MXPA05005118A - Una formulacion farmaceutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, melagatran, y el uso de la formulacion en la fabricacion de un medicamento para utilizarse a traves de adminitracion nasal en el tratamiento de tromboembolismo. - Google Patents

Abstract

Se describe una formulacion farmaceutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, un procedimiento para la preparacion de dicha formulacion farmaceutica, el uso de dicha formulacion en el tratamiento de tromboembolismo asi como un metodo para tratar un paciente con la necesidad de tratamiento antitrombotico y tromboembolismo utilizando dicha formulacion a traves de administracion nasal.

Description

UNA FORMULACION FAR ACU ETICA ACUOSA QUE COMPRENDE EL INHIBIDOR DE TROMBINA, MELAGATRAN. Y EL USO DE LA FORMULACION EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA UTILIZARSE A TRAVES DE ADMINISTRACIÓN NASAL EN EL TRATAMIENTO DE TROMBOEMBOLISMO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (de aquí en adelante melagatran) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, al uso de dicha formulación en el tratamiento de tromboembolismo, así como a un método para tratar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento utilizando dicha formulación, a través de una ruta particular de administración.

La coagulación es el procedimiento clave involucrado tanto en hemostasis (es decir, prevención de pérdida -de sangre de un vaso dañado) como trombosis (es decir, la oclusión patológica de un vaso sanguíneo a través de un coágulo). La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas; uno de los pasos finales es la conversión de la protrombina de pro-enzima a la enzima trombina activa. La trombina juega un papel central en la coagulación. Activa plaquetas, convierte fibrinógeno a monómeros de fibrina, los cuales se polimerizan espontáneamente a filamentos, y activa el factor XIII, el cual a su vez entrelaza al polímero con la fibrina insoluble. La trombina además activa el factor V y el factor VIII en una reacción de retroalimentación positiva. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de trombina sean anticoagulantes efectivos a través de la inhibición de activación de plaquetas, formación de fibrina y estabilización de fibrina. Al inhibir el mecanismo de retroalimentación positiva, dichos inhibidores se espera que ejerzan una inhibición temprana en las cadenas de eventos que conducen a la coagulación y trombosis. El melagatran es un inhibidor de trombina en desarrollo activo. Los inhibidores peptídicos o de péptido como los inhibidores de trombina, así como otras sustancias de tipo péptido, son propensos a una absorción limitada cuando se administran. Esto puede deberse a lá influencias de diferentes barreras de carácter metabólico y físico, tales como degradación enzimática, tendencias a la formación de complejo con componentes de la formulación o el ambiente biológico, limitaciones en transporte epitelial, etc. Para buscar una absorción deseable y un perfil farmacocinético favorable para un compuesto activo, son posibles muchas diferentes rutas de administración, tales como oral, rectal, bucal, nasal, pulmonar, inhalación, etc., y se describen en, por ejemplo, WO 96/16671 (patente de E. U. A. 5,795,896), la cual específicamente se refiere a formulaciones de melagatran. Además, puede ser necesario administrar compuestos farmacéuticamente activos en forma frecuente a través del día con el fin de mantener un nivel terapéutico deseado del principio activo en el plasma y/o tejidos del cuerpo. Este es particularmente el caso en donde se pretende suministrar una respuesta uniforme a través de un periodo de tiempo extendido, y las rutas más comunes de administración utilizadas con oral y parenteral. Sin embargo, la ruta parenteral puede ser inconveniente, y la administración oral puede dar como resultado biodisponibilidades inaceptablemente bajas. El suministro nasal es una alternativa confiable para la administración oral o parenteral para algunos fármacos, aunque muchos factores pueden tener influencia en la permeabilidad de la mucosa nasal a diferentes compuestos y dicha administración por lo regular es menos atractiva. Las ventajas potenciales de la administración nasal son alta permeabilidad del epitelio nasal y, como resultado del área de superficie más grande de la actividad nasal y el flujo sanguíneo relativamente alto, una rápida absorción. Además, la automedicación es fácil y conveniente. Un objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden el inhibidor de trombina HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, las cuales son adecuadas para administrarse a través de la ruta nasal, y las cuales suministran características de absorción atractivas y un perfil farmacocinética favorable. Con el fin de obtener una absorción adecuada, son posibles muchas diferentes formulaciones de este fármaco terapéuticamente activo. Por ejemplo, WO 96/16671 describe el uso de agentes mejoradores de absorción, tales como, pero no limitándose a, agentes activos en la superficie, agentes q uelatadores, lípidos, otros fármacos y polímeros, para obtener efectos positivos que dan como resultado una absorción mejorada y/o menos variable del agente terapéuticamente activo. Se ha estudiado el uso de varios agentes mejoradores de absorción en la administración nasal (ver, Sección Experimental), los cuales confirman la absorción mejorada descrita en WO 96/16671. Sin embargo, a pesar de estos resultados, un factor limitante asociado con la adición de mejoradores a una formulación para administración nasal es la toxicidad potencial a la mucosa nasal. Se requiere que los mejoradores de absorción nasal sean no irritantes, no tóxicos y no alergénicos, o por lo menos tengan efectos inmediatamente reversibles. Además, deben ser potentes, compatibles con el fármaco y otros excipientes en la formulación y sistémicamente inertes en las concentraciones utilizadas. Los mejoradores potenciales tienen que ser cuidadosamente evaluados para ser aceptables en su habilidad para mejorar y su perfil de seguridad total, con respecto a efectos tanto locales como sistémicos. Con estas desventajas potenciales en mente, el desarrollo de formulaciones nasales podría no parecer atractivo. Esto es particularmente para compuestos anticoagulantes tales como melagatran, los cuales potencialmente pueden conducir a un sangrado indeseable, o no controlable, en la cavidad nasal sensible.

