KR102282183B1 - 염증, 자가면역 장애 및 통증의 치료 방법 - Google Patents

염증, 자가면역 장애 및 통증의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 낭포성 섬유증, 자가면역 장애 또는 통증과 같은 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방 방법을 개시한다. 본 발명은 또한, 이러한 조성물, 및 이러한 방법에 대한 지침서를 포함하는 키트를 고려한다.

Description

염증, 자가면역 장애 및 통증의 치료 방법{METHODS FOR TREATING INFLAMMATION, AUTOIMMUNE DISORDERS AND PAIN}
본 발명은, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양(gastric ulcer), 소화궤양(peptic ulcer), 협궤양(buccal ulcer), 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양(gastrointestinal ulcer), 자가면역 장애 및/또는 통증과 같은 소정의 질환 및 증상을 치료하기 위한 양이온성 스테로이드 항균제(cationic steroidal antimicrobial; "CSA") 화합물에 관한 것이다.
염증은 병원체, 손상된 세포 또는 자극제와 같은 유해 자극에 대한 생물학적 반응이다. 이와 같이, 염증은 비특이적인 방어 시스템의 주성분이다. 급성 염증의 전형적인 징후는 통증(아픔(dolor)), 발열(열(calor)), 적열상태(발적), 부기(종양) 및 기능 상실이다. 감염은 미생물에 의해 유발되지만, 염증은 감염된 개체의 병원체에 대한 반응들 중 하나이다.
염증은 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 염증은 유해 자극에 대한 신체의 초기 반응이며, 혈장 및 림프구(특히 과립구)의 혈액으로부터 손상된 조직으로의 이동이 증가함으로써 달성된다. 생화학적 사건의 캐스케이드는, 국소 혈관계, 면역계, 및 손상된 조직 내의 다양한 세포들을 비롯하여 염증 반응을 전파하고 성숙시킨다. 만성 염증으로 알려져 있는 연장된 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 타입의 점진적인 시프트(progressive shift)를 초래하며, 염증 과정의 조직의 동시적인 파괴 및 치유를 특징으로 한다.
점진적인 조직 파괴는 유기체의 생존을 위협할 것이다. 그러나, 만성 염증은 또한, 건초열, 치주염, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 심지어 암(예를 들어, 담낭암종)과 같은 다수의 질환들을 유발할 수 있다. 그런 이유로, 염증은 신체에 의해 정상적으로 밀접하게 조절된다.
경구 점막염, 치은염 및 치주염과 같은 치주질환은 가장 보편적인 질환들 중 하나로서, 미국 인구 중 10%가 중증 형태의 치주질환을 앓고 있는 것으로 추정된다. 박테리아 침입은 치주질환에서 필수적인 역할을 한다. 박테리아는 또한, 숙주 조직으로 하여금 면역염증 반응을 발휘하도록 유도하며, 이 과정은 치조골 재흡수, 결합조직 손실, 치주낭 형성, 및 결국에는 치아 손실을 초래할 수 있다. 다른 질환은 숙주의 염증 반응을 특징으로 한다. 이러한 질환으로는, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양 및 위장궤양을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 따라서, 이러한 질환을 치료하는 신규 방법을 개발하는 것이 요구되고 있다.
전부는 아니지만 염증 반응에 관여하는 많은 장애들에는 자가면역 장애가 연루되어 있다. 자가면역 장애는, 면역계가 실수로 건강한 신체 조직을 공격하여 파괴하는 경우 발생하는 병태이다. 자가면역 장애를 앓고 있는 환자에서, 면역계는 건강한 신체 조직과 항원의 차이를 구별할 수 없다. 그 결과, 면역 반응이 정상 신체 조직을 파괴한다. 면역계로 하여금 건강한 신체 조직과 항원 간의 차이를 구별하지 못하게 유발하는 것이 무엇인지는 알려져 있지 않다. 하나의 이론은, 일부 미생물(예, 박테리아 또는 바이러스) 또는 약물이, 특히 자가면역 장애에 더 걸리기 쉽게 하는 유전자들을 가진 인간에서 이들 변화의 일부를 유도할 수 있다는 것이다. 그렇지만, 이러한 질환을 앓고 있는 환자를 돕기 위해서는 신규 치료법이 필요하다.
전술한 바와 같이, 통증은 종종 급성 염증의 징후이다(그러나, 모든 통증이 염증에 의해 유발되는 것은 아님). 통증은 2개의 일반적인 범주인 급성과 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 전형적으로, 이의 신속한 발병, 강도 및 단기간을 특징으로 한다. 그러나, 염증, 관절염 등과 연관된 통증과 같은 만성 통증은 지속되는 경향이 있다. 만성 통증은 또한, 개체가, 통증성 자극에 대한 민감성의 증강(통각 과민증); 정상적으로 비-통증성 자극에 대한 통증 감각(이질통증(allodynia)); 작열감; 및 비정상적인 통각 수용성 기술자(unusual nociceptive descriptor)(찌르는 듯함, 날카로움, 두근거림 등)를 나타내도록 할 수 있다. 이외에도, 만성 통증은 또한, 유발점 생성 통증(trigger point producing pain)(근막 통증 또는 근통(radicular pain)) 또는 교감신경 이영양증(온/냉 사지(warm/cold extremities), 관절 강직 또는 골 탈무기화(bone demineralization))과 같은 부가적인 생리학적 결과들을 가질 수 있다. 통증을 치료하기 위한 다양한 방법들 및 성분들이 존재하지만, 이러한 방법은 종종 불편하거나, 이러한 성분은 종종 환자의 운동 기능을 약화시키며, 및/또는 중독을 초래할 수 있다. 더욱이, 급성 통증용 치료제 중 다수는 중독성일 수 있으며, 따라서, 장기 사용에는 적절하지 않다. 따라서, 신규 통증 치료제 및 성분이 요구된다.
일부 구현예는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 또는 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상을 치료, 감소 또는 예방할 필요가 있는 환자를 확인하는 단계; 및 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 또는 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방 방법을 기술한다.
일부 구현예에서, CSA는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015098254356-pct00001
상기 식 (I)에서,
고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화되거나, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되며, 단, 고리 A, B, C 및 D 중 적어도 2개는 포화되며;
m, n, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄(글리신의 측쇄, 즉, H를 포함)이며, P.G.는 아미노 보호기이고;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성(complete)하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 구아니디노알킬옥시 및 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며,
단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시아미도, 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 아지도알킬옥시, 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄(글리신의 측쇄, 즉, H를 포함)이며, P.G.는 아미노 보호기이며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알케닐, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시 및 (C1-C18) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노 (C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노 (C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시아미도, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (II)의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015098254356-pct00002
일부 구현예에서, 고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 비치환된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환된 (C1-C6) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬카르복시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5)알킬, (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C16) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16 및 R17은 각각 수소이며; R9 및 R13은 각각 메틸이다. 일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노알킬옥시; 아미노알킬카르복시; 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 및 알킬카르복시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 독립적으로 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R18은 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐옥시알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알킬아미노알킬; 알키옥시카르보닐알킬; 및 알킬카르복시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 동일하다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬옥시이다. 일부 구현예에서, R18은 알킬아미노알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 알콕시카르보닐알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 다이(알킬)아미노알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 알킬카르복시알킬이다. 일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬카르복시이다. 일부 구현예에서, R18은 알킬아미노알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 알콕시카르보닐알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 다이(알킬)아미노알킬이다. 일부 구현예에서, R18은 알킬카르복시알킬이다. 일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카르복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C8-알킬-카르보닐-C4-알킬; 다이-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C6-알킬-카르복시-C4-알킬; 및 C16-알킬아미노-C5-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 0이다.
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (III)의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015098254356-pct00003
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015098254356-pct00004
Figure 112015098254356-pct00005
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00006
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00007
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00008
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00009
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 모노-하이드로클로라이드 염, 다이-하이드로클로라이드 염, 트리-하이드로클로라이드 염 또는 테트라-하이드로클로라이드 염이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 환자에게 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항생제는 비-CSA 항생제이다.
일부 구현예에서, 항생제가 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 항생제는 아미노글리코사이드, 안사마이신(ansamycin), 카르바세펨(carbacephem), 카르바페넴(carbapenem), 세팔로스포린(cephalosporin), 글리코펩타이드, 린코사마이드(lincosamide), 리포펩타이드, 마크롤라이드(macrolide), 몬박탐(monbactam), 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 비-CSA 항염증제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, CSA는 치조골의 재흡수를 저해한다. 일부 구현예에서, CSA는 염증을 저해한다. 일부 구현예에서, CSA는 종양 괴사 인자에 의해 매개되는 염증을 저해한다.
일부 구현예에서, CSA는 알부민 또는 계면활성제와 복합체화된다. 일부 구현예에서, CSA는 하나 이상의 폴록사머 계면활성제와 복합체화된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 계면활성제는 플레이크 폴록사머(flake poloxamer)이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 계면활성제는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬에 대해 약 3600 g/mol의 분자량을 가지며, 약 70%의 폴리옥시에틸렌 함량을 가진다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 약 50:1 내지 약 1:50이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 약 30:1 내지 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머는 환자에게 투여되는 제형의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머는 제형의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%이다. 일부 구현예에서, CSA는, CSA를 약 20 중량% 미만으로 포함하는 제형으로 투여된다.
일부 구현예에서, CSA는 환자에서, 바이오마커를 측정하거나, 또는 환자의 검체를 동반 진단 장치로 처리함으로써 선택된다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 CSA에 대한 세포 반응이거나, 또는 동반 진단 장치는 CSA에 대한 세포 반응을 측정한다. 일부 구현예에서, 세포 반응은 염증과 연관된 mRNA 수준의 변화이다.
일부 구현예에서, 질환은 경구 점막염이다. 또 다른 구현예에서, 질환은 치은염이다. 일부 구현예에서, 질환은 치주염이다. 일부 구현예에서, 질환은 위 점막염이다. 일부 구현예에서, 질환은 위염이다. 일부 구현예에서, 질환은 결장염이다. 일부 구현예에서, 질환은 회장염이다. 일부 구현예에서, 질환은 크론 질환이다. 일부 구현예에서, 질환은 만성 염증성 장 질환이다. 일부 구현예에서, 질환은 염증성 장 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 만성 염증성 장 질환이다. 일부 구현예에서, 질환은 소아 지방변증이다. 일부 구현예에서, 질환은 궤양성 결장염이다. 일부 구현예에서, 질환은 위궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 소화궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 협궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 비인두궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 식도궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 십이지장궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 위장궤양이다. 일부 구현예에서, 질환은 자가면역 장애이다. 일부 구현예에서, 증상은 통증이다. 일부 구현예에서, 증상은, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양으로부터 선택되는 질환에 의해 유발되거나, 이와 관련있거나 또는 이와 연관된 통증이다.
일부 구현예에서, 통증은 통각 수용성 통증(nociceptive pain), 신경병증성 통증, 환각성 통증, 심인성 통증, 돌발성 통증(breakthrough pain) 또는 부수적 통증(incident pain)이다. 일부 구현예에서, 통증은 급성 또는 만성이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방은 CSA 항생제 활성과는 무관하다. 일부 구현예에서, 환자는 포유류이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예는 CSA 및 하나 이상의 폴록시머를 포함하는 CSA 조성물을 기술한다. 일부 구현예에서, 조성물은 CSA를 약 20 중량% 미만으로 포함하며; 하나 이상의 폴록시머(poloxymer)를 약 10 중량% 내지 약 40 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 CSA를 약 10 중량% 미만으로 포함하며; 하나 이상의 폴록시머를 약 20 중량% 내지 약 30 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 약 30:1 내지 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 계면활성제는 플레이크 폴록사머이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 계면활성제는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬에 대해 약 3600 g/mol의 분자량을 가지며, 약 70%의 폴리옥시에틸렌 함량을 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 알부민을 추가로 포함한다.
이하, 본원에 개시되는 구현예는 좀더 상세한 구현예를 참조로 기술될 것이며, 경우에 따라 임의의 이용가능한 첨부되는 도면을 참조로 한다. 그러나, 이들 구현예는 서로 다른 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 기술되는 구현예로 제한되어서는 안 된다. 그보다는, 이들 구현예는, 이 개시내용이 완벽하게 완전하게 것이며 당해 기술분야의 당업자에게 구현예의 범위를 전체적으로 전달되도록 제공된다.
