JPH08283177A - 歯周病による歯周組織破壊に対する予防・治療剤 - Google Patents
歯周病による歯周組織破壊に対する予防・治療剤Info
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- JPH08283177A JPH08283177A JP7109138A JP10913895A JPH08283177A JP H08283177 A JPH08283177 A JP H08283177A JP 7109138 A JP7109138 A JP 7109138A JP 10913895 A JP10913895 A JP 10913895A JP H08283177 A JPH08283177 A JP H08283177A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】歯周病による歯周組織破壊、特に、マトリツク
スメタロプロテアーゼの亢進を伴い、離治性疾患とされ
ている種々の歯周病の予防・治療に対する優れた薬剤を
提供する。 【構成】一般式 Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−ＮＨ
ＯＨで表わされるペプチジルヒドロキサム酸誘導体（式
中、Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基等、Ｘ1
はＤ−又はＬ−ロイシン残基、Ｘ2はＤ−又はＬ−アラ
ニン残基等を表す）又は薬理学的に許容される塩を有効
成分とする、歯周病による歯周組織破壊に対する予防・
治療剤。
スメタロプロテアーゼの亢進を伴い、離治性疾患とされ
ている種々の歯周病の予防・治療に対する優れた薬剤を
提供する。 【構成】一般式 Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−ＮＨ
ＯＨで表わされるペプチジルヒドロキサム酸誘導体（式
中、Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基等、Ｘ1
はＤ−又はＬ−ロイシン残基、Ｘ2はＤ−又はＬ−アラ
ニン残基等を表す）又は薬理学的に許容される塩を有効
成分とする、歯周病による歯周組織破壊に対する予防・
治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチジルヒドロキサ
ム酸誘導体を有効成分として含有する歯周組織破壊に対
する予防・治療剤に関する。
ム酸誘導体を有効成分として含有する歯周組織破壊に対
する予防・治療剤に関する。
【０００２】
【背景技術】歯周組織の破壊、例えば歯周病（慢性縁性
歯周炎）は、歯を支持している歯肉、歯根膜、セメント
質及び歯槽骨からなる歯周組織に生じる疾患で、付着上
皮、歯肉結合組織、歯根膜などに強い結合組織破壊がお
こるため支持組織が後退、消失し、結果として歯を失う
主原因となっている。歯周病は、歯及び歯周囲に付着し
た歯垢中に棲息する微生物に起因する慢性炎症である
〔歯界時報、４４９ 、ｐ１〜２０（１９９２）（福岡
県歯科医師会）参照〕。歯周組織は主としてＩ型コラー
ゲンから成っていることがわかっているが、歯周炎など
に起因する歯周疾患の典型的な病状は、これらコラーゲ
ン繊維の破壊とその結果起こる歯肉の結合組織の破壊で
ある。
歯周炎）は、歯を支持している歯肉、歯根膜、セメント
質及び歯槽骨からなる歯周組織に生じる疾患で、付着上
皮、歯肉結合組織、歯根膜などに強い結合組織破壊がお
こるため支持組織が後退、消失し、結果として歯を失う
主原因となっている。歯周病は、歯及び歯周囲に付着し
た歯垢中に棲息する微生物に起因する慢性炎症である
〔歯界時報、４４９ 、ｐ１〜２０（１９９２）（福岡
県歯科医師会）参照〕。歯周組織は主としてＩ型コラー
ゲンから成っていることがわかっているが、歯周炎など
に起因する歯周疾患の典型的な病状は、これらコラーゲ
ン繊維の破壊とその結果起こる歯肉の結合組織の破壊で
ある。
【０００３】すなわち本疾患は、感染菌により刺激され
た多核白血球やマクロファージなどが産生するサイトカ
インが組織中のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロ
メライシンを含むマトリックスメタロプロテアーゼ〔Ma
trix Metalloproteases 、（以下、ＭＭＰｓと記す。）
FASEBJ.5 :p2145 (1991)参照〕と呼ばれる一連の組織破
壊酵素の活性を亢進することにより、このコラーゲンか
ら成り立っている歯周結合組織が破壊され、ついには歯
を失うという難治性疾患である。一方、感染菌が産生す
る組織破壊酵素が宿主の歯周組織破壊に関与していると
考えられているが、その関与の程度は低いとされている
（Proteinases in Inflammation and Tumor Invasion、
ｐ２１１〜２２３参照）。
た多核白血球やマクロファージなどが産生するサイトカ
インが組織中のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロ
メライシンを含むマトリックスメタロプロテアーゼ〔Ma
trix Metalloproteases 、（以下、ＭＭＰｓと記す。）
FASEBJ.5 :p2145 (1991)参照〕と呼ばれる一連の組織破
壊酵素の活性を亢進することにより、このコラーゲンか
ら成り立っている歯周結合組織が破壊され、ついには歯
を失うという難治性疾患である。一方、感染菌が産生す
る組織破壊酵素が宿主の歯周組織破壊に関与していると
考えられているが、その関与の程度は低いとされている
（Proteinases in Inflammation and Tumor Invasion、
ｐ２１１〜２２３参照）。
