KR101454041B1 - 안구 장치 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

안구 장치 및 그의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

지속 기간에 걸쳐 생물활성제를 눈에 고정시키고 전달하는 안정한 안구 장치가 본원에 기재되어 있다. 또한, 안구 장치의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.
생물활성제, 중합체성 매트릭스, 안구 장치

Description

안구 장치 및 그의 제조 및 사용 방법 {OCULAR DEVICES AND METHODS OF MAKING AND USING THEREOF}
본 출원은 생물활성제를 눈을 통해 인체로 전달할 수 있는 안과용 장치에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 생물활성제를 눈으로 전달할 수 있는 콘택트 렌즈에 관한 것이다.
제어-방출 또는 지속-방출 약물-전달 시스템은 제약 산업에서 익히 공지되어 있다. 그러나, 이러한 유형의 기술은 콘택트 렌즈 산업에서는 익히 공지되어 있지 않다. 산업계는 사후 중합된 물품을 "로딩"함으로써 이러한 문제점을 극복하기 위해 노력해왔다. 이는 물품을 적절한 용매에서 팽윤시킨 후 (추출 단계와 매우 유사함), 활성 화합물/성분을 동일한 용매에 가용화함으로써 달성된다. 평형 후, 로딩된-생성물을 용매로부터 제거하고, 건조시켜 용매를 제거하거나, 또는 용매를, 로딩된-활성제를 용매화시키거나 또는 중합체 매트릭스를 팽윤하지 않는 용매와 교환한다. 이는 원하는 화합물 또는 성분을 방출할 수 있는 건조-로딩된 물품을 야기한다.
이러한 "로딩" 공정과 관련된 여러 단점이 있다. 첫째, 이는 많은 추가 단계를 필요로 하며, 이는 제조 비용을 증가시킬 수 있다. 둘째, 로딩 효율은 렌즈 에 로딩되는 화합물 또는 성분의 가용화 파라미터에 크게 의존한다. 셋째, 물품은 건조되거나 용매 교환에 노출되어야 한다. 이는 현재 렌즈 패키징 시스템의 측면에서 달성하기 어려우며, 여기서 히드로겔 콘택트 렌즈는 패키징 용액 (즉, 수화된 상태)에 저장된다. 마지막으로, 물품이 수화되는 경우, 방출 메카니즘이 활성화되고, 로딩된 물질은 방출된다. 히드로겔 콘택트 렌즈가 패키징 용액에 저장되기 때문에, 대부분의 (전부는 아님) 로딩된 화합물은 패키징 용액에서 이미 방출된다.
그러므로, 연장된 기간에 걸쳐 지속될 수 있는 방법으로 활성 화합물을 전달할 수 있는 안구 장치, 예를 들어 콘택트 렌즈에 대한 필요성이 존재한다. 본원에 기재된 장치는 눈에 의해 생성되는 1종 이상의 눈물 구성성분과 접촉하게 되는 경우 하나 이상의 생물활성제를 방출한다. 따라서, 눈물 구성성분은 생물활성제의 방출을 "촉발"하며, 이는 특히 연장된 기간에 걸쳐 장치로부터의 생물활성제의 방출 속도를 제어하는 것을 돕는다.
<요약>
지속 기간에 걸쳐 생물활성제를 눈에 고정시키고 전달하는 안정한 안구 장치가 본원에 기재되어 있다. 또한, 안구 장치의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 장점은 하기 발명의 상세한 설명에 일부 기재될 것이고, 일부는 발명의 상세한 설명으로부터 명백할 것이며, 또는 하기 기재된 측면의 실행에 의해 학습될 수 있다. 하기 기재된 장점은 특히 첨부된 청구항에서 지적된 요소 및 조합에 의해 구현되고 얻어질 것이다. 상기 개관적 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 오직 예시적이고 설명적이며 제한적이지 않다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 도입되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 하기 기재된 여러 측면을 예시한다.
도 1은 넬필콘(Nelfilcon) 매트릭스로부터의 50 kDa, 100 kDa 및 1 MDa 히알루로난의 방출 패턴을 나타낸다.
도 2는 넬필콘 매트릭스로부터의 다양한 농도의 1 MDa 히알루로난의 방출 패턴을 나타낸다.
도 3은 히알루로난을 함유한 넬필콘으로 구성된 렌즈의 열 안정성을 나타낸다.
도 4는 염수 용액 (PBS) 및 리소자임에 위치된 넬필콘 렌즈로부터 로즈 벵갈(Rose Bengal)의 방출 패턴을 나타낸다.
본 화합물, 조성물 및 방법을 개시하고 기재하기 전에, 하기 기재된 측면이 특정 화합물, 합성 방법 또는 용도로 제한되지 않으며, 물론 다양할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 오직 특정 측면을 기술하기 위한 것이며 제한되는 것으로 의도되는 것이 아니라는 것이 이해될 것이다.
본 명세서 및 하기 청구항에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 수 있는 많은 용어를 참고로 할 것이다:
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 문맥상 명확하게 다른 지시가 없는 한 단수 형태 (부정관사 및 정관사 "a," "an" 및 "the")는 복수 대상물을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, 단수 형태 "제약 담체"는 2종 이상의 이러한 담체 등의 혼합물을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 발생할 수 없으며, 상기 기재가 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 저급 알킬"은 저급 알킬기가 치환될 수 있거나 또는 치환될 수 없으며, 상기 기재가 비치환된 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
다른 정의되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명칭법 및 실험실 절차는 당분야에 익히 공지되어 있으며 통상적으로 사용된다. 통상적인 방법은 이들 절차, 예컨대 당분야 및 다양한 개괄적 참고문헌에서 제공되는 절차에서 사용된다. 본원에서 사용되는 명칭법 및 하기 기재된 실험실 절차는 당분야에 익히 공지되어 있으며 통상적으로 사용된다. 개시물에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 다른 지시가 없는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 수 있다.
"히드로겔"은 완전히 수화되는 경우 10 중량% 이상의 물을 흡수할 수 있는 중합체성 물질을 지칭한다. 히드로겔 물질은 추가 단량체 및/또는 거대단량체의 존재 또는 부재하에 또는 하나 이상의 친수성 단량체의 중합 또는 공중합에 의해 또는 예비중합체의 가교에 의해 수득될 수 있다.
"실리콘 히드로겔"은 하나 이상의 실리콘-함유 비닐계 단량체 또는 하나 이상의 실리콘-함유 거대단량체 또는 실리콘-함유 예비중합체를 포함하는 중합가능한 조성물의 공중합에 의해 수득되는 히드로겔을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "친수성"은 지질보다 물과 더 쉽게 회합하는 물질 또는 그의 부분을 기술한다.
본원에서 사용되는 용어 "유체"는 액체와 같이 유동할 수 있는 물질을 지칭한다.
"단량체"는 화학선작용으로 또는 열작용으로 또는 화학작용으로 중합될 수 있는 저분자량 화합물을 의미한다. 저분자량은 전형적으로 700 달톤 미만의 평균 분자량을 의미한다.
중합가능한 조성물 또는 물질 또는 매트릭스-형성 물질의 경화 또는 중합과 관련하여 본원에서 사용되는 "화학선작용으로"는 화학선 조사, 예를 들어 UV 조사, 이온화된 방사선 조사 (예를 들어, 감마 선 또는 X-선 조사), 마이크로웨이브 조사 등에 의해 경화 (예를 들어, 가교된 및/또는 중합된)를 수행하는 것을 의미한다. 열 경화 또는 화학선 경화 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 "비닐계 단량체"는 에틸렌계 불포화 기를 갖고 화학선작용으로 또는 열작용으로 중합될 수 있는 저분자량 화합물을 지칭한다. 저분자량은 전형적으로 700 달톤 미만의 평균 분자량을 의미한다.
용어 "에틸렌계 불포화 기" 또는 "올레핀계 불포화 기"는 본원에서 광범위한 의미로 사용되며, 하나 이상의 C=C 기를 함유하는 임의의 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 에틸렌계 불포화 기로는 제한없이 아크릴로일, 메타크릴로일, 알릴, 비닐, 스티레닐 또는 다른 C=C 함유 기를 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "친수성 비닐계 단량체"는 완전히 수화되는 경우 10 중량% 이상의 물을 흡수할 수 있는 단독중합체를 형성할 수 있는 비닐계 단량체를 지칭한다. 적합한 친수성 단량체는 자세한 목록인 하기에 제한없이, 히드록실-치환된 저급 알킬 (C1 내지 C8) 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, (저급 알릴)아크릴아미드 및 -메타크릴아미드, 에톡실화된 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 히드록실-치환된 (저급 알킬)아크릴아미드 및 -메타크릴아미드, 히드록실-치환된 저급 알킬 비닐 에테르, 나트륨 비닐술포네이트, 나트륨 스티렌술포네이트, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산, N-비닐피롤, N-비닐-2-피롤리돈, 2-비닐옥사졸린, 2-비닐-4,4'-디알킬옥사졸린-5-온, 2- 및 4-비닐피리딘, 총 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 비닐계 불포화 카르복실산, 아미노(저급 알킬)- (여기서, 용어 "아미노"는 또한 사차 암모늄을 포함함), 모노(저급 알킬아미노)(저급 알킬) 및 디(저급 알킬아미노)(저급 알킬)아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 알릴 알콜 등이다.
본원에서 사용되는 "소수성 비닐계 단량체"는 10 중량% 미만의 물을 흡수할 수 있는 단독중합체를 형성할 수 있는 비닐계 단량체를 지칭한다.
"거대단량체"는 추가 중합/가교 반응을 수행할 수 있는 관능기를 함유하는 중간 분자량 내지 고분자량 화합물 또는 중합체를 지칭한다. 중간 분자량 내지 고분자량은 전형적으로 700 달톤 초과의 평균 분자량을 의미한다. 한 측면에서, 거대단량체는 에틸렌계 불포화 기를 함유하고, 화학선작용으로 또는 열작용으로 중합될 수 있다.
"예비중합체"는 출발 중합체보다 훨씬 더 큰 분자량을 갖는 가교된 및/또는 중합된 중합체를 수득하기 위해 화학선작용으로 또는 열작용으로 또는 화학작용으로 경화 (예를 들어, 가교 및/또는 중합)될 수 있는 출발 중합체를 지칭한다. "화학선작용-가교성 예비중합체"는 출발 중합체보다 훨씬 더 큰 분자량을 갖는 가교된 중합체를 수득하기 위해 화학선 조사 또는 가열시 가교될 수 있는 출발 중합체를 지칭한다. 본 발명에 따라, 화학선작용-가교성 예비중합체는 용매에 가용성이고, 후속적 추출에 대한 필요성 없이 금형에서 주형-성형에 의해 광학적 품질의 가공된 안구 장치의 제조에 사용될 수 있다.
I. 안구 장치 및 그의 제조 방법
중합체성 매트릭스, 및 중합체성 매트릭스 내에 혼입된 생물활성제를 포함하며, 1종 이상의 눈물 구성성분에 의해 중합체성 매트릭스로부터 생물활성제를 방출하는 안구 장치가 본원에 기재되어 있다. 하기 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 생물활성제는 중합체성 매트릭스 전체에 혼입되고 고정된다. 생물활성제는 생물활성제 및 중합체성 매트릭스가 서로 상호작용하도록 생물활성제 및 중합체성 매트릭스의 특성을 변형시킴으로써 중합체성 매트릭스 "내에 혼입된다". 생물활성제 및 중합체성 매트릭스 간의 상호작용은 많은 형태를 가정할 수 있다. 이러한 상호작용의 예로는 공유결합 및/또는 비-공유결합 상호작용 (예를 들어, 정전기, 소수성/소수성, 쌍극자-쌍극자, 반 데르 발스, 수소 결합 등)을 들 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 생물활성제 및 중합체성 매트릭스의 선택과 관련하여 이들 상호작용 각각은 하기 논의될 것이다.
