HUT77741A

HUT77741A - Muramil fehérje vegyületek alkalmazása

Info

Publication number: HUT77741A
Application number: HU9800756A
Authority: HU
Inventors: Tatyana Mikhailovna Andronova; Roger Aston; Iouri Maitchouk
Original assignee: Peptech(Uk) Limited
Priority date: 1994-09-21
Filing date: 1995-09-20
Publication date: 1998-07-28
Also published as: AU3527495A; IL115391A0; WO1996009063A1; GB9419011D0; CZ86197A3; CA2200570A1; ZA957997B; EP0782454A1; SK36697A3; JPH10506387A; KR970706015A; BG101325A

Description

A jelen találmány tárgya szembetegségek kezelésére, különösen bakteriális vagy vírusos szemfertőzésekkel összefüggő szaruhártya hegesedés megelőzésére vagy kezelésére szolgáló eljárás.

A szem egy viszonylag összetett szerv és sokféle vírusos és bakteriális fertőzésre hajlamos és egyéb nem fertőzéses betegségekre is. Példaként a kötőhártya gyulladást említhetjük, amely a conjunctiva (kötőhártya) fertőzéses megbetegedése és azt allergia vagy különböző baktériumok, vírusok vagy egyéb olyan mikroorganizmusok okozhatják, mint például a Chlamyda. A szaruhártya megbetegedései közé tartozik a keratitis azaz a szaruhártya gyulladás, amelyet okozhatnak olyan baktériumok, mint például a Staphylococcus, a Streptococcus, a Pseudomonas vagy az Enterobacteria vagy olyan vírusok, mint a Herpes simplex. Olyan, a szervezet egészére kiterjedő vírusos megbetegedések, mint például a kanyaró, a mumps és a bárányhimlő, ugyancsak okozhatnak keratitist (szaruhártya gyulladás), de azt eredményezheti egyszerűen a szemek szárazsága is. Bizonyos szembetegségek, így különösen a keratitis vagy egyéb szaruhártya megbetegedések, valamint a szemhéjak fertőzései vagy károsodása a szaruhártya hegesedését eredményezhetik, amely csökkentheti a látást és a szemhéjak mozgását leszűkíti.

Sok szembetegség kezelhető ismert baktériumellenes és vírusellenes szerekkel és jóllehet ezek hatásosak, a szaruhártya hegesedése továbbra is megmarad. Ez a limfociták és a makrofágok szaruhártyába történő migrációjával/vándorlásával magyarázható. A limfociták és a makrofágok aktivitása magában foglalhatja a citokinek kiválasztását, amely a fibroblasztok aktiválódását válthatja ki és a kollagén nem megfelelő módon történő lerakódásához vezet, ezáltal a szaruhártya hegesedését • · • · · · · · okozza. A hegesedést egyéb mechanizmusok is okozhatják. Mindamellett napjaink felfedezései közé tartozik, hogy számos muramii fehérje származék alkalmas szembetegségek kezelésére és különösen hatásosan közreműködhetnek a szaruhártya hegesedés megelőzésében vagy kezelésében.

Már hosszú ideje ismert, hogy a baktériumoknak vagy a baktérium sejtekből kinyert komponenseknek kitett immunrendszer nem specifikus stimulációja hozható létre. Ezért a hatásért felelős speciális komponenseket a sejtfal cukortartalmú fehérjéiként azonosították és ezeknek a fehérjéknek a további biokémiai elemzése ezeket a sejtfal peptidoglükán komponenseként azonosította. A talált legkisebb hatásos szintetikus molekula az N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin volt, ahogyan ez a Merser et al, Biochem. Biophys. Rés Comm. 66 1316 (1975) irodalmi helyen megtalálható. Ennek a vegyületnek (amelyet napjainkban gyakran muramii dipeptid prototípusnak vagy MDP prototípus-nak is neveznek) az egerek bakteriális fertőzhetőségével (Klebsiella pneumoniae') szembeni védő képessége kerül ismertetésre a Chedid et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Ί4 2089 (1977) irodalmi helyen.

Ezt követően a muramii dipeptid prototípus analógok széles körét szintetizálták, amelyek némelyikét az immunfunkció helyreállítására vagy az immunrendszer nem specifikus stimulációnak kezelésére javasolták. Ezek az analógok és az MDP (=muramyl dipeptide prototype) maguk muramii fehérje vegyületek.

Számos a technika állását tükröző irodalmi helyen, így az Azumaet al Adv. Exp. Med. Biol. 39, 253-263 (1992) szakcikkben foglalkoznak a muramii fehérjék és azok analógjainak hatásjavító segédanyagként történő felhasználásával, amely szerint az ¹ ' 4

MDP-k a rekombináns vagy kombináns vakcinák antigenitásának lehetőségét hordozó hatásjavító szerek.

Az Allison et al a Sémin. Immunoi. 2 (5) 369-374 (1990) irodalmi helyen szereplő kitanítás szerint aszintetikus MDP analógot squalane-Pluron polimer emulzióban tartalmazó hatásjavító készítmény sejtek által közvetített immunitást indukál és protektív izotípusok antitestjeit hozza létre, ezen túlmenően pedig a különböző antigénekre adott válaszokat erősíti.

Bürke, Rév. Infect. Dis., 13 Suppl. 11, pS 906 - 911, Nov - Dec 1991 irodalmi helyen szereplő kitanítás szerint az MTP-PE-t a Herpes simplex vírus alegység vakcinával együtt hatásjavító szerként alkalmazva különösen megfelelőnek találták.

Az Allison et al Mól. Immunoi, 28 (3) 279 - 284 (1991) irodalmi helyen szereplő kitanítás az MDP analógok antigénekkel való alkalmazását írja le a sejt által közvetített immunitás létrehozása céljából az influenza, a hepatitis B vírus, Herpes simplex vírus, lentivírus és tumor vakcinák esetében.

Brynestad et al, J. Virol., 64 (2), 680 - 685, (1990) szakcikk egerekben megnövelt immunogenitást mutatott zsírsav hordozóhoz kapcsolt Herpes simplex származék peptid alkalmazására vonatkozik, különös tekintettel arra az esetre, amikor liposzómákkal egyesítve azokat immunomodulátorként egy MDP analóg vegyület kíséri.

Ishihara et al Vaccine, 7 (4) 309 - 313, (1989) irodalmi helyen a szerzők azt mutatják be, hogy az MDP-Lys helyreállította az 1-es típusú Herpes simplex vírus fertőzéssel szembeni ellenálló képességet ciklofoszfamiddal kezelt egerekben.

·· ···

Ikeda et al, Antiviral Rés., 5 (4), 207 - 215 (1985) szakcikkben szereplő kitanítás ugyancsak arra vonatkozik, hogy az MDP és az MDP-Lys képesek a nem specifikus vírus fertőzésekkel szembeni ellenállás növelésére.

