JPH10506387A

JPH10506387A - ムラミルペプチド化合物の使用

Info

Publication number: JPH10506387A
Application number: JP8510688A
Authority: JP
Inventors: アストン，ロジャー; マイチョーク，イオウリ; ミクハイローフナアンドロノーフ，タチャナ
Original assignee: ペプテック（ユーケー）リミテッド
Priority date: 1994-09-21
Filing date: 1995-09-20
Publication date: 1998-06-23
Also published as: CA2200570A1; ZA957997B; KR970706015A; HUT77741A; EP0782454A1; GB9419011D0; SK36697A3; BG101325A; IL115391A0; AU3527495A; CZ86197A3; WO1996009063A1

Abstract

(57)【要約】ＧＭＤＰなどのムラミルペプチド誘導体は、ヘルペス性角膜炎やヘルペス性ケラトウベイティスのような眼の症状を処置するために特に有効であることが見出される。ムラミルペプチド誘導体は、特に、角膜炎などの症状の結果として生ずる角膜瘢痕化を減少しまたは予防するため有効である。ムラミルペプチド化合物処置は、さらにその他の薬剤とともに用いて行なってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】ムラミルペプチド化合物の使用技術分野本発明は、眼の症状の処置、特に細菌性またはウイルス性の眼の感染と関連する角膜瘢痕化(scarring)の処置または予防に関する。背景技術眼は相対的に複雑な器官であり、多くのタイプの細菌性やウイルス性の感染を受けやすく、また非感染の症状を受けやすい。例として、結膜の感染であり、細菌、ウイルス、クラミジア(Chlamydia)などのその他の微生物、またはアレルギーによって生ずる結膜炎が挙げられる。角膜の障害には、スタフィロコッカス(s taphylococcus)、ストレプトコッカス(streptococcus)、シュードモナス(pseudo monas)若しくはエンテロバクテリア(ennterobacteria)などの細菌またはヘルペスシンプレックス(Herpres simplex)などのウイルスによって生ずる角膜炎が含まれる。麻疹、おたふくかぜや水痘などの全身性ウイルス疾患は角膜炎の原因となるが、それはまた単にドライアイ(dryness of the eyes)からも生ずる。特に角膜炎などの角膜のある症状やその他の角膜の症状、眼瞼の損傷または感染は、角膜の瘢痕化の原因となって視力を損ね、眼瞼の動きを制限することとなる。眼の多くの症状は公知の抗菌性または抗ウイルス性の薬剤で処置でき、それらは有効であるが、角膜瘢痕化はいまだに生ずる。このことは、リンパ球や大食細胞の角膜への移動によると考えられる。リンパ球や大食細胞の活性には、シトキンス(cytokines)の分泌が含まれており、それにより線維芽細胞の活性化が不適当な方法でコラーゲンを犠牲にし、さらに角膜瘢痕化が引き起こされる。しかしながら、各種のムラミル(muramyl)ペプチド誘導体が眼の症状の処置に有効であり、特に角膜瘢痕化の処置または予防に役立つことが今まさに発見された。長い間、免疫系の非特異的な刺激は細菌または細菌細胞から抽出された成分に暴露することにより引き起こすことができることが知られていた。この活性に責任がある特異な成分は細胞壁の糖含有ペプチドとして同定され、さらにペプチドのバイオ化学分析により細胞壁のペプチドグリカン成分であると同定された。少ないが有効な合成分子はＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンであることが見出だされた。(Merser et al，Biochem．Biophys．Res．Comm ．66 1316（1975）)。細菌感染（Klebsiella pneumonia)からマウスを保護するこの化合物（今後しばしば「プロトタイプムラミルジペプチド」または「プロトタイプＭＤＰ」と称する）の活性は、次の文献に記載されている（Chedid e t al，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，74 2089(1977)）。その後、プロトタイプムラミルジペプチドの広範な類縁体が合成され、その中には免疫機能の修復や免疫系の非特異な刺激の処置剤として提案されたものもある。これらの類縁体、プロトタイプＭＤＰ自体はムラミルペプチド化合物である。各種の先行技術文献では、ムラミルペプチドやその類縁体がアジュバントとして使用されている。アズマ（Azuma et al）によれば、ＭＤＰは組換え型または成分ワクチンの抗原性の相乗作用ようの免疫アジュバントとしての使用に有効であることが記載されている(Adv．Exp．Med．Biol．319，253-263(1992))。アリソンらは、スクアラン−プルロニック(Squalane-Pluronic)ポリマーエマルジョン中で合成ＭＤＰ類縁体からなるアジュバント組成物が細胞媒介免疫性や保護アイソタイプの抗体や各種の抗原に対する増大した応答性を引き出すことを教示する（Semin．Immunol．2(5)369-374(1990)）。ＭＴＰ−ＰＥは、ヘルペスシンプレックス(Herpes simplex)ウイルスサブユニットワクチンを備えてアジュバントとして特に有効であることが見出だされた(Burke，Rev．Infect．Dis.，13，Suppl．11，pS906-911，Nov-Dec 1991)。アリソン(Allison et al)らは、ＭＤＰ類縁体と抗原を使用して、インフルエンザ中に細胞媒介免疫性、ヘパティティスＢウイルス、ヘルペスシンプレックスウイルス、レンティウイルスや腫瘍ワクチンを引き出すことに関して示す(M ol．Immunol.，28(3)279-284(1991)。ブリンスタッドらは、脂肪酸担体と組み合わせたペプチド由来のヘルペスシンプレックスを使用すると、マウスについて高揚された免疫抗原性、特にリポソーム(liposome)に組み込まれ、免疫モジュレーターとしてＭＤＰ類縁体を伴うときに示す(Brynestad et al，J．Viro1.，64(2)，680-685(1990))。イシハラらは、ＭＤＰ−Ｌｙｓがシクロホスファミド処置マウスにおいてヘルペスシンプレックスウイルスタイプ１感染に対する抵抗が回復したことを示した(Ishihara et al，Vaccine，7(4)，309-313，(1989))。イケダらは、ＭＤＰやＭＤＰ−Ｌｙｓがウイルス感染に対する非特異な抵抗を高揚できることを示した(Ikeda et al，Antiviral Res.，5(4)，207-215(1985)) 。その他の多くの文献は、各種のムラミルペプチド誘導体をアジュバントとして使用することを開示する。さらに、先行技術にはムラミルペプチド誘導体、特にＭＴＰ−ＰＥがある抗ウイルス剤の抗ウイルス活性を高揚することを示唆するものがある。ガァンゲミらは、ＭＴＰ−ＰＥが広範なスペクトル抗ウイルス剤リバビリンの治療剤を改良することを開示する(Gangemi et al，J．Infect．Dis.，155(3)，5 10-517)。その効果は、特にリポソームカプセル化ＭＴＰ−ＰＥの場合にいえる。しかしながら、これらの文献にはムラミルペプチド化合物が眼の症状の処置に特に有効であることは何等の教示もなく、実際にはムラミルジペプチド類縁体を使用すると眼に有害であるということが先行技術には示唆されているものがある。例えば、ローレンスらは、ＭＤＰにより引き出された炎症中に眼の前方セグメントと血流との間の解剖的バリヤーの分解について議論している(Lawrence et a l in Exp．Eye Res.，54(4)，105-107(1992))。クホイらも、ＭＤＰによる血液水性バリアーのモジュレーションについて研究し(Kufoy et al(Eep．Eye Res.， 50(2)，189-195(1990))、ウオーターらは、ＭＤＰによりラビットに生じた眼内炎症について述べている(Water et al: Infect．Immun.，51(3)，816-825（1986 ）。このように、ムラミルジペプチドは眼に有害であることが知られており、同じことがその誘導体にも予想される。しかし、眼の症状を処置する方法、すなわち、有効量のムラミルペプチド誘導体を眼の症状を被る患者に投与する方法に予想できない利益があることが今まさに見付け出された。発明の開示本発明の第１の態様において、ムラミルペプチド化合物は目の病気または症状の治療用の薬剤の調製への使用を提供できる。