여기서 제조되는 안구 장치는 생물활성제의 보유 (즉, 고정)와 관련하여 안정하다. 본원에 기재된 장치는 구체적으로 눈에 의해 생성되는 1종 이상의 눈물 구성성분과 접촉시 생물활성제를 방출하도록 설계된다. 눈물 구성성분은 생물활성제의 방출을 "촉발"하고, 눈으로의 생물활성제의 지속 방출을 제공한다. 따라서, 안구 장치는 착용 시간의 연장된 기간에 걸쳐 생물활성제를 방출하도록 1종 이상의 눈물 구성성분에 의해 유도될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 안구 장치는 생물활성제가 장치로부터 패키지 중 패키징 용액 (예를 들어, 염수 용액)으로 유의한 정도 (즉, 패키징 용액에 1년 동안 저장후 중합체 매트릭스에 분포되는 생물활성제의 총량의 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 바람직하게는 약 2% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 1% 미만 침출됨)로 침출되지 않고 패키징 용액에서 연장된 기간 동안 저장될 수 있다.
생물활성제의 눈물 구성성분-유도된 방출은 하기 예를 특징으로 할 수 있다. 분포된 생물활성제를 갖는 콘택트 렌즈는 주어진 부피의 완충된 염수 (예를 들어, 포스페이트 완충된 염수) 및 주어진 부피의 1종 이상의 눈물 구성성분 (예를 들어, 제한없이 리소자임, 지질, 락토페린, 알부민 등을 포함함)을 포함하는 완충된 염수에 일정 기간 동안 (예를 들어, 30분, 60분 또는 120분) 침지될 수 있다. 렌즈로부터 완충된 염수 및 1종 이상의 눈물 구성성분을 갖는 완충된 염수로 침출된 생물활성제의 농도를 결정하고 서로 비교한다. 1종 이상의 눈물 구성성분을 갖는 완충된 염수 중 침출된 생물활성제의 농도가 완충된 염수 중 농도보다 10% 이상 높은 경우, 분포된 생물활성제를 갖는 렌즈로부터 생물활성제의 눈물 구성성분-유도된 방출이 존재하는 것이다.
본원에 기재된 안구 장치의 제조에서 사용되는 상이한 구성성분 뿐만 아니라 상기 장치의 제조 방법이 하기 기재되어 있다. 대상체의 눈으로 하나 이상의 생물활성제를 전달하기 위한 본원에 기재된 장치의 사용 방법이 또한 본원에 기재되어 있다.
a. 중합체성 매트릭스
본원에 기재된 장치에서 사용되는 중합체성 매트릭스는 매트릭스-형성 물질로부터 제조된다. 용어 "매트릭스-형성 물질"은 본원에서 당분야에 공지된 기술을 사용하여 중합될 수 있는 임의의 물질로서 정의된다. 매트릭스-형성 물질은 단량체, 예비중합체, 거대분자 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 매트릭스-형성 물질은 중합 전에 변형되거나, 또는 중합체성 매트릭스는 매트릭스-형성 물질의 중합후 변형될 수 있는 것으로 고려된다. 상이한 유형의 변형은 하기 논의될 것이다.
한 측면에서, 매트릭스-형성 물질 (예비중합체 조성물)은 예비중합체를 포함한다. 예를 들어, 1종 이상의 화학선작용-가교성 예비중합체를 포함하는 유체 예비중합체 조성물이 사용될 수 있다. 매트릭스-형성 물질은 용액, 용매-비함유 액체 또는 용융물일 수 있다. 한 측면에서, 유체 예비중합체 조성물은 1종 이상의 화학선작용-가교성 예비중합체를 함유하는 수용액이다. 예비중합체 조성물은 또한 하나 이상의 비닐계 단량체, 하나 이상의 비닐계 거대단량체 및/또는 하나 이상의 가교제를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 상기 구성성분의 양은 최종 안구 장치가 비허용되는 수준의 비중합된 단량체, 거대단량체 및/또는 가교제를 함유하지 않도록 낮아야 한다. 비허용되는 수준의 비중합된 단량체, 거대단량체 및/또는 가교제의 존재는 이들을 제거하기 위해 추출을 필요로 할 것이며, 이는 고가이고 비효율적인 추가 단계를 필요로 한다.
예비중합체 조성물은 장치가 후속적 추출 단계로 처리될 필요가 없는 한, 제한없이 중합 개시제 (예를 들어, 광개시제 또는 열개시제), 감광제, UV-흡수제, 착색제, 항미생물제, 억제제, 충전제 등을 비롯한 당업자에게 공지된 다양한 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 광개시제의 예로는 벤조인 메틸 에테르, 1-히드록시시클로헥실페닐 케톤, 또는 다로큐어(Darocure)® 또는 이르가큐어(Irgacure)® 유형, 예를 들어 다로큐어® 1173 또는 이르가큐어® 2959를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 광개시제의 양은 광범위한 한계 내에서 선택될 수 있으며, 예비중합체 0.05 g/g 이하 및 바람직하게는 예비중합체 0.003 g/g 이하의 양이 사용될 수 있다. 당업자는 적절한 광개시제를 선택하는 방법을 잘 알 것이다.
물과 조합된 다른 용매의 용도는 매트릭스-형성 물질을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 수성 예비중합체 용액으로는 또한 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 n- 또는 이소-프로판올, 또는 카르복실산 아미드, 예컨대 N.N-디메틸포름아미드, 또는 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 한 측면에서, 예비중합체의 수용액은 추가 용매를 함유하지 않는다. 다른 측면에서, 예비중합체의 수용액은 장치가 형성된 후 제거될 필요가 있는 미반응된 매트릭스-형성 물질을 함유하지 않는다.
한 측면에서, 하나 이상의 화학선작용-가교성 예비중합체의 용액은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 용매에 화학선작용-가교성 예비중합체 및 다른 구성성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 알콜 (예를 들어, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알칸올, 예컨대 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올), 카르복실산 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드), 쌍극성 비양자성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드 또는 메틸 에틸 케톤), 케톤 (아세톤 또는 시클로헥사논), 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 에테르 (예를 들어, THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산), 및 할로겐화된 탄화수소 (예를 들어, 트리클로로에탄), 및 이들의 임의의 조합이다.
한 측면에서, 매트릭스-형성 물질은 수용성 화학선작용-가교성 예비중합체를 포함한다. 다른 측면에서, 매트릭스-형성 물질은 약 85℃ 미만의 온도에서 용융가능하고 안과용으로 적합한 유기 용매 또는 물-유기 용매 혼합물에 가용성인 화학선작용-가교성 예비중합체를 포함한다. 다양한 측면에서, 화학선작용-가교성 예비중합체는 실질적으로 순수한 형태 (예를 들어, 예비중합체의 형성을 위한 대부분의 반응물을 제거하기 위해 한외여과에 의해 정제됨)인 것이 바람직하다. 따라서, 중합 후, 장치는 후속적 정제, 예를 들어 비중합된 매트릭스-형성 물질의 고가이고 복잡한 추출을 필요로 하지 않을 것이다. 또한, 매트릭스-형성 물질의 가교는 후속적 용매 교환 또는 수화 단계가 필요하지 않도록 용매 또는 수용액의 부재하에 수행될 수 있다.
화학선작용-가교성 예비중합체의 예로는 미국 특허 제5,583,163호 및 제6,303,687호 (그 전문이 참고로 도입됨)에 기재된 수용성 가교성 폴리(비닐 알콜) 예비중합체; 미국 특허 출원 공개 제2004/0082680호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 수용성 비닐기를 말단으로 하는 폴리우레탄 예비중합체; 미국 특허 제5,849,841호 (그 전문이 참고로 도입됨)에 개시된 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌이민 또는 폴리비닐아민의 유도체; 미국 특허 제6,479,587호 및 미국 공개된 출원 제2005/0113549호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 수용성 가교성 폴리우레아 예비중합체; 가교성 폴리아크릴아미드; 제EP 655,470호 및 미국 특허 제5,712,356호에 개시된 비닐 락탐, MMA 및 공단량체의 가교성 통계적 공중합체; 제EP 712,867호 및 미국 특허 제5,665,840호에 개시된 비닐 락탐, 비닐 아세테이트 및 비닐 알콜의 가교성 공중합체; 제EP 932,635호 및 미국 특허 제6,492,478호에 개시된 가교성 측쇄를 갖는 폴리에테르-폴리에스테르 공중합체; 제EP 958,315호 및 미국 특허 제6,165,408호에 개시된 분지된 폴리알킬렌 글리콜-우레탄 예비중합체; 제EP 961,941호 및 미국 특허 제6,221,303호에 개시된 폴리알킬렌 글리콜-테트라(메트)아크릴레이트 예비중합체; 국제 출원 제WO 2000/31150호 및 미국 특허 제6,472,489호에 개시된 가교성 폴리알릴아민 글루코노락톤 예비중합체를 들 수 있으나 이에 제한되지 않으며; 실리콘-함유 예비중합체는 본 출원인에게 소유된 미국 특허 제6,039,913호, 제7,091,283호, 제7,268,189호 및 제7,238,750호, 및 2000년 3월 14일에 출원된 미국 특허 출원 제09/525,158호 (발명의 명칭 "유기 화합물"), 2006년 12월 13일에 출원된 제11/825,961호, 제60/869,812호 (발명의 명칭 "광유도된 단계 성장 중합을 기재로 하는 안과용 장치의 제조"), 2006년 12월 13일에 출원된 제60/869,817호 (발명의 명칭 "화학선작용으로 경화가능한 실리콘 히드로겔 공중합체 및 그의 용도"), 2007년 3월 22일에 출원된 제60/896,325호 ("메달린 폴리실록산-함유 중합체 쇄를 갖는 예비중합체"), 2007년 3월 22일에 출원된 제60/896,326호 ("메달린 친수성 중합체성 쇄를 갖는 실리콘-함유 예비중합체")에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
한 측면에서, 매트릭스-형성 물질은 화학선작용-가교성인 수용성 가교성 폴리(비닐 알콜) 예비중합체를 포함한다. 다른 측면에서, 수용성 가교성 폴리(비닐 알콜) 예비중합체는 미국 특허 제5,583,163호 및 제6,303,687호에 기재된 폴리히드록실 화합물이고, 약 2,000 이상의 분자량을 갖고, 하기 화학식 I 내지 III의 단위를 폴리(비닐 알콜) 중 히드록실기의 수를 기준으로 약 0.5 내지 약 80% 포함한다.
Figure 112009026804429-pct00001
Figure 112009026804429-pct00002
Figure 112009026804429-pct00003
화학식 I, II 및 III에서, 분자량은 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정되는 중량 평균 분자량 Mw을 지칭한다.
화학식 I, II 및 III에서, R3은 수소, C1-C6 알킬기 또는 시클로알킬기일 수 있다.
화학식 I, II 및 III에서, R은 8개 이하의 탄소 원자 또는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌일 수 있고, 선형 또는 분지일 수 있다. 적합한 예로는 옥틸렌, 헥실렌, 펜틸렌, 부틸렌, 프로필렌, 에틸렌, 메틸렌, 2-프로필렌, 2-부틸렌 및 3-펜틸렌을 들 수 있다. 저급 알킬렌 R은 6개 이하 또는 4개 이하의 탄소 원자일 수 있다. 한 측면에서, R은 메틸렌 또는 부틸렌이다.
화학식 I에서, R1은 수소 또는 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화학식 I에서, R2는 25개 이하의 탄소 원자를 갖는 올레핀계 불포화 전자-끄는 가교성 라디칼일 수 있다. 한 측면에서, R2는 화학식 R4-CO- (여기서, R4는 2 내지 24개, 2 내지 8개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 올레핀계 불포화 가교성 라디칼임)의 올레핀계 불포화 아실 라디칼일 수 있다.
올레핀계 불포화 가교성 라디칼 R4는 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐, 2-부테닐, 헥세닐, 옥테닐 또는 도데세닐일 수 있다. 한 측면에서, -C(O)R4는 에테닐 또는 2-프로페닐이므로, -C(O)R4는 아크릴산 또는 메타크릴산의 아실 라디칼이다.
