっては、例えば、患者の胃腸管の機能が病気または外科手術によって損なわれた際に、またはムラミルペプチド化合物の特に高い局所的な濃度が望ましいような手に負えない皮膚病の場合に、ムラミルペプチド化合物の局所用の配合物が好ましいことが分かった。本発明の第三の概念によると、ムラミルペプチド化合物の局所用の配合物を提供するものである。軟膏、ローションまたはクリームとして表される、配合物は、配合物が効果的に皮膚にムラミルペプチドを放出できることを考慮して、製薬上許容できる賦形剤または担体を含んでいてもよい。また、該配合物は、いわゆる浸透促進剤(permeation enhancer)を導入することによって当該ムラミルペプチドの浸透(passage)を促進させてもよい。ムラミルペプチド化合物は、本発明において、単独で使用されてもあるいは相互に組み合わせて使用されてもよい。また、ムラミルペプチド化合物は、一緒にあるいは別々に配合されて、他の化合物と組み合わせて使用されもよい；例えば、ムラミルペプチド化合物を経口投与して、他の化合物は局所的に投与されてもよい。相互にまたは他の化合物と組み合わせて使用する場合には、投与は、同時であっても、別々であってもあるいは経時的であってもよい。最後の概念によると、本発明は、患者にムラミルペプチド化合物を投与することからなる、炎症性の皮膚疾患の予防または処置方法を提供するものである。本発明の各概念の好ましい態様は、必要であれば変更を加えて、各他の概念と同様である。本発明を下記実施例及び図面により詳細に説明するが、下記実施例は本発明の概念を制限するものではない：図１は、ＧＭＤＰまたは偽薬による処置中の乾癬の重篤度及び領域指数(psori asis severity and area index)（ＰＡＳＩ）の変化を示すプロットである。実施例１乾癬の処置におけるＧＭＤＰの使用Ａ．オープンラベルトライアル(Open label trial) 乾癬にＧＭＤＰを使用した予備試験を、９〜１８日間１０または２０ｍｇの投与量でＧＭＤＰを投与した８人の患者で行った。通常、乾癬の皮膚の症状の有効的な抑制を観察した。患者の１人は関節症性乾癬(psoriatic a rthritis)として既知の乾癬の変異型を患っており、この患者は関節の痛み及び関節の朝の硬直が軽減された。Ｂ．偽薬によるコントロール試験(placebo controlled trial)方法１９人の乾癬（プラーク状乾癬(plaque psoriasis)、膿疱性乾癬(pustular ps oriasis)または紅皮症性乾癬(erythrodermic psoriasis)）を患った患者を、任意に選び、１０日間２０ｍｇ／日の投与量でさらに１０日間毎日２０ｍｇの投与量でＧＭＤＰ錠剤による経口処置（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８及び２０日目に処置）、または同量の偽薬錠剤による経口処置のいずれかを施した。試験は、患者や調査者にどちらの製剤（ＧＭＤＰまたは偽薬）を特定の患者に投与したかを知らせない、「ダブルブライド (double blind)」で行った。現在の臨床試験の一般的な方法である、上記ダブルブライド(double blinding)は、強力な生理学的な因子により可能性のある処置を受けていることを「知っている」患者では改善され得る乾癬試験では特に重要である。すべての患者における乾癬の重篤度及び領域を、国際的に認められているＰＡＳＩ（乾癬領域及び重篤度(psoriasis area and severity index)）システム（フレデリックソン(Frederiksson)及びピーターソン(Pettersson)、デルマトロジカ(Dermatologica)、１５７巻、頁２３８〜２４４（１９７８年））に従って試験開始時及び約２０日までに間隔をあけて測定した。個々の患者の変化を図１に示す。このグラフにおいて、患者の始めの症状を「１００％」として標準化し、その後の試験時におけるＰＡＳＩの評点を始めの評点に対する割合（％）として示す。処置された患者のＰＡＳＩは処置中に下がる傾向にあることは明らかであり、多くの患者が病変が完全にきれいになってさえいたことが示された。偽薬錠剤を投与された患者は、最小限の改善を示す、場合によっては悪くなったまたは変化が見られなかった。最終試験時では、処置された患者の平均評点は６．０であり、コントロールの患者の平均評点は約２倍の１１．７であった。実施例２他の乾癬処置を経時的に併用した乾癬の処置におけるＧＭＤＰの使用ＧＭＤＰのダブルブラインドの、偽薬をコントロールとした臨床試験において、１４人の患者に活性型の（ＧＭＤＰ）処置（３０ｍｇ／日で１０日間）を施した。これらのうち、１人を除いたすべての患者がＰＡＳＩの評点が減少して測定され、改善が示された。ＧＭＤＰによる１０日間の処置中の初期の改善後、様々な患者にＧＭＤＰ以外の乾癬療法をさらに施した。この療法としては、ＵＶ照射、局所的なサリチル酸、経口による硫酸マグネシウム及びビタミンＡ誘導体が挙げられる。改善がこれらの患者で継続したことから、ＧＭＤＰ処置は、診断を受けている医師により好ましいと考えられる際には、他の処置をその後に安全にかつ有効に行うことができることが明らかである。