Sin embargo, como los resultados en la sección experimental para seres humanos hombres saludables demuestran, se ha encontrado ahora que la administración nasal del inhibidor de trombina terapéuticamente activo HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab, es particularmente atractivo en formulaciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto terapéuticamente activo pero son el uso de mejoradores de absorción adicionales. Por consiguiente, en un aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o una derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse a través de administración nasal. En otro aspecto se proporciona una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento antitrombótico. En otro aspecto se proporciona una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento de tromboembolismo. Otros aspectos de la invención incluyen: El uso de una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento antitrombótico. El uso de una formulación farmacéutica acuosa comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento de tromboembolismo. Un método para tratar a un paciente con la necesidad de tratamiento antitrombótico administrando nasalmente una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método para tratar tromboembolismo en un paciente con la necesidad de dicho tratamiento administrando nasalmente una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable. Una formulación farmacéutica acuosa sin un mejorador de absorción específico presente, y que comprende el inhibidor de trombina HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento de tromboembolismo, se proporciona a través de la invención.

A través de la invención se proporciona una formulación farmacéutica acuosa que contiene el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o a un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y otros ingredientes convencionalmente utilizados en formulaciones farmacéuticamente aceptable, pero que no incluyen componentes mejoradores de absorción adicionales) para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento de tromboembolismo. A través de ia invención se proporciona una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento de tromboembolismo. Las formulaciones farmacéuticas acuosas descritas aquí son para utilizarse en todos los aspectos de la invención, por ejemplo, el uso y método de aspectos de tratamiento. Una escala de pH preferida de la formulación está en la escala de pH 3 a pH 8, particularmente de pH 4 a pH 7, y más especialmente pH 4 a pH 6. Una escala de pH preferida de la formulación adecuada para administración nasal (por ejemplo para evitar y reducir irritación) es un valor de pH 4.5 a pH 6.5. La forma de dosis utilizada de preferencia es una solución acuosa de melagatran, preparada a través de técnicas conocidas, usualmente en donde la sustancia activa constituirá de entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente de entre 0.1 y 50% en peso, en particular de entre 0.5 y 40% en peso, y más particularmente de entre 5-20% (por ejemplo, 50 y 200 mg/ml). Una escala de dosis preferida de melagatran es de 1 mg a 9 mg de melagatran en un volumen para administración nasal de 5-400 pg/µ?, más particularmente 6-360 µ?/µ?, y muy especialmente 25-150 µ?. Un paciente preferida para la administración nasal de la invención es un paciente ser humano. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se pretenden, principalmente, para la profilaxis y el tratamiento en tromboembolismo arterial así como venoso. Otras condiciones de enfermedad en donde la inhibición de trombina es deseable también se proporcionan a través de la' presente invención, por ejemplo, inflamación y fibrosis pulmonar. El término "inflamación" se entenderá por aquellos expertos en la técnica que incluye cualquier condición caracterizada por una respuesta protectora localizada producida por daño o destrucción de tejidos que resulta de cualquiera de las causas mencionadas anteriormente, y que se manifiesta a través de calor, hinchazón, dolor, aspecto rojizo, dilatación de vasos sanguíneos y/o flujo sanguíneo incrementado, invasión del área afectada con glóbulos blancos, pérdida de la función y/o cualesquiera síntomas conocidos que estén asociados con la condición inflamatoria. El término de esta manera se entenderá que incluye, entre otros aspectos, inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica y necrótica, así como otras de formas de inflamación conocidas por aquellos expertos en la técnica. El melagatran, y sus derivados, de esta manera pueden ser utilizados en el tratamiento directo de inflamación que resulta de daño, de infección viral o bacteriana, o de una enfermedad caracterizada por inflamación como uno de sus síntomas. Dichas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis, alergia, asma, rinitis, pancreatitis, urticaria y síndrome inflamatorio del intestino. Sin embargo, el melagatran y sus derivados preferiblemente se utilizan en el tratamiento de inflamación en pacientes con, o en riesgo de, una enfermedad en donde se desea o se requiere la inhibición trombina (por ejemplo, ver