Sok egyéb olyan irodalmi hivatkozás is található, amely a különböző muramii fehérje származékok hatásjavító segédanyagként történő alkalmazásáról tesz említést.

Ezen túlmenően a technika állásában szerepelnek olyan javaslatok, miszerint bizonyos muramii fehérje származékok, különösen pedig az MTP-PE, bizonyos vírusellenes szerek vírus ellenes hatását fokozhatják.

Gangemi et al, J. Infect. Dis., 155 (3), 510-517 irodalmi helyen az MTP-PE a széles hatás spektrumú vírus elleni szer, a ribavirin terápiás hatását javító képességét írja le. Különösen a liposzómával körülvett MTP-PE hatása figyelemre méltó.

Mindezek mellett ezeknek a hivatkozott dokumentumoknak egyike sem tartalmaz kitanítást arra vonatkozóan, hogy a muramii fehérje vegyületek különösen jól alkalmazhatók a szembetegségek kezelése során is, sőt a technika állásában arra vonatkozóan találhatók utalások, hogy a muramii fehérje analógok ártalmasak lehetnek a szemre. Például Lawrence et al az Exp. Eye Rés., 54 (4), 105-107 (1992) irodalmi helyen a gyulladások során az MDP által okozott, a szemek elülső szegmensei és a véráram közötti anatómiai gátak sérülését válthatják ki. A Kufoy et al, Exp. Eye Rés., 50 (2), 189-195 (1990) irodalmi hely is a vér - víz védőgát MDP által okozott modulációját írja le, továbbá Waters et al, Infect. Immun., 51 (3), 816 - 825 (1986) irodalmi helyen az áll, hogy a kísérleti nyulak esetében a szemen belüli gyulladást az MDP okozta. Ily módon a muramii dipeptid szemre káros hatású anyagként ismert és ugyanez várható el annak származékaitól is. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a

szembetegségek kezelésére használt eljárásokban nem várt kedvező hatás tapasztalható, amikor a muramii peptid származék hatásos mennyiségének beadása részét képezi a szemészeti betegek kezelési eljárásának.

A jelen találmány szerinti megoldás egyik aspektusát a muramii fehérje vegyület szembetegségek vagy állapotok kezelésére alkalmas készítményben történő alkalmazása jelenti.

A muramii fehérje vegyület fogalom jelentése a technika állásában jártas szakember számára világos. Főként azokat a vegyületeket értjük alatta, amelyek egy vagy több cukor gyököt, de legalább egy olyan cukor gyököt tartalmaznak, amely gyakran legalább egy vagy több (általában kettő vagy több) aminosav maradékkal helyettesített muramsav gyök. A muramii fehérje vegyületek, lehetnek olyan peptidoglukánok, amelyek képesek az emlősök sejtjeinek antigén válaszát fokozni és amely tulajdonképpen muramii dipeptid (MDP) prototípusai vagy annak analógjai vagy származékai.

A muramii fehérje vegyületek alkalmazásával kezelhető szembetegségeknek a sorába tartozik a kötőhártya gyulladás, a szaruhártya olyan megbetegedései, mint a szaruhártya gyulladás, a szemhéj betegségek, szemek szárazsága és a szemsérülések.

A muramii fehérje vegyületek alkalmazását különösen eredményesnek találtuk az olyan betegségek kezelésében, mint a szaruhártya gyulladás, a szaruhártyauveitis (uveagyulladás), főként ha azokat vírus, baktérium vagy Chlamydia fertőzés okozta. A szaruhártya gyulladás egy viszonylag gyakori formája az, amelyet aHerpex simplex okoz és herpeszes stromális keratitis-ként ismert. A herpeszes szaruhártyauveitist • 9 9 9

Ί ugyancsak okozhatja zHerpes simplex vírus és vizsgálataink szerint a muramii fehérje vegyületek mindkét féle szembetegség kezelésében igen hatásosnak bizonyultak.

Különösen meglepő, hogy a muramii fehérje vegyületek alkalmasak a szaruhártyauveitis kezelésére, mert ahogyan azt már a fentiekben is kifejtettük, a muramii fehérje prototípus mindezidáig az uveitis okozójaként volt ismert.

A muramii fehérje vegyületek egyrészt azért használhatóak fel az olyan szembetegségek kezelésére, mint például a herpeszes stromális keratitis, mert azok vírus ellenes szerként hatásosak. Azonban emellett rendelkeznek azzal a járulékos előnnyel is, hogy képesek a betegségekkel gyakran együttjáró szaruhártya hegesedés mértékének csökkentésére vagy megakadályozására. Azt találtuk, hogy ha a herpeszes stromális kötőhártya gyulladásban szenvedő betegeknek a muramii fehérje vegyületeket beadtuk, javult a stromális folyamatoknak az oldódása és megnőtt a látásjavulás mértéke.

Az a biokémiai mechanizmus, amelyen keresztül a muramii fehérje vegyületek ezt a meglepő és eredményét tekintve igen kedvező hatásukat kifejtik, mindezidáig nem teljesen világos. Az egyik lehetséges elképzelés szerint erre a vegyületek vírus \

ellenes hatása jelent magyarázatot, mivel sokkal gyorsabb a vírus által fertőzött sejtek tisztulása, így képesek csökkenteni a fertőzés időtartamát és ezáltal a hegesedés lehetőségét. Egy alternatív elmélet szerint a muramii fehérje vegyületek alul szabályozhatják a gyulladást okozó cytokinek aktivitását és ezért gátolják a fibroblasztok serkentését és a hegszövet lerakódást. Mindamellett azonban ezek vagy az egyéb létező elméletek megléte és pontossága nem befolyásolja a jelen találmány szerinti megoldás hatásosságát.

Ezért muramii fehérje származékok alkalmazhatók a szembetegségekkel összefüggő szaruhártya hegesedés megelőzését vagy kezelését célzó eljárások esetében is, amely eljárások során a szemészeti betegeknek a muramii fehérje vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.

A jelen találmány második aspektusát a muramii fehérje vegyület szembetegségekkel összefüggő szaruhártya hegesedés megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer készítményekben történő alkalmazása jelenti.

A muramii fehérje vegyület alkalmazása segíti annak a szembetegségnek a kezelését, amelyből a hegesedés valószínűleg ered, de a fentiekben említett szembetegségek azok, amelyekben a muramii fehérje vegyületek különösen alkalmasak a hegesedés megakadályozására.

A muramii fehérje vegyületek a számos szembetegség során fellépő hegesedést akadályozó képességégénél fogva különösen hatásosak amikor azokat egy másik olyan gyógyszerrel kombinálva alkalmazzuk, amelyek a betegség kezelésére szolgálnak, de amelyek nem képesek a hegesedés megakadályozására vagy csökkentésére oly módon, ahogyan arra a muramii fehérje képes.