実施例３マウスにおける表皮の樹状細胞によるＡＴＰａｓｅの発現に関するＧＭＤＰの効果方法本実験に使用される方法はノーヴァル(Norval)ら（ノーヴァル，エム(Norval ，M)、ギルモル，ジェーダブリュー(Gilmour，J W)及びシンプソン，ティジェー (Simpson，T J)、ホトデルマトルホトイムノルホトメド(Photodermatol Pho toimmunol Photomed)、７巻、頁２４３〜８（１９９０年））により詳細に報告されている。ＧＭＤＰを１ｍｇ／ｍｌ及び０．１ｍｇ／ｍｌでエタノールに溶解した。２０ μｌの上記溶液、またはビヒクル（エタノール）コントロールを、予め粘着テープで「はがして(strip)」表面のバリア層(barrier layer)を除去したマウスの耳の背側に塗った。他のマウスは、ランゲルハンス細胞（ＬＣ）のＡＴＰａｓｅの発現に影響を与えることが知られているＵＶＢの照射量（１４４ｍＪ／ｃｍ²）で照射した。このようなタイプの他の実験では、陽性のコントロールが、ＵＶＢの影響下で表皮中に生成する物質である、シスウロカニン酸（ｃＵＣＡ）であり、これはＬＣ機能のＵＶＢで誘導される変化の仲介に関係すると考えられた。２４時間後、マウスを殺し、表皮を耳の背側表面から除去し、染色したところ、ＡＴＰａｓｅ活性が現れた。染色を示した細胞を計測し、細胞数／ｍｍ²として示した。細胞の形態をも観察した。結果およびディスカッション結果を表２及び３に要約する。研究された２種類の投与量でのＧＭＤＰは、ビヒクルコントロールと比べると、ＡＴＰａｓｅ陽性細胞の数を有為に減少させた。陽性のコントロール処置（ＵＶＢ照射及びｃＵＣＡ）もまた、予想された通り、細胞数を減少させた。実施例４排出リンパ節への表皮の樹状細胞の移動に関するＧＭＤＰの効果本実施例において、ＧＭＤＰの樹状表皮細胞の移動促進能を調べた。マウスをエタノール、ＧＭＤＰのエタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ）、または９６ｍＪ／ｃｍ²のＵＶＢで処置した。４８時間後、マウスを殺し、耳の（「排出( draining)」）リンパ節を切除し、樹状細胞を精製し、計測した。結果およびディスカッション結果を表４に要約した。ＵＶＢはリンパ節における樹状細胞数を有意に増加させた。ＧＭＤＰは有意の効果を示さなかった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年７月１８日【補正内容】ムラミルペプチド類似体であるＭＴＰ−ＰＥが初期の皮膚癌の成長を遅延させることができることを発見した。他の研究（グリーンハルディ(Greenhalgh D)及びガメリアールエル(Gamelli，RL)、ジャーナルオブトラウマ(Journal of T rauma)、２７巻、頁５１０〜４（１９８７年））では、傷の治癒におけるＭＤＰの使用が試験された。しかしながら、この場合では、有益なまたは不利益な効果が見られなかった。また、抗原とのＭＤＰの局所注射は、抗原に対する後の皮膚の「遅延型の過敏性(delayed type hypersensitivity)」応答を促進することが示された（ツジモトエム(Tsujimoto，M)ら、ミクロバイオルイムノル(Micro biol．Immunol.)、２３巻、頁９３３〜９３６（１９７９年））。ＵＳ−Ａ−４３５７３２２号は、様々なムラミル及びデスメチルムラミル(des methylmuramyl)ジペプチドが炎症を処置するのに使用されることを開示している。しかしながら、ＧＭＤＰまたは乾癬には何等注意が払われていない。アズナイミッテルフォルシュングドラッグリサーチ(Azneimittel Forsc hung Drug Research)、３８，７Ａ、頁１００２〜１００９（１９８８年）には、ムロクタシン(Muroctasin)の生理学的な性質の概説が記載されている。ＥＰ−Ａ−０４０６１７５号には、化合物、３−Ｏ−［Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミニル］−１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル− ｓｎ−グリセロール(3-O-[N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutaminyl]-1,2 -di-O-palmitoyl-sn-glycerol)が開示されており、この物質は免疫促進活性を有すると開示されている。ＤＥ−Ａ−３１２９７５９号には、抗炎症剤としてのある種のムラミルペプチド化合物の使用が開示されている。ＷＯ−Ａ−９３／１０１４８号には、敗血症性ショックの処置におけるムラミルペプチド化合物の使用が開示されている。本発明の第一の概念によると、炎症性の皮膚疾患の処置または予防を目的とした薬剤の調製におけるムラミルペプチド化合物の使用を提供するものである。本発明に使用される数多くのムラミルペプチド化合物は下記一般式Ｉによって表わされる：ただし：Ｒ¹は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；請求の範囲１．炎症性の皮膚疾患の処置または予防を目的とした薬剤の調製における、３− Ｏ−［Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−リシル−Ｄ−イソグルタミニル］−１，２− ジ−Ｏ−パルミトイル−ｓｎ−グリセロール以外のムラミルペプチド化合物の使用。