정의:
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적인 용어 및 과학적인 용어는, 이들 구현예가 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원의 상세한 설명에 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것이며, 구현예를 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수형도 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 언급되는 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원, 특히 첨부된 청구항에 사용되는 용어 및 구어 그리고 이의 변형된 표현은 다르게 표현되지 않는 한, 제한적인 것과는 반대로 개방적인 것으로 여겨져야 한다. 상기의 예로서, 용어 '~을 수반하는'은 '제한 없이, ~을 수반하는', '~을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는' 등을 의미하는 것으로 읽혀져야 하며; 본원에서, 용어 '~을 포함하는'은 '~을 수반하는', '~을 함유하는', 또는 '~을 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 또는 개방적이며, 부가적이며 언급되지 않은 구성원 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '~을 가진'은 '적어도~을 가진'으로 해석되어야 하며; 용어 '~을 수반하다'는 '~을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다'로 해석되어야 하며; 용어 '예'는 논의의 아이템(item)의 예시적인 경우를 제공하는 데 사용되며, 이의 배제적이거나 또는 한정적인 목록이 아니며; '바람직하게는', '바람직한', '원하는' 또는 '원할만한' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은, 소정의 특징이 본 발명의 구조 또는 기능에 필요하거나, 필수적이거나 또는 심지어 중요하다는 것을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되며, 대신에, 특정 구현예에 사용될 수 있거나 또는 사용되지 않을 수 있는 대안적인 또는 부가적인 특징을 단지 강조하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "~을 포함하는"은 구어 "적어도 ~을 가지는" 또는 "적어도 ~을 수반하는"과 동의성인 것으로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에 사용되는 경우, 용어 "~을 포함하는"은, 방법이 언급된 단계를 적어도 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수도 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "~을 포함하는"은, 화합물, 조성물 또는 장치가 언급된 특징 또는 성분을 적어도 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수도 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결되는 아이템 그룹은, 이들 아이템 중 각각의 하나 및 모든 하나가 그룹에 존재하는 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되며, 그보다는 다르게 표현되지 않는 한, '및/또는'으로서 읽혀져야 한다. 마찬가지로, 접속사 '또는'으로 연결되는 아이템 그룹은, 해당 그룹 중에서 상호 배타성(mutual exclusivity)을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되며, 그보다는 다르게 표현되지 않는 한, '및/또는'으로서 읽혀져야 한다.
하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 가진 본원에 기술되는 임의의 화합물에서, 절대적인 입체화학(absolute stereochemistry)이 표현되지 않는 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 농화되거나(enriched), 라세미 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 농화되거나(enriched), 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하학적 이성질체를 발생시키는 이중 결합(들)을 하나 이상 가지는 본원에 기술되는 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 본원에 기술되는 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
본원에 개시되는 화합물의 원자가가 채워지지 않는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어, 수소-1(프로튬(protium)) 및 수소-2(듀테륨(deuterium))로 채워져야 하는 것으로 이해된다.
본원에 기술되는 화합물은 동위원소에 의해 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로 치환하면, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투약량 필요조건의 감소와 같이 대사 안정성의 증가로 인해, 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 표시되는 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 또는 이해될 수 있다. 화합물에서 수소 원자가 존재할 수 있는 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 참조는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기술되는 방법 및 조합은 결정질 형태(화합물의 동일한 원소 조성물의 서로 다른 결정 패킹 배치(packing arrangement)를 포함하는 다형체(polymorph)로도 알려져 있음), 비정질 상(amorphous phase), 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 용매화된(solvated) 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 화합물은 비-용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 용매를 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 포함하며, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올인 경우 알코올레이트(alcoholate)가 형성된다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 비-용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공되는 화합물 및 방법의 목적을 위해 비-용매화된 형태와 동일한 것으로 간주된다.
다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용되는 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에서 기술되는 수치 파라미터는, 본 구현예에 의해 수득되고자 하는 원하는 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도 그리고 등가의 원칙의 적용을 청구항의 범위로 제한하려는 시도가 아니면서, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자 및 일상적인 어림수 방법(rounding approach)의 면에서 고려되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위에 설정된 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 나타낸 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치는 본래 각각의 시험 측정 시 확인되는 표준 편차로 인해 필연적으로 생기는 소정의 오차를 포함한다. 본 명세서 및 청구항 전체에서 주어지는 모든 수치 범위는 더 좁은 범위가 본원에서 모두 기재되는 경우, 이러한 보다 넓은 수치 범위에 속하는 모든 이러한 더 좁은 수치 범위를 포함할 것이다. 수치 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 그리고 상한 및 하한 사이의 모든 중간 값들은 구현예에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에서, 비제한적인 예로 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18과 같은 임의의 "R" 기(들)는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, R 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 "고리"는 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭일 수 있다. 본원에서 용어 "포화"는, 각각의 원자의 원자가가 채워지도록, 수소화되거나 또는 치환된 고리에 각각의 원자를 가진 고리를 지칭한다. 본원에서 용어 "불포화"는, 고리의 각각의 원자의 원자가가 수소 또는 다른 치환기로 채워지지 않을 수 있는, 고리를 지칭한다. 예를 들어, 융합된 고리 내의 인접한 탄소 원자는 서로 이중 결합될 수 있다. 불포화는 또한, 하기의 쌍들 중 적어도 하나를 제거한 다음, 이들 제거된 위치에서 이중 결합에 의해 고리 탄소 원자의 원자가를 완성(completing)하는 것을 포함할 수 있다: R5와 R9; R8과 R10; 및 R13과 R14.
임의의 기가 "치환되는" 것으로 기술되는 경우에는 언제나, 해당 기는 지시된 치환기들 중 1개, 2개, 3개 또는 그 이상으로 치환될 수 있으며, 치환기들은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각의 치환기는 수소 원자를 대체한다. 어떠한 치환기도 지시되지 않는 경우, 지시된 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아실알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리사이클릴)알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 및 I), 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 옥소, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 아미노, 모노-치환된 아미노기 및 다이-치환된 아미노기, RaO(CH2)mO-, Rb(CH2)nO-, RcC(O)O(CH2)pO- 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 것으로 의미된다. 치환기는 하나 초과의 부착점에서 기에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 2개의 부착점에서 헤테로아릴기로 치환되어, 융합된 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템을 형성할 수 있다. 바이페닐 및 나프탈렌은, 제2 아릴기로 치환된 아릴기의 2가지 예이다.
본원에서, "Ca" 또는 "Ca 내지 Cb"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기에서 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클릴기의 고리에서 탄소 원자의 수를 지칭하며, "a" 및 "b"는 정수이다. 즉, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알케닐의 고리, 사이클로알키닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로알리사이클릴의 고리는 "a" 내지 "b"개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 탄소수 1 내지 4의 모든 알킬기들을 지칭하며, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-이다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클릴기와 관련하여 지정되지 않는 경우, 이들 정의에 기술된 가장 넓은 범위가 가정된다.
본원에서, "알킬"은, 완전히 포화된(이중 결합 또는 삼중 결합을 가지지 않음) 탄화수소 기를 포함하는 직선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1개 내지 25개의 탄소 원자를 가질 수 있다("1 내지 25"와 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1개 내지 25개의 탄소 원자"는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등과 25개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 망라함). 알킬기는 탄소수 1 내지 15의 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C4" 또는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은, 알킬 사슬에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 존재하며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택되는 것을 의미한다. 전형적인 알킬기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "알케닐"은 직선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기는 2개 내지 25개의 탄소 원자를 가질 수 있다("2 내지 25"와 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2개 내지 25개의 탄소 원자"는, 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등과 25개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 경우도 망라함). 알케닐기는 탄소수 2 내지 15의 중간 크기의 알케닐일 수 있다. 알케닐기는 또한 탄소수 2 내지 6의 저급 알케닐일 수도 있다. 화합물의 알케닐기는 "C4" 또는 "C2-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 알케닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "알키닐"은 직선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기는 2개 내지 25개의 탄소 원자를 가질 수 있다("2 내지 25"와 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "2개 내지 25개의 탄소 원자"는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등과 25개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 경우도 망라함). 알키닐기는 탄소수 2 내지 15의 중간 크기의 알키닐일 수 있다. 알키닐기는 또한 탄소수 2 내지 6의 저급 알키닐일 수도 있다. 화합물의 알키닐기는 "C4" 또는 "C2-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 알키닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "아릴"은, 고리 전체를 통해 완전히 비편재화된 pi-전자계를 가진 카르보사이클릭(모든 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴기에서 탄소 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다(그렇지만, C6-C10 아릴에 대한 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 경우도 망라함). 아릴기의 예로는, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환기로서 저급 알킬렌기를 통해 연결되는 아릴기를 지칭한다. 아랄킬기는 6개 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다("6 내지 20"과 같은 수치 범위가 나타나는 경우, 이 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "6개 내지 20개의 탄소 원자"는, 아랄킬기가 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자 등과 20개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하며, 그렇지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아랄킬"의 경우도 망라함). 아랄킬의 저급 알킬렌 및 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예로는, 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"저급 알킬렌기"는, 이들의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하는 결합을 형성하는, C1-C25 직쇄 알킬 테터링 기(tethering group), 예컨대 -CH2- 테터링 기를 지칭한다. 예로는, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 저급 알킬렌기는, 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에 열거된 치환기(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본원에서, "사이클로알킬"은 완전히 포화된(이중 결합 또는 삼중 결합을 가지지 않음) 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자를 포함할 수 있거나 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며; 그렇지만, 이중 결합이 1개 초과로 존재하는 경우, 이는 모든 고리 전체를 통해 완전히 비편재화된 pi-전자계를 형성하지 못할 수 있다(그렇지 않다면, 기(group)는 본원에 정의된 바와 같은 "아릴"일 것임). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 삼중 결합이 1개 초과로 존재하는 경우, 이는 모든 고리 전체를 통해 완전히 비편재화된 pi-전자계를 형성하지 못할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알키닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 식 -OR을 지칭하며, 여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이다. 알콕시의 비-제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "아실"은 치환기로서 카르보닐기를 통해 연결되는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 지칭한다. 예로는, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은 치환기로서 저급 알킬렌기를 통해 연결되는 알콕시기를 지칭한다. 예로는, 알킬-O-알킬- 및 알콕시-알킬-을 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기로는, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 하이드록시알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, "할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 지칭한다(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트리-할로알킬). 이러한 기로는, 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 할로알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 또는 "옥소" 기는 C=O 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
본원에서, "아미노알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬카르복시알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-C(=O)O-알킬- 및 알킬-O-C(=O)-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬아미노알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-NH-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "다이알킬아미노알킬" 또는 "다이(알킬)아미노알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 2개의 알킬기를 지칭한다. 예로는,
Figure 112015098254356-pct00010
을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬아미노알킬아미노"은 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-NH-알킬-NH-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "알킬아미노알킬아미노알킬아미노"는 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기를 지칭한다. 예로는, 알킬-NH-알킬-NH-알킬-을 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아릴아미노알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 아릴기를 지칭한다. 예로는, 아릴-NH-알킬-을 포함하며, 용어 아릴 및 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-O- 및 H2N-알콕시-를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬옥시알킬"은 알킬기에 치환기로서 연결된 알킬옥시기 에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-O-알킬- 및 H2N-알콕시-알킬-을 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬카르복시"는 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-C(=O)O- 및 H2N-알킬-O-C(=O)-를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기에 치환기로서 연결된 아미노기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-NH-C(=O)-를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아미노알킬카르복사미도"는 아미노기에 치환기로서 연결된 카르보닐기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 아미노기를 지칭한다. 예로는, H2N-알킬-C(=O)-NH-를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "아지도알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 아지도기를 지칭한다. 예로는, N3-알킬-O- 및 N3-알콕시-를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "시아노알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 시아노기를 지칭한다. 예로는, NC-알킬-O- 및 NC-알콕시-를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "구아니디노알킬옥시"는 알킬옥시기에 치환기로서 연결된 구아니딜기를 지칭한다. 예로는,
Figure 112015098254356-pct00011
및
Figure 112015098254356-pct00012
를 포함하며, 용어 알킬 및 알콕시는 본원에 정의된다.