화학식 II에서, R7은 화학식 N+(R')3X- (여기서, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼이고, X는 반대이온, 예를 들어 HSO4 -, F-, Cl-, Br-, I-, CH3COO-, OH-, BF- 또는 H2PO4 -임)의 일차, 이차 또는 삼차 아미노기 또는 사차 아미노기일 수 있다. 한 측면에서, R7은 아미노, 모노- 또는 디(저급 알킬)아미노, 모노- 또는 디페닐아미노, (저급 알킬)페닐아미노 또는 헤테로시클릭 고리에 혼입된 삼차 아미노, 예를 들어 -NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH(C2H5), -N(C2H5)2, -NH(페닐), -N(C2H5) 페닐 또는
Figure 112009026804429-pct00004
이다.
화학식 III에서, R8은 일염기성, 이염기성 또는 삼염기성, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족 유기산 또는 술폰산의 라디칼일 수 있다. 한 측면에서, R8은 클로로아세트산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 말레산, 푸마르산, 이타콘산, 시트라콘산, 아크릴산, 메타크릴산, 프탈산 또는 트리멜리트산으로부터 유도된다.
라디칼 및 화합물과 관련하여 용어 "저급"은 다른 지시가 없는 한 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼 또는 화합물을 지칭한다. 저급 알킬은 특히 7개 이하의 탄소 원자를 갖고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 들 수 있다. 저급 알콕시는 특히 7개 이하의 탄소 원자를 갖고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 tert-부톡시를 들 수 있다.
화학식 N+(R')3X-에서, R'는 바람직하게는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 및 X는 할라이드, 아세테이트 또는 포스파이트, 예를 들어 -N+(C2H5)3CH3COO-, -N+(C2H5)3Cl- 및 - N+(C2H5)3H2PO4이다.
한 측면에서, 예비중합체는 약 2,000 이상의 분자량을 갖는 수용성 가교성 폴리(비닐 알콜)이고, 폴리(비닐 알콜) 중 히드록실기의 수를 기준으로 화학식 I의 단위의 약 0.5 내지 약 80%, 1 내지 50%, 1 내지 25%, 또는 2 내지 15%이고, 여기서 R은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌이고, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R3은 수소이고, R2는 하기 화학식 IV 또는 V의 라디칼이다.
-CO-NH-(R5-NH-CO-O)q-R6-0-CO-R4
-[CO-NH-(R5-NH-CO-O)q-R6-0]p-CO-R4
상기 식들에서, p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴렌, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 이가 지환족기, 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴렌알킬렌 또는 알킬렌아릴렌, 또는 13 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴렌알킬렌아릴렌이고, R4는 상기 정의된 바와 같다.
한 측면에서, p가 0인 경우, R4는 C2-C8 알케닐이다. 다른 측면에서, p가 1이고 q가 0인 경우, R6은 C2-C6 알킬렌이고 R4는 C2-C8 알케닐이다. 추가 측면에서, p 및 q가 1인 경우, R5는 C2-C6 알킬렌, 페닐렌, 비치환된 또는 저급 알킬-치환된 시클로헥실렌 또는 시클로헥실렌-저급 알킬렌, 비치환된 또는 저급 알킬-치환된 페닐렌-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-페닐렌, 또는 페닐렌-저급 알킬렌-페닐렌이고, R6은 C2-C6 알킬렌이고 R4는 바람직하게는 C2-C8 알케닐이다.
화학식 I, I 및 II, I 및 III, 또는 I 및 II 및 III의 단위를 포함하는 가교성 폴리(비닐 알콜)은 당분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,583,163호 및 제6,303,687호에는 화학식 I, I 및 II, I 및 III, 또는 I 및 Il 및 III의 단위를 포함하는 가교성 중합체의 제조 방법이 개시되어 있다.
다른 측면에서, 화학선작용-가교성 예비중합체는 미국 특허 제6,479,587호 또는 미국 공개된 출원 제2005/0113549호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 가교성 폴리우레아이다. 한 측면에서, 가교성 폴리우레아 예비중합체는 하기 화학식 1을 갖는다.
Figure 112009026804429-pct00005
상기 식에서, q는 ≥3의 정수이고, Q는 하나 이상의 가교성 기를 포함하는 유기 라디칼이고, CP는 세그먼트 A 및 U 및 임의로 세그먼트 B 및 T를 포함하는 다가 분지된 공중합체 단편이고,
여기서, A는 하기 화학식 2의 이가 라디칼이고;
T는 하기 화학식 3의 이가 라디칼이고;
U는 화학식 4의 삼가 라디칼이고;
B는 화학식 5의 라디칼이다.
Figure 112009026804429-pct00006
상기 식에서, A1은 -(R11O)n-(R12O)m-(R13O)p-의 이가 라디칼, 선형 또는 분지된 C2-C24 지방족 이가 라디칼, C5-C24 지환족 또는 지방족-지환족 이가 라디칼, 또는 C6-C24 방향족 또는 아르지방족 이가 라디칼이고, R11, R12 및 R13은 독립적으로 선형 또는 분지된 C2-C4-알킬렌 또는 히드록시-치환된 C2-C8 알킬렌 라디칼이고, n, m 및 p는 독립적으로 0 내지 100의 수이되, 단 (n + m + p)의 합은 5 내지 1,000이고, RA 및 RA'는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 또는 직접, 고리-형성 결합이다.
Figure 112009026804429-pct00007
상기 식에서, RT는 이가 지방족, 지환족, 지방족-지환족, 방향족, 아르지방족 또는 지방족-헤테로시클릭 라디칼이다.
Figure 112009026804429-pct00008
상기 식에서, G는 선형 또는 분지된 C3-C24 지방족 삼가 라디칼, C5-C45 지환족 또는 지방족-지환족 삼가 라디칼, 또는 C3-C24 방향족 또는 아르지방족 삼가 라디칼이다.
Figure 112009026804429-pct00009
상기 식에서, RB 및 RB'는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 또는 직접, 고리-형성 결합이고, B1은 하나 이상의 아민기 -NRm- (여기서, Rm은 수소, 상기 언급된 라디칼 Q 또는 하기 화학식 6의 라디칼임)이 개재된 이가 지방족, 지환족, 지방족-지환족, 방향족 또는 아르지방족 탄화수소 라디칼이다.
Figure 112009026804429-pct00010
상기 식에서, Q는 상기 정의된 바와 같고, CP'는 상기 언급된 세그먼트 A, B, T 및 U 중 둘 이상을 포함하는 이가 공중합체 단편이되; 단, 공중합체 단편 CP 및 CP'에서, 세그먼트 A 또는 B는 각 경우에 이어서 세그먼트 T 또는 U가 오고; 공중합체 단편 CP 및 CP'에서, 세그먼트 T 또는 U는 각 경우에 이어서 세그먼트 A 또는 B가 오며; 화학식 1 및 6에서 라디칼 Q는 각 경우에 세그먼트 A 또는 B에 결합되고; Rm이 화학식 6의 라디칼인 경우 -NRm-의 N 원자는 세그먼트 T 또는 U에 결합된다.
한 측면에서, 화학식 1의 가교성 예비중합체는 에틸렌계 불포화 기를 아민- 또는 이소시아네이트-캡핑된 폴리우레아에 도입함으로써 수득되며, 이는 (a) 하나 이상의 폴리(옥시알킬렌)디아민, (b) 하나 이상의 유기 폴리-아민, (c) 임의로 하나 이상의 디이소시아네이트 및 (d) 하나 이상의 폴리이소시아네이트를 포함하는 혼합물의 공중합 생성물일 수 있다. 한 측면에서, 아민- 또는 이소시아네이트-캡핑된 폴리우레아는 (a) 하나 이상의 폴리(옥시알킬렌)디아민, (b) 하나 이상의 유기 디- 또는 폴리-아민 (바람직하게는 트리아민), (c) 하나 이상의 디이소시아네이트 및 (d) 하나 이상의 폴리이소시아네이트 (바람직하게는 트리이소시아네이트)를 포함하는 혼합물의 공중합 생성물이다.
본원에서 유용한 폴리(옥시알킬렌)디아민의 예로는 예를 들어, 대략 200 내지 5,000의 평균 분자량을 갖는 제프아민(Jeffamine)®을 들 수 있다.
디이소시아네이트는 선형 또는 분지된 C3-C24 지방족 디이소시아네이트, C5-C24 지환족 또는 지방족-지환족 디이소시아네이트, 또는 C6-C24 방향족 또는 아르지방족 디이소시아네이트일 수 있다. 본원에서 유용한 디이소시아네이트의 예로는 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI), 4,4'-메틸렌비스(시클로헥실 이소시아네이트), 톨루일렌-2,4-디이소시아네이트 (TDI), 1,6-디이소시아네이토-2,2,4-트리메틸-n-헥산 (TMDI), 메틸렌비스(시클로헥실-4-이소시아네이트), 메틸렌비스(페닐-이소시아네이트) 또는 헥사메틸렌-디이소시아네이트 (HMDI)를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
유기 디아민은 선형 또는 분지된 C2-C24 지방족 디아민, C5-C24 지환족 또는 지방족-지환족 디아민, 또는 C6-C24 방향족 또는 아르지방족 디아민일 수 있다. 한 측면에서, 유기 디아민은 비스(히드록시에틸렌)에틸렌디아민 (BHEEDA)이다.
폴리아민의 예로는 대칭 또는 비대칭 디알킬렌트리아민 또는 트리알킬렌테트라민을 들 수 있다. 예를 들어, 폴리아민은 디에틸렌트리아민, N-2'-아미노에틸-1,3-프로필렌디아민, N,N-비스(3-아미노프로필)아민, N,N-비스(6-아미노헥실)아민 또는 트리에틸렌테트라민일 수 있다.
폴리이소시아네이트는 선형 또는 분지된 C3-C24 지방족 폴리이소시아네이트, C5-C45 지환족 또는 지방족-지환족 폴리이소시아네이트, 또는 C6-C24 방향족 또는 아르지방족 폴리이소시아네이트일 수 있다. 한 측면에서, 폴리이소시아네이트는 3 내지 6개의 이소시아네이트기 및 산소 및 질소를 비롯한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C6-C45 지환족 또는 지방족-지환족 화합물이다. 다른 측면에서, 폴리이소시아네이트는 하기 화학식 7의 기를 갖는 화합물이다.
Figure 112009026804429-pct00011
상기 식에서, D, D' 및 D"는 독립적으로 선형 또는 분지된 이가 C1-C12 알킬 라디칼, 이가 C5-C14 알킬시클로알킬 라디칼이다. 트리이소시아네이트의 예로는 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 2,4,6-톨루엔 트리이소시아네이트, p,p',p"-트리페닐메탄 트리이소시아네이트의 이소시아누레이트 삼량체, 및 이소포론 디이소시아네이트의 삼관능성 삼량체 (이소시아누레이트)를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 아민- 또는 이소시아네이트-캡핑된 폴리우레아는 아민-캡핑된 폴리우레아이며, 이는 제2 단계 반응이 수성 매질에서 수행될 수 있게 한다.
매트릭스-형성 물질이 폴리우레아 예비중합체를 포함하는 경우, 예비중합체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 2-단계 공정으로 제조될 수 있다. 제1 단계에서, (a) 하나 이상의 폴리(옥시알킬렌)디아민, (b) 하나 이상의 유기 디- 또는 폴리-아민, (c) 하나 이상의 디이소시아네이트 및 (d) 하나 이상의 폴리이소시아네이트를 포함하는 혼합물을 함께 반응시킴으로써 아민- 또는 이소시아네이트-캡핑된 폴리우레아를 제조한다. 제2 단계에서, 하나 이상의 에틸렌계 불포화 기 및 관능기를 갖는 다관능성 화합물은 제1 단계에서 수득된 아민- 또는 이소시아네이트-캡 핑된 폴리우레아의 캡핑하는 아민 또는 이소시아네이트기와 반응한다.