２．該ムラミルペプチド化合物が下記一般式Ｉの化合物である、請求の範囲第１項に記載の使用：ただし：Ｒ¹は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；Ｒ²は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；Ｒ³は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし；Ｒ⁴は炭素数１から２１のアルキル基または炭素数６若しくは炭素数１０のアリール基を表わし；Ｒ⁵は水素原子を表わし；およびＲはアミノ酸残基または２から６個のアミノ酸残基から構成される直鎖のペプチドを表わし、少なくとも１つの残基は必要であれば親油性基で置換されてもよい。３．該ムラミルペプチド化合物が下記である、請求の範囲第２項に記載の使用：Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド（ＧＭＤＰＡ−ブルシン）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモーゲンＩ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモーゲンＩＩ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモーゲンＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；またはＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド）。９．該炎症性の皮膚疾患が乾癬である、請求の範囲第１から８項のいずれかに記載の使用。１０．該乾癬が円板状若しくはプラーク状乾癬、屈曲性乾癬、頭皮の乾癬、手掌の／足底の乾癬、滴状乾癬、紅皮症性乾癬若しくは膿疱性乾癬、関節症性乾癬である、または乾癬により生じる爪の変化を伴う、請求の範囲第９項に記載の使用。１１．皮膚及び粘膜の免疫が関連する病気の処置または予防を目的とする薬剤の調製における、３−Ｏ−［Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−リシル−Ｄ−イソグルタミニル］−１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−ｓｎ−グリセロール以外のムラミルペプチド化合物の使用。１２．該ムラミルペプチド化合物が請求の範囲第２から８項のいずれかに規定されたものである、請求の範囲第１１項に記載の使用。１３．該免疫が関連する病気が内因性湿疹（アトピー性湿疹またはアトピー性皮膚炎として知られている）、脂漏性湿疹、汗疱、接触皮膚炎、蕁麻疹、紅斑症、扁平苔癬、白斑または円形脱毛症である、請求の範囲第１１項に記載の使用。１４．該薬剤が局所投与用である、請求の範囲第１から１３項のいずれかに記載の使用。１５．該薬剤が軟膏、ローションまたはクリームである、請求の範囲第１４項に記載の使用。１６．患者に３−Ｏ−［Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−リシル−Ｄ−イソグルタミニル］−１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−ｓｎ−グリセロール以外のムラミルペプチド化合物を投与することからなる、炎症性の皮膚疾患の予防または処置方法。１７．該ムラミルペプチド化合物が請求の範囲第２から８項のいずれかに規定されたものである、請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．該炎症性の皮膚疾患が乾癬である、請求の範囲第１６または１７項に記載の方法。１９．該乾癬が円板状若しくはプラーク状乾癬、屈曲性乾癬、頭皮の乾癬、手掌の／足底の乾癬、滴状乾癬、紅皮症性乾癬若しくは膿疱性乾癬、関節症性乾癬である、または乾癬により生じる爪の変化を伴う、請求の範囲第１８項に記載の方法。２０．該ムラミル化合物が１日当たり０．１〜１００ｍｇの投与量で投与される、請求の範囲第１６から１９項のいずれかに記載の方法。２１．該１日当たりの投与量が０．５〜５０ｍｇである、請求の範囲第２０項に記載の方法。２２．該１日当たりの投与量が２〜３０ｍｇである、請求の範囲第２１項に記載の方法。２３．該１日当たりの投与量が２〜２０ｍｇである、請求の範囲第２２項に記載の方法。２４．該ムラミルペプチド化合物が１〜６０日間投与される、請求の範囲第１６から２３項のいずれかに記載の方法。２５．該ムラミルペプチド化合物が１〜３０日間投与される、請求の範囲第２４項に記載の方法。２６．該ムラミルペプチド化合物が１〜１４日間投与される、請求の範囲第２５項に記載の方法。２７．該ムラミルペプチド化合物が炎症性の皮膚疾患の処置または予防に使用される少なくとも１種の他の治療剤と共に投与される、請求の範囲第１６から２６項のいずれかに記載の方法。２８．該２種の薬剤が同時に、別々にまたは経時的に投与される、請求の範囲第２７項に記載の方法。２９．