본원에서, "구아니디노알킬카르복시"는 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 구아니딜기를 지칭한다. 예로는
Figure 112015098254356-pct00013
및
Figure 112015098254356-pct00014
를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, "4차암모늄알킬카르복시"는 카르복시기에 치환기로서 연결된 알킬기에 치환기로서 연결된 4차화된 아미노기를 지칭한다. 예로는
Figure 112015098254356-pct00015
및
Figure 112015098254356-pct00016
를 포함하며, 용어 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같이 원소 주기율표의 7번째 열의 방사성-안정한 원자를 의미한다.
치환기의 수가 명시되지 않는 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 동일하거나 또는 상이한 할로겐을 하나 이상 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산(표준 및 비-표준 아미노산)을 지칭하며, α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 아미노산의 예로는, 알라닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 아미노산의 부가적인 예로는, 오르니틴, 하이푸신(hypusine), 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
연결기는 하나의 스테로이드를 또 다른 스테로이드에 연결하는 데 사용되는 2가 모이어티이다. 일부 구현예에서, 연결기는 제1 CSA를 제2 CSA(이는 동일하거나 또는 상이할 수 있음)에 연결하는 데 사용된다. 연결기의 예는 (C1-C10) 알킬옥시-(C1-C10) 알킬이다.
본원에서, 용어 "P.G." 또는 "보호기" 또는 "보호기들"은, 분자에 기존에 존재하는 기가 원하지 않는 화학 반응을 받지 않도록, 분자에 첨가되는 임의의 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973에 기술되어 있으며, 이 둘은 적절한 보호기를 개시하는 제한된 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 보호기 모이어티는, 이들이 소정의 반응 조건에 안정하고 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용해 편리한 단계에서 쉽게 제거되는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비-제한적인 목록으로는, 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC), 아세틸 또는 이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르(예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 술포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식(acyclic) 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란 및 본원에 기술된 것들); 비환식 아세탈; 사이클릭 아세탈(예를 들어, 본원에 기술된 것들); 비환식 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안(dithiane) 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르(예를 들어, 본원에 기술된 것들) 및 트리아릴메틸기(예를 들어, 트리틸; 모노메톡시트리틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트리틸(DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸(TMTr); 및 본원에 기술된 것들)를 포함한다. 아미노-보호기는 당해 기술분야의 당업자에게 알려져 있다. 일반적으로, 보호기의 화학종은 중요하지 않지만, 단, 보호기는 화합물의 다른 위치에서 후속적인 반응(들) 조건에 안정하며, 분자의 나머지 부분에 악영향을 미치지 않으면서 적절한 시점에 제거될 수 있다. 또한, 보호기는 실질적인 합성 변환(synthetic transformation)이 완료된 후, 또 다른 보호기로 치환될 수 있다. 명백하게도, 개시된 화합물의 하나 이상의 보호기가 상이한 보호기로 치환되는 경우에만 화합물이 본원의 개시 화합물과 상이한 경우, 해당 화합물은 개시내용에 포함된다.
화합물:
본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 일반적으로 그리고 특정하게, 본원 및 미국 특허 6,350,738, 6,486,148, 6,767,904, 7,598,234 및 7,754,705에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 화합물은, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 및/또는 통증과 같은 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방과 관련된 하나 이상의 항염증 특성, 자가면역 완화 특성 또는 통증 완화 특성을 나타내는 양이온성 스테로이드 항균제("CSA"로서, 카라게닌(ceragenin) 또는 양이온성의 선택적 항균제로도 지칭됨)와 같은 스테로이드 유도체를 포함한다. 당업자는 본원에 기술되는 일반식의 화합물을 인지하게 될 것이다. 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 및/또는 통증과 같은 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방과 관련된 하나 이상의 항염증 특성, 자가면역 완화 특성 또는 통증 완화 특성을 가진 본 개시내용의 부가적인 화합물은 기술되어 있으며, 본원에 나타내고 당해 기술분야에 존재하는 분석법을 이용하여 특징화될 수 있다.
방법 및 용도:
본 발명자들은, CSA가 염증 반응을 조정하는 데 유용하다는 것을 발견하였다. 이에, 본 발명은 하나 이상의 CSA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 염증 또는 염증 반응을 치료, 감소 또는 저해하는 방법을 개시한다. 본 발명자들이 발견하는 동안, 이들은 또한, CSA가 염증과 연관된 통증을 치료하는 데 유용하다는 것을 확인하였다. 특히, 본 발명자들은, CSA가 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양 또는 위장궤양, 또는 상기 질환과 연관된 통증 중 하나 이상을 치료하는 데 유용하다는 것을 발견하였다. 이들 질환 중 몇몇은 자가면역 장애이다. 이전에 그리고 일반적으로 기술되는 바와 같이, 자가면역 장애는, 면역계가 실수로 건강한 신체 조직을 공격하여 파괴하는 경우 발생하는 병태이다. 이러한 자가면역 장애로는, 소아 지방변증, 소정의 타입의 관절염(예, 반응성 관절염 및 류마티스 관절염), 그레이브스 질환 등을 포함한다.
본 발명은, 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양 또는 위장궤양으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 본 발명은 또한, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양 또는 위장궤양과 연관있거나, 이로부터 유래되거나 또는 이로 인해 유발되는 통증을 감소, 치료 또는 경감시키는 방법을 개시한다. 본 발명은 또한, 자가면역 장애를 감소, 치료 또는 경감시키는 방법을 개시한다.
낭포성 섬유증은 재발성 폐 감염 및 감염된 폐 조직에서의 만성 염증을 특징으로 한다. IL-6는 이러한 감염의 마커이다. CSA를 이용한 치료는 IL-6의 수준을 감소시킬 수 있으며; 낭포성 섬유증 환자에서 이러한 IL-6 및/또는 다른 전염증성 사이토카인의 감소는 낭포성 섬유증 증상의 중증도를 감소시키며, 폐 반흔(lung scarring) 및 다른 장기 부작용을 감소시키고, 환자의 안락 및 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
더욱이, 통증에 관한 본 발명자들의 초기 관찰은, CSA가 염증과 연관된 통증과는 대조적으로 일반적인 통증을 관리하는 데 효과적이라는 놀라운 발견을 이끌었다. 이에, 본 발명은, 통증 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료, 감소 또는 예방 방법을 개시한다. 일부 구현예에서, 통증은 통각 수용성, 신경병증성, 환각성, 심인성, 돌발성 통증 또는 부수적 통증이다. 일부 구현예에서, 통증은 급성이다. 다른 구현예에서, 통증은 만성이다. 일부 구현예에서, 통증은 유발점 생성 통증이다. 다른 구현예에서, 통증은 교감신경 이영양증이다. 일부 구현예에서, 통증을 앓고 있는 환자는 하나 이상의 비성공적인 통증 치유법(예, 침술 또는 오피오이드와 같은 약물)을 시도한 적이 있다.
일부 구현예는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 또는 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방이 필요한 환자를 확인하는 단계; 및 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 또는 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방 방법이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 염증 질환을 치료하기 위해 투여된다. 이러한 질환으로는 구체적으로 경구 점막염, 치은염 및 치주염을 포함한다. 일부 구현예에서, CSA는 이러한 경구 염증 질환, 구체적으로는 경구 점막염, 치은염 또는 치주염을 예방하기 위해 투여된다. 다른 구현예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균제(CSA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 자가면역 장애 및 위장궤양을 치료하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, CSA는 이러한 질환, 구체적으로는 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염 및 궤양 발병을 예방하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, CSA는 이들 질환과 연관된 통증을 치료하기 위해 투여된다.
본원에 개시되는 일부 구현예는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애 또는 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방 방법에 관한 것이다:
Figure 112015098254356-pct00017
상기 식 (I)에서,
고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화되거나, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되며, 단, 고리 A, B, C 및 D 중 적어도 2개는 포화되며;
m, n, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복사미도, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 4차암모늄알킬카르복시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며(글리신의 측쇄, 즉, H를 포함), P.G.는 아미노 보호기이고;
R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며;
단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬옥시아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노알킬카르복시아미도, 치환 또는 비치환된 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 및 치환 또는 비치환된 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며(글리신의 측쇄, 즉, H를 포함), P.G.는 아미노 보호기이며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14은 독립적으로 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 할로알킬, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알케닐, 치환 또는 비치환된 (C2-C6) 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)―O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시 및 (C1-C18) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q5는 임의의 아미노산의 측쇄이며, P.G.는 아미노 보호기이며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노 (C1-C18) 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 아릴아미노 (C1-C18) 알킬, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시아미도, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 치환 또는 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 아지도알킬옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시 및 치환 또는 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된(C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 제거되어, 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14은 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 수소, 하이드록실, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 옥소, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (II)로 표시된다:
Figure 112015098254356-pct00018
.
일부 구현예에서, 고리 A, B, C 및 D는 독립적으로 포화된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 고리 A, B, C 및 D는 헤테로사이클릭이다.
일부 구현예에서, 고리 A, B, C 및 D는 비-헤테로사이클릭이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된 (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C18 알킬)아미노알킬, 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 비치환된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환된 (C1-C6) 하이드록시알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬카르복시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5)알킬, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬, 비치환된 아릴아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 아미노알킬옥시-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬카르복시, 비치환된 (C1-C5) 아미노알킬아미노카르보닐, 비치환된(C1-C5) 아미노알킬카르복사미도, 비치환된 다이(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5) 알킬, 비치환된 (C1-C5) 구아니디노알킬옥시, 비치환된 (C1-C16) 4차암모늄알킬카르복시 및 비치환된 (C1-C16) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16 및 R17은 각각 수소이고; R9 및 R13은 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노알킬옥시; 아미노알킬카르복시; 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 및 알킬카르복시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 독립적으로 아미노알킬옥시 및 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R18은 알킬아미노알킬; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐옥시알킬; 다이(알킬)아미노알킬; 알킬아미노알킬; 알키옥시카르보닐알킬; 및 알킬카르복시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 동일하다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬옥시이다.
일부 구현예에서, R3, R7 및 R12는 아미노알킬카르복시이다.
일부 구현예에서, R18은 알킬아미노알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 알콕시카르보닐알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 다이(알킬)아미노알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 알킬카르복시알킬이다.
일부 구현예에서, R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카르복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C8-알킬-카르보닐-C4-알킬; 다이-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C6-알킬-카르복시-C4-알킬; 및 C16-알킬아미노-C5-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, m, n 및 p는 각각 1이고, q는 0이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (III)으로 표시된다:
Figure 112015098254356-pct00019
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00020
Figure 112015098254356-pct00021
일부 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00022
다른 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00023
다른 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00024
다른 구현예에서, CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물이다:
Figure 112015098254356-pct00025
일부 구현예에서, CSA는 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양, 자가면역 장애, 통증, 또는 상기 질환 중 하나 이상과 연관된 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상과 연관된 증상을 예방, 저해 또는 감소시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CSA는 전술한 질환들과 연관된 염증을 저해한다.
일부 구현예에서, CSA는 종양 괴사 인자에 의해 매개되는 염증을 저해한다. 일부 구현예에서, CSA는 치주 인대 또는 치조골의 염증을 저해, 감소 또는 예방한다. 다른 구현예에서, CSA는 치조골의 재흡수를 저해, 감소 또는 예방한다. 일부 구현예에서, CSA는 치조골의 일시적인 재흡수(episodic resorption)를 저해, 감소 또는 예방한다. 다른 구현예에서, CSA 치조골의 지속적인 재흡수를 저해, 감소 또는 예방한다. 일부 구현예에서, CSA는 치조골, 치주 인대 또는 치근 시멘트질(root cementum)의 재생을 촉진한다. 일부 구현예에서, CSA는 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 자가면역 장애 및 위장궤양에 의해 유발되는 통증을 저해, 감소 또는 예방한다. 일부 구현예에서, CSA는 통증을 저해, 감소 또는 예방한다.