반응의 제1 단계는 수성 또는 수성-유기 매질 또는 유기 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트, THF, 이소프로판올 등)에서 수행될 수 있다. 한 측면에서, 물 및 고수용성(readily water-soluble) 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 또는 케톤, 예컨대 아세톤의 혼합물이 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 반응 매질은 물 및 50 내지 85℃ 또는 50 내지 70℃의 비점을 갖는 고수용성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 아세톤)의 혼합물이다.
공정의 제1 반응 단계에서 반응 온도는 예를 들어, -20 내지 85℃, -10 내지 50℃, 또는 -5 내지 30℃이다. 공정의 제1 반응 단계에서 반응 시간은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 대략 1 내지 10시간, 2 내지 8시간, 또는 2 내지 3시간의 시간이 실행가능한 것으로 증명되었다.
한 측면에서, 예비중합체는 실질적 수용액에서 대략 3 내지 99 중량%, 3 내지 90 중량%, 5 내지 60 중량%, 또는 10 내지 60 중량%의 농도로 수용성이다. 다른 측면에서, 용액 중 예비중합체의 농도는 대략 15 내지 대략 50 중량%, 대략 15 내지 대략 40 중량%, 또는 대략 25 내지 대략 40 중량%이다.
특정 측면에서, 본원에서 사용되는 예비중합체는 당분야에 공지된 기술, 예를 들어 유기 용매, 예컨대 아세톤에 의한 침전, 적합한 용매에서의 여과 및 세척, 추출, 투석 또는 한외여과를 사용하여 정제되며, 한외여과가 특히 바람직하다. 따라서, 예비중합체는 극히 순수한 형태, 예를 들어 반응 생성물, 예컨대 염 및 출발 물질, 예컨대, 비-중합체성 구성요소를 함유하지 않거나 또는 적어도 실질적으로 함유하지 않은 농축된 수용액 형태로 수득될 수 있다.
한 측면에서, 본원에서 사용되는 예비중합체의 정제 공정으로는 한외여과를 들 수 있다. 한외여과를 반복적으로, 예를 들어 2 내지 10회 수행할 수 있다. 대안적으로, 한외여과는 선택된 정도의 순도가 얻어질 때까지 연속적으로 수행될 수 있다. 선택된 정도의 순도는 원칙적으로 원하는 바와 같이 높을 수 있다. 순도 정도에 대한 적합한 측정치는 예를 들어 부산물로서 얻어지는 용해된 염의 농도이며, 이는 간단하게 공지된 방법으로 결정될 수 있다.
다른 측면에서, 매트릭스-형성 물질은 히드록시알킬 메타크릴레이트, 히드록시알킬 아크릴레이트, N-비닐 피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지 않는 친수성 비닐계 단량체를 적어도 포함하는 중합가능한 조성물이다. 중합가능한 조성물은 하나 이상의 소수성 비닐계 단량체, 가교제, 라디칼 개시제, 및 당업자에게 공지된 다른 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 이들 물질은 전형적으로 추출 단계를 필요로 한다.
다른 측면에서, 중합체성 매트릭스는 실리콘-함유 예비중합체로부터 제조된다. 실리콘-함유 예비중합체의 예는 본 출원인에게 소유된 미국 특허 제6,039,913호, 제7,091,283호, 제7,268,189호 및 제7,238,750호, 및 2000년 3월 14일에 출원된 미국 특허 출원 제09/525,158호 (발명의 명칭 "유기 화합물"), 2006년 12월 13일에 출원된 제11/825,961호, 제60/869,812호 (발명의 명칭 "광유도된 단계 성장 중합을 기재로 하는 안과용 장치의 제조"), 2006년 12월 13일에 출원된 제 60/869,817호 (발명의 명칭 "화학선작용으로 경화가능한 실리콘 히드로겔 공중합체 및 그의 용도"), 2007년 3월 22일에 출원된 제60/896,325호 ("메달린 폴리실록산-함유 중합체 쇄를 갖는 예비중합체"), 2007년 3월 22일에 출원된 제60/896,326호 ("메달린 친수성 중합체성 쇄를 갖는 실리콘-함유 예비중합체")에 기재되어 있다.
다른 측면에서, 매트릭스-형성 물질은 하나 이상의 규소-함유 비닐계 단량체 또는 거대단량체를 포함하는 중합가능한 조성물이거나, 또는 소프트 콘택트 렌즈의 제조를 위한 임의의 렌즈 제형일 수 있다. 예시적인 렌즈 제형으로는 제한없이 로트라필콘(lotrafilcon) A, 로트라필콘 B, 콘필콘(confilcon), 발라필콘(balafilcon), 갈리필콘(galyfilcon), 세노필콘(senofilcon) A 등의 제형을 들 수 있다. 렌즈-형성 물질로는 다른 구성성분, 예컨대 친수성 비닐계 단량체, 가교제, 소수성 비닐계 단량체, 개시제 (예를 들어, 광개시제 또는 열개시제), 가시성 착색제, UV-차단제, 감광제, 항미생물제 등을 추가로 들 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 실리콘 히드로겔 렌즈-형성 물질은 실리콘-함유 거대단량체를 포함한다. 이들 물질은 전형적으로 추출 단계를 필요로 한다.
임의의 실리콘-함유 비닐계 단량체가 본 발명에서 사용될 수 있다. 실리콘-함유 비닐계 단량체의 예로는 제한없이 메타크릴옥시알킬실록산, 3-메타크릴옥시 프로필펜타메틸디실록산, 비스(메타크릴옥시프로필)테트라메틸-디실록산, 모노메타크릴화된 폴리디메틸실록산, 모노아크릴화된 폴리디메틸실록산, 머캅토를 말단으로 하는 폴리디메틸실록산, N-[트리스(트리메틸실록시)실릴프로필]아크릴아미드, N-[트리스(트리메틸실록시)실릴프로필]메타크릴아미드, 및 트리스트리메틸실릴옥시실 릴프로필 메타크릴레이트 (TRIS), N-[트리스(트리메틸실록시)실릴프로필]메타크릴아미드 ("TSMAA"), N-[트리스(트리메틸실록시)실릴프로필]아크릴아미드 ("TSAA"), 2-프로펜산, 2-메틸-2-히드록시-3-[3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트리메틸실릴)옥시]디실록사닐]프로폭시]프로필 에스테르 ((3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란), (3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필옥시)프로필트리스(트리메틸실록시)실란, 비스-3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필옥시프로필 폴리디메틸실록산, 3-메타크릴옥시-2-(2-히드록시에톡시)프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란, N,N,N',N'-테트라키스(3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필)-알파,오메가-비스-3-아미노프로필-폴리디메틸실록산이라고도 할 수 있음), 폴리실록사닐알킬 (메트)아크릴 단량체, 실리콘-함유 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 단량체 (예를 들어, 1,3-비스[4-비닐옥시카르보닐옥시)부트-1-일]테트라메틸-디실록산; 3-(트리메틸실릴), 프로필 비닐 카르보네이트, 3-(비닐옥시카르보닐티오)프로필-[트리스(트리메틸실록시)실란], 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴] 프로필비닐 카르바메이트, 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필 알릴 카르바메이트, 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필 비닐 카르보네이트, t-부틸디메틸실록시에틸 비닐 카르보네이트; 트리메틸실릴에틸 비닐 카르보네이트, 및 트리메틸실릴메틸 비닐 카르보네이트)를 들 수 있다. 바람직한 실록산-함유 단량체는 TRIS (3-메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시) 실란이라고 하고 CAS No. 17096-07-0으로 나타냄)이다. 용어 "TRIS"는 또한 3-메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시) 실란의 이량체를 포함한다. 다양한 분자량의 모노메타크릴화된 또는 모노아크 릴화된 폴리디메틸실록산이 사용될 수 있다. 다양한 분자량의 디메타크릴화된 또는 디아크릴화된 폴리디메틸실록산이 또한 사용될 수 있다. 광경화가능한 결합제 중합체를 위해, 결합제 중합체의 제조에서 사용되는 규소-함유 단량체는 바람직하게는 양호한 가수분해성 (또는 친핵성) 안정성을 가질 것이다.
에틸렌계 불포화 기(들)를 갖는 임의의 적합한 실록산-함유 거대단량체가 실리콘 히드로겔 물질의 제조를 위해 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실록산-함유 거대단량체는 제US 5,760,100호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 거대단량체 A, 거대단량체 B, 거대단량체 C 및 거대단량체 D로 구성된 군에서 선택된다. 거대단량체는 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 비닐기로 일관능성 또는 이관능성일 수 있다. 2종 이상의 중합가능한 기 (비닐계 기)를 함유하는 거대단량체는 또한 가교제로서 작용할 수 있다. 폴리디메틸실록산 및 폴리알킬렌옥시드로 구성된 이블록 및 삼블록 거대단량체가 또한 유용할 수 있다. 예를 들어, 산소 투과성을 향상시키기 위해 메타크릴레이트 말단 캡핑된 폴리에틸렌옥시드-블록-폴리디메틸실록산-블록-폴리에틸렌옥시드를 사용할 수 있다.
중합체성 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 매트릭스-형성 물질은 생물활성제와 적합성이 있는 하나 이상의 관능기를 보유할 수 있다. 유사하게, 생물활성제는 생물활성제가 중합체성 매트릭스에 혼입되는 경우 생물활성제가 매트릭스로부터 용이하게 침출되지 않도록 하나 이상의 관능기에 의해 변형될 수 있다. 한 측면에서, 매트릭스-형성 물질 (및 중합체성 매트릭스)은 하나 이상의 이온성 기, 이온화가능한 기 또는 이들의 조합을 포함한다. 용어 "이온성 기"는 본원에서 전하 (양 성, 음성 또는 둘 모두)를 보유하는 임의의 기로서 정의된다. 용어 "이온화가능한 기"는 이온성 기로 전환될 수 있는 임의의 기로서 정의된다. 예를 들어, 아미노기 (이온화가능한 기)는 양성자화되어, 양으로 하전된 암모늄 기 (이온성 기)를 생성할 수 있다.
음이온성 기의 예로는 예를 들어 -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 및 -COOH로 치환된 C1-C6-알킬; -SO3H, -COOH, -OH 및 -CH2-SO3H로 치환된 페닐; -COOH; 라디칼 -COOY4 (여기서, Y4는 예를 들어 -COOH, -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 또는 라디칼 -NH-C(O)-O-G' (여기서, G'는 음이온성 탄수화물의 라디칼임)로 치환된 C1-C24-알킬임); 라디칼 -CONY5Y6 (여기서, Y5는 -COOH, -SO3H, -OSO3H 또는 -OPO3H2로 치환된 C1-C24-알킬이고, Y6은 독립적으로 Y5의 의미를 갖거나 수소 또는 C1-C12-알킬임); 또는 -SO3H; 또는 그의 염, 예를 들어 그의 나트륨, 칼륨, 암모늄 염 등을 들 수 있다.
양이온성 기의 예로는 예를 들어 라디칼 -NRR'R"+An- (여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 비치환된 또는 히드록시-치환된 C1-C6-알킬 또는 페닐이고, An-는 음이온임); 또는 라디칼 -C(O)OY7 (여기서, Y7은 -NRR'R"+An- 에 의해 치환된 C1-C24-알킬이며, 추가로 예를 들어 히드록시에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 여기서 R, R', R" 및 An-는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 C1- C12-알킬을 들 수 있다.
양쪽이온성 기의 예로는 라디칼 -R1-Zw (여기서, R1은 직접 결합 또는 관능기, 예를 들어 카르보닐, 카르보네이트, 아미드, 에스테르, 디카르보무수물, 디카르보이미드, 우레아 또는 우레탄 기이고; Zw는 하나의 음이온성 기 및 하나의 양이온성 기를 각각 포함하는 지방족 잔기임)을 들 수 있다.