「ムラミルペプチド化合物」は、当業者には明らかである。特に、これは１若しくはそれ以上の糖残基を含む化合物であって、糖残基、それはしばしばムラミン酸残基であるが、その少なくとも１つが少なくとも１若しくはそれ以上（通常２若しくはそれ以上）のアミノ酸残基と置換されている。ムラミルペプチド化合物はペプチドグリカンであって、哺乳類の細胞性抗原性応答性を高揚でき、プロトタイプムラミルジペプチド（ＭＤＰ）またはそれらの類縁体またはそれらの誘導体である。ムラミルペプチド化合物が有用である眼の症状には、結膜炎；角膜炎などの角膜の障害；眼瞼の障害；ドライアイおよび眼の損傷が含まれる。ムラミルペプチド化合物は、角膜炎やケラトウベイティス(keratouveitis)などの症状の処置、特にウイルス、細菌またはクラミジアの感染により引き起こされたときに特に有効であることが見出された。ある相対的に普通の形態の角膜炎は、ヘルペスシンプレックスにより引き起こされるものであり、ヘルペス性間質角膜炎として公知である。ヘルペス性ケラトウベイティスもヘルペスシンプレックスウイルスにより引き起こされ、ムラミルペプチド化合物がこれらの症状の双方の処置に特に有効であることが示された。上記のように、プロトタイプムラミルペプチドがブドウ膜炎を引き起こすことが公知であるため、ムラミルペプチド化合物がケラトウペイティスの処置に有効であることは、特に、驚くべきことである。ヘルペス性間質角膜炎などの症状の処置においてムラミルペプチド化合物が有効な理由の１つは、それらが抗ウイルス剤として有効であるためである。しかし、その他の利益は、しばしば症状を伴う角膜瘢痕化の程度の予防または減少ができることにある。ヘルペス性間質角膜炎を患う患者に投与されると、ムラミルペプチド化合物は間質との関わりあいの消散を高め、視力の回復速度を増加させことが見出された。ムラミルペプチド化合物が驚くべき利益のある効果を与える機構は全く明らかでない。一つの示唆は、ウイルス性感染細胞のより急速なクリアランスが感染期間やそれによる瘢痕化ポテンシャルを減少できるため、化合物の抗ウイルス効果から生ずるというものである。その他の理論は、ムラミルペプチド化合物が炎症シトキンスの活性を低めに調整でき、そのため線維芽細胞の刺激やかさぶた組織の沈積を抑制できるというものである。しかしながら、本発明の有効性は、これらの理論の精度またはこれらの理論のいずれかにより影響を受けるものではない。したがって、ムラミルペプチド誘導体は、眼の病気と関連する角膜瘢痕化の処置または予防する方法、すなわち眼の病気を患う患者に有効量のムラミルペプチド化合物を投与する方法にも有効であろう。本発明の第２の態様において、ムラミルペプチド化合物は眼の病気と関連する角膜瘢痕化の処置または予防用の薬剤の調製への使用を提供できる。ムラミルペプチド化合物を使用すると、眼のいかなる症状、すなわち瘢痕化が生じやすいが、上記の眼の病気はムラミルペプチド化合物が瘢痕化の予防に特に有効なものである症状の処置を補助するであろう。眼の種々の症状の瘢痕化を予防する能力のため、ムラミルペプチド化合物は、その症状の処置に使用されるがムラミルペプチドがするような方法では瘢痕化を減少または予防することができない第２薬剤と組み合わせて用いるときに特に有効である。本発明の第３の態様において、眼の病気または症状の処置に同時、別々、連続使用する組み合わせ製剤としてムラミルジペプチドと第２薬剤とを含む生成物を提供できる。第２薬剤は、眼の症状の処置に有効ないかなるものでもよい：かかる材料は眼薬の分野の当業者には公知であり、抗ウイルス剤、抗菌剤、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤を例示できる。この態様に特に有効な症状は、本発明の第１および第２の態様に関連する上記のものである。したがって、本発明は眼の症状の処置方法、すなわち眼の症状を患う患者に有効量のムラミルペプチド化合物とそれと有効量の第２薬剤を組み合わせたものを投与する方法が有効であることがわかる。上記のように、第２薬剤は、抗ウイルス剤、抗菌剤、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤からなる群より選ばれるのが好ましい。本発明のこの態様に特に好適な試薬には、アシクロビル、イドクスウリジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オフロキサシン(oflaxacin)、ポリミキシン(polymixin)、テトラサイクリン、トブラマイシン、ベタメタゾン、クロベタゾン(clobetasone)、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびフルルビプロフェン(flurbiprofen)が含まれる。中でも、アシクロビルまたはイドクスウリジンが好ましい。本発明に有効な多くのムラミルペプチド化合物は、次式Ｉの範囲に入る：ここで、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜２２のアシル基；Ｒ²は水素原子または炭素数１〜２２のアシル基；Ｒ³は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基；Ｒ⁴は炭素数１〜２１のアルキル基または炭素数６若しくは１０のアリール基；Ｒ⁵は水素原子；およびＲはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する直鎖状のペプチド、ここでかかる残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されている。Ｒ¹とＲ²用の好ましいアシル基はアセチル基などの炭素数１〜５のアシル基；アシル基中の炭素数はカルボニル成分を含まないことを理解出来るであろう。Ｒ³ 用の好ましいアルキル基は、メチル、エチルなどの炭素数１〜４のアルキル基である。Ｒ⁴用の好ましいアルキル基は炭素数１〜６のアルキル基、特にメチルまたはエチルなどの炭素数１〜４のアルキル基である。フェニルは好ましいアリール基である。Ｒはモノ、ジ、トリのペプチドを表すことが好ましい。近位端ペプチド残基（または唯一つだけの場合にはペプチド残基だけ）は、Ｌ−アミノ酸の残基が好ましい。次のものが例示できる：Ｌ−アラニルＬ−トリプトファニルＬ−バリルＬ−リシルＬ−ロイシルＬ−オルニチルＬ−イソロイシルＬ−アルギニルＬ−α−アミノブチリルＬ−ヒスチジルＬ−セリルＬ−グルタミルＬ−トレオニルＬ−グルタミニルＬ−メチオニルＬ−アスパルチルＬ−システイニルＬ−アスパラギニルＬ−フェニルアラニルＬ−プロリルＬ−チロシルＬ−ヒドロキシプロリル。Ｌ−トレオニルが好ましいのでＬ−アラニルも好ましい。ペプチドの近位端の次のアミノ酸はＤ−配位が好ましい。これは酸性であり、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−アスパルチン酸またはそれらのモノ、ジ、または混合した炭素数１〜２２（好ましくは炭素数１〜６）のアルキルエステル、アミドまたは炭素数１〜４のアルキルアミドが好ましい。（「混合した」とは、１カルボキシル基がアミド化されその他のものがエステル化されるときを示す。）Ｄ− イソグルタミンやＤ−グルタメートが好ましい。分子鎖の近位端から３番目のアミノ酸残基は、それが１の場合に、近位アミノ酸残基に関して上記したように、Ｌ−配位体が好ましい。Ｌ−アラニルやＬ−リシルが好ましい。アミノ酸残基または直線状ペプチドは、任意に、少なくとも１つの親油性基と置換される。親油性基には、ステアロイル基またはジ−（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₂アシル）− ｓｎ−グリセロ−３´−ヒドロキシ−フォスフェリロキシ基などのＣ₁₀〜Ｃ₂₂アシル基が好ましい（ここで、例えばＣ₁₀〜Ｃ₂₂アシル基の各々はパルミトイル基であってもよい）。また、親油性基には（また、それに加えて、一以上の置換基が存在するときに）、炭素数２〜６のエステル基などの炭素数１〜１０のエステル基が好ましい：ブチルエステルを例示できる。式Ｉの範囲内のムラミルジペプチドには、次のものが含まれる：ムロクタシン(muroctasin)、若しくはＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｌ−１８）（Ｎ²−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ⁶−ステアロイル−Ｌ−リシン；ＭＴＰ−ＰＥ（Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミル −Ｌ−アラニル−２−（１´，２´−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３´− ヒドロキシ−フォスフォリロキシ）エチルアミン、モノナトリウム）；ムラブチド（murabutide）（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ−ブチルエステル）；およびｔ−ＭＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン）。