炎症性の疾患の処置または予防に同時に、別々にまたは経時的に使用される、３−Ｏ−［Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−リシル−Ｄ−イソグルタミニル］− １，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−ｓｎ−グリセロール以外のムラミルペプチド化合物および炎症性の皮膚疾患の処置または予防に使用される少なくとも１種の他の治療剤からなる薬剤組成物。３０．請求の範囲第２から１０項の態様の１つまたはそれ以上により、修飾される、請求の範囲第２９項に記載の薬剤組成物。３１．該他の治療剤がサリチル酸、硫酸マグネシウムまたはビタミンＡ誘導体である、請求の範囲第２９または３０項に記載の薬剤組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 33/06 Ａ６１Ｋ 33/06 38/00 ＡＢＡＣ０７Ｋ 5/06 ＡＢＥ 5/08 Ｃ０７Ｋ 5/06 5/10 5/08 7/06 5/10 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＡ 7/06 ＡＢＥ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．炎症性の皮膚疾患の処置または予防を目的とした薬剤の調製におけるムラミルペプチド化合物の使用。２．該ムラミルペプチド化合物が下記一般式Ｉの化合物である、請求の範囲第１項に記載の使用：ただし：Ｒ¹は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；Ｒ²は水素原子または炭素数１から２２のアシル基を表わし；Ｒ³は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし；Ｒ⁴は炭素数１から２１のアルキル基または炭素数６若しくは炭素数１０のアリール基を表わし；Ｒ⁵は水素原子を表わし；およびＲはアミノ酸残基または２から６個のアミノ酸残基から構成される直鎖のペプチドを表わし、少なくとも１つの残基は必要であれば親油性基で置換されてもよい。３．該ムラミルペプチド化合物が下記である、請求の範囲第２項に記載の使用：ＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｌ１８）として既知である、ムロクタシン［Ｎ²−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ⁶−ステアロイル −Ｌ−リシン］；ＭＴＰ−ＰＥ［Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニル−２−（１’，２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３’ −ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）エチルアミド，一ナトリウム］；ムラブチド（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ −ブチルエステル）；またはｔ−ＭＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン）。４．該ムラミルペプチド化合物が下記である、請求の範囲第１項に記載の使用：ただし：Ｒはアミノ酸残基または２から６個のアミノ酸残基から構成される直鎖のペプチドを表わし、少なくとも１つの残基は必要であれば親油性基で置換されてもよい；及びｎは１または２である。５．該ムラミルペプチド化合物がＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１− ４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）である、請求の範囲第１項に記載の使用。６．該ムラミルペプチド化合物がＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１− ４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）である、請求の範囲第１項に記載の使用。７．該ムラミルペプチド化合物が下記である、請求の範囲第１項に記載の使用：Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｌ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ−ＬＬ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ＧＭＤｐ−ＯＢｕ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ）；またはＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））。８．