다른 측면에서, 중합체성 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 매트릭스-형성 물질은 중합체성 매트릭스의 소수성을 증가시키기 위해 하나 이상의 소수성 기를 보유할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스-형성 물질은 중합체성 매트릭스의 중합 및 제조 전에 포화 또는 불포화 지방산과 반응될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스-형성 물질의 분자량은 중합체성 매트릭스의 소수성을 증가시키거나 또는 감소시키기 위해 조절될 수 있다. 특정 예에서, 생물활성제가 소수성 화합물인 경우, 생물활성제가 침출되는 것을 방지하기 위해 소수성 중합체성 매트릭스에 생물활성제를 혼입하는 것이 바람직하다. 중합체성 매트릭스로의 생물활성제의 혼입을 최대화하기 위해 사용될 수 있는 상이한 유형의 관능기에 관한 매트릭스-형성 물질 및 생물활성제의 선택은 하기 논의될 것이다.
b. 담체 작용제
추가 측면에서, 담체 작용제가 중합체성 매트릭스에 혼입된다. 담체 작용제는 중합체 매트릭스에 공유결합으로 부착되고/거나 상호침투성 중합체 네트워크를 형성하도록 중합체 매트릭스에 분포될 수 있다. 담체 작용제는 일반적으로 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 이온성, 이온화가능한, 소수성 또는 이들의 임의의 조합)를 포함한다. 담체 작용제는 중합체성 매트릭스로의 생물활성제의 혼입을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 담체 작용제의 선택은 중합체성 매트릭스로부터의 생물활성제의 방출을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 담체 작용제는 중합체성 매트릭스를 통해 직조되는 것으로 여겨진다. 이는 중합 전에 담체 작용제를 매트릭스-형성 물질 및 생물활성제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 한 측면에서, 담체 작용제는 중성, 소수성 중합체성 매트릭스에 전하를 부여할 수 있는 다수의 이온성 또는 이온화가능한 기를 포함한다. 이는 이온성 기를 보유하는 특정 생물활성제의 혼입시 유용할 수 있다. 한 측면에서, 담체 작용제로는 다중양이온을 들 수 있다. 다른 측면에서, 담체 작용제는 하나 이상의 카르복실산기를 포함하는 중합체를 포함한다. 본원에서 유용한 담체 작용제의 특정 예로는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리스티렌 말레산 또는 폴리에틸렌이민을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
c. 생물활성제
중합체성 매트릭스에 혼입된 생물활성제는 눈 질환을 예방하거나 또는 눈 질환의 증상을 감소시킬 수 있는 임의의 화합물이다. 생물활성제는 약물, 아미노산 (예를 들어, 타우린, 글리신 등), 폴리펩티드, 단백질, 핵산 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 본원에서 유용한 약물의 예로는 레바미피드, 케토티펜, 올랍티딘, 크로모글리콜레이트, 사이클로스포린, 네도크로밀, 레보카바스틴, 요오드옥사미드, 케토티펜, 에메다스틴, 나파졸린, 케토롤락, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 생물활성제의 다른 예로는 2-피롤리돈-5-카르복실산 (PCA), 알파 히드록실산 (예를 들어, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 만델산 및 시트르산 및 그의 염 등), 리놀레산 및 감마 리놀레산, 히알루로난 및 비타민 (예를 들어, B5, A, B6 등)을 들 수 있다.
d. 추가 구성성분
다양한 측면에서, 추가 구성성분이 중합체성 매트릭스에 혼입될 수 있다. 이러한 구성성분의 예로는 윤활제, 안연고, 증점제 또는 이들의 임의의 조합을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
윤활제의 예로는 제한없이 점액소-유사 물질 및 친수성 중합체를 들 수 있다. 예시적인 점액소-유사 물질로는 제한없이 폴리글리콜산, 폴리락티드, 콜라겐, 히알루론산 및 젤라틴을 들 수 있다.
예시적인 친수성 중합체로는 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리락톤, 비닐 락탐의 단독중합체, 하나 이상의 친수성 비닐계 공단량체의 존재 또는 부재하 하나 이상의 비닐 락탐의 공중합체, 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드의 단독중합체, 하나 이상의 친수성 비닐계 단량체를 갖는 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드의 공중합체, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 상기 언급된 비닐 락탐은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다.
Figure 112009026804429-pct00012
상기 식에서,
R은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 디-라디칼이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알크아릴, 바람직하게는 수소 또는 7개 이하, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필; 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 아릴, 및 또한 14개 이하의 탄소 원자를 갖는 아르알킬 또는 알크아릴이고;
R2는 수소 또는 7개 이하, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
상기 화학식 V에 상응하는 몇몇 N-비닐 락탐으로는 N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐-2-피페리돈, N-비닐-2-카프로락탐, N-비닐-3-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3-메틸-2-피페리돈, N-비닐-3-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-4-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-4-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5-메틸-2-피페리돈, N-비닐-5,5-디메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3,3,5-트리메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5-메틸-5-에틸-2-피롤리돈, N-비닐-3,4,5-트리메틸-3-에틸-2-피롤리돈, N-비닐-6-메틸-2-피페리돈, N-비닐-6-에틸-2-피페리돈, N-비닐-3,5-디메틸-2-피페리돈, N-비닐-4,4-디메틸 -2-피페리돈, N-비닐-7-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-7-에틸-2-카프로락탐, N-비닐-3,5-디메틸-2-카프로락탐, N-비닐-4,6-디메틸-2-카프로락탐 및 N-비닐-3,5,7-트리메틸-2-카프로락탐을 들 수 있다.
친수성 중합체의 수평균 분자량 Mn은 예를 들어 매트릭스-형성 물질의 분자량보다 10,000 초과 또는 20,000 초과이다. 예를 들어, 매트릭스-형성 물질이 12,000 내지 25,000의 평균 분자량 Mn을 갖는 수용성 예비중합체인 경우, 친수성 중합체의 평균 분자량 Mn은 예를 들어 25,000 내지 100000, 30,000 내지 75,000, 또는 35,000 내지 70,000이다.
친수성 중합체의 예로는 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리에틸렌 옥시드 (즉, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)), 폴리-N-비닐 피롤리돈, 폴리-N-비닐-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-2-카프로락탐, 폴리-N-비닐-3-메틸-2-카프로락탐, 폴리-N-비닐-3-메틸-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-4-메틸-2-피페리돈, 폴리-N-비닐-4-메틸-2-카프로락탐, 폴리-N-비닐-3-에틸-2-피롤리돈, 및 폴리-N-비닐-4,5-디메틸-2-피롤리돈, 폴리비닐이미다졸, 폴리-N,N-디메틸아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리-2-에틸 옥사졸린, 헤파린 폴리사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리옥시에틸렌 유도체, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
적합한 폴리옥시에틸렌 유도체는 예를 들어, n-알킬페닐 폴리옥시에틸렌 에테르, n-알킬 폴리옥시-에틸렌 에테르 (예를 들어, 트리톤(TRITON)®), 폴리글리콜 에테르 계면활성제 (테르기톨(TERGITOL)®), 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어, 트윈(TWEEN)®), 폴리옥시에틸화된 글리콜 모노에테르 (예를 들어, 브리즈(BRIJ) ®, 폴리옥실에틸렌 9 라우릴 에테르, 폴리옥실에틸렌 10 에테르, 폴리옥실에틸렌 10 트리데실 에테르), 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (예를 들어, 폴록사머(poloxamer) 또는 폴록사민(poloxamine))이다.
한 측면에서, 폴리옥시에틸렌 유도체는 폴리에틸렌-폴리프로필렌 블록 공중합체, 특히 폴록사머 또는 폴록사민이며, 이는 예를 들어, 상표명 플루로닉(PLURONIC)®, 플루로닉-R®, 테트로닉(TETRONIC)®, 테트로닉-R® 또는 플루라도트(PLURADOT)®하에 시판되고 있다. 폴록사머는 구조 PEO-PPO-PEO (여기서, "PEO"는 폴리(에틸렌 옥시드)이고, "PPO"는 폴리(프로필렌 옥시드)임)를 갖는 삼블록 공중합체이다. 분자량 및 PEO/PPO 비율이 상이한 많은 폴록사머가 공지되어 있으며; 폴록사머의 예로는 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 및 407을 들 수 있다. 구조 PPO-PEO-PPO를 갖는 블록 공중합체 (플루로닉-R® 중합체라고 공지됨)를 형성하는 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록의 순서는 가역적일 수 있다.
폴록사민은 상이한 분자량 및 PEO/PPO 비율로 시판되는 구조 (PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2를 갖는 중합체이다. 다시, 구조 (PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2를 갖는 블록 공중합체 (테트로닉-R® 중합체라고 공지됨)를 형성하는 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록의 순서는 가역적일 수 있다.
폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체는 또한 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 반복 단위의 무작위 혼합물을 포함하는 친수성 블록으로 설계될 수 있다. 블록의 친수성 특징을 유지하기 위해, 에틸렌 옥시드가 우세할 것이다. 유사하게, 소수성 블록은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 반복 단위의 혼합물일 수 있다. 이러한 블록 공중합체는 상표명 플루라도트® 하에 시판되고 있다.
e. 안구 장치의 제조
안구 장치의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 안구 장치는 눈의 표면 상에 위치하거나 또는 당분야에 공지된 수술 기술을 사용하여 눈 내에 이식되도록 의도되는 임의의 장치이다. 예를 들어, 안구 장치는 콘택트 렌즈 또는 안내 렌즈일 수 있다. 한 측면에서, 상기 방법은
a. 매트릭스-형성 물질 및 생물활성제를 혼합하는 단계;
b. 단계 (a)에서 제조된 혼합물을 장치 제조용 금형에 도입하는 단계;
c. 장치를 형성시키기 위해 매트릭스-형성 물질을 금형에서 중합시키는 단계를 포함하며, 여기서 생물활성제는 중합체성 매트릭스와 상호작용하고, 매트릭스-형성 물질의 중합 동안 제조된 중합체성 매트릭스에 고정된다.
생물활성제 및 매트릭스-형성 물질의 선택은 다른 것들 중에서 치료될 특정 질환 및 생물활성제의 원하는 방출 패턴에 의존하여 다양할 수 있다. 예를 들어, 생물활성제가 하나 이상의 음이온성/이온화가능한 기 (예를 들어, COOH 기)를 갖는 경우, 매트릭스-형성 물질은 하나 이상의 양이온성/이온화가능한 기 (예를 들어, NH2 기)를 가질 수 있다. 여기에서, 중합 후 형성되는 생물활성제 및 중합체성 매 트릭스 간에 정전기 상호작용이 발생한다. 예를 들어, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 N-비닐 피롤리돈의 공중합체를 포함하는 예비중합체인 비필콘(vifilcon)은 COOH (음이온성) 기를 함유한다. 따라서, 이온성 기 또는 이온화가능한 기 (예를 들어, 양으로 하전된 암모늄 기로 전환될 수 있는 아미노기)를 갖는 생물활성제가 매트릭스-형성 물질 및 생물활성제 간의 상호작용을 최대화시키기 위해 선택될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스-형성 물질이 이온성/이온화가능한 기를 보유하지 않는 경우, 다수의 이온성/이온화가능한 기를 보유하는 담체 작용제가 생물활성제와 정전기적으로 상호작용하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, N-포르밀 메틸 아크릴아미드로 유도체화된 폴리비닐 알콜의 예비중합체인 넬필콘은 이온성 또는 이온화가능한 기를 보유하지 않는다. 따라서, 담체 작용제, 예를 들어 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산이 중합체성 매트릭스에 전하를 부여하고 중합체성 매트릭스 및 생물활성제 간의 상호작용을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
생물활성제 및 매트릭스-형성 물질의 선택시 고려되는 다른 유형의 상호작용은 소수성/소수성 상호작용이다. 특정 생물활성제가 소수성인 경우, 생물활성제가 중합체성 매트릭스에서 유지되고 침출되지 않도록 적어도 매트릭스-형성 물질의 부분은 또한 상대적으로 소수성이어야 한다. 중합체성 매트릭스로부터 방출할 수 있는 생물활성제의 능력을 결정하는 한가지 접근법은 렌즈 중합체 및 물 간의 생물활성제의 분배 계수를 고려하는 것이다. 중합체성 매트릭스의 소수성의 증가 또는 더 소수성인 IPN의 사용은 렌즈에 더 높은 약물 로딩을 야기할 수 있다.