ムロクタシンの調製法はＥＰ−Ａ−００２１３６７やＵＳ−Ａ−４３１７７７１に開示されている。ＭＴＰ−ＰＥの調製法はＥＰ−Ａ−００２５４９５に記載されている。ムラブチドの調製法は次の文献に記載されている(Lefrancier et a l，J．Med．Chem.，25 87(1982))。ｔ−ＭＤＰの製剤は、その分野で公知の方法で調製できる。ムラミルペプチド化合物の詳細な調製法を文献には、一般に次のものが挙げられる：ＢＥ−Ａ−０８３４７５３、ＢＥ−Ａ−０８３４７５４、ＢＥ−Ａ−０８４７１０３、ＢＥ−Ａ−０８４９２１４、ＤＥ−Ａ−２７１０４５５、ＤＥ−Ａ−２９２２５３３、ＤＥ−Ａ−２７４７３７９、ＤＥ−Ａ−２９１２８６５、ＦＲ−Ａ−２３５５５０５、ＦＲ−Ａ−２３５８１５９、ＦＲ−Ａ− ２３７５２４９、ＥＰ−Ａ−０００４５１２、ＥＰ−Ａ−０００２６７７、ＪＰ −Ａ−５４０６３０１６、ＪＰ−Ａ−５４０７３７２９、ＪＰ−Ａ−５５０１９２３６、ＵＳ−Ａ−４０８２７３５およびＵＳ−Ａ−４０８２７３６。（プロトタイプムラミルジペプチドの調製法はＤＥ−Ａ−２４５０３５５やＵＳ−Ａ −４２３５７７１に開示されている。）。この明細書に引用されている文献のすべては、ここに参照文献として組み込まれている。本発明において有効なムラミルジペプチドの全てが式Ｉに含まれるわけではない。大部分は式ＩＩに含まれ、この式ＩＩは本発明の用途に向く化合物のより好適な群を示す：ここで、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチド、ここで、かかる残基の少なくとも１つは任意に親油性基と置換されている、ｎは１または２である。Ｒの好ましい値は、式Ｉに関して上記したようである。ペプチドＲはプロトタイプＭＤＰ（Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ）中のペプチドに対応することが特に好ましい。若しくは、その他の好適な実施態様においてＲはＬ−Ａｌａ−Ｄ− Ｇｌｕを示す。ｎの好ましい値は１である。式ＩＩの化合物はＵＳ−Ａ−４３９５３９９に開示されおり、その文献で好ましいものは本発明においても好ましい。さらに本発明ではＲは、上記のように、親油性に置換されてもよい。本発明において使用される最も好ましい化合物の一つとしては式ＩＩに含まれるものであり、例えば、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ −アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン[N-acetyl-D-glucosam inyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine]（ＧＭＤＰ）があり、その構造は以下に示される通りである：上記化合物（ＵＳ−Ａ−４３９５３９９号における化合物ＩＩ）は、グリコピン(glycopin)としても知られているが、ＵＳＳＲ（その時の実情では）において臨床使用するための認可に必要な前臨床による毒性試験及び薬物動態学的な研究がすでに行われている。ＬＤ₅₀試験によって測定されたマウスの急性毒性は７ｇ／ｋｇである。これにより、上記化合物は、マウスのＬＤ₅₀値が６２５ｍｇ／ｋｇであるムロクタシンよりほぼ１オーダー低い毒性値を有することが示された。ＧＭＤＰの発熱性は十分に低いて本発明において適当に使用され、さらに他を目的とする臨床評価を妨げないが、より発熱性の低い類縁体を使用することが好ましい場合がある。このような類縁体も使用でき、例えば、Ｎ−アセチル−Ｄ− グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-is oglutamic acid]（ＧＭＤＰ−Ａ）があり、これはＵＳ−Ａ−４３９５３９９号では化合物ＩＩＩに相当し、その構造は以下に示される通りである：式ＩＩの範囲に含まれる他の好ましい化合物としては下記のものが挙げられる：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソグルタミン[N-acetyl-D-glucosaminyl -(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-isoglutamine]（ＧＭＤＰ−ＬＬ）：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル[N-acety l-D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmura myl-L-alanyl-D-glutamine n-butyl e ster]（ＧＭＤＰ−ＯＢｕ）：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン[N-acetyl- D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysine ]（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ）：下記構造を有するＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４） −Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン{N^α-[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramy l-L-alanyl-D-isoglutaminyl]-N^ε-stearoyl-L-lysine}（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））：他の有用な化合物としては以下のものが挙げられる：下記構造を有するＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン{N^α-[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetyl-mura myl-L-alanyl-γ-D-glutamyl]-N^ε-stearoyl-L-lysine}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル[N-a cetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-al anyl-D-glutamic acid dibenzyl ester]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン[N-acetyl- D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-N-methyl-L-alanyl-D-isoglutamine ]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-(β1--4)-N-acetyl- D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-isoglutamine)]：下記構造を有するＮ−アセチル-Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-(β1--4)-N-acetyl-D- glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-glutamicacid)]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン）[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-(β1 --4)-N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-is