A jelen találmány harmadik aspektusát a szembetegség vagy állapot kezelése során alkalmazható valamely muramii dipeptidet és a fent hivatkozott második gyógyszert egy időben egymás melletti kombinációban tartalmazó termék, egymástól elkülönült beadást lehetővé tévő termék vagy egymást követő beadást lehetővé tevő termék jelenti.

Ez a hivatkozott második gyógyszerhatóanyag valamely szembetegség kezelésére alkalmas vegyület lehet: ezek a vegyületek a szemészetben jártas szakember « i számára jól ismertek és vírus ellenes hatóanyagokat, antibakteriális hatóanyagokat, szteroidokat és nem szteroid típusú gyulladás ellenes gyógyszereket foglalnak magukba.

Ennek az aspektusnak során felsorolt betegségek kezeléseinek speciális eseteit a fentiekben a találmány első és második aspektusaival kapcsolatban említettek jelentik.

Ezért nyilvánvaló, hogy a jelen találmány a szembetegségek kezelésére szolgáló eljárás során is használható, amely eljárás során a szembetegségben szenvedő betegnek a muramii peptid vegyület hatásos mennyiségét a második gyógyszer hatásos mennyiségével együtt adjuk be.

Ahogyan azt a fentiekben is kifejtettük a második gyógyszer a vírus ellenes és antibakteriális hatóanyagokból, a szteroidokból és a nem szteroid típusú gyulladás ellenes gyógyszerekből álló csoportból választható ki.

A jelen találmány ezen aspektusát tekintve különösen alkalmas hatóanyagok a következők: acyclovir, idoxuridine, chloramphenicol, chlortetracyclin, fusidsav, gentamycin, neomycin, ofloxacin, polymyxin, tetracycline, tobramycin, betamethasone, clobetasone, dexametasone, fluormethiolone, hydrocortisone, prednisolone és flurbiprofen. Ezek közül előnyösek az acyclovir és az idoxuridine.

A találmány céljára alkalmas sok muramii fehérje vegyület az (I) általános képletben foglalható össze, amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-22 szénatomos acilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-22 szénatomos acilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Μ,· « ·*» ·

R⁴ jelentése 1-21 szénatomos alkil csoport vagy 6 szénatomos vagy 10 szénatomos arilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom; valamint

R jelentése aminosav gyök vagy legfeljebb 2-6 közötti számú aminosav gyökből felépülő lineáris peptid, amely gyökök közül legalább egy valamely lipofil csoporttal tetszőlegesen helyettesített.

Az R¹ és az R² előnyös acilcsoportok az 1 - 5 szénatomos acilcsoportok, így például az acetilcsoport; az általunk használt alapértelmezés szerint a karbonil gyökrészt nem számítjuk az acilcsoport szénatomjai közé. Az R³ csoportok közül az olyan 1 - 4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek, mint a metilcsoport és az etilcsoport. Az R⁴ csoportok esetében az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportok, főként pedig az olyan 1 4 szénatomos alkilcsoportok, mint a metilcsoport vagy az etilcsoport előnyösek; az arilcsoportok közül a fenilcsoport előnyös.

Az R jelentése előnyösen valamely mono-, di- vagy tripeptid. A proximális (legközelebbi) peptid gyök (illetve az egy peptid gyök, ha csak egy van) előnyösen egy L-aminosav. Példaként az alábbiakat említjük:

L - alanil	L - triptofanil
L - valil	L - lizil
L - leucil	L - omitil
L - izoleucil	L - arginil
L - a - amino-butiril	L - histidil
L - szeri 1	L - glutamil
L - treonil	L - glutaminil
L - metionil	L - aszpartil
L - ciszteinil	L - aszparaginil
L - fenilalanil	L - prolii
L - tirozil	L - hidroxi-prolil

Az L-alanil előnyösen L-threonil.

A peptid proximális vége felől indulva a következő aminosav előnyösen Dkonfigurációjú. Méghozzá előnyösen savas és lehet D-glutaminsav vagy Daszparginsav vagy egy mono-, di- vagy vegyes 1 - 22 szénatomszámú (előnyösen 1-6 szénatomszámú) alkilészter, amid vagy annak 1 - 4 szénatomos alkil-amidja. A vegyes alkilészter szemléltetésére említjük, amikor az egyik karboxil csoport aminált és a másik észterezett. A D-izoglutamin és a D-glutamát előnyösek.

A peptid lánc proximális végétől számított harmadik aminosav gyök, abban az esetben ha egy van - amint azt az előzőekben a proximális aminosav gyök esetében már jeleztük - előnyösen L-konfigurációjú. Az L-alanil és az L-lizil előnyösek.

Az aminosav gyök vagy lineáris peptid legalább egy lipofil csoporttal tetszőlegesen helyettesített lehet. A lipofil csoport olyan 10-22 szénatomos acilcsoport, mint a sztearoilcsoport vagy egy di-(10 - 22 szénatomos acilcsoport)-5n12 glicero-3'-hidroxi-foszferiloxi-csoport, ahol például a 10-22 szénatomos acilcsoportok mindegyike lehet palmitoil csoport. Egy másik alternatíva, amikor a lipofil csoport egy olyan 1-10 szénatomos észtercsoport lehet, mint a 2 - 6 szénatomos észtercsoport:

erre példa a butilészter csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó muramii dipeptidekre példaként az alábbiakat említjük:

muroctasin, amely másképpen MDP - Lys (L18) (N²-(N-acetil-muramil-Lalanil-D-izoglutaminil)-N⁶-sztearoil-L-lizin) néven ismert;

MTP-PE (N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L-alanil-2-( 1 ',2'-dipalmitoil-5n-glicero-3'-hidroxi-foszforiloxi)-etilamid mononátrium;

murabutid (N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin-a-N-butil-észter; valamint a t-MDP (N-acetil-muramil-L-threonil-D-izoglutamin).

A muroctasin előállítását az EP-A-0021367 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben és a 4 317 771 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írják le. Az MTP-PE előállítását az EP-A-0025495 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik. A murabutid előállítása a Lefrancier et al, J. Med. Chem., 25 87 (1982) szakcikkben található. A t-MDP készítmény a technika állásából ismert módszerekkel állítható elő. Általában a muramii fehérje vegyületek előállításának részleteit ismertető szabadalmi publikációk sorába tartoznak: BE-A-0834753, BE-A-0834754, BE-A-0847103, BE-A-0849214, DE-A2710455, DE-A-2922533, DE-A-2747379, DE-A-2912865, FR-A-2355505, FR-A2358159, FR-A-2375249, EP-A-0004512, EP-A-0002677, JP-A-54063016, JP-A54073729, JP-A-55019236, US-A-4082735 és US-A-4082736.