한 측면에서, 생물활성제 및 매트릭스-형성 물질의 선택은 옥탄올 및 물 간 의 생물활성제의 물-옥탄올 분배 계수를 기준으로 할 수 있다. 옥탄올-물 분배 계수는 logKow (여기서, Kow는 옥탄올 및 물 층 중 생물활성제의 비율임)로서 표현된다. 0 내지 -1의 옥탄올-물 분배 계수는 생물활성제가 옥탄올 및 물 둘 모두에서 비교적으로 가용성임을 나타낸다. 이 범위의 분배 계수는 생물활성제가 중합체 매트릭스로부터 방출된다는 양호한 인디케이터이다. 옥탄올-물 분배 계수의 값이 감소할수록 (즉, 보다 음으로 됨), 생물활성제는 물에 대한 더 큰 친화성을 갖는다. 생물활성제의 pKa (즉, 생물활성제의 50%가 이온화되는 pH) 및 중합체성 매트릭스의 pH (즉, 물질 상에 존재하는 매트릭스-형성 물질 및 관능기의 선택)는 안구 장치의 제조시 고려된다. 특정 측면에서, 이온화된 생물활성제 상의 하전된 기는 생물활성제의 체류를 보조하기 위해 매트릭스 또는 담체 중합체의 전하와 쌍을 이룰 수 있다.
매트릭스-형성 물질 (및 궁극적으로 중합체성 매트릭스) 상에 존재하는 이온성/이온화가능한 기의 수 및/또는 소수성을 변화시킴으로써, 광범위한 생물활성제를 선택하고 중합체성 매트릭스에 혼입할 수 있다. 또한, 안구 장치로부터의 생물활성제의 방출 패턴을 조정할 수 있다. 이는 연장된 기간에 걸친 생물활성제의 지속 방출을 갖는 것이 바람직한 경우 특히 매력적이다.
다른 측면에서, 생물활성제는 당분야에 공지된 기술을 사용하여 중합 전에 매트릭스-형성 물질에 공유결합으로 부착될 수 있다. 예를 들어, 매트릭스-형성 물질이 폴리비닐 알콜의 예비중합체인 네필콘(nefilcon)인 경우, 히드록실기는 COOH 기를 보유하는 생물활성제와 적절한 조건하에 반응하여 상응하는 에스테르를 형성할 수 있다.
중합 전에, 매트릭스-형성 물질, 생물활성제 및 다른 임의의 구성성분 (예를 들어, 담체 작용제)은 당분야에 공지된 기술을 사용하여 치밀하게 혼합된다. 구성성분은 건조 형태 또는 용액으로 혼합될 수 있다. 용액이 사용되는 경우, 잔류 용매를 제거하기 위해 후속적 정제 단계를 필요로 할 수 있는 유기 용매를 사용하는 것을 회피하고 물을 사용하는 것이 바람직하다. 생물활성제 및 매트릭스-형성 물질의 선택에 의존하여, pH는 구성성분 간의 상호작용을 최적화하기 위해 다양할 수 있다. 혼합 단계 중에, 생물활성제는 균일한 혼합물을 제조하기 위해 매트릭스-형성 물질에 철저히 통합되거나 분산된다. 이는 생물활성제가 일정한 농도로 방출되는 것을 확실하게 하기 때문에 중요하다. 따라서, 어구 "중합체성 매트릭스 내에 혼입된"은 생물활성제가 전체 중합체성 매트릭스에 걸쳐 고르게 통합되고 단지 특정 안구 영역에서 국소화되지 않는다는 것을 의미한다.
매트릭스-형성 물질, 생물활성제 및 다른 임의의 구성성분을 혼합한 후, 혼합물을 특정 형상 및 크기를 갖는 금형에 붓는다. 안구 장치가 콘택트 렌즈인 경우, 당분야에 공지된 기술을 사용하여 렌즈를 제조할 수 있다. 예를 들어, 콘택트 렌즈는 예를 들어 미국 특허 제3,408,429호에 기재된 바와 같이 통상적인 "회전-주형 금형"에서, 또는 미국 특허 제4,347,198호; 제5,508,317호; 제5,583,463호; 제5,789,464호 및 제5,849,810호에 기재된 바와 같이 정적 형태로 전체 주형-성형 공정에 의해 제조할 수 있다.
콘택트 렌즈 제조용 렌즈 금형은 당분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 금형 (전체 주형 성형을 위함)은 일반적으로 2개 이상의 금형 구획 (또는 부분) 또는 금형 반쪽, 즉 제1 및 제2 금형 반쪽을 포함한다. 제1 금형 반쪽은 제1 성형 (또는 광학적) 표면을 한정하고, 제2 금형 반쪽은 제2 성형 (또는 광학적) 표면을 한정한다. 제1 및 제2 금형 반쪽은 렌즈 형성 공동이 제1 성형 표면 및 제2 성형 표면 간에 형성되도록 서로 수용하는 구조를 갖는다. 금형 반쪽의 성형 표면은 금형의 공동-형성 표면이고, 매트릭스-형성 물질 및 생물활성제의 혼합물과 직접 접촉한다.
콘택트 렌즈의 주형-성형을 위한 금형 구획의 제조 방법은 일반적으로 당업자에게 익히 공지되어 있다. 제1 및 제2 금형 반쪽은 다양한 기술, 예컨대 사출 성형 또는 래싱공정(lathing)을 통해 제조될 수 있다. 금형 반쪽의 적합한 제조 방법의 예는 미국 특허 제4,444,711호; 제4,460,534호; 제5,843,346호 및 제5,894,002호에 개시되어 있으며, 상기 문헌들은 또한 본원에 참고로 도입된다.
사실상, 금형의 제조를 위한 당분야에 공지된 모든 물질은 안구 렌즈 제조용 금형의 제조를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 중합체성 물질, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, PMMA, 시클릭 올레핀 공중합체 (예를 들어, 독일 프랑크푸르트 및 미국 뉴저지주 서미트 소재의 티코나 게엠베하(Ticona GmbH)로부터의 토파스(Topas)® COC; 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 제온 케미칼스 엘피(Zeon Chemicals LP)로부터의 제오넥스(Zeonex)® 및 제오노르(Zeonor)®) 등이 사용될 수 있다. UV 광 투과를 허용하는 다른 물질, 예컨대 석영 유리 및 사파이 어가 사용될 수 있다.
한 측면에서, 매트릭스-형성 물질이 임의로 다른 구성성분의 존재하에
하나 이상의 예비중합체의 용액, 용매-비함유 액체 또는 용융물 형태의 유체 예비중합체인 경우, 재사용가능한 금형이 사용될 수 있다. 재사용가능한 금형의 예는 미국 특허 제6,627,124호 (그 전문이 참고로 도입됨)에 개시되어 있다. 이 측면에서, 유체 예비중합체 조성물을 2개의 금형 반쪽으로 구성된 금형에 붓고, 여기서 2개의 금형 반쪽은 서로 접촉하지 않으나, 2개의 금형 반쪽 사이에 배열된 환상 디자인의 얇은 갭을 갖는다. 갭은 금형 공동에 연결되어, 과량의 유체 예비중합체 조성물이 갭으로 유동할 수 있게 한다. 한번만 사용될 수 있는 폴리프로필렌 금형 대신에, 재사용가능한 석영, 유리, 사파이어 금형을 사용할 수 있으며, 이는 렌즈의 제조후 이들 금형이 물 또는 적합한 용매를 사용하여 미반응된 물질 및 다른 잔류물을 신속하고 효과적으로 제거하도록 세정될 수 있고, 공기에 의해 건조될 수 있기 때문이다. 재사용가능한 금형은 또한 시클릭 올레핀 공중합체, 예를 들어 독일 프랑크푸르트 및 미국 뉴저지주 서미트 소재의 티코나 게엠베하로부터의 토파스® COC 등급 8007-S10 (에틸렌 및 노르보르넨의 투명한 무정형 공중합체), 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 제온 케미칼스 엘피로부터의 제오넥스® 및 제오노르®로 제조될 수 있다. 금형 반쪽의 재사용성으로 인해, 극히 높은 정밀성 및 재현성의 금형을 수득하기 위해 그의 제조 시간으로 상대적으로 높은 지출액이 소비될 수 있다. 금형 반쪽은 제조될 렌즈의 영역에서 서로 접촉하지 않기 때문에, 즉 공동 또는 실제 금형이 대향하기 때문에, 접촉의 결과로서의 손상은 제외된다. 이는 금 형의 높은 내용 연수를 확실하게 하며, 이는 또한 특히 제조될 콘택트 렌즈의 높은 재현성을 확실하게 한다.
혼합물을 금형에 붓는 경우, 매트릭스-형성 물질은 중합되어, 중합체성 매트릭스를 제조한다. 중합 단계의 수행 기술은 매트릭스-형성 물질의 선택에 의존하여 다양할 것이다. 한 측면에서, 매트릭스-형성 물질이 하나 이상의 화학선작용-가교성 에틸렌계 불포화 기를 포함하는 예비중합체를 포함하는 경우, 예비중합체를 중합시키기 위한 화학선 조사의 공간 제한에 혼합물을 함유하는 금형을 노출시킬 수 있다.
"화학선 조사의 공간 제한"은 선 형태의 에너지 방사선 조사가 예를 들어 마스크 또는 스크린 또는 이들의 조합에 의해 공간적으로 제한된 방식으로 잘 한정된 주변 경계를 갖는 구역 상에 작용하도록 지시되는 작용 또는 공정을 지칭한다. 예를 들어, UV 방사선 조사의 공간 제한은 미국 특허 제6,627,124호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)의 도 1 내지 9에 개략적으로 예시된 UV 불투과성 영역 (차폐된 영역)에 의해 둘러싸인 투명한 또는 개방 영역 (비차폐된 영역)을 갖는 마스크 또는 스크린를 사용함으로써 달성될 수 있다. 비차폐된 영역은 비차폐된 영역을 갖는 잘 한정된 주변 경계를 갖는다. 가교를 위해 사용되는 에너지는 방사선 조사 에너지, 특히 UV 조사, 감마 조사, 전자 조사 또는 열 조사이며, 방사선 조사 에너지는 한편으로 에너지의 양호한 제한 및 다른 한편으로 효율적인 사용을 달성하기 위해 실질적으로 평행 빔의 형태가 바람직하다.
한 측면에서, 에너지의 양호한 제한 및 효율적인 사용을 달성하기 위해 혼합 물을 함유하는 금형을 평행빔에 노출시킨다. 혼합물이 에너지에 노출되는 시간은 예를 들어 60분 이하, 20분 이하, 10분 이하, 5분 이하, 1 내지 60초, 또는 1 내지 30초로 상대적으로 짧다. 매트릭스-형성 물질의 중합 후, 생물활성제 및 다른 구성성분이 매트릭스에서 그물에 걸리는 정교한 매트릭스가 제조된다.
한 측면에서, 안구 장치가 예비정제된 예비중합체로부터 용매-비함유로 제조되는 경우, 후속적 정제 단계, 예컨대 추출을 수행하는 것은 필수적이지 않다. 이는 예비중합체가 임의의 원치않는 저분자량 불순물을 함유하지 않기 때문이다. 추출과 관련된 한가지 문제점은 이 공정이 성질상 비선택적이라는 것이다. 사용되는 용매에 가용성이고 안구 장치에서 침출될 수 있는 임의의 물질 (예를 들어, 생물활성제)이 추출될 수 있다. 또한, 추출 공정에서, 임의의 비결합된 잔기가 용이하게 제거될 수 있도록 장치가 팽윤된다.