oglutaminyl-L-lysine)]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−［Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン］{N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)- N-acetylmuramyl-(β1--4)-N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramy l-b is-[L-alanyl-D-isoglutaminyl-N^ε-stearoyl-L-lysine]}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglut amine 1-adamantyl ester]：下記構造を有するＬ−トレオニル-Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン{L-threonyl-N^ε-[N-a cetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutamin yl]-L-lysyl-L-prolyl-L-argin ine}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル −Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1- 4)-N-acetyl-muramyl-L-alan yl-γ-D-isoglutaminyl-L-threonyl-L-lysyl-L-pr olyl-L-arginine]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン[N-a cetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-α-D-glutamyl-L-l ysyl-L-threonyl-N^ε-stearoyl-L-ly syl-L-prolyl-L-arginine]：下記構造を有するＮ^ε−［Ｎ−アセチル-Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ− リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド{N^ε-[N-acetyl-D-glucosaminy l-(β1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutaminyl]-L-lysyl-L-histi dyl-L-glycine amide}：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ −トリプトファン[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetylmuramyl-L-alan yl-D-isoglutaminyl-L-glutamyl-L-tryptophan]：下記構造を有するＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン[N-acetyl-D-glucosaminyl-(β1--4 )-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-ε-aminohexanoyl-L-glutamyl-L -tryptophan]：下記構造を有するＮ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン{N^α-[N-acetyl -D-glucosaminyl-(β1--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl]-N^ε- stearoyl-L-lysyl-L-glutamyl-L-tryptophan]：下記構造を有するＮ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン(N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine)：下記構造を有するＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ −ブチルエステル(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glu tamine n-butyl ester)：上記構造において、以下の略称を用いる：Ｂｚｌベンジル；Ｍｅメチル；Ａｈｘ ε−アミノヘキサノイル。最も好ましい化合物は、ＧＭＤＰ、ＧＭＤＰ−Ａ、及びムラブチド(murabutid e)である。一般式ＩＩの概念に含まれるグルコサミニル−ムラミルジペプチド(glucosami nyl-muramyl dipeptide)は、ＵＳ−Ａ−４３９５３９９号に開示された方法により比較的安価にかつ適度に大量に調製できる。開示された調製方法は、細菌ミクロコッカスリソデクティカス(Micrococcus lysodecticus)由来の二糖成分の抽出及び精製、さらには例えば公知のペプチド化学により合成されるジペプチドへの化学的な連結(linkage)を基礎とするものである。しかしながら、二糖は標準的な糖化学を用いて化学的に合成されていてもよい。本発明のムラミルペプチド化合物の有効性は経口投与法を用いて示されている。この例の処方は、製薬上許容される賦形剤、すなわちラクトース、澱粉、ポリビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む錠剤からなる。ムラミルペプチド化合物は、必要により、維持および／または遅延のデリバリー用に処方できる。胃の被覆はその他のオプションである。正確な経口投与量は、常に、臨床家または医師によることが好ましいと思われる。それを条件として、日々の経口投与量は一日当り０．１〜５０ｍｇ（またはユニット量）、好ましくは０．５〜５０ｍｇが許容できることが見出された。１〜２０ｍｇの日々の投与量が最適だと考えられる。さらに、投与期間は変化させてもよい。もちろん、その期間はある程度投与レベルに依存する、すなわち投与量が少ない場合には投与を必要とする期間は長くなる。一般に、投与期間は１〜６０日、好ましくは１〜３０日、さらに好ましくは１〜１４日である。そのうえ、投与は毎日である必要はない：実施例２は、処方計画、すなわち３日間一日当り一度ＧＭＤＰ、３日間ＧＭＤＰの投与なし、その後さらに３日間一日当り一度のＧＭＤＰを示した。その他の変形、例えば毎日も可能である。ムラミルペプチド化合物は目の症状を処置することを目的とするものであるので、目に対して局所投与用に処方することもできる。かかる処方は、一般に、通常かかる処方に見出される製薬上許容される賦形剤などを含んでいる。かかる処方は新規であり、それ故、本発明の第４の態様において、ムラミルペプチド化合物と製薬上許容される賦形剤またはキャリアーを含む製薬組成物を提供できる；かかる組成物は目に局所的に投与するように処方されることを特徴とする。目に局所投与するように処方される際に、かかる組成物は１若しくはそれ以上のムラミルペプチドを製薬上許容できる軟膏やクリーム中に含むことができる。また、かかる処方は、当業界において普通であって当業者に公知である緩衝液や保存薬を適宜含むドロップの形態でもよい。正確な局所投与量は、常に、臨床家または医師によることが好ましいと思われる。それを条件として、日々の局所投与量は一日当り０．１〜１００ｍｇ（またはユニット量）、好ましくは０．５〜５０ｍｇ（またはユニット量）が許容できることが見出された。１〜２０ｍｇの日々の投与量が最適だと考えられる。本発明は、次の非制限的な実施例や図面を用いて示される：図１：目のヘルペス性感染の症状の消散に関するムラミルペプチド化合物ＧＭＤＰとプラシーボとの効果の比較を示す図面である。図２：樹状突起性角膜炎を患う患者の上皮治癒に関するムラミルペプチド化合物ＧＭＤＰとプラシーボとの効果の比較を示す図面である。図３：ヘルペス性間質角膜炎の患者の臨床症状の完全な明化の発生率に関するムラミルペプチド化合物ＧＭＤＰとプラシーボとの効果の比較を示す図面である。実施例１眼のヘルペスの処置におけるＧＭＤＰの使用試験はヘルペス性の目の病気を有する患者に対して行われた。１６〜６０才の患者２５人がこの試験に加わった。男１６人、女９人であった（表１）。患者は２グループに分けられた。第１のグループの患者は、間質損傷を備える樹状ヘルペス性角膜炎（ＤＫ）を示し（１３患者）、他方、第２のグループはヘルペス性ケラトウベイティス(keratouveitis)（ＫＵ）を示した（１２患者）。