Nem minden az (I) általános képlet által felölelt muramii dipeptid alkalmas a jelen találmány céljára. Ezek közül sok belefoglalható a (II) általános képletbe, amely a találmány szerinti megoldás céljára egy sokkal inkább előnyös vegyület csoportot szemléltet. A (II) általános képletben

R jelentése aminosav gyök vagy legfeljebb 2-6 közötti számú aminosav gyökből felépülő lineáris peptid, amely gyökök közül legalább egy valamely lipofil csoporttal tetszőlegesen helyettesített; valamint n értéke 1 vagy 2.

Az R előnyös jelentései azonosak a fentiekben az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsoroltakkal. Különösen előnyös, amennyiben az R fehérje megfelel az MDP prototípus fehérjéjének (L-Ala-D-izoGln). Egy másik előnyös alternatíva szerint az R jelentése L-Ala D-Glu lehet.

Az n értéke előnyösen 1.

A (II) általános képletű vegyületek a 4 395 399 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben kerülnek ismertetésre és az ebben a szabadalmi dokumentumban előnyösnek ítélt vegyületek azonosak a jelen találmány szempontjából előnyös vegyületekkel. Ráadásul ebben a találmányban is, ahogyan azt a fentiekben leírtuk, az R csoport lipofilekkel helyettesített lehet.

A jelen találmány szerinti megoldásban leggyakrabban használt vegyületek egyike a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin (GMDP), amelynek kémiai szerkezetét a mellékelt képletrajzok között mutatjuk be.

···· · · · · ·

Ezt a vegyületet (a 4 395 399 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (II) általános képletű vegyületét), amely glycopin néven is ismert, már eddig is alávetették előzetes klinikai toxicitási vizsgálatoknak és további farmakokinetikai vizsgálatok szükségesek a volt Szovjetunió utódállamaiban történő klinikai alkalmazás engedélyezéséhez. Az egerekben mért akut toxicitás érték LD₅₀teszt módszerrel mérve, 7 gramm/kg. Ez a szám azt mutatja, hogy a vegyület csaknem egy nagyságrenddel kisebb toxicitású, mint a muroctasin, amely 625 mg/kg egerekben mért LD₅₀ értékkel rendelkezik.

Jóllehet a GMDP lázkeltő képessége megfelelő mértékben alacsony ahhoz, hogy alkalmas legyen a jelen találmány céljára és annak klinikai kifejlesztését egyéb okok sem gátolják, így bizonyos körülmények között előnyös lehet egy kevésbé lázkeltő analóg alkalmazása. Ilyen GMDP-A jelű analóg létezik, teljes neve N-acetil-Dglukózaminil-(Pl-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav és a 4 395 399 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (III) általános képletű vegyülete. A GMDP-A kémiai szerkezetét a mellékelt képletrajzok között mutatjuk be.

A (II) általános képletű egyéb vegyületek közül előnyösek az alábbiak, amelyek mindegyikének kémiai szerkezete a mellékelt képletrajzok között szerepel: N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-L-izoglutamin (GMDP-LL);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P l-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin n-butil észter (GMDP-OBu);

• ······ · • · · ·«···· · ···· ·· ··· · ··

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L-lizin (GMDP-Lys);

N^a-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil]-N^E-sztearoil-L-lizin (GMDP-Lys (St)).

Egyéb a találmány céljára alkalmas vegyületek: N^a-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-glutamil]-N^esztearoil-L-lizin (GMDP-Lys (St));

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav dibenzil észter (GMDPA (OBzl)₂);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-N-metil-L-alanil-D-izoglutamin (Me-GMDP);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pl-4)-N-acetil-muramil-(pl-4)-N-acetil-D-glukózaminil-(β l-4)-N-acetilmuramil-bisz-(L-alanil-D-izoglutamin) (GMDP)₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pl-4)-N-acetil-muramil-(pi-4)-N-acetil-D-glukózaminil-(β 1 -4)-N-acetil-muramil-bisz-(L-alanil-D-glutaminsav) (GMDPA)₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-(pi-4)-N-acetil-D-glukóz-aminil-(β 1 -4)-N-acetil-muramil-bisz-(L-alanil-D-izoglutaminil-L-lizin) (GMDP Lys)₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P 1 -4)-N-acetil-muramil-(P 1 -4)-N-acetil-D-glukóz-aminil-(β 1 -4)-N-acetil-muramil-bisz-[L-alanil-D-izoglutaminil-N^E-sztearoil-L-lizin] [GMDP-Lys (St)]₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P 1 -4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin 1 -adamantil észter (GMDP-Ad);

··«· · · · · · • ···«·· · • · · ······ · ···· ·· ··· · ··

L-threonil-N^E-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-izoglutaminil]-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin E);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-izoglutaminil-L-threonil-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin A);

N-acetil-D-glukóz-aminil-^l-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-a.-D-glutamil-L-lizil-L-threonil-N^E-sztearoil-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin lipofil);

N^E-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pl-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-izoglutaminil]-L-lizil-L-hisztidil-L-glicin amid (GMDPA-bursin);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L-lizil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thimogén I);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramiI-L-alanil-D-izoglutaminil-e-aminohexanoil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thimogén II);

N^a-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil]-N^E-sztearoil-L-lizil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thimogén III); N-acetil-muramil-L-threonil-D-izoglutamin (Thr-MDP); N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin n-butil észter (Murabutid).

A fentiekben felsorolt vegyületek szerkezeti képleteiben használt rövidítések jelentései:

Bzl - benzilcsoport;

Me - metilcsoport;

Ahx - ε-aminohexanoil csoport.

··» · • ·····<· · • · · ···«·· · ···· · · ··· · ·· • 17

A legelőnyösebb vegyület a GMDP és azt követi a GMDP-A, valamint a murabutid.

A (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó glukóz-aminil-muramil dipeptidek viszonylag olcsón és meglehetősen nagy mennyiségben állíthatók elő a 4 395 399 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással. Az ott ismertetett eljárás a Micrococcus lysodecticus baktériumból származó diszacharid vegyület tisztításán és extrakcióján, valamint annak ezt követően például valamely hagyományos fehérje kémiai úton szintetizált dipeptidhez történő kémiai kapcsolásán alapul. Mindamellett a diszacharid standard cukorkémiai módszerek alkalmazásával kémiailag ugyanolyan jól szintetizálható.