【０００４】歯周病は、歯槽膿漏症とも称された疾患で
あり、歯肉の炎症、歯周ポケットの生成・成長、歯周ポ
ケットからの出血・排膿、歯槽骨吸収、歯の動揺・脱落
にいたる重篤な歯科的疾患である。
あり、歯肉の炎症、歯周ポケットの生成・成長、歯周ポ
ケットからの出血・排膿、歯槽骨吸収、歯の動揺・脱落
にいたる重篤な歯科的疾患である。
【０００５】歯周病の治療にはスケーリングなどによる
歯垢及び歯石の除去、歯周ポケットを含めた歯肉切除や
炎症部位の掻把など、外科的な手法が実施される。しか
しながら、再発することが多い反面、外科的手法は患者
の苦痛を伴ったり不自由な生活を強いるため、患者にと
っては極めて不便なことになる。また、本疾患の予防と
してブラッシングが励行されているが、この方法では歯
垢や歯石を完全に除去することはほとんど困難である。
従って、場合によっては抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤な
どが薬物療法として用いられているが、これらの薬剤は
感染菌の殺菌あるいは静菌、また歯周組織の炎症を軽減
する作用は示すが、ＭＭＰｓを阻害することにより歯周
組織の破壊防止、さらには破壊された組織の修復を促進
するという、歯周病の根本的な予防・治療剤とはなって
いない。このように、現在のところ、本疾患の発症機序
を考慮して設計された、歯周病に有効かつ満足すべき適
切な予防・治療剤はいまだ提供されていない。
歯垢及び歯石の除去、歯周ポケットを含めた歯肉切除や
炎症部位の掻把など、外科的な手法が実施される。しか
しながら、再発することが多い反面、外科的手法は患者
の苦痛を伴ったり不自由な生活を強いるため、患者にと
っては極めて不便なことになる。また、本疾患の予防と
してブラッシングが励行されているが、この方法では歯
垢や歯石を完全に除去することはほとんど困難である。
従って、場合によっては抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤な
どが薬物療法として用いられているが、これらの薬剤は
感染菌の殺菌あるいは静菌、また歯周組織の炎症を軽減
する作用は示すが、ＭＭＰｓを阻害することにより歯周
組織の破壊防止、さらには破壊された組織の修復を促進
するという、歯周病の根本的な予防・治療剤とはなって
いない。このように、現在のところ、本疾患の発症機序
を考慮して設計された、歯周病に有効かつ満足すべき適
切な予防・治療剤はいまだ提供されていない。
【０００６】本発明は上記の状況に鑑みてなされたもの
であり、歯周病による歯周組織破壊、特に、ＭＭＰｓの
亢進を伴い、難治性疾患とされている種々の歯周病の予
防・治療に対する優れた薬剤を提供することを目的とす
るものである。
であり、歯周病による歯周組織破壊、特に、ＭＭＰｓの
亢進を伴い、難治性疾患とされている種々の歯周病の予
防・治療に対する優れた薬剤を提供することを目的とす
るものである。
【０００７】本発明者らは、先に、コラゲナーゼ活性を
阻害するペプチジルヒドロキサム酸誘導体を提供した
（特開平１−１６０９９７号公報参照）。さらに鋭意研
究の結果、これらペプチジルヒドロキサム酸誘導体が、
ＭＭＰｓに属する、ゼラチナーゼ及び結合組織構成成分
のひとつであるムコ多糖を分解するストロメライシンに
対しても酵素阻害活性を有することを見出し（Biochemi
cal and BiophysicalResearch Communications．199
(3),p1442〜1446(1994）参照）、さらに、これらペプチ
ジルヒドロキサム酸誘導体が、化学的に安定であり、歯
周炎モデルの一つである根尖性歯周炎に対し有用である
事実を見出した。本発明は係る知見に基づいてなされた
ものである。
阻害するペプチジルヒドロキサム酸誘導体を提供した
（特開平１−１６０９９７号公報参照）。さらに鋭意研
究の結果、これらペプチジルヒドロキサム酸誘導体が、
ＭＭＰｓに属する、ゼラチナーゼ及び結合組織構成成分
のひとつであるムコ多糖を分解するストロメライシンに
対しても酵素阻害活性を有することを見出し（Biochemi
cal and BiophysicalResearch Communications．199
(3),p1442〜1446(1994）参照）、さらに、これらペプチ
ジルヒドロキサム酸誘導体が、化学的に安定であり、歯
周炎モデルの一つである根尖性歯周炎に対し有用である
事実を見出した。本発明は係る知見に基づいてなされた
ものである。
【０００８】
【発明の開示】本発明は、下記一般式（Ｉ） Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−ＮＨＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
ンジルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、パラアミノベンゾイル基、パラア
ミノベンジル基又はパラヒドロキシベンゾイル基であ
り、Ｘ1はＤ−又はＬ−ロイシン残基であり、Ｘ2はグリ
シン残基、Ｄ−又はＬ−アラニン残基であり、各アミノ
酸残基及びＸ2のカルボキシル基と−ＮＨＯＨとが、そ
れぞれペプチド結合形式により結合していることを示
す）で表されるペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする歯周組織破壊に対する予防・治療剤を提
供するものであり、さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で
表されるペプチジルヒドロキサム酸誘導体と、消炎鎮痛
活性又は抗菌活性を有する化合物、あるいは抗生物質と
を含有することを特徴とする歯周組織破壊に対する予防
及び治療剤を提供するものである。
ンジルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、パラアミノベンゾイル基、パラア
ミノベンジル基又はパラヒドロキシベンゾイル基であ
り、Ｘ1はＤ−又はＬ−ロイシン残基であり、Ｘ2はグリ
シン残基、Ｄ−又はＬ−アラニン残基であり、各アミノ
酸残基及びＸ2のカルボキシル基と−ＮＨＯＨとが、そ
れぞれペプチド結合形式により結合していることを示
す）で表されるペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする歯周組織破壊に対する予防・治療剤を提
供するものであり、さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で
表されるペプチジルヒドロキサム酸誘導体と、消炎鎮痛
活性又は抗菌活性を有する化合物、あるいは抗生物質と
を含有することを特徴とする歯周組織破壊に対する予防
及び治療剤を提供するものである。
【００１０】以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明に係る歯周病による歯周組織破壊に対する予防・
治療剤の有効成分であるペプチジルヒドロキサム酸誘導
体は、前記の一般式、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−
ＮＨＯＨ（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許
容される塩であるが、その製造は、ペプチド合成化学に
おいて常用されている一般的な手法を用いて製造するこ
とができる。これらの手法は、公知文献において詳しく
述べられているが、例えば、「赤堀四郎、金子武夫、成
田耕造編、タンパク質化学Ｉ、アミノ酸・ペプチド、共
立出版、昭和４４年」には、その具体的手法が記載され
ている。代表的な例として下記、の２つの方法を示
す。記述中に用いられている置換基の略記号は、通常慣
用のものであり、いずれも後の記述中においてその定義
が記されている。
本発明に係る歯周病による歯周組織破壊に対する予防・
治療剤の有効成分であるペプチジルヒドロキサム酸誘導
体は、前記の一般式、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−
ＮＨＯＨ（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許
容される塩であるが、その製造は、ペプチド合成化学に
おいて常用されている一般的な手法を用いて製造するこ
とができる。これらの手法は、公知文献において詳しく
述べられているが、例えば、「赤堀四郎、金子武夫、成
田耕造編、タンパク質化学Ｉ、アミノ酸・ペプチド、共
立出版、昭和４４年」には、その具体的手法が記載され
ている。代表的な例として下記、の２つの方法を示
す。記述中に用いられている置換基の略記号は、通常慣
用のものであり、いずれも後の記述中においてその定義
が記されている。
【００１１】 式 Ｂｏｃ−Ｘ2−ＮＨＯＢｚｌで表
される化合物を出発原料とし、Ｂｏｃ−Ｎ基側において
ペプチド鎖を延長して最初にＸ1−Ｘ2−基を形成せし
め、順次Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基を経て、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基を形成せしめ、最後にヒドロキサム
酸側のＯ−ベンジル基を離脱して目的化合物を生成せし
める方法、
される化合物を出発原料とし、Ｂｏｃ−Ｎ基側において
ペプチド鎖を延長して最初にＸ1−Ｘ2−基を形成せし
め、順次Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基を経て、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基を形成せしめ、最後にヒドロキサム
酸側のＯ−ベンジル基を離脱して目的化合物を生成せし
める方法、
【００１２】 式 Ｂｏｃ−Ｘ2−ＯＲ1（Ｒ1：メチ
ル基又はエチル基）で表される化合物を出発原料とし、
Ｂｏｃ−Ｎ基側においてペプチド鎖を延長して、最初に
Ｘ1−Ｘ2−基を形成せしめ、順次Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基
を経て、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基を形成せし
め、相当するペプチド誘導体、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ
1−Ｘ2−ＯＲ1を合成した後、この化合物にヒドロキシ
ルアミンを反応させ目的化合物を生成せしめる方法。
ル基又はエチル基）で表される化合物を出発原料とし、
Ｂｏｃ−Ｎ基側においてペプチド鎖を延長して、最初に
Ｘ1−Ｘ2−基を形成せしめ、順次Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基
を経て、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−基を形成せし
め、相当するペプチド誘導体、Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ
1−Ｘ2−ＯＲ1を合成した後、この化合物にヒドロキシ
ルアミンを反応させ目的化合物を生成せしめる方法。
【００１３】上記の各アミノ酸を縮合させる場合におい
ては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）を用いる方法、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルエ
チルカルボジイミドを用いる方法、混合酸無水物法、ア
ジド法、活性エステル法、酸化還元法、ＤＣＣ−添加物
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド等）を用いる方法を用いる
ことができる。これらの反応に際して溶媒を用いる場
合、その溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、
酢酸エチルエステル又はこれらの混合物を使用すること
ができる。
ては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）を用いる方法、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルエ
チルカルボジイミドを用いる方法、混合酸無水物法、ア
ジド法、活性エステル法、酸化還元法、ＤＣＣ−添加物
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド等）を用いる方法を用いる
ことができる。これらの反応に際して溶媒を用いる場
合、その溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサン、
酢酸エチルエステル又はこれらの混合物を使用すること
ができる。
【００１４】前述の各アミノ酸における保護基として
は、例えば、アミノ基あるいはイミノ基の保護基とし
て、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル、ホルミ
ル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、トリフロ
ロアセチル等が例示され、また、カルボキシル基の保護
基としては、メチル、エチル、ブチル、ベンジル、ニト
ロベンジル等が例示され、水酸基の保護基として、アセ
チル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ル等が例示される。上述の化合物又は基を示す記述中の
カッコ内の記号は、これらの化合物又は基を示す際の略
号であり、本明細書の文中においてもこれらの略号が使
用される。
は、例えば、アミノ基あるいはイミノ基の保護基とし
て、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル、ホルミ
ル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、トリフロ
ロアセチル等が例示され、また、カルボキシル基の保護
基としては、メチル、エチル、ブチル、ベンジル、ニト
ロベンジル等が例示され、水酸基の保護基として、アセ
チル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ル等が例示される。上述の化合物又は基を示す記述中の
カッコ内の記号は、これらの化合物又は基を示す際の略
号であり、本明細書の文中においてもこれらの略号が使
用される。
【００１５】各反応のプロセス中において、前述の保護
基を脱離させる方法としては、例えば、接触還元による
方法、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、臭化水素、塩化
水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用する
方法が用いられる。
基を脱離させる方法としては、例えば、接触還元による
方法、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、臭化水素、塩化
水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用する
方法が用いられる。
【００１６】前述の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬
理学的に許容される塩としては、Ｎ−付加塩、例えば、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蓚酸
塩、酒石酸塩等があげられる。また、アミノ基が保護さ
れている場合の塩としては例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ジメチルアミン塩、
ジエチルアミン塩等をあげることができる。
理学的に許容される塩としては、Ｎ−付加塩、例えば、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蓚酸
塩、酒石酸塩等があげられる。また、アミノ基が保護さ
れている場合の塩としては例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ジメチルアミン塩、
ジエチルアミン塩等をあげることができる。
【００１７】本発明に係る予防・治療剤の有効成分であ
る前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体は、脊椎動物
由来のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメライシ
ンに対する強力な阻害作用を有する。この有効成分物質
は、その構造中の構成成分が、天然に存在する安全性の
高いアミノ酸あるいはその誘導体よりなることから、生
体内代謝産物も含めて、極めて、安全性の高いものであ
る。
る前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体は、脊椎動物
由来のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメライシ
ンに対する強力な阻害作用を有する。この有効成分物質
は、その構造中の構成成分が、天然に存在する安全性の
高いアミノ酸あるいはその誘導体よりなることから、生
体内代謝産物も含めて、極めて、安全性の高いものであ
る。
【００１８】本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるペ
プチジルヒドロキサム酸又はその薬理学的に許容される
塩に、当該歯の治療に使用されている消炎鎮痛剤例えば
グアヤコール、チモロール、ヨードチンキ、デキサメタ
ゾン、抗生物質、例えばテトラサイクリン、クロラムフ
ェニコール、あるいは化学療法剤、例えばスルファモノ
メトキシンナトリウム、ナリジクス酸、オフロキサシン
等を加えて無菌的に配合軟膏剤を調製することにより、
上記ペプチジルヒドロキサム酸又はその薬理学的に許容
される塩の予防・治療効果を著しく向上させることがで
きる。本発明に係る予防・治療剤は、例えば以下のよう
にして調製することができる。
プチジルヒドロキサム酸又はその薬理学的に許容される
塩に、当該歯の治療に使用されている消炎鎮痛剤例えば
グアヤコール、チモロール、ヨードチンキ、デキサメタ
ゾン、抗生物質、例えばテトラサイクリン、クロラムフ
ェニコール、あるいは化学療法剤、例えばスルファモノ
メトキシンナトリウム、ナリジクス酸、オフロキサシン
等を加えて無菌的に配合軟膏剤を調製することにより、
上記ペプチジルヒドロキサム酸又はその薬理学的に許容
される塩の予防・治療効果を著しく向上させることがで
きる。本発明に係る予防・治療剤は、例えば以下のよう
にして調製することができる。
【００１９】歯科用軟膏剤の調製は、通常の歯科用軟膏
剤調製方法に準拠して行うことができるが、前述のペプ
チジルヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容さ
れる塩と、薬理学上許容される軟膏基剤、例えば、白色
ワセリン、流動パラフィン、ゼラチン、カルボキシビニ
ルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、グリセリン、
トリアセチン、マクロゴール ４００、ポリソルベート
６０ 、ステアリン酸ポリオキシル ４０、パラオキ
シ安息香酸エステル、セタノール、モノステアリン酸グ
リセリン、プラスチベース又はプラスチベース ５０Ｗ
等の中から適宜選択した基剤を用いてそれに混和するこ
とにより、無菌的に調製される。
剤調製方法に準拠して行うことができるが、前述のペプ
チジルヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容さ
れる塩と、薬理学上許容される軟膏基剤、例えば、白色
ワセリン、流動パラフィン、ゼラチン、カルボキシビニ
ルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、グリセリン、
トリアセチン、マクロゴール ４００、ポリソルベート
６０ 、ステアリン酸ポリオキシル ４０、パラオキ
シ安息香酸エステル、セタノール、モノステアリン酸グ
リセリン、プラスチベース又はプラスチベース ５０Ｗ
等の中から適宜選択した基剤を用いてそれに混和するこ
とにより、無菌的に調製される。
【００２０】また、消炎鎮痛剤、抗生物質あるいは抗菌
剤とを併用する場合は、通常用いられている製剤化手法
を用いて無菌的に調製され配合軟膏剤とされる。これら
の歯科用軟膏剤の調製に際して、他の薬理学上許容され
る安定化剤、保存剤又はその他の適当な添加剤を必要に
応じて加えることは任意である。
剤とを併用する場合は、通常用いられている製剤化手法
を用いて無菌的に調製され配合軟膏剤とされる。これら
の歯科用軟膏剤の調製に際して、他の薬理学上許容され
る安定化剤、保存剤又はその他の適当な添加剤を必要に
応じて加えることは任意である。
【００２１】安定化剤の例としては、例えば、プロピレ
ングリコール、塩化マグネシウム等があげられる。
ングリコール、塩化マグネシウム等があげられる。
【００２２】保存剤の例としては、例えば、パラオキシ
安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム等があげられ
る。
安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム等があげられ
る。
【００２３】上記の歯科用軟膏における前記のペプチジ
ルヒドロキサム酸誘導体の濃度は０．０１〜９００ｍｇ
／ｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｇに調製して用
いることができる。本発明の製剤は、ヒトの歯周炎（辺
縁性歯周炎及び根尖性歯周炎）の予防及び治療に対し有
効である。
ルヒドロキサム酸誘導体の濃度は０．０１〜９００ｍｇ
／ｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｇに調製して用
いることができる。本発明の製剤は、ヒトの歯周炎（辺
縁性歯周炎及び根尖性歯周炎）の予防及び治療に対し有
効である。
【００２４】次に、実施例及び実験例をあげて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定
されるものではない。なお、本発明の製剤に使用される
前記一般式（Ｉ）で表されるペプチジルヒドロキサム酸
誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、前掲の特開
平１−１６０９９７号公報に記載されている方法に従い
製造し、入手することができる。
具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定
されるものではない。なお、本発明の製剤に使用される