該ムラミルペプチド化合物が下記である、請求の範囲第１項に記載の使用：Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル（ＧＭＤＰＡ（ＯＢｚｌ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍｅ−ＧＭＤＰ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）（（ＧＭＤＰ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）（（ＧＭＤＰＡ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン）（（ＧＭＤＰＬｙｓ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−［Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン］（［ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（ｓｔ）］₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル（ＧＭＤＰ− Ａｄ）；Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−ツフトシンＥ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−リシル−Ｌ −プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−ツフトシンＡ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰＡ−ツフトシン親油性）；Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド（ＧＭＤＰＡ−ブルシン）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモーゲンＩ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモーゲンＩＩ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモーゲンＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；またはＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド）。９．該炎症性の皮膚疾患が乾癬である、請求の範囲第１から８項のいずれかに記載の使用。１０．該乾癬が円板状若しくはプラーク状乾癬、屈曲性乾癬、頭皮の乾癬、手掌の／足底の乾癬、滴状乾癬、紅皮症性乾癬若しくは膿疱性乾癬、関節症性乾癬である、または乾癬により生じる爪の変化を伴う、請求の範囲第９項に記載の使用。１１．皮膚及び粘膜の免疫が関連する病気の処置または予防を目的とする薬剤の調製におけるムラミルペプチド化合物の使用。１２．該ムラミルペプチド化合物が請求の範囲第２から８項のいずれかに規定されたものである、請求の範囲第１１項に記載の使用。１３．該免疫が関連する病気が内因性湿疹（アトピー性湿疹またはアトピー性皮膚炎として知られている）、脂漏性湿疹、汗疱、接触皮膚炎、蕁麻疹、紅斑症、扁平苔癬、白斑または円形脱毛症である、請求の範囲第１１項に記載の使用。１４．ムラミルペプチド化合物の局所用配合物。１５．軟膏、ローションまたはクリームである請求の範囲第１４項に記載の配合物。１６．患者にムラミルペプチド化合物を投与することからなる、炎症性の皮膚疾患の予防または処置方法。１７．該ムラミルペプチド化合物が請求の範囲第２から８項のいずれかに規定されたものである、請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．該炎症性の皮膚疾患が乾癬である、請求の範囲第１６または１７項に記載の方法。１９．該乾癬が円板状若しくはプラーク状乾癬、屈曲乾癬、頭皮の乾癬、手掌の／足底の乾癬、滴状乾癬、紅皮症性乾癬若しくは膿疱性乾癬、関節症性乾癬である、または乾癬により生じる爪の変化を伴う、請求の範囲第１８項に記載の方法。２０．該ムラミル化合物が１日当たり０．１〜１００ｍｇの投与量で投与される、請求の範囲第１６から１９項のいずれかに記載の方法。２１．該１日当たりの投与量が０．５〜５０ｍｇである、請求の範囲第２０項に記載の方法。２２．該１日当たりの投与量が２〜３０ｍｇである、請求の範囲第２１項に記載の方法。２３．該１日当たりの投与量が２〜２０ｍｇである、請求の範囲第２２項に記載の方法。２４．該ムラミルペプチド化合物が１〜６０日間投与される、請求の範囲第１６から２３項のいずれかに記載の方法。２５．該ムラミルペプチド化合物が１〜３０日間投与される、請求の範囲第２４項に記載の方法。２６．該ムラミルペプチド化合物が１〜１４日間投与される、請求の範囲第２５項に記載の方法。２７．該ムラミルペプチド化合物が炎症性の皮膚疾患の処置または予防に使用される少なくとも１種の他の治療剤と共に投与される、請求の範囲第１６から２６項のいずれかに記載の方法。２８．該２種の薬剤が同時に、別々にまたは経時的に投与される、請求の範囲第２７項に記載の方法。２９．炎症性の疾患の処置または予防に同時に、別々にまたは経時的に使用される、ムラミルペプチド化合物および炎症性の皮膚疾患の処置または予防に使用される少なくとも１種の他の治療剤からなる薬剤組成物。３０．請求の範囲第２から１０項の態様の１つまたはそれ以上により、修飾される、請求の範囲第２９項に記載の薬剤組成物。３１．該他の治療剤がサリチル酸、硫酸マグネシウムまたはビタミンＡ誘導体である、請求の範囲第２９または３０項に記載の薬剤組成物。