A találmány esetében alkalmazott muramii fehérje vegyületek hatásosságát szájon át történő beadással bizonyítottuk. Ebben az esetben a kiszerelt gyógyszerkészítmény gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokat, nevezetesen laktózt, keményítőt, polividont, magnézium-sztearátot és talkumot tartalmazó tabletta volt. A muramii fehérje vegyületek ezen túlmenően kívánt esetben kiszerelhetők nyújtott és/vagy késleltetett hatást biztosító hordozóanyagok felhasználásával. A gyomorban nem oldódó bevonat egy másik lehetőség.

A szájon át szedhető hatóanyag pontos dózisa minden esetben a klinikai szakember vagy orvos által megfelelőnek ítélt mennyiség kell, hogy legyen. Tekintettel arra, hogy a szájon át szedhető napi dózis 0.1 és 50 mg/nap (vagy mg/egységnyi dózis) között elfogadható, a 0.5 és 50 mg közötti (vagy mg/egységnyi dózis) tartomány előnyös. A hatóanyag napi dózisa 1 és 20 mg között tekinthető optimálisnak.

• ·♦ * • - · « <· · * ·«·»·* · • · « ·«·<«* r «··* *« * · r · * *

Ezen túlmenően a beadás időtartama is változtatható. A szedés időtartama természetesen bizonyos mértékig függ a dózis szinttől, azaz kisebb dózis alkalmazása mellett az adagolás kívánt időtartama meghosszabodik. Általánosságban az adagolás 1 - 60 nap közötti ideig tarthat, előnyösen 1-30 nap közötti és legelőnyösebben 1-14 nap közötti ideig. Továbbá az adagolásnak szükségszerűen naponta kell történnie: A jelen leíráshoz tartozó 2. kiviteli példában ismertetett adagolási menetrend három napig naponta egyszeri GMDP beadást, majd ezt követően három GMDP szedés nélküli napot és végül további három napon keresztül naponta egyszeri GMDP szedést ír elő. Egyéb variációk, például minden második nap történő bevitel, ugyancsak alkalmazhatók.

Mivel a muramii fehérje vegyületek a szembetegségek kezelését szolgálják, lehetséges azoknak a szem helyi/lokális kezelését célzó készítmények formájában történő adagolása is. Ezek a készítmények általában az ilyen készítményekben rendszerint megtalálható gyógyszerészetileg elfogadott kötőanyagokat, stb.

tartalmaznak.

Ezek a készítmények újak és ezért a jelen találmány negyedik aspektusát tekintve azokra a gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek a muramii fehérje vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal vagy hordozóval együtt tartalmazzák, amelyekre az jellemző, hogy a készítményt a szem helyi/lokális kezelésére alkalmazható módon szerelik ki.

Amikor a készítményeket a szem lokális kezelésére szolgáló készítményként állítják elő, azok az egy vagy több muramii fehérjét valamely gyógyszerészetileg elfogadható szemkenőcs vagy -krém alakjában tartalmazzák. Egy másik alternatív ·»» · • · Ί 4 · *

- ·.· · • ’ · · ···· » · * «· · <· ··· <* megvalósítási mód szerint a készítmény kiszerelhető szakember számára kézenfekvő, a technika állásából jól ismert általánosan használt, arra alkalmas puffereket és tartósítószereket tartalmazó szemcsepp formájában is.

A lokálisan adagolható gyógyszerhatóanyag szükséges dózisát minden esetben a klinikai szakember vagy orvos írja elő. Tekintettel arra, hogy a lokálisan adható napi dózis 0.1 és 100 mg/nap (vagy mg/egységnyi dózis) lehet elfogadható, a 0.5 és 50 mg közötti (vagy mg/egységnyi dózis) tartomány előnyös. A hatóanyag napi dózisa 1 és 20 mg között tekinthető optimálisnak.

A találmány szerinti megoldást az alábbi az alábbi kiviteli példákkal és rajzokkal kívánjuk szemléltetni, természetesen a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül.

1. ÁBRA: A GMDP muramii fehérje vegyület és egy placebo hatásának összehasonlítását bemutató grafikon a szem herpeszes fertőzésének tünet együttesének kezelése során.

2. ÁBRA: A GMDP muramii fehérje vegyület és egy placebo hatásának összehasonlítását bemutató grafikon a hám gyógyulásában dendrites szaruhártya gyulladásban szenvedő betegek esetében.

3. ÁBRA: A GMDP muramii fehérje vegyület és egy placebo hatásának összehasonlítását bemutató grafikon a herpeszes stromális szaruhártya gyulladással kezelt betegek klinikai tünet együttesének a teljes gyógyulás előfordulási gyakoriságban kifejezve.

....

• · . . . ···;

.· . ......

.........* *·.·· ’..·

Kiviteli példák

1. Példa

A GMDP alkalmazása a szemherpesz kezelésében

A vizsgálatot herpeszes szembetegségekben szenvedő betegeknél végeztük el. Huszonöt 16 - 60 év közötti beteg vett részt a klinikai tesztek végrehajtásában. 16 férfi és 9 nőbeteget vontunk be (1. Táblázat).

A betegeket két csoportra osztottuk. Az első csoport tagjainak dendrites herpeszes szaruhártya gyulladása volt (DK = dendritic keratitis) stromális sérüléssel, a második csoport herpeszes szaruhártya uveitisben (KU = keratouveitis) szenvedett. (stroma = valamely szerv kötőszöveti váza; Stroma iridis = a szivárványhártyának kötőszöveti rosthálózatból, erek, idegek fonadékából, pigment sejtekből álló állománya.)

A stromális sérüléssel járó dendrites keratitis-szel kezelt betegek fertőzése együtt járt a szemhéj és a szemgolyó kötőhártyájának érintettségével, a szaruhártyában az epithelium elfekélyesedésének jelenlétével, valamint a felületi stromális rétegek elágazó formában történő perifokális stromális beszűrődésével. Bizonyos betegeknél a Descement-hártyagyulladás (cyclitis, iritis serosa) és iritis (szivárványhártya gyulladás) tünetei voltak megfigyelhetők.

A vizsgálatok megkezdése előtt a keratouveitis-es betegek uralkodó tünet együttesét a vizenyővel, a beszűrődéssel és a szemburok ereinek gyulladásával együttjáró stromális gyulladás jelentette. A betegség komolyságának mértéke pontozással érzékeltetve 14 és 21 pont közötti volt.

A vizsgálatok megkezdésekor a kontroll és a GMDP-vel kezelt csoportokra osztott betegek klinikai pontértékeit az 1. Táblázatban foglaltuk össze.

A vizsgálatot placebo kontrollal, kettős vakpróbával végeztük és a betegek vagy 1 mg GMDP-t kaptak naponta tíz napon keresztül vagy placebo tablettákat. Az összes, a vizsgálatban résztvevő beteg a betegség klinikai megnyilvánulási formája és komolysága függvényében kapott helyi és szisztémás kezelést is.