前記一般式（Ｉ）で表されるペプチジルヒドロキサム酸
誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、前掲の特開
平１−１６０９９７号公報に記載されている方法に従い
製造し、入手することができる。
【００２５】
【実施例】 ［実施例１］白色ワセリン９５ｇ及び流動パラフィン５
ｇを滅菌処理した後に混和し、パラアミノベンゾイルグ
リシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒド
ロキサム酸の酢酸塩（註：参照）２ｇを加えて均一に混
和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例６
ｇを滅菌処理した後に混和し、パラアミノベンゾイルグ
リシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒド
ロキサム酸の酢酸塩（註：参照）２ｇを加えて均一に混
和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例６
【００２６】［実施例２］白色ワセリン９５ｇ及び精製
ラノリン５ｇを滅菌処理した後に混和し、パラヒドロキ
シベンゾイルグリシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−
アラニル−ヒドロキサム酸（註：参照）０．５ｇを加え
て均一に混和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例７
ラノリン５ｇを滅菌処理した後に混和し、パラヒドロキ
シベンゾイルグリシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−
アラニル−ヒドロキサム酸（註：参照）０．５ｇを加え
て均一に混和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例７
【００２７】［実施例３］滅菌処理した白色ワセリン１
００ｇにｔ−ブトキシカルボニルグリシル−プロリル−
Ｄ−ロイシル−グリシル−ヒドロキサム酸（註：参照）
１ｇを加えて均一に混和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例２１
００ｇにｔ−ブトキシカルボニルグリシル−プロリル−
Ｄ−ロイシル−グリシル−ヒドロキサム酸（註：参照）
１ｇを加えて均一に混和した。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例２１
【００２８】［実施例４］白色ワセリン９５ｇ及び流動
パラフィン５ｇを滅菌処理した後に混和し、ベンゾイル
グリシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒ
ドロキサム酸（註：参照）２ｇを加えて均一に混和し
た。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３５
パラフィン５ｇを滅菌処理した後に混和し、ベンゾイル
グリシル−プロリル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−アラニル−ヒ
ドロキサム酸（註：参照）２ｇを加えて均一に混和し
た。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３５
【００２９】［実施例５］白色ワセリン９５ｇ及び精製
ラノリン５ｇを滅菌処理した後に混和し、ベンゾイルグ
リシル−プロリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−ヒド
ロキサム酸（註：参照）０．５ｇを加えて均一に混和し
た。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３４
ラノリン５ｇを滅菌処理した後に混和し、ベンゾイルグ
リシル−プロリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−ヒド
ロキサム酸（註：参照）０．５ｇを加えて均一に混和し
た。 註：特開平１−１６０９９７号公報、実施例３４
【００３０】［実施例６］白色ワセリン９５ｇ及び精製
ラノリン５ｇを滅菌処理した後に混和し、この軟膏基剤
にベンゾイルグリシル−プロリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
アラニル−ヒドロキサム酸０．５ｇ及び９α−フルオロ
−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メ
チル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
（一般名：デキサメタゾン）０．１ｇの混和物を加え、
均一に混和して軟膏剤を調製した。
ラノリン５ｇを滅菌処理した後に混和し、この軟膏基剤
にベンゾイルグリシル−プロリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
アラニル−ヒドロキサム酸０．５ｇ及び９α−フルオロ
−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メ
チル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
（一般名：デキサメタゾン）０．１ｇの混和物を加え、
均一に混和して軟膏剤を調製した。
【００３１】［実施例７］ｔ−ブトキシカルボニルグリ
シル−プロリル−Ｄ−ロイシル−グリシル−ヒドロキサ
ム酸１ｇ及びナトリウム−Ｎ’−（６−メトキシ−４−
ピリミジニル）スルファニルアミドモノヒドレート（一
般名：スルファモノメトキシンナトリウム）０．１ｇを