일부 구현예에서, CSA의 치료 효과는 이의 스테로이드-유사 구조로부터 유래된다. 다른 구현예에서, CSA의 치료 효과는 이의 항생제 활성으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, CSA의 치료 효과는 항생제 활성과 항염증 활성의 조합으로부터 유래된다. 다른 구현예에서, CSA의 치료 효과는 항생제 활성과 항통증 활성의 조합으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, CSA의 치료 효과는 항염증 활성과 항통증 활성의 조합으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, CSA의 치료 효과는 NFKB의 조정으로부터 유래된다. 다른 구현예에서, CSA의 치료 효과는 IL-6의 조정으로부터 유래된다. 일 구현예에서, CSA는 증가된 IL-6 수준을 특징으로 하는 염증 반응을 포함하지만 이로 한정되지 않는 낭포성 섬유증 환자에서 염증 반응을 감소시키기 위해 투여된다(낭포성 섬유증과 IL-6 수준 간의 상관관계에 대해서는, 예를 들어, Paats, et al., J. Cyst. Fibros. 2013 Jun 7 p. S1569-1993(13)00078-7을 참조)
약제학적으로 허용가능한 염
본원에 개시되는 화합물 및 조성물은 선택적으로는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조된다. 본원에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 광범위한 용어로서, 당업자에게 일반적이고 통상적인 의미를 부여하며(특별하거나 또는 관례화된 의미로 제한되지 않음), 비제한적인 예로는, 투여되는 유기체에게 유의미한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 무효화하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을, 하이드로할릭산(hydrohalic acid)(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 신남산, 만델릭산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 밸프로산(valproic acid), 1,2-에탄다이술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜, 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염; 또는 무기 염기, 예컨대 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 등의 염을 형성함으로써, 수득될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 모노-하이드로클로라이드 염, 다이-하이드로클로라이드 염, 트리-하이드로클로라이드 염 또는 테트라-하이드로클로라이드 염이다.
공동-투여:
본원에서, "공동-투여"는 동시에 투여하거나, 또는 1가지 성분을 투여한 후 24시간, 20시간, 16시간, 12시간, 8시간, 4시간, 1시간, 30분, 15분, 5분, 1분, 이들 숫자의 2가지의 조합된 범위, 및/또는 이들 숫자로 표시되는 시간 이내에 제2 성분의 투여를 시작하는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 공동-투여된다. 또 다른 구현예에서, CSA의 공동-투여는 이들의 치료학적 이익을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 공동-투여는 동시적이다.
일부 구현예에서, 항생제 활성을 가진 하나 이상의 CSA가 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 단일 CSA는 투여되며, 항생제 활성, 및 통증, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 낭포성 섬유증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양, 자가면역 장애, 및/또는 위장궤양, 및/또는 전술한 질환들 중 임의의 질환과 연관된 통증 중 하나 이상을 치료하는 활성 둘 모두에 관여한다. 일부 구현예에서, 항생제 활성을 가진 하나 이상의 CSA가 환자에게 공동-투여된다. 다른 구현예에서, 비-CSA 항생제가 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 비-CSA 항생제가 환자에게 공동-투여된다. 이러한 제제로는 식약청이 승인한 항생제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 규제 기관은 식약청(FDA)이다. 다른 구현예에서, 항생제는 아미노글리코사이드, 안사마이신, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코사마이드, 리포펩타이드, 마크롤라이드, 몬박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드 및 테트라사이클린이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 비-CSA 항염증제가 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 비-CSA 항염증제가 공동-투여된다. 이러한 제제로는, 규제 기관이 승인한 항염증제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 규제 기관은 식약청(FDA)이다. 다른 구현예에서, 항염증제는 아스피린, 디클로페낙(diclofenac), 이부프로겐, 나프록센(naproxen), 로페콕시브(rofecoxib) 등과 같은 비-스테로이드계 항염증제("NSAID")이다. 일부 구현예에서, 아세토아미노펜이 CSA와 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 항염증제는 프레드니손 또는 프레드니솔론과 같은 스테로이드계 항염증제이다.
일부 구현예에서, CSA는 상기 질환 상태와 연관된 통증을 치료하는 데 유용하다. 소정의 구현예에서, 부가적인 통증 완화제가 이를 필요로 하는 환자에게 투여 또는 공동-투여된다. 이러한 통증은 규제 기관이 승인한 통증 완화제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 규제 기관은 식약청(FDA)이다. 통증 완화제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 전술한 NSAIDS 및 스테로이드뿐만 아니라 아세트아미노펜, 오피오이드 등을 포함한다.
약제학적 조성물
본원에 기술되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있긴 하지만, 화합물을 약제학적 조성물(즉, 제형)로서 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 같이, 보다 다른 측면에서, 개시되는 구현예의 방법 및 용도에 유용한 약제학적 조성물이 제공된다. 보다 특히, 본원에 기술되는 약제학적 조성물은 특히, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양 또는 위장궤양, 자가면역 장애, 통증, 및/또는 상기 질환과 연관된 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 예방에 유용할 수 있다. 약제학적 조성물은 병태를 치료하거나 또는 완화하기 위해 시험관 내 또는 생체 내 또는 둘 다에서 투여될 수 있는 임의의 조성물이다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 생체 내에서 투여될 수 있다. 개체는 하나 이상의 세포 또는 조직, 또는 유기체를 포함할 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 개체는 동물이다. 일부 구현예에서, 동물은 포유류이다. 일부 구현예에서, 동포유류는 인간 또는 영장류일 수 있다. 포유류로는, 비-제한적인 예로, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 낙타, 버팔로, 고양이, 개, 래트, 마우스 및 인간과 같은 임의의 포유류를 포함한다.
본원에서 용어 "약제학적으로 허용가능한" 및 "생리학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 상용성인 제형, 기체, 액체 또는 고체 또는 이들의 혼합물을 의미하며, 이는 투여, 생체 내 전달 또는 접촉 중 하나 이상의 경로에 적절하다. 제형은, 그 안에 포함된 활성 성분(예를 들어, CSA)의 활성을 파괴하지 않거나 또는 예방 또는 치료 효과 또는 이익보다 더 큰 부작용을 유도하지 않는다는 점에서, 상용성이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 특정한 투여 방식 및 투약 형태에 따라, 담체, 용매, 안정화제, 보강제, 희석제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로, 생리학적으로 상용성인 pH를 달성하도록 제형화되어야 하며, pH 범위는 제형 및 투여 경로에 따라 약 pH 3 내지 약 pH 11, 바람직하게는 약 pH 3 내지 약 pH 7일 수 있다. 다른 구현예에서, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8인 범위로 조정되는 것이 바람직할 수 있다. 보다 특히, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 더불어, 본원에 기술되는 적어도 하나의 화합물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 포함할 수 있다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 본원에 기술되는 화합물의 조합을 포함할 수 있거나, 또는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용한 제2 활성 성분(예를 들어, 항박테리아제 또는 항균제)을 포함할 수 있다.
예를 들어, 비경구 또는 경구 투여를 위한 제형은 가장 전형적으로 고체, 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액이며, 폐내 투여를 위한 흡입형 제형은 일반적으로 액체 또는 분말이며, 분말 제형이 일반적으로 바람직하다. 바람직한 약제학적 조성물은 또한, 투여 전에 생리학적으로 상용성인 용매를 사용해 재구성되는 동결건조된 고체로서 제형화될 수도 있다. 다른 약제학적 조성물은 시럽, 크림, 연고, 정제 등으로 제형화될 수 있다.
조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 부분적으로는 투여될 특정 조성물에 따라 결정될 뿐만 아니라, 조성물의 투여에 사용되는 특정 방법에 따라 결정된다. 이에, 약제학적 조성물의 적절한 제형은 매우 다양하게 존재한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 참조).
적절한 부형제는, 크기가 크고 대사가 느린 거대분자, 예컨대 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산, 아미노산 코폴리머 및 불활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적인 부형제로는, 아스코르브산과 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산과 같은 탄수화물; 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체; 습윤제 또는 유화제; pH 완충 성분 등을 포함한다. 리포좀 또한, 약제학적으로 허용가능한 부형제의 정의에 포함된다.
본원에 기술되는 약제학적 조성물은 의도하는 투여 방법에 적절한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 경구용으로 의도되는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키(troche), 론제지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 비-수용액, 분산성 분말 또는 과립(미분화된 입자 또는 나노입자를 포함), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭셔가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도되는 조성물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 약제학적 조성물 제조 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 포함하여, 식감이 좋은(palatable) 제제를 제공할 수 있다.
정제와 함께 사용되기에 특히 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제로는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 칼슘 또는 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 붕괴제, 예컨대 가교된 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 포함한다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 그로 인해 보다 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질은 단독으로 사용되거나 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 셀룰로스, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 비-수성 또는 오일 매질, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 함께 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은, 구현예의 화합물을, 현탁액의 제조에 적절한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합해서 포함하는 현탁액으로서 제형화될 수 있다.
보다 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적절한 부형제의 첨가에 의해 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립으로서 제형화될 수 있다.
현탁액과 함께 사용되기에 적절한 부형제로는, 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 검 아카시아, 붕괴제 또는 습윤제, 예컨대 자연적으로 존재하는 포스파타이드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시케탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래되는 부누적인 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트); 다당류 및 다당류-유사 화합물(예를 들어, 덱스트란 설페이트); 글리코아미노글리칸 및 글리코스아미노글리칸-유사 화합물(예를 들어, 히알루론산); 및 증점제, 예컨대 카르보머, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함한다. 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제, 예컨대 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 방향제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수도 있다.
약제학적 조성물은 수-중-유 에멀젼 형태로 존재할 수도 있다. 유성상은 올리브 오일 또는 아라키스(arachis) 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 무기 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제로는, 검 아카시아 및 검 트라가칸트와 같은 자연적으로 존재하는 검; 대두 레시틴, 지방산 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 자연적으로 존재하는 포스파타이드; 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같이, 이들 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한, 감미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭셔는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 완화제(demulcent), 보존제, 방향제 또는 착색제를 포함할 수도 있다.
부가적으로, 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 에멀젼 또는 유지성(oleaginous) 현탁액과 같은 멸균 주사용 조제물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 당해 기술분야에 따라, 전술한 바와 같은 적절한 붕괴제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한, 1,2-프로판-다이올 중 용액과 같은, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다.
멸균 주사용 조제물은 또한, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 존재한다. 또한, 멸균 고정 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로, 주사액의 제조에 사용될 수 있다.
안정한 수용성 투약 형태의 약제학적 조성물을 수득하기 위해서는, 본원에 기술되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산의 수용액, 예컨대 0.3 M 숙신산 용액, 보다 바람직하게는 0.3 M 시트르산 용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않은 경우, 화합물은 적절한 공용매 또는 공용매들의 조합에서 용해될 수 있다. 적절한 공용매의 예로는, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을, 총 부피의 약 0% 내지 약 60%의 농도로 포함한다. 일 구현예에서, 활성 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다.
약제학적 조성물은 또한, 물, 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 내에서 염 형태의 활성 성분의 용액으로 존재할 수 있다. 또한, 화학적 또는 생화학적 모이어티의 치환 또는 첨가에 의해, 예를 들어 에스테르화, 글리코실화, PEG화 및 복합체화에 의해 변형되어, 전달에 보다 적절하게 된(예를 들어, 용해도, 생물활성, 식감을 증가시키고, 부작용을 감소시키는 등) 화합물이 고려된다.
많은 치료제들은 바람직하지 못하게 짧은 반감기 및/또는 바람직하지 못한 독성을 가진다. 따라서, 반감기 또는 독성을 개선하는 개념은 다양한 치료 및 분야에 적용가능하다. 그러나, 약제학적 조성물은, 치료제를 생물화학적 모이어티와 복합체화하여, 이러한 바람직하지 못한 특성을 개선함으로써 제조될 수 있다. 단백질은, 매우 다양한 적용들에서 투여를 위해 CSA와 복합체화될 수 있는 특정한 생물화학적 모이어티이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 감염의 치료용 단백질과 복합체화된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 CSA는, 경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 소아 지방변증, 궤양성 결장염, 위궤양, 소화궤양, 협궤양, 비인두궤양, 식도궤양, 십이지장궤양 또는 위장궤양, 통증, 및/또는 상기 질환과 연관된 통증으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료, 감소 또는 저해를 위한 단백질과 복합체화된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 단백질과 복합체화되어, CSA의 반감기를 증가시킨다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 단백질과 복합체화되어, CSA의 독성을 감소시킨다. 알부민은 CSA와 복합체화되기에 특히 바람직한 단백질이다. 일부 구현예에서, 알부민은 무지방 알부민이다.