Mielőtt a klinikai teszteket elkezdtük volna a következő eljárásokat hajtottuk végre: esetleírás elkészítése az összes adattal együtt, klinikai vizsgálatok; testhőmérséklet, vérminták klinikai elemzése (hemoglobin, összes sejt szám, ESR); a fertőzött szem kötőhártyájából történő mintavétel a bakteriológiai elemzéshez; A szem vizsgálata, ideértve a látásélesség mérését szemészeti biomikroszkóppal fluoresceinnel való festést követően; a belső szem vizsgálatát a szemen belüli nyomás Maklokov-féle tonométerrel történő mérésével, valamint - amennyiben a szem állapota azt lehetővé teszi - tapintásos vizsgálattal.

Az immunológiai vizsgálatok az alábbiakból álltak: a fertőzött szem kötőhártyájából kaparékot vettünk; könnymintát vettünk a fertőzött és a nem fertőzött szemről; vérmintákat vettünk.

Az összes klinikai és immunológiai vizsgálat teljes körű elvégzése után (a beteg első és második kórházban töltött napján, a betegeken elkezdtük a teszt vizsgálatokat és a gyógyszeradagolást.

A kezelés és a megfigyelés során naponta felvettük és ellenőriztük a betegek terápiás státus-át, megmértük a testhőmérsékletüket és szemüket fluorescein festést után szemészeti biomikroszkóppal megvizsgáltuk. Minden harmadik napon • · · · ···· • 22 látásélességet határoztunk meg és tonometriát hajtottunk végre. A hematológiai és immunológiai vizsgálatokat a tesztelt gyógyszerhatóanyag adásának befejezését követő

3-4. napban ismételtük meg. A kötöhártya tasak tartalmát a javaslatoknak megfelelően bakteriológiai és egyéb vizsgálatoknak vetettük alá.

A szembetegség komolyságának megállapítása

A szembetegség komolyságának megállapítása céljából a klinikai tünet együttest három pontos rendszerben pontoztuk: komoly károsodás - 3, közepes mértékű károsodás - 2, könnyű sérülések - 1. A betegség valamennyi tünetét pontszámokkal minősítettük, majd meghatároztuk a gyulladásos megbetegedés teljes intenzitását.

A látásélességi vizsgálat értékek mellett a klinikai pontozás eredményeit minden egyes beteg esetében naponta feljegyeztük.

A gyógyszer biztonsága és az azzal szemben tanúsított tűrőképesség

Ezt a klinikai vizsgálat alapján állapítottuk meg, amely magában foglalta a betegek szubjektív megfigyeléseit, az allergiás mellékhatások ellenőrzését, a belső szervek állapotának objektív adatait, a testhőmérsékletet és a hematológiai eredményeket.

A klinikai hatékonyság megállapítására a következő kritériumok alapján került sor:

* a hám kóros elváltozásának mértéke és a szaruhártya hámosodás teljes időtartama;

az iritis (szivárványhártya-gyulladás) tüneteinek eltűnése;

• · a stromális beszűrődés feloldódás;

a gyulladásos folyamat során és annak jellegében fellépő komplikációk;

látásélesség változás.

• · · • ··

Eredmények (i) A gyógyszer biztonsága és az azzal szemben tanúsított tűrőképesség

Sem szubjektív panaszokat, sem a gyógyszernek tulajdonítható mellékhatások nem figyelhettünk meg. Az általános egészségi állapot vagy státus fennmaradt, és sem lázas állapot sem a klinikai vérvizsgálatok alapján kimutatható egyéb jelentős változás nem következett be.

(ii) Hatékonyság és aktivitás

A vizsgált gyógyszerhatóanyaggal, valamint a placebóval kezelt két alcsoport klinikai vizsgálatának eredményeit a mellékelt 2. táblázatban hasonlítjuk össze. A legtöbb paraméter esetében az a tendencia figyelhető meg, hogy a GMDP-vel kezelt csoportban, különösen ha a DK és KU eredményeket vetjük össze, gyorsabb volt a gyógyulás. Mindamellett ezek az eredmények statisztikailag nem szignifikánsak. Néhány paraméter esetében kevésbé kedvező javulást figyeltünk meg a GMDP-vel kezelt KU-s betegek esetében. Úgy tűnik, ezeket az eredményeket nagy mértékben befolyásolták annak az egyetlen betegnek az adatai, amely különösen lassú javulást mutatott. Sokkal nagyobb javulás volt viszont megfigyelhető a látásélesség területén a hatóanyaggal kezelt betegek esetében, mint a placebóval kezelt csoportnál. Ez vonatkozik a DK-val és a KU-val kezelt betegekre egyaránt.

··· ·

A klinikai paraméterek progressziója az idő függvényében az 1. és 2. ábrákon kerül bemutatásra. A GMDP-vel kezelt csoport esetében ismételten következetesen megfigyelhető tendencia a sokkal gyorsabb gyógyulás.

Következtetés (i) A klinikai vizsgálatok a dendrites herpeszes keratitis-szel kezelt betegek kezelésében határozottan előnyösnek mutatkoztak.

(ii) Az immunológiai ellenőrző vizsgálat eredményei nem igazoltak olyan egyenletes tendenciát, amely a vizsgálat tárgyát képező gyógyszerhatóanyagok hatékonyságának lenne tulajdonítható. Mindazonáltal a limfocita HSV-vel szembeni reaktivitásának eltűnése sokkal inkább nyomon követhető volt azoknál a betegeknél, amelyeknek a GMDP-t beadtuk. A fertőzött szem kötőhártyájában a HSV antigén kimutatási vizsgálat szerint bizonyos előnyöket is megfigyeltünk azoknál a betegeknél, akiknek a GMDP-t beadtuk.

(iii) A következő tényezőket figyelhettük meg: kiváló tűrőképesség a GMDP-vel és a placebo-val szemben; allergiás mellékhatások teljes hiánya; az általános terápiás status állandósága; valamint változatlan testhőmérséklet és vérvizsgálati eredmények.