混和し、滅菌処理した白色ワセリン１００ｇに加え、均
一に混和して軟膏剤を調製した。
シル−プロリル−Ｄ−ロイシル−グリシル−ヒドロキサ
ム酸１ｇ及びナトリウム−Ｎ’−（６−メトキシ−４−
ピリミジニル）スルファニルアミドモノヒドレート（一
般名：スルファモノメトキシンナトリウム）０．１ｇを
混和し、滅菌処理した白色ワセリン１００ｇに加え、均
一に混和して軟膏剤を調製した。
【００３２】［実施例８］白色ワセリン９５ｇ及び流動
パラフィン５ｇを滅菌処理した後に混和し、この軟膏基
剤にパラアミノベンゾイルグリシル−プロリル−Ｄ−ロ
イシル−Ｄ−アラニル−ヒドロキサム酸酢酸塩２ｇ及び
（±）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸（一般名：オフロキサシ
ン）０．３ｇの混和物を加え、均一に混和して軟膏剤を
調製した。
パラフィン５ｇを滅菌処理した後に混和し、この軟膏基
剤にパラアミノベンゾイルグリシル−プロリル−Ｄ−ロ
イシル−Ｄ−アラニル−ヒドロキサム酸酢酸塩２ｇ及び
（±）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸（一般名：オフロキサシ
ン）０．３ｇの混和物を加え、均一に混和して軟膏剤を
調製した。
【００３３】
［実験例１］ ヒト線維芽細胞及びヒト白血球由来コラ
ゲナーゼ阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト線維芽細
胞及びヒト白血球由来コラゲナーゼに対する阻害活性
（ＩＣ50）を、永井らの方法（炎症，４（２），ｐ１２
３（１９８４）参照）に従って測定した。結果を表−１
に示す。
ゲナーゼ阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト線維芽細
胞及びヒト白血球由来コラゲナーゼに対する阻害活性
（ＩＣ50）を、永井らの方法（炎症，４（２），ｐ１２
３（１９８４）参照）に従って測定した。結果を表−１
に示す。
【００３４】［実験例２］ ヒト顆粒球由来ゼラチナー
ゼ阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト顆粒球由
来ゼラチナーゼに対する阻害活性（ＩＣ50）を、Masui
らの方法（Biochem .Med．,17,p215（１９７７）参
照）に従って測定した。結果を表−１に示す。
ゼ阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト顆粒球由
来ゼラチナーゼに対する阻害活性（ＩＣ50）を、Masui
らの方法（Biochem .Med．,17,p215（１９７７）参
照）に従って測定した。結果を表−１に示す。
【００３５】［実験例３］ ヒト線維芽細胞由来ストロ
メライシン阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト線維芽細
胞由来ストロメライシンに対する阻害活性（ＩＣ50）
を、Twining の方法（Anal.Biochem .,143 ,p30(1984)
参照）に従って測定した。結果を表−１に示す。
メライシン阻害活性測定試験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体のヒト線維芽細
胞由来ストロメライシンに対する阻害活性（ＩＣ50）
を、Twining の方法（Anal.Biochem .,143 ,p30(1984)
参照）に従って測定した。結果を表−１に示す。
【００３６】［実験例４］ マウスを用いた急性毒性試
験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体及びその薬理学
的に許容される塩について、マウスを用いた急性毒性試
験（ＬＤ50）を行った。結果を表−２に示す。
験 前記のペプチジルヒドロキサム酸誘導体及びその薬理学
的に許容される塩について、マウスを用いた急性毒性試
験（ＬＤ50）を行った。結果を表−２に示す。
【００３７】［実験例５］ 眼粘膜刺激性試験 ウサギ（ニュージーランド白色種、７羽）の片眼に、実
施例４で調製した歯科用軟膏剤を、１日３回、１７日間
連続投与した。連続投与後、臨床検査（充血、白濁の有
無）、組織分析（病理組織標本における、白血球遊走、
角膜損傷の有無等）を行い、薬物を投与しない場合との
比較を行った結果、異常は認められなかった。
施例４で調製した歯科用軟膏剤を、１日３回、１７日間
連続投与した。連続投与後、臨床検査（充血、白濁の有
無）、組織分析（病理組織標本における、白血球遊走、
角膜損傷の有無等）を行い、薬物を投与しない場合との
比較を行った結果、異常は認められなかった。
【００３８】［実験例６］ 有効性確認試験 J Endodon， 19(2),p83 (1993)に記載の方法に従って、
ラット（WKA系、５週齢）の臼歯の歯髄を機械的に除去
した後、14日目に根尖に病巣部を確認した。１群８匹と
し、第１群は生理食塩液、第２群はホルムクレゾール、
第３群はオフロキサシン０．３％含有軟膏、第４群は実
施例８で調製した軟膏を根管内に塗布しセメント仮封し
た。７日目に標本作成して組織染色し、上記４群の標本
と、同週齢の健常ラットの標本とを定量的に解析し有意
差検定を行った。結果を表−３、４、５に示したが、第
３群及び第４群は、第１群及び第２群に比べて顕著な有
効性を示した。特に実施例８で調製した軟膏を投与した
第４群は、第３群に比べて歯周組織の修復が促進してい
ることを認められた。これらの知見より、ペプチジルヒ
ドロキサム酸誘導体が、本疾患の予防・治療に有効であ
ることを認めた。
ラット（WKA系、５週齢）の臼歯の歯髄を機械的に除去
した後、14日目に根尖に病巣部を確認した。１群８匹と