CSA 치료제와 관련하여, 복합체화를 위한 생물화학적 모이어티는 약제학적 조성물에 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 20, 50, 또는 100 중량 당량으로, 또는 이들 숫자 중 2개의 조합된 범위의 중량 당량 또는 숫자 중 임의의 숫자에 해당하는 중량 당량으로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 알부민 : CSA의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 9:1 이하이다. 일부 구현예에서, CSA는 알부민으로 코팅된다.
다른 예로 또는 그 외에도, 비-생물화학적 화합물은 치료제의 독성을 감소시키거나 및/또는 반감기를 향상시키기 위해, 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 독성을 감소시킬 수 있는 첨가제의 적절한 양 및 비율은 세포 분석법을 통해 결정될 수 있다. CSA 치료제와 관련하여, 독성을 감소시키는 화합물은 약제학적 조성물에 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 20, 50 또는 100 중량 당량으로, 또는 이들 숫자 중 2개의 조합된 범위의 중량 당량 또는 숫자 중 임의의 숫자에 해당하는 중량 당량으로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 미라놀(miranol)®(다이소듐 코코암포다이아세테이트)과 같은 코코암포다이아세테이트이다. 또 다른 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 양쪽성 계면활성제이다. 일부 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 계면활성제이다. 또 다른 구현예에서, 코코암포다이아세테이트 : CSA의 몰 비는 약 8:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 독성을 감소시키는 화합물은 알란토인(allantoin)이다.
일부 구현예에서, CSA 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 이용하여 제조된다. 특정한 구현예에서, CSA는 하나 이상의 폴록사머 계면활성제와 복합체화된다. 폴록사머 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드))의 2개의 친수성 사슬 측면에 존재하는 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 사슬로 구성된 비이온성 트리블록 코폴리머이다. 일부 구현예에서, 폴록사머는 액체, 페이스트 또는 플레이크(고체)이다. 적합한 폴록사머의 예로는, 상표명 Synperonics, Pluronics 또는 Kolliphor에 의한 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 내의 하나 이상의 폴록사머 계면활성제는 플레이크 폴록사머이다. 일부 구현예에서, 조성물 내의 하나 이상의 폴록사머 계면활성제는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬에 대해 약 3600 g/mol이 분자량을 가지며, 약 70%의 폴리옥시에틸렌 함량을 가진다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 약 50:1; 약 40:1; 약 30:1; 약 20:1; 약 10:1; 약 5:1; 약 1:1; 약 1:10; 약 1:20; 약 1:30; 약 1:40; 또는 약 1:50이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 50:1; 40:1; 30:1; 20:1; 10:1; 5:1; 1:1; 1:10; 1:20; 1:30; 1:40; 또는 1:50이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 약 50:1 내지 약 1:50이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머 : CSA의 비율은 약 30:1 내지 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 폴록사머는 Pluronic F127이다.
폴록사머의 양은 조성물의 중량%를 기준으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴록사머의 양은 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 전술한 수들 중 약 임의의 수, 또는 전술한 수 또는 포뮬레이션(formulation)들 중 임의의 두 수에 의해 경계되는 범위이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머는 환자에게 투여되는 제형의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 폴록사머는 환자에게 투여되는 제형의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%이다. 일부 구현예에서, 제형은 CSA를 약 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 양으로 포함하거나, 또는 전술한 수들 중 약 임의의 수로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 CSA를 약 20 중량% 미만으로 포함한다.
전술한 폴록사머 제형은 특히, 치료 방법, 장치 코팅, 단위 투약 형태(즉, 용액, 구강세정제, 주사제) 등을 비롯하여 본원에 기술되는 적용에 적합화된다.
일 구현예에서, 본원에 기술되는 화합물은 용해도가 낮은 화합물에 적절한 지질-기재의 제형에서 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 지질-기재의 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용률를 증강시킬 수 있다.
이와 같이, 약제학적 조성물은, 중급 사슬 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 카프릴릭 및 카프릭 지방산과 같은 식용(edible) 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 폴리옥실 40 수소화된 피마자 오일과 같은 약제학적으로 허용가능한 계면활성제와 더불어, 본원에 기술되는 화합물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 사이클로덱스트린은 수성 용해도 증강제로서 첨가될 수 있다. 바람직한 사이클로덱스트린으로는, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 사이클로덱스트린 용해도 증강제는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린(BPBC)이며, 이는 전술한 조성물 중 임의의 조성물에 첨가되어 구현예의 화합물의 수성 용해도 특징을 더욱 향상시킬 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 약 0.1% 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 약 1% 내지 약 15%, 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 약 2.5% 내지 약 10%로 포함한다. 사용되는 용해도 증강제의 양은 조성물 내의 구현예 화합물의 양에 따라 다를 것이다.
일부 예시적인 구현예에서, CSA는 멀티머(예를 들어, 다이머, 트리머, 테트라머, 또는 고차 폴리머)를 포함한다. 일부 예시적인 구현예에서, CSA는 약제학적 조성물 또는 제형에 혼입될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물/제형은 생체 내 또는 생체 외에서 개체에게 투여되기에 유용하다. 약제학적 조성물 및 제형은 개체에게 투여되기 위한 담체 또는 부형제를 포함한다.
이러한 제형은, 약제학적 투여 또는 생체 내 접촉 또는 전달과 상용성인 용매(수성 또는 비-수성), 용액(수성 또는 비-수성), 에멀젼(예를 들어, 수-중-유 또는 유-중-수), 현탁액, 시럽, 엘릭셔, 분산액 및 현탁액 배지, 코팅제, 등장성제 및 흡수 촉진제 또는 흡수 지연제를 포함한다. 수성 및 비-수성 용매, 용액 및 현탁액은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 정제(코팅된 정제 또는 비-코팅된 정제), 캡슐(경질 또는 연질), 마이크로비드, 분말, 과립 및 결정을 포함한다. 보조적인 활성 화합물(예를 들어, 보존제, 항박테리아제, 항바이러스제 및 항진균제) 또한, 조성물에 혼입될 수 있다.
공용매 및 보강제(adjuvant)가 제형에 첨가될 수 있다. 공용매의 비-제한적인 예로는, 하이드록실기 또는 다른 극성 기, 예를 들어, 이소프로필 알코올과 같은 알코올; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르와 같은 글리콜; 글리세롤; 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함한다. 보강제로는, 예를 들어, 콩 레시틴 및 올레산과 같은 계면활성제; 소르비탄 트리올레에이트와 같은 소르비탄 에스테르; 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
약제학적 조성물 및/또는 제형은 활성 성분(들)을, 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 총량으로 포함한다.
용어 "포장 물질"은 키트의 성분들 중 하나 이상을 담는 물리적인 구조물을 지칭한다. 포장 물질은 성분들을 멸균된 상태로 유지시킬 수 있으며, 이러한 목적에 보편적으로 사용되는 물질(예를 들어, 종이, 골지 섬유(corrugated fiber), 유리, 플라스틱, 호일, 앰플, 바이얼, 튜브 등)로 제조될 수 있다. 키트는 복수의 성분들, 예를 들어 2가지 이상의 화합물을 단독으로, 또는 선택적으로는 멸균된, 골형성 제제, 치료제 또는 약물과 조합해서 포함할 수 있다.
키트는 선택적으로는, 성분에 대한 설명(타입, 양, 용량 등), 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외에서의 사용을 위한 지시사항, 및 키트에 포함된 임의의 다른 성분들에 대한 설명을 포함하는 라벨 또는 인서트(insert)를 포함한다. 라벨 또는 인서트는 라벨 또는 인서트는, 성분, 키트 또는 포장 물질(예를 들어, 상자)에 탈착되어 있거나 또는 고정되어 있거나, 또는 앰플, 튜브 또는 바이얼에 부착되어 있는, "인쇄된 물질", 예를 들어 종이 또는 판지를 포함한다. 라벨 또는 인서트는 부가적으로, 컴퓨터 판독 매체, 예컨대 디스크(예를 들어, 플로피 디스켓, 하드 디스크, ZIP 디스크), 광학 디스크, 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기 저장 매체, 예컨대 RAM 및 ROM, 또는 이들의 하이브리드, 예컨대 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리 타입 카드를 포함한다.
이들 예시적인 구현예가 속하는 당해 기술분야의 당업자는, 조성물이 수많은 방식들로 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 예시적인 구현예에서, 투여는 장내(enteral), 비경구 또는 국소적일 수 있다. 화합물이 선택적으로 제형화될 수 있는 접촉 또는 생체 내 전달을 위한 다른 예시적인 투여 경로로는, 흡입, 호흡, 삽관, 폐내 주입, 경구(볼쪽, 혀밑, 점막), 폐내, 직장, 질내, 자궁내, 피내, 국소, 피부, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 피내, 안내, 기관내(intratracheal) 및 경막외(epidura)), 비내, 척추강내(intrathecal), 관절내(intraarticular), 공동내(intracavity), 경피, 이온영동(iontophoretic), 안(ophthalmic), 시각(optical)(예를 들어, 각막), 선내(intraglandular), 장기내(intraorgan), 및/또는 림프내를 포함한다.
전달 형태는 예를 들어, 조성물이 용액에 존재하는 균질한 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 조성물이 리포좀 또는 마이크로스피어 내에 함유되어 있는 불균질한 형태일 수 있다. 형태는 즉각적인 효과를 발휘할 수 있으며, 다른 예로 또는 부가적으로는 연장된 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 조성물의 연장된 방출을 제공하는 다른 유사한 수단이 사용되어, 조성물이 표적 영역에 노출되는 기간을 연장할 수 있으며; 비-캡슐화된 조성물 또한, 즉각적인 효과를 위해 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 방법은, 붕대, 수술용 드레싱, 거즈, 접착 스트립, 수술용 스테이플, 클립, 지혈기, 자궁내 장치, 봉합사, 투관침(trocar), 카테터, 튜브 및 임플란트와 같은 약제학적으로 허용가능한 장치(들)로부터 CSA를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 알약, 펠렛, 로드(rod), 스크류, 웨이퍼, 디스크 및/또는 정제이다. 장치는 조성물을 표적 영역에 원하는 시간 동안 전달할 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 의료 기기 코팅제 내로 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅제는 CSA를 0.1 중량%, 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 이들 숫자 중 임의의 숫자, 및/또는 이들 숫자 중 2개로 조합된 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 장치 상의 코팅의 두께는 장치의 원하는 용출 프로파일 및 수명에 따라 다르다. 두께는 약 1 nm, 50 nm, 100 nm, 500 nm, 1 ㎛, 10 ㎛, 50 ㎛, 100 ㎛, 250 ㎛, 500 ㎛, 750 ㎛, 1000 ㎛, 전술한 수들 중 임의의 두 수에 의해 경계되는 범위, 또는 전술한 수들 중 적어도 약 임의의 수, 또는 전술한 수들 중 약 임의의 수 미만일 수 있다.
본 개시내용에 따른 장치는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 폴리머 물질을 포함하거나 또는 이로 제조될 수 있다. 일부 경우에, 폴리머 물질은 흡수성 물질일 것이며, 다른 경우에는, 비-흡수성 물질이거나, 또는 다른 경우에는 재흡수성 물질일 것이다. 당연하게도, 장치는 흡수성, 비-흡수성, 재흡수성 물질 및 이들의 조합을 포함할 수 있다,
흡수성 물질은 합성 물질 및 비-합성 물질일 수 있다. 흡수성 합성 물질로는, 셀룰로스 폴리머, 글리콜산 폴리머, 메타크릴레이트 폴리머, 에틸렌 비닐 아세테이트 폴리머, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리캅트로락탐, 폴리아세테이트, 락타이드와 글리콜라이드의 코폴리머, 폴리다이옥사논, 폴리글락틴, 폴리글레카프론(poliglecaprone), 폴리글리코네이트, 폴리글루쿠로네이트 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 흡수성 비-합성 물질로는, 장선(catgut), 카르길 막(cargile membrane), 파시아 라타(fascia lata), 젤라틴, 콜라겐 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
비-흡수성 합성 물질로는, 나일론, 레이온, 폴리에스테르, 폴리올레핀 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비-흡수성 비-합성 물질로는, 실크, 더말 실크(dermal silk), 면, 린넨 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 장치와 담체/비히클의 조합이 또한, 고려된다. 예를 들어, CSA 조성물, 젤 또는 연고는 CSA를 표적 위치에 전달하기 위한 붕대 또는 상처 드레싱 내로 함침될 수 있다. 또 다른 예로, 이식가능한 흡수성 장치에는 CSA 물질이 로딩될 수 있으며, CSA를 이 장치로부터 원하는 기간 동안 방출할 수 있다. 지속적이거나 또는 조절 방출되는 제형, 조성물 또는 장치가 사용될 수 있다. 원하는 전달 기간은 예를 들어, 적어도 약 2, 3, 6, 10, 12, 18, 또는 24시간, 또는 1, 2, 4, 8, 12, 20, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 개월, 및 이들 숫자 사이의 시간일 수 있다. CSA를 전달하는 데 사용되는 물리적인 형태는 중요하지 않으며, 이러한 장치의 선택 또는 설계는 당해 기술분야의 당업자의 수준에서 잘 이루어진다.