間質損傷の樹状突起角膜炎の患者の感染は、目瞼や球状結膜炎の巻き込み、角膜における上皮の潰瘍化の存在および枝別れ(branching)する病巣周辺の間質湿潤の形態の表面間質層を伴う。ある患者には、デスメ膜炎や紅彩炎の症状が観察された。試験の開始前に、ケラトウベイティスを有する患者の支配的な症状は間質炎症であり、水腫、湿潤や目の血管膜の炎症を伴う。病気の激烈性の程度は１４から２１ポイントに変化した。対照やＧＭＤＰに割り当てられた患者の試験前の臨床評点は表１に示される。試験はプラシーボ制御で、二重ブラインドであり、患者は１０日間一日当り１ｍｇのＧＭＤＰかまたは同じプラシーボ錠のいずれかを受けた。この試験に参加した患者の全ては、病気の激烈性や臨床性に適する局所や全身の治療を受けた。試験前に次の工程を実施した：ケース歴史データの収集；臨床検査；温度；臨床分析用の血液サンプル（ヘモグロビン、完全細胞計数、ＥＳＲ）；細菌学上の分析用の感染した目の結膜炎からのサンプリング。眼の検査には、視覚明瞭度の試験、フルオレセイン染色後の目の生体顕微鏡検査法、眼内検査、マクロコーフ(Maklokov)の眼圧計による眼内圧力、眼の症状により不可能でなければ触診によるものが含まれる。免疫学的な検査には次のものが含まれる：感染した眼の結膜炎から切屑の採取；感染や非感染の涙の採取；血液サンプル。臨床や免疫学的な検査が全て終了した後（診療所に入所第１及び第２日）、患者は試みに入り、薬剤を投与された。処置や観察の工程において、患者の治療状態や体温の日々の監視やフルオレセイン染色後に眼の生体顕微鏡検査を行った。３日ごとに、視覚明瞭度を試験し、眼圧計法を実施した。試験中に薬剤の投与後、ヘモグロビンや免疫学的な検査を３〜４日間繰り返した。結膜炎嚢（包）の内容の細菌学的な分析およびその他の別の検査を、指示にしたがって行った。眼の病気の激烈性の評価病気の激烈性を評価するために、臨床症状を３点法にしたがって評価した：重度（severe）３、中程度（medium）２、軽度（light）１。病気の各症状は点で評価し、炎症の全強度を決定した。臨床評価は、視覚明瞭度評価に加えて患者に対して日々記録した。薬剤の安全性および耐性これは臨床検査、すなわち患者の自覚観察、アレルギー副反応の制御、内部器官、体温、血液学的な結果の条件に関する客観的なデータに基づいて評価された。臨床効能の評価は次の判断基準に基づいて行った：・上皮症の程度や角膜上皮形成の完成する時間・紅彩炎症状の消失・間質湿潤の消散・炎症プロセス中の合併症やその特性・視覚明瞭度の変化。結果（ｉ）安全性と耐性薬剤に帰する自覚病訴や副反応は観察されなかった。一般に健丈な状態が維持され、臨床血液試験において発熱や顕著な変化は観察されなかった。（ｉｉ）有効性および活性２つのサブグループにおいて処置およびプラシーボの患者の臨床成果は表２で比較される。大部分のパラメーターに対し、より急速治癒の傾向がＧＭＤＰ処置グループ、特にＤＫやＫＵの結果がプールされるときに観察された。しかしながら、これらの結果は十分に顕著ではなかった。多くのパラメーターに対し、ＫＵ患者のＧＭＤＰ処置グループにおいて好ましくない消散が観察された。これらの結果は、特に徐々に回復した単一固体により大きな程度に影響を受けるように思われた。視覚明瞭度においてより大きな増加が、プラシーボグループよりも処置グループにおいて観察された。これはＫＤの患者やＫＵの患者の双方に適用した。時間に対する臨床パラメーターの進行は図１と図２とに示される。ＧＭＤＰ処置グループにおける急速治癒に向かう一貫した傾向は、再度、観察された。結論ｉ）臨床試験は、樹状態突起ヘルペス角膜炎の患者の処置においてＧＭＤＰの明確な利益を示した。ｉｉ）免疫学的な制御の結果は、試験中に薬剤の有効性に関する関係を有することができる一貫した傾向を示さなかった。しかしながら、ＨＳＶについてのリンパ球反応性の消失は、ＧＭＤＰを投与された患者のグループにおいて明確に調べられた。感染した眼の結膜炎においてＨＳＶ抗原を示す試験にしたがって、ＧＭＤＰを投与された患者において一定の利益に気付く。ｉｉｉ）次の因子に気付いた：ＧＭＤＰとプラシーボの優れた耐性；副アレルギー反応の不存在とともに一般的な治療状態における変化の不存在；体温と臨床血液指数。実施例２ヘルペス性間質角膜炎の処置におけるＧＭＤＰの使用第２の臨床的試みは、実施例１に記載と類似の方法で行った。ヘルペス性間質角膜炎を患う６０人の患者は登録し、ＧＭＤＰまたは同一のプラシーボでランダムに処理した（３０人の２グループ）。投与量は一日当り２０ｍｇのＧＭＤＰであり、投与は次のスケジュールにしたがって行った：３日間一日当り一度のＧＭＤＰもしくはプラシーボ、３日間の休息（ＧＭＤＰ／プラシーボなし）、３日間一日当り一度のＧＭＤＰもしくはプラシーボ。さらに、患者は通常の方法に適応して付随処置（抗ウイルス性アシクロビル、抗生物質など）を受けた。処置の評価は、次のパラメーターを調べるスコアー法で行った：間質関係（皮相の、深層の、角膜水腫、デスメ膜炎）、角膜潰瘍化（斑点状、領）、眼内関係（網膜沈着、ハイポピオン(hypopion)、紅彩炎）、過剰気圧症(hyperaemia)（結膜炎性や角膜周囲）。結果によれば、ＧＭＤＰ処置は大部分の臨床症状の消散を高揚し、視力明瞭度を回復することを示した。例えば、間質関係の５０％消散の平均期間は、プラシーボグループでは７．３日、ＧＭＤＰグループでは５．８日であった。完全に消散する期間は、それぞれ、１４．９日、１０．６日であった。完全に明化する時間経過は図３に示される。連続時間ポイント（カイ自乗試験）における明化の発生率の分析によれば、８日と１４日（この日を含む）の間にＧＭＤＰを受ける患者は、プラシーボグループと比較して顕著（＜０．０５）な明化を示すことが示された。ＧＭＤＰグループの視覚明瞭度は１０日で平均０．６０に達し、一方、プラシーボグループはたった０．４９であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年９月２５日【補正内容】請求の範囲１．眼の病気または症状の処置用の薬剤調製における式ＩＩで表されるムラミルペプチド化合物の使用：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である。２．眼の病気または症状に関連する角膜瘢痕化の処置または予防用の薬剤調製における式ＩＩで表されるムラミルペプチド化合物の使用：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である。３．式ＩＩで表されるムラミルジペプチド：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、および抗ウイルス剤とを含む眼の病気または症状の処置の同時、別々または連続的に使用する組み合わせ製剤としての生成物。４．前記第２薬剤は、抗ウイルス剤、抗菌剤、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤である請求項３に記載の生成物。５．前記第２薬剤は、アシクロビル、イドクスウリジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オフロキサシン、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、ベタメタゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンまたはフルルビプロフェンである請求項４に記載の生成物。６．前記第２薬剤はアシクロビルまたはイドクスウリジンである請求項５に記載の生成物。７．前記眼の病気または症状は、結膜炎、角膜炎などの角膜の障害、眼瞼の障害、ドライアイ、または眼の損傷である請求項１または請求項２に記載の使用または請求項３〜６のいずれか１項に記載の生成物。８．前記症状はヘルペス性間質角膜炎である請求項７に記載の使用または生成物。９．前記ｎは１である請求項１〜８のいずれ１項に記載の使用または生成物。１０．前記近位アミノ酸残基はＬ−アミノ酸残基である請求項９に記載の使用または生成物。１１．前記近位アミノ酸残基（またはそれが１つであればただ一つのアミノ酸残基）はＬ−アラニン残基である請求項１０に記載の使用または生成物。１２．ペプチドの近位端からの第２アミノ酸残基は、それが存在すれば、Ｄ −配位である請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用または生成物。１３．前記第２アミノ酸残基は、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−アスパルチン酸またはそれらのモノ、ジまたは混合した炭素数１〜２２（好ましくは炭素数１〜６）のアルキルエステル、アミドまたは炭素数１〜４のアルキルアミドである請求項１２に記載の使用または生成物。