1. Táblázat

A kontroll és a GMDP-vel kezelt csoportok fő jellemzői

	Csoport
	Kontroll	GMDP
Teljes szám	13	12
Nők	9	7
Férfiak	4	5
Kor; Középérték SE*	42.8 (2.9)	44.3 (3.7)
Klinikai alcsoport Dendrites keratitis	7	6
Keratouveitis	6	6
A HSV fertőzés kezdetétől eltelt idő = vagy >20 év	5	3
<20 év	4	5
első megjelenés	4	4
Az ezt megelőző tünet visszafejlődésének időtartama Középérték SE (hónapok)	27.7 (16.7)	68.4 (29.5)
Intervallum	1 hónap -13 év	2 hónap - 20 év
A fertőzési epizód a vizsgálatba történő bekapcsolódás előtt Középérték SE	29.5 (5.2)	23.6 (5.4)
A teljes összetett pontszám a vizsgálatba való bekapcsolódáskor Középérték SE	16.1 (0.9)	15.1 (0.8)
Látásélesség a vizsgálatba való bekapcsolódáskor Középérték SE	0.27 (0.07)	0.27 (0.06)

* négyzetes átlag

2. Példa

A GMDP felhasználása a herpeszes stromális keratitis kezelésében

A sorrendben második klinikai vizsgálatot tág értelemben az 1. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan végeztük. A vizsgálatba összesen 60 herpeszes stromális keratitis-ben szenvedő beteget vontunk be és őket random eloszlás szerint GMDP tablettákkal, illetve placebo-val kezelt két 30 fős csoportra osztottuk. A GMDP-t naponta 20 mg-os dózisokban adtuk be a következő adagolási menetrend szerint: három napon keresztül naponta egyszeri GMDP, illetve placebo beadás, majd ezt követően három GMDP-szedés, illetve placebószedés nélküli nap és végül további három napon keresztül naponta egyszeri GMDP, illetve placebo beadás.

Emellett a betegek kísérő kezelést kaptak (vírusellenes acyclovirt, antibiotikumokat stb.) a szokásos gyakorlatnak megfelelően.

A kezelés eredményét az alábbi paramétereket vizsgáló pontozásos rendszerrel értékeltük ki: a stromális folyamatok (felületi, mély, szaruhártya ödéma, Descemethártya gyulladás); szaruhártya fekély (pontszerű, területi); a szem belsejében zajló folyamatok (üledékes, hypopion [=gennygyülem az elülső szemcsarnokban], szivárványhártya-gyulladás).

2. Táblázat

Az eredmények összefoglalása

Csoport
A vizsgálat befejezése	Placebo	GMDP
A teljes zero állapotáig eltelt idő
All	15.3 (1.6)	14.4 (2.6)
DKU	13.3 (2.5)	9.8(1.2)
KU	17.7(1.4)	19.0 (4.4)*
Az 50%-os gyógyulásig eltelt idő
All	7.2 (0.6)	6.4 (0.7)
DK	5.6 (0.6)	4.8(1.0)
KU	9.0(0.5)	8.0 (0.6)
Az epithelium zero káros állapotáig eltelt idő
All	14.0(1.5)	13.5 (2.7)
DKU	11.6 (2.3)	8.3(1.7)
KU	16.8(1.3)	18.7 (4.4)*
Az 50%-os hámosodási eltelt idő
All	7.3	6.8
DKU	5.4	5.5
KU	9.5	8.0
A teljes hámosodásig eltelt idő
DK	9.4 (2.9)	5.5 (1.4)
A látásélesség változása
All	0.22 (0.02)	0.34 (0.07)
DK	0.20 (0.03)	0.28 (0.08)
KU	0.25 (0.03)	0.40 (0.11)
Beszűrődések feloldódása
All	15.2(1.6)	14.0 (2.5)
DKU	13.3 (2.5)	9.8 (1.2)
KU	17.3 (1.4)	18.2 (4.4)*

• ·· · · · • · · • · « . 28

2. Táblázat folytatása

A szivárványhártya gyulladásának eltűnése
All	8.7 (0.7)	11.2 (3.5)*
DK	7.8(1.4)	4.3 80.3)
KU	9.3 (0.8)	14.7 (4.8)*

Az eredmények azt mutatták, hogy a GMDP kezelés javította a legtöbb klinikai tünet oldódását és felgyorsította a látásélesség javulását. Például a stromális folyamatok oldódása 7.3 napot vett igénybe a placebo csoportnál és 5.8 napot a GMDP csoport esetében. A teljes oldódáshoz szükséges idő középértéke sorrendben 14.9 nap, illetve 10.6 nap volt. A teljes tisztulásig eltelt időszakot a 3. ábra grafikonján ábrázoltuk. Az egymást követő időpontokban a tisztulás gyakoriságát elemeztük (négyzetes próba), amely azt mutatta, hogy 8 és 14 nap között bezárólag, szignifikánsan (azaz p < 0.05) több GMDP-vel kezelt beteg mutatott tisztulást összevetve a placebo csoporttal. A GMDP-vel kezelt csoportban a látásélesség átlagosan 0.60-ot ért el 10 nap alatt, miközben a placebo csoport esetében ez az érték csak 0.49 volt.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Muramii peptid vegyület alkalmazása szembetegségek illetve rendellenességek kezelésére alkalmas eljárásban.
2. Muramil-peptid vegyület alkalmazása szembetegségekkel vagy rendellenességekkel járó szaruhártya hegesedés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas eljárásban.
3. Muramil-peptidet és egy másik gyógyszerhatóanyagot tartalmazó kombinált készítmény egyidejű, külön vagy egymás utáni alkalmazásra szembetegség vagy rendellenesség kezelésére.
4. A 3. igénypont szerinti termék azzal jellemezve, hogy az alkalmazott második gyógyszerhatóanyag vírusellenes szer, baktériumellenes szer, szteroid vagy nem szteroid típusú gyulladás gátló hatóanyag.
5. A 4. igénypont szerinti termék azzal jellemezve, hogy az alkalmazott második gyógyszerhatóanyag az acyclovir, az idoxuridine, a chloramphenicol, a chlortetracyclin, a fusidsav, a gentamycin, a neomycin, az ofloxacin, a polymyxin, a tetracycline, a tobramycin, a betametasone, a clobetasone, a dexamethasone, a fluormethiolone, a hydrocortisone, a prednisolone vagy a flurbiprofen.
6. Az 5. igénypont szerinti termék azzal jellemezve, hogy az alkalmazott második gyógyszerhatóanyag acyclovir vagy idoxuridine.
7. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazások, illetve a 3 - 6. igénypontok bármelyike szerinti tennék azzal jellemezve, hogy a szembetegség kötőhártya • · · ·

.......

gyulladás, a szaruhártya olyan megbetegedései, mint a szaruhártya gyulladás, a szemhéj betegségek, szemek szárazsága és a szemsérülések.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás illetve termék azzal jellemezve, hogy a szembetegség herpeszes stromális szaruhártya-gyulladás.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás vagy termék, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű muramil-peptid vegyületben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-22 szénatomos acilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-22 szénatomos acilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése 1-21 szénatomos alkilcsoport vagy 6 vagy 10 szénatomos arilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, és

R jelentése aminosav gyök vagy 2-6 közötti számú aminosav gyökből felépülő lineáris peptid, amely gyökök közül legalább egy valamely lipofil csoporttal tetszőlegesen helyettesített.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület vagy tennék, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyületben az alábbi szubsztituensek összes vagy bármely összeférhető kombinációja szerepel, ahol:

R és R jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos acilcsoport, így például acetilcsoport.