aquellos listados en la solicitud de patente internacional WO 97/23499), tal como una enfermedad trombótica. Aunque el tratamiento puede ser de pacientes cuyas enfermedades inflamatorias y trombóticas son no relacionadas, aquí se prefiere que el tratamiento sea de un paciente con una enfermedad trombótica en donde la inflamación juega parte de la activación de coagulación. Por ejemplo, la inflamación puede elevar las paredes del vaso sanguíneo debido a la presencia y/o la acción de microbios y/o los agentes liberados de esta manera, daño físico, lesiones ateroscleróticas y otros agentes de inducción de inflamación. Se prefiere utilizar melagatran y sus derivados en el tratamiento de inflamación en pacientes que tienen, o están en riesgos de tener un trombo. Para evitar cualquier duda, como se utiliza aquí, el término "tratamiento" incluye el tratamiento de inflamación en forma terapéutica y/o profiláctica. El término "fibrosis pulmonar" (PF) se entenderá por aquellos expertos en la técnica que incluye cualquier condición caracterizada por uno o más de (a) deposición de colágeno en el pulmón, (b) cicatrización (fibrosis) de pulmón (incluyendo los alvéolos y en el intersticio), y/o (c) regiones de espesor severo de las paredes alveolares, una o más de las cuales puede dar como resultado rigidez crónica en los pulmones y/o una habilidad reducida del tejido del pulmón para transportar el oxígeno. La fibrosis pulmonar puede ser una fibrosis secundaria, la cual puede ser producida por una condición inflamatoria, tal como sarcoidosis, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, escleroderma, alveolitos alergia extrínseca, asma severa, vasculitis granulomatosis sistémica y/o síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), o puede ser fibrosis pulmonar "idiopática" (IPF). El término "fibrosis pulmonar idiomática (IPF)" se entenderá que incluye cualquier forma de fibrosis pulmonar, en donde las causas subyacentes de la condiciones son desconocidas y/o incluyen la definición provista en la declaración de consenso en Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161, 646 (2000), la descripción relevante en dicho documento se incorpora aquí por referencia. Las formas particulares de fibrosis pulmonar idiomática que pueden ser mencionadas incluyen entre otras neumonitis intersticial de desescamación (DIP), neumonía intersticial aguda (AIP), neumonía intersticial no específica (NSIP), enfermedad del pulmón intersticial asociada con bronquiolitís respiratoria (RBILD), neumonía de organización de bronquiolitís (BOOP), neumonía intersticial linfoide (LIP), y, particularmente, neumonía intersticial usual (UIP) (ver, por ejemplo, Am. J. Respit. Crit, Care Med., 157, 1301 (1998)). También se proporcionan mediante la invención un procedimiento para ia fabricación de una formulación farmacéutica, para utilizarse de acuerdo con la invención, que comprende formar una solución acuosa del compuesto terapéuticamente activo, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, ajustar opcionalmente el pH (opcionalmente utilizando un agente regulador de pH) a un valor de pH terapéuticamente aceptable e isotonicidad, por ejemplo, de entre 3 a 8, de preferencia de entre 4 y 7 o 4 y 6, por ejemplo, un pH de 5, y mezclar todos los ingredientes. El pH puede ser ajustado agregando, por ejemplo, HCI o NaOH. Las formulaciones de la presente invención están libres de componentes mejoradores de absorción adicionales, aunque otros ingredientes convencionalmente utilizados en formulaciones farmacéuticas, tales como reguladores de pH como K2HP04:Na2HP04, vehículos, agentes espesantes y de precipitación y agentes isotónicos tales como NaCI conocidos por algún experto en la técnica, también pueden ser agregados a una formulación farmacéutica de la presente invención. También se pueden utilizar solventes farmacéuticamente aceptables diferentes al agua si es adecuado para administración nasal. Los "derivados farmacéuticamente aceptables" de melagatran incluyen sales (por ejemplo, sales de adición de ácido orgánicas o inorgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables) y solvatos. Se apreciará que el término además incluye derivados que tienen, o se proporcionan para, la misma función biológica y/o actividad como el melagatran. De esta manera, para los propósitos de esta invención, el término también incluyen profármacos de melagatran (tales como ximelagatran). "Profármaco" de melagatran incluye cualquier composición de materia que, después de administración, sea metabolizada in vivo para formar melagatran en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro de un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, dentro de un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, de 1 a 4 veces al día)). Las composiciones que comprenden derivados farmacéuticamente aceptables de melagatran pueden ser preparadas para uso dentro de un periodo predeterminado de tiempo, por ejemplo, para uso inmediato, o para utilizarse dentro de 2 a 6 horas. Los inhibidores de trombina distintos al melagatran, o su derivado farmacéuticamente aceptable, también se pueden utilizar en la invención.