본 방법의 시행에 다른 조건들을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 표적 영역에 산소화가 충분히 이루어지도록 하는 것이 바람직할 수 있으며; 일반적으로, 대기중 산소가 존재하는 것으로 충분하다. 또한, 원하는 수준의 수분 및 특정 온도를 유지하는 것이 바람직할 수 있으며; 일부 구현예에서, 따뜻하고, 수분이 있는 환경이 바람직하다. 필요하지 않기는 하지만, 멸균된 환경을 구축하거나 또는 유지하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
부가적으로, 다른 치료적으로 유익한 제제를 제형에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 비히클 또는 담체는 또한, 습윤제 또는 보습제를 포함함으로써, 표적 영역에서 원하는 습도 수준을 유지할 수 있다. 다른 가능성으로는, 다른 원하는 효과를 제공하는 마취제 또는 항생제와 같은 약물을 포함한다. 또한, 가능성은 비-제한적이며, 시행자에게 놓여 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 조성물은 CSA가 작용하는 것으로 알려져 있는 목적을 위해 제2 CSA를 포함할 수 있다.
용량
제형은 편의상, 단위 투약량 형태로서 제조되거나 또는 제공될 수 있다. 제조 기법으로는, 활성 성분(예를 들어, CSA) 및 약제학적 담체(들) 또는 부형제(들)를 포함하는 것이다. 일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서, 분말 또는 과립과 같이 자유-유동 형태의 활성 성분(예를 들어, CSA)을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 장비에서, 불활성 액체 희석제로 보습화된 분말화된 화합물(예를 들어, CSA)의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 정제 안에 포함된 활성 성분이 서방성 방출 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다.
약제학적 제형을 비롯한 화합물(예를 들어, CSA)은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약 형태에 포장될 수 있다. 본원에서, "단위 투약 형태"는 치료받을 개체를 위한 유니타리(unitary) 용량으로서 적합화된 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는, 선택적으로 약제학적 담체(부형제, 희석제, 비히클 또는 충전제)와 조합되는 화합물을, 하나 이상의 용량으로 투여되는 경우 원하는 효과(예를 들어, 예방 또는 치료 효과 또는 이득)를 발휘하도록 계산되는 예정된 양으로 포함한다. 단위 투약 형태는, 투여되는 화합물(예를 들어, CSA)을 일일 용량 또는 단위, 일일 서브-용량 또는 이들의 적절한 분획으로 포함할 수 있다. 단위 투약 형태는 또한, 예를 들어, 캡슐, 트로키(troche), 카시에(cachet), 론제지(lozenge), 정제, 앰플 및 바이얼, 구강세정제 등을 포함하며, 이는 조성물을 냉동-건조된 상태 또는 동결건조된 상태로 포함할 수 있으며; 멸균 액체 담체는 예를 들어, 생체 내 투여 또는 전달 전에 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태는 부가적으로 예를 들어, 그 안에 액체 조성물이 포함되어 있는 병, 앰플 및 바이얼을 포함한다. 단위 투약 형태는, 연장된 기간 또는 단기간 동안 개체의 상피와 접촉되는 "패치"와 같은 경피 투여를 위한 화합물을 추가로 포함한다. 개별 단위 투약 형태는 다중-투약 키트 또는 용기에 포함될 수 있다. 약제학적 제형은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단일 또는 다중 단위 투약 형태로 포장될 수 있다.
화합물(예를 들어, CSA)은 방법에 따라 1회 볼루스(bolus) 또는 다회 용량으로 임의의 빈도로, 예를 들어, 매시간, 매일, 매달, 또는 매년, 또는 약 1일 내지 10일, 주, 개월 동안, 또는 적절하게 장기간 동안, 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다. 예시적인 빈도는 전형적으로, 매일, 매주 또는 매달 1-7회, 1-5회, 1-3회, 2-회 또는 1회이다. 접촉 시점, 생체 외 투여, 또는 생체 내 전달은 치료될 감염, 발병, 증상, 병리학 또는 부작용에 의해 지시될 수 있다. 예를 들어, 투약량은 증상 또는 부작용, 발병 또는 백신 개시와 실질적으로 동시에, 또는 개시 약 1-60분 또는 시간 이내에 개체에게 투여될 수 있다. 장기간 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율(clearance rate)에 따라, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 3일 내지 4일마다, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 약제학적 조성물은, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주 3회, 1주 2회 및 1주 1회로부터 선택되는 스케쥴에서 환자에게 투여되기 위해 선택되는, 본원에 기술되는 화합물의 양을 포함한다.
화합물이 이식, 주사, 주입 또는 그렇지 않다면 국소 전달되는 전달 기법을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 국소 전달이 또한 고려된다. 국소 전달은, 약물의 전신 농도와 비교해, 원하는 작용 부위에서 약물의 농도가 더 높은 것을 특징으로 한다. 잘-알려진 국소 전달 형태가 사용될 수 있으며, 이로는, 장기-작용성 주사; 작용 부위로의 직접적인 주입; 데폿(depot) 전달 형태; 조절성 또는 서방성 전달 조성물; 경피 패치; 인퓨전 펌프 등을 포함한다. 일부 경우에서, 의도하는 치료 영역은 CSA 조성물로 세정되거나, 헹궈지거나, 분무되거나 또는 침지(inundated)될 수 있다. 비제한적인 예로서, CSA 조성물은 구강세정제로서 제형화되며, 원하는 치료 영역은 입과 같은 구강이다. 일부 구현예에서, CSA는 추가적으로, 생체분해성 또는 생체풍화성(bioerodible) 물질 내로 혼입될 수 있거나, 또는 의료 장치 내 또는 상에 놓일 수 있다.
용량은, 치료가 치유 또는 예방적인지의 여부, 증상의 개시, 진행, 중증도, 빈도, 기간, 가능성 또는 취약성, 치료의 목적인 병원성 타입, 원하는 임상적 종점, 선행, 동시적 또는 후속적인 치료, 개체의 일반적인 건강 상태, 연령, 성별 또는 인종, 생체이용률, 잠재적인 전신적, 지역적 또는 국소적인 부작용, 개체에서의 다른 장애 또는 질환의 존재, 및 당업자에게 이해될 다른 인자들(예를 들어, 의학적 또는 가족적 병력)에 따라 다양할 수 있다. 용량, 빈도 또는 기간은, 원하는 임상적 결과, 감염, 증상 또는 병태의 상태, 치료 또는 치료법의 임의의 부작용으로 지시되는 대로, 증가되거나 또는 감소될 수 있다. 당업자는, 예방적 또는 치료적 효과 또는 이득을 제공하기에 충분하거나 또는 효과적인 양을 제공하는 데 필요한 투약량, 빈도 및 시점에 영향을 미칠 수 있는 인자들을 알 것이다. 정확한 투약량은 치료를 필요로 하는 개체와 관련된 인자들의 관점에서 의사가 결정할 것이다. 투약량 및 투여는 활성제(들)를 충분한 수준으로 제공하거나 또는 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 본원에 기술되는 치료는 질환의 예방, 증상 완화, 질환 진행의 서행, 상해의 역행(reversing) 또는 질환의 치유를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
투약량은 원하는 효과 및 치료적 징후(therapeutic indication)에 따라 광범위한 범위일 수 있다. 다른 예로, 용량은 당해 기술분야의 당업자가 이해하는 바와 같이, 환자의 표면적을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 정확한 투약량은 약물-대-약물 기준으로 결정될 것이지만, 대부분의 경우, 투약량에 대해 어느 정도는 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자에 대한 전신성 일일 투약량 계획은 예를 들어, 경구 용량이 활성 성분 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어, 5 mg 내지 200 mg일 수 있다. 투약량은 개체에게 요구되는 대로, 하루 이상 동안 1회, 또는 2회 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어, 1주 이상, 수개월, 또는 수년 동안 투여될 것이다. 본원에 기술되는 특정 타입의 질환 또는 특정 환자에 맞춤화된 용량은 부분적으로는, 하기 실시예에 나타나는 GI50, TGI 및 LC50 값을 기준으로 선택될 수 있다.
인간을 위한 화합물 용량이 적어도 일부 조건을 위해 구축된 경우, 동일한 용량이 이용될 수 있거나, 또는 구축된 인간 투약량의 약 0.1% 내지 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 용량이 이용될 수 있다. 인간을 위한 투약량이 구축되지 않는 경우, 새로 발견되는 약제학적 조성물의 경우와 같이, 적절한 인간 투약량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정성화(qualified)되는 시험관 내 또는 생체 내 연구로부터 유래되는 다른 적절한 값들로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우, 용량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해 기술분야의 당업자가 이해하는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 특히 공격적인 질환 또는 병태를 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위해서는, 본원에 개시되는 화합물을, 상기 바람직한 투약량을 초과하는, 또는 심지어 상당히 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투약량 및 투약 간격은, 조정 효과(modulating effects)를 유지하기에 충분한 정도의 활성 모이어티의 혈장 수준, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 치료적 용량은 혈장 수준을, 0.05 ㎍/mL, 0.1 ㎍/mL, 0.5 ㎍/mL, 1 ㎍/mL, 5 ㎍/mL, 10 ㎍/mL, 15 ㎍/mL, 20 ㎍/mL, 25 ㎍/mL, 30 ㎍/mL, 35 ㎍/mL, 40 ㎍/mL, 45 ㎍/mL, 50 ㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL, 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80 ㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL, 95 ㎍/mL, 100 ㎍/mL, 상기 숫자들 중 2개의 숫자의 조합 범위, 또는 이들 숫자 중 임의의 숫자 및 범위로 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 용량은 혈장 수준을 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL로 구축하기에 충분하다. 또 다른 구현예에서, 치료적 용량은 혈장 수준을 약 1 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL로 구축하기에 충분하다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양할 것이지만, 시험관 내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 투여의 개별적인 특징 및 경로에 따라 다를 것이다. 그러나, HPLC 분석법 또는 바이오분석법이 사용되어, 혈장 농도가 측정될 수 있다. 투약 간격은 또한, MEC 값을 이용해 결정될 수 있다. 조성물은, MEC보다 높은 혈장 수준을 기간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 유지하는 계획을 이용해 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적인 섭취(uptake)의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
본원에 개시되는 화합물은 공지된 방법을 이용해 효능 및 독성에 대한 평가받을 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물의 독성, 또는 소정의 화학적인 모이어티를 공유하는 화합물의 서브셋(subset)의 독성은 세포주, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간 세포주에 대해 시험관 내 독성을 측정함으로써 구축될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 종종, 동물, 예컨대 포유류, 보다 구체적으로는 인간에서, 독성을 예측하는 지표이다. 다른 예로, 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용해 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인지된 방법, 예컨대 시험관 내 방법, 동물 모델, 또는 인간에서의 임상 시험을 이용해 구축될 수 있다. 효능을 측정하는 모델을 선택하는 경우, 당업자는 당해 기술분야의 가이드를 받아, 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택할 수 있다.
본원에 기술되는 바와 같이, 구현예의 방법은 또한, 질환 병태의 치료를 위해, 본원에 기술되는 화합물 또는 화합물들을 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분들의 조합은, (1) 공동-제형화된 후, 조합된 제형에서 동시에 투여 또는 전달될 수 있거나; (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 동시에 전달될 수 있거나; 또는 (3) 당해 기술분야에 공지된 임의의 다른 조합 치료법에 의해 전달될 수 있다. 교대 치료법으로 전달되는 경우, 본원에 기술되는 방법은 예를 들어, 개별 용액, 용액, 에멀젼, 현탁액, 정제, 알약 또는 캡슐에서 순차적으로 활성 성분들을 투여 또는 전달하는 단계, 또는 개별 주사기에서 서로 다른 주사에 의해 투여 또는 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 치료법 동안에, 각각의 활성 성분의 유효 투약량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되며, 반면 동시 치료법에서, 2가지 이상의 활성 성분의 유효 용량은 함께 투여된다. 다양한 순서들의 간헐적인 조합 치료법이 또한 이용될 수 있다.