본원에 기재된 기술을 사용하여, 선행 기술과 비교하여 매우 간단하고 효율적인 방법으로 안구 장치를 제조할 수 있다. 이는 많은 인자를 기준으로 한다. 첫째, 출발 물질을 저비용으로 얻거나 제조할 수 있다. 둘째, 매트릭스-형성 물질이 예비중합체인 경우, 고도의 정제를 견딜 수 있을 만큼 예비중합체는 안정하다. 그러므로, 중합 후, 안구 장치는 특히 비중합된 구성요소의 복잡한 추출과 같은 후속적 정제를 필요로 하지 않는다. 따라서, 안구 장치가 콘택트 렌즈인 경우, 안구 장치는 통상적으로 수화에 의해 당분야에 공지된 기술을 사용하여 바로 사용가능한 콘택트 렌즈로 직접 전환될 수 있다. 또한, 후속적 용매 교환 또는 수화 단계가 필요하지 않도록 용매-비함유 또는 수용액에서 중합을 수행할 수 있다. 최종적으 로, 광중합의 경우, 짧은 기간이 필요하며, 따라서 제조 공정은 극히 경제적이고 효율적인 방법으로 설정될 수 있다.
안구 장치는 당분야에 공지된 기술을 사용하여 금형으로부터 제거될 수 있다. 금형으로부터 제거 후, 안구 장치는 당분야에 공지된 기술을 사용하여 오토클레이브에 의해 멸균될 수 있다.
안구 장치가 콘택트 렌즈인 경우, 콘택트 렌즈는 당분야에 공지된 패키징 용액에 패키징될 수 있다. 패키징 용액은 안과용으로 적합하며, 이는 용액과 접촉되는 안구 장치가 일반적으로 헹구지 않고 눈 위에 또는 눈에 직접 위치시키는데 적합하고 안전하다는 것을 의미한다. 본 발명의 패키징 용액은 안구 장치의 저장을 위해 사용되는 임의의 물-기재 용액일 수 있다. 전형적인 용액으로는 제한없이 염수 용액, 다른 완충된 용액 및 탈이온수를 들 수 있다. 한 측면에서, 패키징 용액은 적합한 완충제, 등장화제, 수용성 점도 증강제(builder), 계면활성제, 항균제, 방부제 및 윤활제 (예를 들어, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈)를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 성분을 포함하는 염을 함유하는 염수 용액이다.
패키징 용액의 pH는 약 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8 범위 내에서 유지되어야 한다. 생리학적으로 적합한 완충계의 예로는 제한없이 아세테이트, 포스페이트, 보레이트, 시트레이트, 니트레이트, 술페이트, 타르트레이트, 락테이트, 카르보네이트, 비카르보네이트, 트리스, 트리스 유도체 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 각 완충제의 양은 6.0 내지 8.0의 조성물의 pH를 달성하기에 효 과적인 필요한 양이다. 따라서, pH는 안구 장치의 중합체성 매트릭스 내에 혼입된 생물활성제에 의존하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 패키징 용액의 pH는 생물활성제가 중합체성 매트릭스로부터 의도치 않게 침출되지 않도록 또는 거의 침출되지 않도록 조정될 수 있다.
안구 장치의 패키징 및 저장을 위한 수용액은 또한 통상적인 누액의 삼투압에 접근시키기 위해 등장화제에 의해 조절될 수 있다. 용액은 실질적으로 생리염수 단독에 의해 또는 멸균수와 조합으로 등장성으로 되고, 저장성이 된다. 유사하게, 과량의 염수는 고장성 용액의 형성을 야기할 수 있으며, 이는 찌름 및 눈 자극을 야기할 것이다. pH와 유사하게, 염수 농도는 따라서 안구 장치의 중합체성 매트릭스 내에 혼입된 생물활성제에 의존하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 염수 농도는 중합체성 매트릭스로부터 생물활성제가 침출되는 것을 최소화하도록 조절될 수 있다.
적합한 등장화제의 예로는 염화나트륨 및 염화칼륨, 덱스트로스, 글리세린, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 등장화제는 전형적으로 약 0.01 내지 2.5% (w/v), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1.5% (w/v) 범위의 양으로 개별적으로 사용된다. 한 측면에서, 등장화제는 200 내지 400 mOsm/kg, 약 250 내지 약 350 mOsm/kg, 및 약 280 내지 약 320 mOsm/kg의 최종 삼투 값을 제공하는 양으로 사용될 것이다.
본원에서 유용한 방부제의 예로는 염화벤잘코늄 및 다른 사차 암모늄 방부제, 페닐수은 염, 소르브산, 클로로부탄올, 에데트산이나트륨, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알콜, 및 페닐 에탄올을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
계면활성제는 실질적으로 비-이온성, 음이온성 및 양쪽성 계면활성제를 비롯한 임의의 눈에 허용되는 계면활성제일 수 있다. 계면활성제의 예로는 제한없이 폴록사머 (예를 들어, 플루로닉® F108, F88, F68, F68LF, F127, F87, F77, P85, P75, P104, 및 P84), 폴로아민 (예를 들어, 테트로닉® 707, 1107 및 1307), 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 트윈® 20, 트윈® 80), C12-C18 알칸의 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌 에테르 (예를 들어, 브리즈® 35), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (미르즈(Myrj)® 52), 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 스테아레이트 (아틀라스(Atlas)® G 2612), 및 상표명 미라타인(Mirataine)® 및 미라놀(Miranol)®의 양쪽성 계면활성제를 들 수 있다.
한 측면에서, 패키징 용액은 1000 mL 당 대략 200 내지 450 밀리오스몰 (단위: mOsm/L), 대략 250 내지 350 mOsm/L, 및 대략 300 mOsm/L의 삼투압농도를 갖는 염 수용액이다. 다른 측면에서, 패키징 용액은 생리적으로 허용되는 극성 유기 용매, 예를 들어 글리세롤과 물 또는 염 수용액의 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용되는 안구 장치는 전형적으로 이러한 장치를 저장하는데 사용되는 임의의 용기에 저장될 수 있다. 안구 렌즈가 콘택트 렌즈인 경우, 본원에서 유용한 콘택트 렌즈 용기로는 다양한 형태의 블리스터 패키지를 들 수 있다.
II. 사용 방법
본원에 기재된 안구 장치는 생물활성제를 대상체의 눈으로 전달하기 위해 사 용될 수 있다. 한 측면에서, 상기 방법은 대상체의 눈을 본원에 기재된 안구 장치와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 1종 이상의 눈물 구성성분은 생물활성제를 장치로부터 방출한다. 상기 기재된 바와 같이, 안구 장치는 눈의 표면에 직접 적용될 수 있는 콘택트 렌즈일 수 있다. 대안적으로, 안구 장치는 수술적으로 눈에 삽입될 수 있다. 이들 실시양태 둘 모두는 "눈 접촉"의 정의에 포함된다.
안구 장치가 1종 이상의 눈물 구성성분과 접촉하는 경우, 생물활성제는 원하는 속도로 중합체성 매트릭스로부터 방출된다. 용어 "눈물 구성성분"은 눈에 존재하거나 눈에 의해 생성되는 임의의 생물학적 작용제이다. 눈물 구성성분은 일반적으로 인간 혈액에서 발견되는 임의의 구성성분이다. 눈물 구성성분의 예로는 지질, 인지질, 막결합 단백질, 단백질 (예를 들어, 알부민, 리소자임, 락토페린) 및 염을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
중합체성 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 매트릭스-형성 물질 및 생물활성제에 의존하여, 연장된 기간에 걸친 안구 장치로부터의 생물활성제의 제어 방출을 조정하거나 또는 설계할 수 있다. 예를 들어, 음이온성 이온화가능한 기인 COOH 기를 보유하는 약물이 중합체성 매트릭스에 혼입되거나 또는 고정되는 경우, 눈에 존재하거나 또는 눈에 의해 생성되는 1종 이상의 양으로 하전된 단백질 (예를 들어, 리소자임, 락토페린)은 약물과 상호작용하고, 중합체성 매트릭스로부터 약물의 방출을 야기할 수 있다. 여기서, 양으로 하전된 단백질은 안구 장치로부터의 약물의 방출을 촉발한다. 안구 장치로부터의 생물활성제의 몇몇 방출은 수동적 확산 (즉, 생물활성제를 방출하는데 외부 에너지가 필요없음) 또는 눈 깜박임-활성화된 확산 (즉, 눈 깜박임이 중합체 매트릭스로부터의 생물활성제의 확산을 촉진하는 에너지를 제공하는 확산 프로세스)에 의한 것이나, 생물활성제의 방출이 생물활성제 및/또는 중합체성 매트릭스와 상호작용하는 1종 이상의 눈물 구성성분에 의해 야기되도록 최소화된다. 상기 예에서, 양으로 하전된 단백질은 약물과 정전기 또는 이온성 상호작용을 형성함으로써 약물을 방출한다. 그러나, 눈물 구성성분에 의한 중합체성 매트릭스로부터의 생물활성제의 방출을 위한 다른 메카니즘이 고려되며, 중합체성 매트릭스에 공유결합으로 결합된 생물활성제의 효소적 절단, 생물활성제 및 눈물 구성성분 간의 수소 결합, 및 생물활성제 및 1종 이상의 눈물 구성성분 간의 소수성/소수성 상호작용을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 기재된 바와 같이, 생물활성제의 방출 패턴은 구체적으로 중합체성 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 매트릭스-형성 물질 및 특정 생물활성제를 선택함으로써 설계될 수 있다. 또한, 변형된 생물활성제가 특이적으로 1종 이상의 눈물 구성성분과 상호작용하도록 생물활성제를 변형시킬 수 있다는 것이 고려된다. 예를 들어, 하나 이상의 지질이 눈에 고농도로 존재하는 경우, 생물활성제는 생물활성제 및 지질 간의 상호작용을 향상시키기 위해 소수성 기에 의해 변형될 수 있으며, 이는 궁극적으로 생물활성제의 방출을 향상시킬 수 있다. 생물활성제의 방출 패턴은 다양할 수 있다. 한 측면에서, 방출 패턴은 생물활성제의 초기 방출 (즉, 집단방출(burst)), 이어서 연장된 기간에 걸친 생물활성제의 지속 방출을 포함한다. 안구 장치는 생물활성제를 6시간 내지 30일 동안 방출할 수 있다. 다른 측면에서, 안구 장치는 생물활성제를 24시간의 제어 속도로 방출할 수 있다. 대안적으 로, 생물활성제 또는 그의 부분은 방출되지 않고, 1종 이상의 눈물 구성성분에 의해 방출될 때까지 중합체성 매트릭스에서 유지된다. 생물활성제 및 중합체성 매트릭스 간의 상호작용은 생물활성제의 방출 패턴을 제어한다. 상기 기재된 바와 같이, 중합체성 매트릭스의 pH, 생물활성제의 pKa, 및 중합체성 매트릭스의 소수성 및 수성 구획 간의 생물활성제의 분배와 같은 인자가 생물활성제의 제어 방출에 기여한다.
또한, 상기 기재된 인자는 중합체성 매트릭스 및 궁극적으로 안구 장치에 혼입되는 생물활성제의 양을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 안구 장치에 혼입되고 방출되는 생물활성제의 양은 다양할 수 있다. 투여량은 치료될 상태의 중증도 및 반응성에 의존적이다. 안구 장치가 콘택트 장치인 경우, 수시간 내지 30일 이하 동안 지속 방출을 제공하기 위해 장치에 충분한 생물활성제가 존재하며, 24시간이 바람직하다. 당업자는 용이하게 최적의 투여량, 투여 방법 및 반복률을 결정할 수 있다.
하기 실시예는 본원에 기재되고 청구된 화합물, 조성물 및 방법이 구성되고 평가되는 방법의 완전한 개시 및 기재를 당업자에게 제공하기 위해 제안되며, 순수하게 예시적으로 의도되고, 본 발명자들이 그의 발명이라고 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 확실하게 하기 위해 노력하였으나, 몇몇 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 다른 지시가 없는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 주변 온도이고, 압력은 대 기압에 또는 대략 대기압이다. 반응 조건, 예를 들어 구성성분 농도, 원하는 용매, 용매 혼합물, 온도, 압력, 및 기재된 공정으로부터 수득된 생성물 순도 및 수율을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 다른 반응 범위 및 조건의 수많은 변화 및 조합이 존재한다. 오직 적당하고 통상적인 실험이 이러한 공정 조건을 최적화하기 위해 필요할 것이다.