La siguiente descripción es ilustrativa, pero no limitante, de los aspectos de la invención.

PARTE EXPERIMENTAL Uso de mejoradores de absorción Al utilizar técnicas estándares, el melagatran fue administrado a ratas en formulaciones con y sin los mejoradores SDS (dodecilsulfato de sodio) o EDTA. La biodisponibilidad se midió a través del análisis de muestras de plasma sanguíneo utilizando técnicas estándares. La biodisponibilidad de melagatran intranasal, 20 pmoles/kg solo, fue de aproximadamente 10%, los mejoradores mejorando este resultado en hasta aproximadamente 19%.

Administración nasal de melagatran en seres humanos hombres saludables La velocidad y grado de absorción de melagatran así como la seguridad y tolerabilidad, se investigaron después de la administración intranasal a seis sujetos masculinos saludables (con una edad de entre 20 y 40 años, un peso del cuerpo de entre 66 y 86 kg). El estudio comprendió 3 días de estudio, separados por periodos de lavado de 6-28 días. En el día 1 del estudio, se administró una dosis individual de 5 mg de melagatran. Los dos siguientes días se administraron 10 mg y 20 mg, respectivamente. Las muestras para la determinación de concentración de melagatran en el plasma (a través de LC-MS) y el grado de anticoagulación se recogieron antes y hasta 10 horas después de la administración del fármaco. Las mediciones de seguridad incluyeron presión sanguínea, ritmo cardiaco y registro de eventos adversos. La absorción de melagatran después de la administración intranasal fue rápida y las biodisponibilidades medias para los 3 niveles de dosificación, 5 mg, 10 mg y 20 mg, fueron de 19%, 12% y 19%, respectivamente. La biodisponibilidad de melagatran para los 6 sujetos en las tres dosis varió de 7% a 45%. No se presentó ninguna indicación de una velocidad o grado de absorción dependiente de la dosis. La seguridad y tolerabilidad de melagatran cuando se administró nasalmente se consideraron satisfactorias.

Preparación de composiciones de prueba de melagatran El melagatran se disolvió en agua y la composición se ajustó a una isotonicidad farmacéuticamente aceptable y a un pH (tal como un pH de 5). La solución se llenó asépticamente en una botella de vidrio y se anexaron una bomba y un aplicador (para proporcionar una. dosis medida de 50 microlitros).

Rociado nasal líquido de melagatran, 50 mq/ml, botella de rociado de vidrio conteniendo 5 mi INGREDIENTE FORMULA (mg/ml) Melagatran 50 Acido clorhídrico para ajustar a un pH de 5 c.s. Agua purificada para 1 mi Rociado nasal líquido de melagatran, 200 mg/ml, botella de rociado de vidrio conteniendo 5 mi INGREDIENTE FORMULA (mg/ml) Melagatran 200 Acido clorhídrico para ajustar a un pH de 5 c.s. Agua purificada para 1 mi ABREVIATURAS Aze = ácido (S)-azetidin-2-carboxílico; Cgl = (S)-ciclohexil glicina; Pab = 1 -am¡dino-4-aminomet¡! benceno.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. - Una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-( )-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse a través de administración nasal.

2. - Una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento antitrombótico.

3. - El uso de una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2~(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento antitrombótico.

4. - El uso de una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina, HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse a través de administración nasal en el tratamiento de tromboembolismo.

5. - El método para tratar un paciente con la necesidad de tratamiento antitrombótico administrando nasalmente una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina HOOC-CH2-( )-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- Un método para el tratamiento de tromboembolismo en un paciente con la necesidad de dicho tratamiento administrando nasalmente una formulación farmacéutica acuosa que comprende el inhibidor de trombina HOOC-CH2-( )-Cgl-Aze-Pab (melagatran), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.