１４．第２アミノ酸残基はＤ−イソグルタミニルまたはＤ−グルタミルである請求項１１〜１３に記載の使用または生成物。１５．ペプチドの近位端からの第３アミノ酸残基は、それが存在すれば、Ｌ −配位である請求項９〜１４のいずれか１項に記載の使用または生成物。１６．第３アミノ酸残基はＬ−アラニルまたはＬ−リシルである請求項１５に記載の使用または生成物。１７．前記アミノ酸残基または線状ペップチドが任意に少なくとも１つの親油性基と置換されてなる請求項９〜１６のいずれか１項に記載の使用または生成物。１８．前記化合物はＮ−アセチル−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）である請求項９に記載の使用または生成物。１９．前記化合物はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル −Ｄ−イソグルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ＧＭＤＰ−ＯＢｕ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル（ＧＭＤＰＡ（ＯＢＺＬ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍｅ−ＧＭＤＰ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）（（ＧＭＤＰ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）（（ＧＭＤＰＡ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン）（（ＧＭＤＰＬｙｓ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−［Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン］（［ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）］₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル（ＧＭＤＰ− Ａｄ）；Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＥ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−リシル−Ｌ −プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＡ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシン親油性）；Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル− Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド（ＧＭＤＰ−ブルシン）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン(thymogen)Ｉ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン(thymogen)ＩＩ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン(thymogen) ＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；またはＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド(Murabutide)）である請求項７に記載の使用または生成物。２０．眼の症状を患う患者に有効量の式ＩＩのムラミルペプチド：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、を投与することを特徴とする眼の症状を処置する方法。２１．眼の病気を患う患者に有効量の式ＩＩのムラミルペプチド化合物：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、を投与することを特徴とする眼の病気と関連した角膜瘢痕化を処置または予防する方法。２２．眼の症状を患う患者に有効量の式ＩＩのムラミルペプチド化合物：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、と有効量の第２薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする眼の症状を処置する方法。２３．投与される前記ムラミルペプチド化合物はＧＭＤＰである請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。２４．一日当り０．１〜５０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２３に記載の方法。２５．一日当り０．５〜５０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２４に記載の方法。２６．一日当り１〜２０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２５に記載の方法。２７．投与期間は１〜６０日である請求項２０〜２６項のいずれか１項に記載の方法。２８．投与期間は１〜３０日である請求項２７に記載の方法。２９．投与期間は１〜１４日である請求項２８に記載の方法。３０．前記化合物は次のように投与される：（ｉ）３日間投与；（ｉｉ）３日間投与せず；（ｉｉｉ）３日間投与請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法。【手続補正書】【提出日】１９９７年３月２７日【補正内容】請求の範囲１．眼の病気または症状の処置用の薬剤調製における式ＩＩで表されるムラミルペプチド化合物の使用：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である。２．眼の病気または症状に関連する角膜瘢痕化の処置または予防用の薬剤調製における式ＩＩで表されるムラミルペプチド化合物の使用：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である。３．式ＩＩで表されるムラミルジペプチド：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、および抗ウイルス剤とを含む眼の病気または症状の処置の同時、別々または連続的に使用する組み合わせ製剤としての生成物。４．前記抗ウイルス剤はアシクロビルまたはイドクスウリジンである請求項３に記載の生成物。５．前記眼の病気または症状は、結膜炎、角膜炎などの角膜の障害、眼瞼の障害、ドライアイ、または眼の損傷である請求項１または請求項２の使用または請求項３または請求項４に記載の生成物。６．前記症状はヘルペス性間質角膜炎である請求項５に記載の使用または生成物。７．前記ｎは１である請求項１〜６のいずれ１項に記載の使用または生成物。８．前記近位アミノ酸残基はＬ−アミノ酸残基である請求項７に記載の使用または生成物。９．前記近位アミノ酸残基（またはそれが１つであればただ一つのアミノ酸残基）はＬ−アラニン残基である請求項８に記載の使用または生成物。１０．ペプチドの近位端からの第２アミノ酸残基は、それが存在すれば、Ｄ −配位である請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用または生成物。１１．前記第２アミノ酸残基は、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−アスパルチン酸またはそれらのモノ、ジまたは混合した炭素数１〜２２（好ましくは炭素数１〜６）のアルキルエステル、アミドまたは炭素数１〜４のアルキルアミドである請求項１０に記載の使用または生成物。１２．第２アミノ酸残基はＤ−イソグルタミニルまたはＤ−グルタミルである請求項９〜１１に記載の使用または生成物。１３．ペプチドの近位端からの第３アミノ酸残基は、それが存在すれば、Ｌ −配位である請求項７〜１２のいずれか１項に記載の使用または生成物。１４．第３アミノ酸残基はＬ−アラニルまたはＬ−リシルである請求項１３に記載の使用または生成物。１５．前記アミノ酸残基または線状ペップチドが任意に少なくとも１つの親油性基と置換されてなる請求項７〜１４のいずれか１項に記載の使用または生成物。１６．