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoport,

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos-, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoport, vagy fenilcsoport,

R jelentése mono-, di vagy tripeptid.
11. Az 1-10 igénypontok bármelyike szerinti termék vagy eljárás azzal jellemezve hogy a muramii peptid vegyület:

muroctasin, másnéven MDP-Lys (L18) (N²-(N-acetil-muramil-L-alanil-Dizoglutaminil)-N⁶-sztearoil-L-lizin,

MTP-PE (N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L-alanil-2-( 1 ’,2’-dipalmitoil-snglicero-3’-hidroxi-foszforiloxi)-etilamid nátriumsó,

MDP-Obu (N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin-n-buitl-észter), murabutid (N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin-cc-N-butil-észter) vagy t-MDP (N-acetil-muramil-L-treonil-D-izoglutamin).
12. A (II) általános képletű muramii fehérje vegyület vagy felhasználása, amely általános képletben

R jelentése aminosav gyök vagy 2-6 közötti számú aminosav gyökből felépülő lineáris peptid, amely gyökök közül legalább egy valamely lipofil csoporttal tetszőlegesen helyettesített; valamint n értéke 1 vagy 2.

szembetegségek vagy állapotok kezelésére szolgáló hatóanyag-készítmény előállítására.
13. Az 12. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben szereplő n értéke 1.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben a proximális aminosav gyök L-aminosav-gyök.
15. A 14. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben a proximális aminosav gyök (illetve az egy aminosav gyök, ha csak egy van) L-alanin gyök.
16. A 12-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben a peptid proximális vége felől indulva a következő aminosav - ha jelen van - D-konfigurációjú.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben az említett második aminosav gyök D-glutaminsav- vagy

D-aszparginsav-gyök vagy egy mono-, di- vagy vegyes 1 - 22 szénatomszámú (előnyösen 1 - 6 szénatomszámú) alkilészter, amid vagy annak 1 - 4 szénatomos alkilamidja.
18. A 15, 16 vagy 17. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben az említett második aminosav gyök Dizoglutaminil vagy D-glutamil.
19. A 12-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben a peptid lánc proximális végétől számított harmadik aminosav gyök - ha jelen van - L-konfigurációjú.
20. A 19. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben az említett harmadik aminosav gyök L-alanil és az L-lizil.

• · · »

X'
21. A 12-20. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy a képletben az aminosav gyök vagy lineáris peptid lánc legalább egy lipofil csoporttal tetszőlegesen helyettesített lehet.
22. A 12. igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület N-acetil-glukóz-aminil-N-acetil-muramil-Lalanil-D-izoglutamin (GMDP).
23. A 12 igénypont szerinti alkalmazások, illetve termékek azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület:

N-acetil-D-glukóz-aminil-(Pl-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav (GMDP-A);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(Pl-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin n-butil észter (GMDP-Obu);

N-[Na-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil]-N⁸-sztearoil-L-lizin (GMDP-Lys (St));

N^a-[N-acetil-D-glukóz-aminil-^ l-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminil]-N^E-sztearoil-L-lizin (GMDPA-Lys (St));

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P 1 -4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav dibenzil észter (GMDPA (OBzl)₂);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(Pl-4)-N-acetil-muramil-N-metil-L-alanil-D-izoglutamin (Me-GMDP);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P 1 -4)-N-acetil-muramil-(P 1 -4)-N-acetil-D-glukóz-aminil-(β l-4)-N-acetil-muramil-bisz-(L-alanil-D-izoglutamin) (GMDP)₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P 1 -4)-N-acetil-muramil-(P 1 -4)-N-acetil-D-glukóz-aminil-(β 1 -4)-N-acetilmuramil-bisz-(L-alanil-D-glutaminsav) (GMDPA)2;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(31 -4)-N-acetil-muramil-(P 1 -4)-N-acetil-D-glukóz-aminil-(3l-4)-N-acetiI-muramil-bisz-(L-aIanil-D-izoglutaminil-L-lizin) (GMDP Lys)₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pl-4)-N-acetil-muramil-(31-4)-N-acetil-D-glukóz-aminil-(Pl-4)-N-acetil-muramiI-bisz-[L-alanil-D-izoglutaminil-N^s-sztearoil-L-lizin] [GMDP-Lys (St)]₂;

N-acetil-D-glukóz-aminil-(P 1 -4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin 1 adamantil észter (GMDP-Ad);

L-threonil-N^s-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-Ízoglutaminil]-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin E);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(31-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-izoglutaminil-L-threonil-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin A);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-a-D-glutamil-L-lizil-L-threonil-N^s-sztearoil-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin lipofil);

N^£-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-y-D-izoglutaminil]-L-lizil-L-hisztidil-L-glicin amid (GMDP-bursin);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L-lizil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thimogén I);

N-acetil-D-glukóz-aminil-(Pl-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-s-aminohexanoil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thimogén II);

N^a-[N-acetil-D-glukóz-aminil-(pi-4)-N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil]-N^sι< ·^:·

X

-sztearoil-L-lizil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thimogén III);

N-acetil-muramil-L-treonil-D-izoglutamin (Thr-MDP);

N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutamin n-butil észter (Murabutide).
24. Szembetegségek kezelésére szolgáló eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás során a szembetegségben szenvedő betegnek a (II) általános képletű muramii fehérje származék hatásos mennyiségét adjuk be
25. Szaruhártya-hegesedés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárás a zzal jellemezve, hogy az eljárás során a szembetegségben szenvedő betegnek a (II) általános képletű muramii fehérje vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
26. Szembetegségek kezelésére szolgáló eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás során a szembetegségben szenvedő betegnek a (II) általános képletű muramii fehérje vegyület hatásos mennyiségét valamely más gyógyszer hatásos mennyiségével együtt adjuk be.
27. A 24 - 26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemez v e, hogy a beadásra kerülő muramii fehérje vegyület GMDP.
28. A 27. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy naponta

0.1 és 50 mg közötti mennyiségű GMDP-t adunk be.
29. A 28. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy naponta

0.5 és 50 mg közötti mennyiségű GMDP-t adunk be.
30. A 29. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy naponta 1 és 20 mg közötti mennyiségű GMDP-t adunk be.
31. A 24 - 30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jelleme zv e, hogy a gyógyszerhatóanyag adagolását 1-60 nap közötti ideig folytatjuk.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag adagolását 1-30 nap közötti ideig folytatjuk.
33. A 32. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag adagolását 1-14 nap közötti ideig folytatjuk.
34. A 24 - 30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a gyógyszerhatóanyag adagolásának menetrendje a következő:

(i) három napig adjuk;

(ii) három beadás nélküli nap;

(iii) végül három napon keresztül adjuk.