일부 구현예는 환자에게 적절한 치료를 확인하는 데 있어서의, 동반 진단법(companion diagnostics)의 용도에 관한 것이다. 동반 진단법은 상응하는 치료 제품의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 정보를 제공하는 시험관 내 진단 시험 또는 장치이다. 이러한 시험 또는 장치는 특정한 치료 제품을 이용한 치료 결과 부작용이 생길 위험이 있을 경향이 있는 환자를 확인할 수 있다. 이러한 시험 또는 장치는 또한, 치료에 대한 반응성을 모니터링할 수 있다(또는 가능한 치료에 대한 반응성을 추정할 수 있음). 이러한 모니터링으로는, 스케쥴, 용량, 투약중단 또는 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CSA는 환자에서 바이오마커를 측정함으로써 선택된다. 용어 바이오마커로는, 유전자 조절, 단백질 수준, RNA 수준, 및 세포독성과 같은 세포 반응을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CSA는 환자로부터의 검체를 동반 진단 장치(companion diagnostic device)로 처리함으로써 선택된다. 일부 구현예에서, 검체는 조직 검체이다. 또 다른 구현예에서, 조직 검체는 치료받을 영역을 대표한다. 일부 구현예에서, 조직 검체는 치료받을 영역의 일부를 포함하고 있다. 일부 구현예에서, 연구되는 바이오마커는 CSA에 대한 세포 반응이거나, 또는 동반 진단 장치는 CSA에 대한 세포 반응을 측정한다. 일부 구현예에서, 세포 반응은 염증과 연관된 mRNA 수준의 변화이다.
실시예
CSA의 합성:
본원에 기술되는 화합물은 미국 특허 6,350,738,에 개시된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 당업자는, 공지된 그리고 새로운 양이온성 스테로이드 항균제를 제조하기 위해 출발 물질 및 시약에 최소의 변형이 이용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 6,350,738에 개시된 CSA-13(화합물 133)의 제조를 이용하여, 개시된 옥틸 아민보다는 헥사데실아민을 사용함으로써 CSA-92를 제조할 수 있다. 도식적으로, 예를 들어, 소정의 화합물의 제조는 하기와 같이 달성될 수 있다:
Figure 112015098254356-pct00026
Figure 112015098254356-pct00027
상기와 같이, 화합물 1-A를 공지된 조건을 이용해, 메실레이트, 화합물 1-B로 변환시킨다. 화합물 1-B를 2차 아민, 예컨대 HNR1R2로 처리하면, 화합물 1-C가 형성되며, 이의 아지도 관능기를 적절한 촉매의 존재 하에 수소 가스를 사용해 환원시켜, 화합물 1-D를 수득한다. 적절한 촉매로는, 탄소상 팔라듐 및 린들러 촉매(Lindlar catalyst)를 포함한다. 시약 HNR1R2은 이 반응 도식 하에서는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, R1이 수소이고 R2가 C8-알킬인 경우, CSA-13은 합성으로부터 수득된다. R1이 수소이고 R2가 C16-알킬인 경우, CSA-92은 합성으로부터 수득된다. R1 및 R2가 둘 다 C5-알킬인 경우, CSA-90은 합성으로부터 수득된다.
염증 유전자 조절:
간엽 줄기 세포(mesenchymal stem cell; MSC)를 이용하는 염증에서 합성 세라게닌 CSA-13, 44 및 90의 역할을 측정하기 위해, SABiosciences사의 mRNA 패널을 표적화하였으며, Lonza사의 원발성 세포를 선택하였다. 세포를 Lonza.com으로부터 구매하였으며, 권고된 배지 및 배양 조건을 이용해 각각의 시험에 새로 사용하였다. 처리 후, mRNA를 Qiagen RNeasy Mini Kit®를 사용해 분리하였으며, NanoDrop 2000®을 이용해 260 nm에서 UV에 의해 정량화하고 순도에 대해 260/280 비를 정량화하였다. cDNA를 SABiosciences사의 First Strand Kit®를 사용해 제조하였으며, 상처 치유 경로에 대한 선택적인 분석을 위해 동일한 회사의 키트를 사용한 실시간 PCR을 위해 가공하였다. q-PCR 결과를 SABiosciences 사이트 및 Ingenuity.com 웹 사이트에 업로딩하여, 분석하고 경로의 지도를 제작하였다. 제1일에, 원발성 인간 MSC 세포를, 권고된 배지-hMSC Basal Medium + BulletKit(50 ml 성장 보충제, 10 ml L-글루타민 및 0.5 ml 겐타마이신 설페이트 암포테리신-B)를 3 ml 포함하는 6-웰 플레이트에 200,000 세포/웰로 24시간 동안 플레이팅하였다. 조기 계대배양한 세포만 사용하였으며, 동결된 스탁(stock)은 결코 사용하지 않았다. 제2일에, 용매의 효과를 배제하기 위해 1:1000 이상으로 희석시킨 DMSO로 세포를 처리하였다. CSA-13에 대한 최종 시험 농도는 5.0 μM이었다. 처리는 8시간 동안 지속하였으며, 이후, QIAGEN RNeasy Mini Kit®(74104)를 사용해 RNA 분리를 수행하였다. RNA를 NanoDrop 2000®을 사용해 260/280 nm에서 측정한 다음, 웰 당 2.4 ng으로 정상화한 다음, QIAGEN First Strand kit 330401을 사용해 cDNA 제조를 수행하였다. q-PCR은 절대 정량화로서 진행하였으며, 0.1 단위에서 역치를 설정하였다. 수지상 세포를 화합물을 포함한 Lonza LGM-3 완전 성장 배지 500 ㎕ 및 화합물을 포함하지 않는 Lonza LGM-3 완전 성장 배지 500 ㎕이 함유된 24-웰 플레이트를 사용해 웰 당 500,000개 세포로 플레이팅하였다. 처리는 8시간 동안 지속하였으며, 이후, QIAGEN RNeasy Mini Kit®(74104)를 사용해 RNA 분리를 수행하였다. RNA를 NanoDrop 2000®을 사용해 260/280 nm에서 측정한 다음, 웰 당 2.4 ng으로 정상화한 다음, QIAGEN First Strand kit 330401을 사용해 cDNA 제조를 수행하였다. PCR은 절대 정량화로서 진행하였으며, 0.1 단위에서 역치를 설정하였다. 이들 실험 결과를 각각 CSA-13, 44 및 90에 대해 표 1 내지 3에 요약한다. 결과는, 염증과 관련된 유전자, 예컨대 IL1A(인터루킨-1 알파), IL1B(인터루킨-1 베타), TLR2(Toll-유사 수용체 2), TLR4(Toll-유사 수용체 4), TLR6(Toll-유사 수용체 6), TLR8(Toll-유사 수용체 8), TLR9(Toll-유사 수용체 9), TNF(종양 괴사 인자), TNFRSF1A(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 일원 1A), IRAK2(인터루킨-1 수용체-연관 키나제 2), NFKB1(B-세포에서 카파 경쇄 폴리펩타이드 유전자 증강제의 핵 인자 1), NFKB2(B-세포에서 카파 경쇄 폴리펩타이드 유전자 증강제의 핵 인자 2), 및 NFKBIA(B-세포에서 카파 경쇄 폴리펩타이드 유전자 증강제의 핵 인자 저해제, 알파)의 상당한 조정을 강조한다. 이러한 결과는 염증 조정에 대한 CSA의 잠재력을 명백하게 예시한다.
표 1: CSA -13에 대한 유전자 발현 결과
유전자 부호 배수 조절 (Fold Regulation)
IL1A -5.5237
IL1B -16.3901
TLR2 -7.6418
TLR4 -2.6139
TLR6 -4.8417
TLR8 -2.107
TLR9 -2.1421
TNF -8.1805
TNFRSF1A -5.1031
IRAK2 -43.5175
NFKB1 -3.4437
NFKB2 -4.2155
NFKBIA -22.966
표 2: CSA -44에 대한 유전자 발현 결과
유전자 부호 배수 조절
IL1A -6.0325
IL1B -28.5329
IRAK2 -31.8021
NFKB1 -3.2891
NFKB2 -2.2766
NFKBIA -52.206
TLR2 -15.7179
TLR4 -2.977
TLR6 -2.392
TLR8 -8.2256
TLR9 -1.8905
TNF -25.9588
TNFRSF1A -2.2461
표 3: CSA -90에 대한 유전자 발현 결과
유전자 부호 배수 조절
IL1A -6.96
1L1B -3.6734
IRAK2 -52.0069
NFKB1 -4.718
NFKB2 -2.5474
NFKBIA -26.0352
TLR2 -13.6933
TLR4 -3.4278
TLR6 -2.0885
TLR8 -4.1972
TLR9 -1.8613
TNF -4.8514
TNFRSF1A -7.3196
치주염 동물 모델:
CSA 화합물 및 제형을, 치주질환의 래트 리가처(rat ligature) 모델에서 P. 깅기발리스(P. gingivalis)에 의한 감염을 근절하고 치조골 손실을 예방하는 능력에 대해 시험한다. 래트 리가처 모델은 치주염의 치료 및/또는 예방에 대한 국소 제형의 효능을 평가하는 몇몇 모델들 중 하나로서 인지된다. 간략하게는, 실험적 치주염은, 8마리의 래트로 구성된 4개의 그룹에서(거짓 치료 대조군, 2개의 상이한 CSA 화합물 및 제형을 평가하기 위한 2개의 치료군, 및 저용량의 CSA 화합물 및 항염증제 시메티딘이 함유된 제형의 1개 그룹), 아래턱의 두번째 작은어금니 주변으로 실크 봉합사를 좌우 양측으로 둔 다음, P. 깅기발리스를 109 CFU로 국소 적용함으로써, 유도될 것이다. 치료 14일 후, 화합물 및 제형을 42일 동안 계속해서 격일로 투여한다. 화합물 및 제형을 래트의 입과 이빨 주변으로 문지른다. 500 ㎕ 부피를 이용하여, 충분한 물질이 입과 이빨을 코팅하도록 존재함을 보장한다. 최고 용량에서, 이는 50 ㎍의 CSA의 첨가일 것이다. 래트를 이용한 예비 경구 독성 시험에서, 1,000배 더 높은 용량은 관용성이 양호하다. 결과적으로, 독성은 문제가 되지 않을 것으로 예상된다.
42일째에, 연구 동물들을 안락사시킨다. 아래턱 블록 절편(block section)을 수득하고, 조직을 탈회(decalcified)시키고 파라핀에서 포매한다. 얇은 절편(5 미크론)을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 검체의 거시적 평가 및 조직학적 평가를 수행하여, 세포성 염증 침윤물을 특징화하고 정량적인 조직형태학적 측정을 수행한다. 대표적인 사진 이미지 또한 수득한다. 치조골 손실은 MicroCT 스캐닝을 이용하여 평가한다. 통계학적 분석 또한 수행한다.
치주염과 연관된 치조골 손실은 박테리아 감염 및 생물막 형성에 대한 염증 반응에 의해 유발된다. 전술한 바와 같이, 항균 펩타이드의 결핍은 중증의 치주염을 초래한다. 내인성 항균 펩타이드 LL-37은 항박테리아 활성 및 항염증 활성을 나타낸다. LL-37은 염증 반응을 초래하는 리포다당류 및 리포테이코산(lipoteichoic acid)과 같은 박테리아 막 성분을 격리한다. 마찬가지로, CSA는 이들 박테리아 지질에 결합함으로써 염증 반응을 예방할 것으로 예상된다. 이러한 이중 작용 모델은 박테리아 부하(bacterial burden)를 제한하고, 치조골 손실을 유발하는 염증 반응을 저해하는 데 있어서 매우 효과적일 것으로 예상된다. 이들 2가지 효과를 분리하기 위해, 1개 시리즈의 실험을 항염증 시메티딘을 이용하여 수행한다. 최근, 이 화합물의 국소 적용은 치주질환 모델에서 치조골 손실을 감소시키는 것으로 나타났다. 시메티딘을 포함하는 CSA 및 CSA 제형(즉, 플루로닉(pluronic)과 같은 계면활성제로 제조됨)과 시메티딘을 포함하지 않는 CSA 및 CSA 제형의 비교는, 이 모델에서 시험 화합물 및 제형의 염증 특성을 평가하는 방법을 제공한다.