前記化合物はＮ−アセチル−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）である請求項７に記載の使用または生成物。１７．前記化合物はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル −Ｄ−イソグルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ＧＭＤｐ−ＯＢｕ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル（ＧＭＤＰＡ（ＯＢＺＬ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍｅ−ＧＭＤＰ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）（（ＧＭＤＰ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）（（ＧＭＤＰＡ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン）（（ＧＭＤＰＬｙｓ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−［Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン］（［ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）］₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル（ＧＭＤＰ− Ａｄ）；Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＥ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−リシル−Ｌ −プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＡ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシン親油性）；Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド（ＧＭＤＰ−ブルシン）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ −トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン(thymogen)Ｉ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン(thymogen）ＩＩ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン(thymogen) ＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；またはＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド(Murabutide)）である請求項７に記載の使用または生成物。１８．眼の症状を患う患者に有効量の式ＩＩのムラミルペプチド：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、を投与することを特徴とする眼の症状を処置する方法。１９．眼の病気を患う患者に有効量の式ＩＩのムラミルペプチド化合物：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、を投与することを特徴とする眼の病気と関連した角膜瘢痕化を処置または予防する方法。２０．眼の症状を患う患者に有効量の式ＩＩのムラミルペプチド化合物：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である、と有効量の第２薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする眼の症状を処置する方法。２１．投与される前記ムラミルペプチド化合物はＧＭＤＰである請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。２２．一日当り０．１〜５０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２１に記載の方法。２３．一日当り０．５〜５０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２２に記載の方法。２４．一日当り１〜２０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２３に記載の方法。２５．投与期間は１〜６０日である請求項１８〜２４項のいずれか１項に記載の方法。２６．投与期間は１〜３０日である請求項２５に記載の方法。２７．投与期間は１〜１４日である請求項２６に記載の方法。２８．前記化合物は次のように投与される：（ｉ）３日間投与；（ｉｉ）３日間投与せず；（ｉｉｉ）３日間投与請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/65 Ａ６１Ｋ 31/65 38/00 ＡＢＬＣ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｆ // Ｃ０７Ｈ 15/04 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＬ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マイチョーク，イオウリロシア連邦，103064，モスクワ，14／10, サドバジャ−ケルノグリアズザージャ，モスクワヘルムホルツインステチューテオブオフタルモルジー（番地なし) (72)発明者アンドロノーフ，タチャナミクハイローフナロシア連邦，117871，モスクワ，16／10, ユー１ミクルクホ−マクラヤ，ルシアンアカデミーオブサイエンス，シェミアキンアンドオブヒンコーフインステチューテオブバイオオーガニックケミストリー（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．眼の病気または症状の処置用の薬剤調製におけるムラミルペプチド化合物の使用。２．眼の病気または症状と関連する角膜瘢痕化の処置または予防用の薬剤調製におけるムラミルペプチド化合物の使用。３．眼の病気または症状の同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤としてのムラミルジペプチドと第２薬剤とを含む生成物。４．前記第２薬剤は、抗ウイルス剤、抗菌剤、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤である請求項３に記載の生成物。５．前記第２薬剤は、アシクロビル、イドクスウリジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オフロキサシン、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、ベタメタゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンまたはフルルビプロフェンである請求項４に記載の生成物。６．前記第２薬剤はアシクロビルまたはイドクスウリジンである請求項５に記載の生成物。７．前記眼の病気または症状は、結膜炎、角膜炎などの角膜の障害、眼瞼の障害、ドライアイ、または眼の損傷である請求項１または請求項２に記載の使用または請求項３〜６のいずれか１項に記載の生成物。８．前記症状はヘルペス性間質角膜炎である請求項７に記載の使用または生成物。９．前記ムラミルペプチド化合物は式Ｉで示される：ここで、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜２２のアシル基；Ｒ²は水素原子または炭素数１〜２２のアシル基；Ｒ³は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基；Ｒ⁴は炭素数１〜２１のアルキル基または炭素数６若しくは１０のアリール基；Ｒ⁵は水素原子；およびＲはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する直鎖状のペプチド、ここでかかる残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用または生成物。１０．