I. 크로몰린 나트륨
a. 크로몰린 나트륨: 데일리즈(Dailies) 매트릭스로 흡수를 통해 로딩된 약물
데일리즈 매트릭스에 의해 크로몰린 나트륨을 강하게 흡수시켰다. 4% 농도 (안과용 용액과 등가임) 침지 용액으로부터 흡수된 양은 약 1 mg이었다. 대략 100 ㎍이 짧은 집단방출 기간 동안 수동적으로 방출되었으며, 몇몇 900 ㎍이 촉발 메카니즘에 의한 방출을 위해 남았다. 수동적 확산 후, 촉발 방출 (소용돌이 눈 모델을 사용함)은 상당한 방출을 야기하였다.
b. 크로몰린 나트륨: 넬필콘 거대단량체로 직접 로딩된 약물
넬필콘 및 크로몰린 나트륨의 혼합물을 중합시켜 막을 형성하고, 1.5 cm 직경 디스크를 절단하고, 방출 프로파일을 시험하였다. 상기 기재된 직접 로딩되고 흡수된 약물의 방출 프로파일을 비교하였다. 직접 로딩 수준은 4% 용액으로부터 흡수된 렌즈 당 1 mg보다 훨씬 낮았다 (렌즈 당 대략 20 ㎍). 직접 로딩된 약물은 매트릭스에 대한 약물의 친화성으로 인해 실질적으로 0인 수동적 방출을 달성하는 장점을 가졌으나, 다시 눈 모델에서 매우 상당한 촉발된 방출을 나타내었다.
II. 케토티펜 푸마레이트
a. 케토티펜 푸마레이트: 데일리즈 매트릭스로 흡수를 통해 로딩된 약물
크로몰린 나트륨보다 안과용 용액 (0.025%)에서 훨씬 낮은 수준으로 케토티펜 푸마레이트를 사용하였으며, 이는 흡수 실험을 반영하였다. 케토티펜 푸마레이트는 0.025% 용액으로부터 렌즈로 35 ㎍의 수준으로 흡수되었고, 적당한 양이 짧은 집단방출 기간 동안 방출되었으며, 남은 대략 30 ㎍은 매트릭스에서 유지되었다. 이는 일일 요구조건과 관련하여 매우 유의한 유효로딩량이다. 케토티펜 푸마레이트는 수동적 확산과 관련하여 소용돌이 눈 모델에 의해 향상된 촉발된 방출 감수성을 나타내었다. 촉발 방출의 측면에서, 알부민은 효과를 거의 나타내지 않았으나, 양으로 하전된 단백질, 예컨대 리소자임은 상당한 향상된 효과를 나타내었다. 0.025% 용액으로부터 로딩된 단일 렌즈로부터 소용돌이 눈 모델에서 촉발된 방출에 의해 방출된 케토티펜 푸마레이트의 양은 일일 요구조건에 적절하였다.
b. 케토티펜 푸마레이트: 넬필콘 거대단량체로 직접 로딩된 약물
넬필콘 및 케토티펜 푸마레이트의 혼합물을 중합시켜 막을 형성하고, 1.5 cm 직경 디스크를 절단하고, 방출 프로파일을 시험하였다. 상기 기재된 직접 로딩되고 흡수된 약물의 방출 프로파일을 비교하였다. 크로몰린 나트륨과 같이, 중합체 매트릭스에 직접 로딩된 약물의 매트릭스 분포는 흡수된 약물과 비교하여 방출 행동에서 차이를 생성하였다. 요약해서, 수동적 확산은 남은 매트릭스-결합 약물을 신속하게 평형화시켰으나 (3시간 내에), 후속적 촉발 방출 (소용돌이 눈 모델을 사용함)은 매우 효과적인 추가 방출을 제공하였으며, 이는 양으로 하전된 눈물 단백 질, 예컨대 리소자임에 의해 향상되었다.
III. ASM981
a. 넬필콘 거대단량체로의 ASM981의 직접 로딩
노파르티스 파마(Novartis Pharma)에 의해 합성된 용액 형태의 피메크롤리무스 (SDZ ASM981)의 넬필콘 거대단량체로의 첨가는 거대단량체의 액체 함량을 증가시켰다. ASM981의 단순한 첨가는 결과로서 거대단량체를 희석시키고, 광중합은 습윤 구조적 비간섭성 생성물을 제조하였다. ASM981 용액 1 g을 넬필콘 거대단량체 5 g에 첨가하고, 대략 5분 동안 진탕하고, 바이알의 뚜껑을 제거하여 과량의 물을 제거함으로써 1% ASM981로 구성된 막을 제조하였다. ASM981-로딩된 거대단량체의 덩어리는 그의 최초의 5 g으로 회수되도록 하였다. 이는 밤새 평판형 진탕기에서 질소 블랭킷하에 혼합물을 방치함으로써 편리하게 달성하였다. 그 후, 혼합물을 막 금형에 위치시키고, 정적 UV 램프하에 중합시켰다. 혼합물을 성공적으로 중합시켜, 점착성 막을 형성하였으며, 얻어진 막은 외관상 불투명하였다. 수성 수동적 방출 및 진탕된 방출을 시험하였으나, 아무런 방출도 관찰되지 않았다.
IV. 히알루로난
a. 넬필콘 거대단량체로의 히알루로난의 직접 로딩
상기 기술을 사용하여, 넬필콘 및 다양한 양의 히알루로난의 혼합물을 중합시켜 막을 형성하였다. 넬필콘 거대단량체로 로딩된 히알루로난의 양은 2, 6.5 및 40 mg 히알루로난/g 넬필콘 (30 중량% 수용액)이었다. 사용된 히알루로난은 대략 50 kDa, 100 kDa 및 1 백만 Da이었다.
b. 히알루로난 막의 특징화
매트릭스로 혼입된 히알루로난의 양 및 길이를 변화시킴으로써 막으로부터의 히알루로난의 방출을 연구하였다. 35℃ 인공 누액 5 ml의 용액에 각 렌즈를 위치시킴으로써 방출 연구를 수행하였다. 도 1은 다양한 분자량의 히알루로난 (6.5 mg HA/g 넬필콘의 로딩)의 방출 패턴을 나타낸다. 도 1은 고분자량 히알루로난 (약 1 MDa)이 2 내지 48시간 동안 상대적으로 일정한 방출 속도를 갖는다는 것을 나타낸다. 도 2는 히알루로난의 양을 증가시키는 것이 매트릭스로부터의 히알루로난의 방출에 상당히 영향을 미친다고 나타낸다.
열 안정성 연구를 또한 막에 대해 수행하였다. 1 MDa 히알루로난의 6.5 mg/mL 로딩으로부터 제조된 렌즈를 11의 pH에서 히알루로난의 6.5 mg/mL 용액의 튜브에 위치시켰다. 튜브를 0.8 ml의 총 부피로 밀봉하고, 120℃에서 40분 동안 용액을 가열하였다. 도 3은 시간에 따라 방출된 히알루로난의 양을 나타낸다. 도 3은 방출 곡선이 가열되지 않은 매트릭스로부터의 히알루로난의 방출 곡선과 유사하기 때문에 매트릭스가 분해로부터 히알루로난을 보호할 수 있다는 것을 나타낸다.
V. 소용돌이 눈 모델
소용돌이 모델은 본 출원인에게 소유된 공동계류중 미국 특허 출원 공개 제2006/0251696 A1호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 시험관내 눈 방출 모델이다. 실험을 다음과 같이 수행하였다. 콘택트 렌즈를 먼저 블럿팅하여 건조시키고, 즉시 조심스럽게 튜브 (예를 들어, 원심분리 튜브, 섬광 바이알, 또는 바람직하게는 에펜도르프(Eppendorf) 마이크로튜브)에 추출 매질 100 마이크로리터에 위치시키고, 예를 들어 바이브렉스(Vibrex) 소용돌이 혼합기를 사용하여 마이크로튜브를 15초 동안 진탕하였다. 1시간의 종료에, 튜브를 예를 들어 바이브렉스 소용돌이 혼합기를 사용하여 추가 15초 동안 다시 진탕하였다. 추출 매질을 에펜도르프 마이크로튜브로부터 제거하고, 신선한 추출 매질 100 마이크로리터를 첨가하였다. 진탕 절차 사이에 추출 샘플을 25℃에서 저장하였다. 렌즈의 추출된 객원 물질의 농도는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 결정할 수 있다.
VI. 리소자임에 의한 촉발된 방출
도 4는 염수 용액 (PBS) 및 리소자임에 위치된 넬필콘 렌즈로부터의 로즈 벵갈의 방출 패턴을 나타내었다. 도 4와 관련하여, 렌즈를 초기에 리소자임의 용액에 위치시키는 경우 (0분), 로즈 벵갈은 지속적으로 방출되었다. 렌즈를 리소자임을 함유하지 않는 PBS 용액에 위치시키는 경우 (대략 150분), 로즈 벵갈은 방출되지 않거나 거의 방출되지 않았다. 렌즈를 8주 동안 PBS에서 저장하는 경우 유사한 방출 패턴이 관찰되었다. 요약해서, 로즈 벵갈로 로딩된 넬필콘 렌즈는 염수 용액에서 연장된 기간 동안 안정하였으나, 렌즈는 눈물 구성성분인 리소자임 용액에 삽입시 로즈 벵갈을 방출하였다.
본 출원에 걸쳐 다양한 공개물이 언급된다. 이들 공개물의 개시물은 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법을 보다 상세히 기술하기 위해 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
다양한 변형 및 변화가 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 대해 만들어질 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 다른 측면은 본 명세서의 고려 및 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 실행으로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 예시적인 것으로 간주될 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. (ⅰ) 정전기 상호작용, 소수성/소수성 상호작용 또는 이들의 임의의 조합에 의해 중합체성 매트릭스 내에 고정되는, 레바미피드, 올랍티딘, 크로모글리콜레이트, 크로몰린 나트륨, 사이클로스포린, 네도크로밀, 레보카바스틴, 요오드옥사미드, 케토티펜, 피메크롤리무스, 히알루로난, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르인 생물활성제; 및
    (ⅱ) 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산인 담체 작용제
    를 포함하고, 수용성 화학선작용-가교성 폴리비닐 알콜 예비중합체를 포함하는 조성물의 중합에 의해 제조된 중합체성 매트릭스를 포함하는 콘택트 렌즈로서;
    여기서 담체 작용제 및 생물활성제는 전체 중합체 매트릭스에 걸쳐서 중합체 매트릭스 내에 혼입되는 것이고; 콘택트 렌즈는 눈에서 눈물과 접촉시 1종 이상의 눈물 구성성분에 의해 중합체성 매트릭스로부터 생물활성제를 방출하도록 유도될 수 있고, 1년 동안 중합체 매트릭스 내에 혼입된 생물활성제의 총량의 20% 미만을 침출하면서 패키징 용액에 저장될 수 있는 능력을 갖는 것을 특징으로 하는 콘택트 렌즈.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스가 아크릴화된 폴리비닐 알콜을 포함하는 유체 조성물의 중합에 의해 제조된 것인 콘택트 렌즈.
  3. 제2항에 있어서, 아크릴화된 폴리비닐 알콜이 N-포르밀 메틸 아크릴아미드와 폴리비닐 알콜의 반응에 의해 수득된 것인 콘택트 렌즈.
  4. 제2항에 있어서, 담체 작용제가 폴리아크릴산을 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  5. 제3항에 있어서, 담체 작용제가 폴리아크릴산인 콘택트 렌즈.
  6. 제1항에 있어서, 담체 작용제가 폴리아크릴산인 콘택트 렌즈.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 눈에서 눈물과 접촉시 생물활성제가 중합체성 매트릭스로부터 6시간 내지 30일 동안 방출되는 것인 콘택트 렌즈.
  8. 제7항에 있어서, 1년 동안 중합체 매트릭스 내에 혼입된 생물활성제의 총량의 5% 미만을 침출하면서 패키징 용액에 저장될 수 있는 능력을 갖는 것을 특징으로 하는 콘택트 렌즈.
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