し、第１群は生理食塩液、第２群はホルムクレゾール、
第３群はオフロキサシン０．３％含有軟膏、第４群は実
施例８で調製した軟膏を根管内に塗布しセメント仮封し
た。７日目に標本作成して組織染色し、上記４群の標本
と、同週齢の健常ラットの標本とを定量的に解析し有意
差検定を行った。結果を表−３、４、５に示したが、第
３群及び第４群は、第１群及び第２群に比べて顕著な有
効性を示した。特に実施例８で調製した軟膏を投与した
第４群は、第３群に比べて歯周組織の修復が促進してい
ることを認められた。これらの知見より、ペプチジルヒ
ドロキサム酸誘導体が、本疾患の予防・治療に有効であ
ることを認めた。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＫ 31:635） (Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＫ 31:535） (72)発明者 小 竹 慎 二 郎 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 森 川 忠 則 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 中 橋 和 明 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） Ｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ1−Ｘ2−ＮＨＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベ
ンジルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、パラアミノベンゾイル基、パラア
ミノベンジル基又はパラヒドロキシベンゾイル基であ
り、Ｘ1はＤ−又はＬ−ロイシン残基であり、Ｘ2はグリ
シン残基、Ｄ−又はＬ−アラニン残基であり、各アミノ
酸残基及びＸ2のカルボキシル基と−ＮＨＯＨとが、そ
れぞれペプチド結合形式により結合していることを示
す）で表されるペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする歯周組織破壊に対する予防・治療剤。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｘ1がＤ−ロイ
シンであり、Ｘ2がグリシンである請求項１記載の予防
・治療剤。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｘ1がＤ−ロイ
シンであり、Ｘ2がＤ−アラニン残基である請求項１記
載の予防・治療剤。 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｘ1がＬ−ロイ
シンであり、Ｘ2がＬ−アラニン残基である請求項１記
載の予防・治療剤。 - 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）で表されるペプチジル
ヒドロキサム酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩
０．０１〜９００ｍｇ／ｇを含有する歯科用軟膏製剤で
ある請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項５】 前記一般式（Ｉ）で表されるペプチジル
ヒドロキサム酸誘導体と、消炎鎮痛活性又は抗菌活性を
有する化合物、あるいは抗生物質とを含有することを特
徴とする歯周組織破壊に対する予防及び治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7109138A JPH08283177A (ja) | 1995-04-11 | 1995-04-11 | 歯周病による歯周組織破壊に対する予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7109138A JPH08283177A (ja) | 1995-04-11 | 1995-04-11 | 歯周病による歯周組織破壊に対する予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08283177A true JPH08283177A (ja) | 1996-10-29 |
Family
ID=14502567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7109138A Pending JPH08283177A (ja) | 1995-04-11 | 1995-04-11 | 歯周病による歯周組織破壊に対する予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08283177A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102940696A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-02-27 | 辛晓林 | 一种治疗牙疼的药物 |
-
1995
- 1995-04-11 JP JP7109138A patent/JPH08283177A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102940696A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-02-27 | 辛晓林 | 一种治疗牙疼的药物 |
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