통증/염증 동물 모델:
성체 수컷 Sprague Dawley 래트(200 g 내지 250 g)을 먹이 및 물을 자유자재로 먹게 하면서 12/12시간 명/암 사이클에서 유지시킨다. 실험에 사용하기 전 1주일 동안 래트를 래트를 순응시킨다. 래트를 이소플루란(5% 유도 → 2% 유지)으로 간단하게 마취한 다음, 이들의 왼쪽 발을 에탄올로 문지른다. 완전 프로인트 보강제(Complete Freund's adjuvant; "CFA") 0.15 mL를 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 면에 피하 주사한다. CFA 주사는 즉시, 국소 염증, 발 부기 및 통증을 유도한다. 행동 연구를 위해, 래트를 장비 위에 두고, 30분 동안 순응하도록 방치한다. 0일째에, 베이스라인 측정을 판독하고, 이후 래트에게 CFA를 주사한다. 3일째에, CFA-후 판독을 취하고, 통각 과민증 범주를 충족한 래트만을 4일째의 연구에 포함시킨다.
기계적 이질통증을 평가하기 위해, 래트를, 위로 들어올려진 철망 플랫폼(elevated wire mesh platform)에 두고, 이들의 움직임을 구속하기 위해, 15 x 22 x 25 cm 플렉시글래스 챔버(plexiglass chamber)를 각각의 동물에게 위치시킨다. 기계적인 발 회피반응 역치(paw withdrawal threshold; "PWT")를, Semmes Weinstein 모노필라멘트를 사용하여 딕손 업 앤드 다운(Dixon up and down) 방법에 의해 측정한다. (CFA-후) 3일째에 PWT를 8 g 미만으로 나타낸 래트만을 연구에 포함시킨다. 열 통각 과민증을 평가하기 위해, 래트를 바닥으로부터 (열이) 적용되는 열 소스가 갖추어진 유리판 위에 둔다. (CFA-후) 3일째에 회피 잠복기(withdrawal latency)를 6초 미만으로 나타낸 래트를 실험에 포함시킨다. 그런 다음, 래트를 비히클군 또는 약물군으로 무작위로 배정한다. 4일째에, 래트를 비히클(식염수) 또는 약물(CSA, 제형화된 CSA, CSA와 항염증제 및/또는 통증 완화제와의 공동-투여)로 치료하고, 치료 후 2시간째에 판독을 취한다. 모든 약물/비히클은 5 mg/kg/ml로 경구 섭식에 의해 투여된다. 행동 데이터에 대한 통계학적 분석은 원웨이 ANOVA를 이용한 다음, 스튜던트-뉴만-쿨의 사후검정(Student-Newman-Keul's Post-Hoc test)을 이용하여 수행한다.
폐렴에 부차적인 염증 마커
IL-6는 전신성 염증의 마커이다. 폐렴 모델로서 암컷 C57/BL6 마우스의 기도를 비-치사량의 P. 애루기노사(P. aeruginosa)를 사용하여 감염시켰다. 1개의 코호트(n=6)에는 80 mg/kg CSA-13을 치료하고; 두번째 코호트(n=6)에도 40 mg/kg CSA-13을 치료하며; 세번째 코호트(n=6)에는 CSA를 치료하지 않았으며; 네번째 코호트 (n=6)는 감염시키지 않았다. 감염-후 24시간째에 신장에서 IL-6의 수준을 조사하면, 감염시켰지만 CSA로 치료하지 않은 동물에서는 IL-6의 수준이 대조군보다 15배 초과였으며, CSA-치료군보다 5배 내지 10배 더 높은 것으로 나타났다. 따라서, CSA를 사용한 치료는 폐렴 모델에서 신장의 IL-6 수준을 상당히 감소시켰다.
통증의 부가적인 동물 모델
마우스의 뒷발에 열 램프를 적용하여, 통증성 열 자극에 대한 민감성을 측정한다. 이들 시험 동안에, 동물은 깨어 있으며, 케이지의 구속 없이 자유자재로 행동할 수 있다. 열 민감성 분석법에서, 동물이 발을 열 소스로부터 회피하기까지 걸리는 시간(뒷발 회피 잠재성(hind paw withdrawal latency; HPWL))을 열 민감성의 측정값으로서 취한다. 통각방어적 행동(nocifensive behavior)에 대한 제제의 영향을 조사하기 위해, 누적 용량 반응 관계를 시험하며, 여기서, CSA 분액(aliquot)을 60분마다 복강내 주사에 의해 투여한다.
결론:
더욱이, 상기 내용이 명확성 및 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 당해 기술분야의 당업자는, 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않으면서 많고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시되는 형태는 단지 예시적일 뿐, 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 그보다는 본 발명의 진정한 범위 및 사상과 부합하는 변형 및 대안을 모두 망라하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (86)

  1. 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물 중 적어도 하나의 양이온성 스테로이드 항균성(cationic steroid antimicrobial; CSA) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    경구 점막염, 치은염, 치주염, 위 점막염, 위염, 결장염, 회장염, 크론 질환, 만성 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 만성 염증성 창자 질환, 낭포성 섬유증, 소아 지방변증, 위궤양(gastric ulcer), 소화궤양(peptic ulcer), 협궤양(buccal ulcer), 비인두궤양(nasopharyngeal ulcer), 식도궤양, 십이지장궤양, 위장궤양(gastrointestinal ulcer), 궤양성 결장염, 자가면역 장애, 종양 괴사 인자에 의해 매개되는 염증 또는 치조골(alvealor bone)의 재흡수에서 선택되는 질환과 관련되거나 그 질환의 증상과 관련된 염증 또는 통증을 치료, 감소 또는 예방하기 위한 조성물 :
    Figure 112020065971622-pct00045

    Figure 112020065971622-pct00039

    상기 식 (II) 및 식 (III)에서,
    R1 내지 R4, R6, R7, R11, R12, R16 및 R18은 독립적으로 수소, 하이드록실, (C1-C18) 알킬, (C1-C18) 하이드록시알킬, (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬카르보닐-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 아미노알킬, (C1-C18) 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, (C1-C18) 아미노알킬옥시, (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 아미노알킬카르복시, (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 다이(C1-C18 알킬)아미노-(C1-C18) 알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)-O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, (C1-C18) 아지도알킬옥시, (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Q5는 아미노산의 측쇄이고, P.G.는 아미노 보호기이고;
    R5, R8, R9, R10, R13, R14 및 R17은 독립적으로, 고리 A, B, C 또는 D 중 하나가 불포화되는 경우 해당 부위의 탄소 원자의 원자가를 완성하기 위해 제거되거나, 또는 R5, R8, R9, R10, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 하이드록실, (C1-C18) 알킬, (C1-C18) 하이드록시알킬, (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 아미노알킬, (C1-C18) 할로알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 옥소, 제2 스테로이드에 부착된 연결기, (C1-C18) 아미노알킬옥시, (C1-C18) 아미노알킬카르복시, (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, 다이(C1-C18 알킬)아미노-(C1-C18) 알킬, H2N―HC(Q5)-C(O)―O―, H2N―HC(Q5)-C(O)―N(H)―, (C1-C18) 아지도알킬옥시, (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN―HC(Q5)-C(O)―O―, (C1-C18) 구아니디노알킬옥시 및 (C1-C18) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Q5는 아미노산의 측쇄이고, P.G.는 아미노 보호기이며;
    단, R1-4, R6, R7, R11, R12, R16, R17 및 R18 중 적어도 2개 또는 3개는 독립적으로 (C1-C18) 아미노알킬, (C1-C18) 아미노알킬옥시, (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬카르보닐-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 아미노알킬카르복시, (C1-C18) 아미노알킬옥시 (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, (C1-C18) 아미노알킬카르복시아미도, (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시, 다이(C1-C18 알킬)아미노-(C1-C18) 알킬, H2N-HC(Q5)-C(O)-O―, H2N-HC(Q5)-C(O)―N(H)―, (C1-C18) 아지도알킬옥시, (C1-C18) 시아노알킬옥시, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)―O―, (C1-C18) 구아니디노알킬옥시 및 (C1-C18) 구아니디노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, (C1-C18) 알킬, (C1-C18) 하이드록시알킬, (C1-C18) 알킬옥시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬카르보닐-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18) 알킬아미노, (C1-C18) 아미노알킬, (C1-C18) 아미노알킬옥시, (C1-C18) 아미노알킬옥시-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 아미노알킬카르복시, (C1-C18) 아미노알킬아미노카르보닐, (C1-C18) 아미노알킬카르복사미도, 다이(C1-C18 알킬)아미노-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 구아니디노알킬옥시, (C1-C18) 4차암모늄알킬카르복시 및 (C1-C18) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C16) 알킬옥시-(C1-C5) 알킬, (C1-C16) 알킬카르복시-(C1-C5) 알킬, (C1-C16) 알킬카르보닐-(C1-C5) 알킬, (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5)알킬, (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, (C1-C16) 알킬아미노-(C1-C16) 알킬아미노-(C1-C5) 알킬아미노, (C1-C16) 아미노알킬, (C1-C5) 아미노알킬옥시, (C1-C16) 아미노알킬옥시-(C1-C5) 알킬, (C1-C5) 아미노알킬카르복시, (C1-C5) 아미노알킬아미노카르보닐, (C1-C5) 아미노알킬카르복사미도, 다이(C1-C5 알킬)아미노-(C1-C5) 알킬, (C1-C5) 구아니디노알킬옥시, (C1-C16) 4차암모늄알킬카르복시 및 (C1-C16) 구아니디노알킬 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3, R7 및 R12는 독립적으로 (C1-C18) 아미노알킬옥시 및 (C1-C18) 아미노알킬카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 (C1-C18) 하이드록시알킬, (C1-C18) 알킬아미노-(C1-C18)알킬, 다이(C1-C18 알킬)아미노-(C1-C18) 알킬, (C1-C18) 알킬카르복시-(C1-C18) 알킬 및 (C1-C18) 알킬카르보닐-(C1-C18)알킬로 이루어진 군으로부터 선택이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3, R7 및 R12는 동일한 것인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R3, R7, R12 및 R18은 독립적으로 아미노-C3-알킬옥시; 아미노-C3-알킬-카르복시; C8-알킬아미노-C5-알킬; C8-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C10-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C8-알킬-카르보닐-C4-알킬; 다이-(C5-알킬)아미노-C5-알킬; C13-알킬아미노-C5-알킬; C6-알콕시-카르보닐-C4-알킬; C6-알킬-카르복시-C4-알킬; 및 C16-알킬아미노-C5-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 CSA 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물들 및 하기 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
    Figure 112020065971622-pct00046

    Figure 112020065971622-pct00047

  8. 제7항에 있어서, 상기 CSA 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물들 및 하기 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
    Figure 112020065971622-pct00048
    ;
    Figure 112020065971622-pct00049
    ;
    Figure 112020065971622-pct00050

  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염은 모노-하이드로클로라이드 염, 다이-하이드로클로라이드 염, 트리-하이드로클로라이드 염 또는 테트라-하이드로클로라이드 염에서 선택되는 하이드로클로라이드 염인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    아미노글리코사이드, 안사마이신(ansamycin), 카르바세펨(carbacephem), 카르바페넴(carbapenem), 세팔로스포린(cephalosporin), 글리코펩타이드, 린코사마이드(lincosamide), 리포펩타이드, 마크롤라이드(macrolide), 몬박탐(monbactam), 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 술폰아미드 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-CSA 항생제를 더 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알부민 또는 계면활성제와 복합체화(complexed)되는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 폴록사머 계면활성제와 복합체화되는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 하나 이상의 폴록사머는 환자에게 투여되는 제형의 10 중량% 내지 40 중량%이고, 이때 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 CSA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 20 중량% 미만으로 포함하는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 통증은 통각 수용성 통증(nociceptive pain), 신경병증성 통증, 환각성 통증, 심인성 통증, 돌발성 통증 또는 부수적 통증인, 조성물.
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