前記式Ｉの化合物が次の置換基のいずれか、すべてまたはいずれかと共用できる組み合わせを有する請求項９に記載の使用または生成物：Ｒ¹とＲ²とは、それぞれ、アセチル基などの炭素数１〜５のアシル基；Ｒ³は、メチル、エチルなどの炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ⁴は，炭素数１〜６のアルキル基、特にメチルまたはエチルなどの炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基；Ｒは，モノ、ジ、トリのペプチドである請求項９に記載の使用または生成物。１１．前記ムラミルペプチド化合物派次のもである：ムロクタシン、若しくはＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｌ−１８）（Ｎ²−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ⁶−ステアロイル−Ｌ− リシン；ＭＴＰ−ＰＥ（Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミル −Ｌ−アラニル−２−（１´，２´−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３´− ヒドロキシ−フォスフォリロキシ）エチルアミン、モノナトリウム）；ＭＤＰ−ＯＢｕ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン −ｎ−ブチルエステル）；ムラブチド（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ −ブチルエステル）；またはｔ−ＭＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン）である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用または生成物。１２．前記ムラミルペプチド化合物が式ＩＩで表される請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用または生成物：ただし、式中、Ｒはアミノ酸残基または２〜６のアミノ酸残基を構成する線状ペプチドであり、前記残基の少なくとも１つが任意に親油性基と置換されており；さらにｎは１または２である。１３．前記ｎは１である請求項１２に記載の使用または生成物。１４．前記近位アミノ酸残基はＬ−アミノ酸残基である請求項１２または請求項１３に記載の使用または生成物。１５．前記近位アミノ酸残基（またはそれが１つであればただ一つのアミノ酸残基）はＬ−アラニン残基である請求項１４に記載の使用または生成物。１６．ペプチド近位端から第２のアミノ酸残基は、それが存在すれば、Ｄ− 配位である請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の使用または生成物。１７．前記第２アミノ酸残基は、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−アスパルチン酸またはそれらのモノ、ジまたは混合した炭素数１〜２２（好ましくは炭素数１〜６）のアルキルエステル、アミドまたは炭素数１〜４のアルキルアミドである請求項１６に記載の使用または生成物。１８．第２アミノ酸残基はＤ−イソグルタミニルまたはＤ−グルタミルである請求項１５，１６または１７に記載の使用または生成物。１９．ペプチドの近位端から第３のアミノ酸残基は、それが存在すれば、Ｌ −配位である請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の使用または生成物。２０．第３アミノ酸残基はＬ−アラニルまたはＬ−リシルである請求項１９に記載の使用または生成物。２１．前記アミノ酸残基または線状ペップチドが任意に少なくとも１つの親油性基と置換されてなる請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の使用または生成物。２２．前記化合物はＮ−アセチル−ググコサミニル−Ｎ−アセチル −ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）である請求項１２に記載の使用または生成物。２３．前記化合物はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル −Ｄ−イソグルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ＧＭＤＰ−ＯＢｕ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル（ＧＭＤＰＡ（ＯＢｚｌ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍｅ−ＧＭＤＰ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）（（ＧＭＤＰ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β １−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）（（ＧＭＤＰＡ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リシン）（（ＧＭＤＰＬｙｓ）₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−［Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシン］（［ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）］₂）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル（ＧＭＤＰ− Ａｄ）；Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＥ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−リシル−Ｌ −プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＡ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシン親油性）；Ｎ^ε−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアミド（ＧＭＤＰ−ブルシン）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩＩ）；Ｎ^α−［Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル］−Ｎ^ε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；またはＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド）である請求項１２に記載の使用または生成物。２４．有効量のムラミルペプチド誘導体を，眼の症状を患う患者に投与することを特徴とする眼の症状を処置する方法。２５．有効量のムラミルペプチド化合物を、眼の病気を患う患者に投与することを特徴とする眼の病気と関連した角膜瘢痕化を処置または予防する方法。２６．有効量のムラミルペプチド化合物を有効量の第２薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする眼の症状を処置する方法。２７．投与される前記ムラミルペプチド化合物はＧＭＤＰである請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。２８．一日当り０．１〜５０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２７に記載の方法。２９．一日当り０．５〜５０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２８に記載の方法。３０．一日当り１〜２０ｍｇのＧＭＤＰが投与される請求項２９に記載の方法。３１．投与期間は１〜６０日である請求項２４〜３０項のいずれか１項に記載の方法。３２．投与期間は１〜３０日である請求項３１に記載の方法。３３．投与期間は１〜１４日である請求項３２に記載の方法。３４．前記化合物は次のように投与される：（ｉ）３日間投与；（ｉｉ）３日間投与せず；（ｉｉｉ）３日間投与請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。