CN1711104A - 一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途 - Google Patents

一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1711104A
CN1711104A CNA2003801030983A CN200380103098A CN1711104A CN 1711104 A CN1711104 A CN 1711104A CN A2003801030983 A CNA2003801030983 A CN A2003801030983A CN 200380103098 A CN200380103098 A CN 200380103098A CN 1711104 A CN1711104 A CN 1711104A
Authority
CN
China
Prior art keywords
melagatran
thrombin inhibitor
aqueous pharmaceutical
aze
cgl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2003801030983A
Other languages
English (en)
Inventor
P·埃德曼
K·温斯特兰德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1711104A publication Critical patent/CN1711104A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种包含凝血酶抑制剂HOOC－CH2－(R)－Cgl－Aze－Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂，一种制备这种药物制剂的方法，该药物制剂在治疗血栓栓塞中的用途，和一种治疗需要进行抗凝血治疗和需要治疗血栓栓塞的患者的方法，通过鼻内使用所述药物制剂。

Description

一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂，及 该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途
本发明涉及一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(下文中是美拉加群)或其药物可接受衍生物的水性制剂，该制剂在治疗血栓栓塞中的用途，以及使用所述制剂通过一定的给药途径治疗有此需要的患者的方法。
血液凝固是止血(例如阻止受伤血管失血)和血栓形成(例如血块造成的血管病理性阻塞)中的关键步骤。凝固是一系列复杂的酶促反应的结果；关键性步骤之一是凝血酶原转变成活性凝血酶。
凝血酶在凝固过程中扮演了重要角色。它能够活化血小板，将纤维蛋白素原转变成纤维蛋白单体，其中纤维蛋白自发聚合成单纤维，它还能够活化XIII因子，其中XIII因子依次将聚合物交联成不溶性纤维素。凝血酶还可以在正反馈反应中活化V因子和VIII因子。因此期望凝血酶抑制剂能够通过抑制血小板活化、纤维蛋白形成和纤维蛋白的稳定性产生有效的抗凝血作用。期望这些抑制剂通过抑制正反馈机制，能够在导致凝固和血栓形成的相互作用链的早期发挥抑制作用。美拉加群是一种有效发育的凝血酶抑制剂。
像许多其他的肽状物质一样，肽或肽状凝血酶抑制剂在服用时很容易达到有限的吸收。这可能是由于代谢和身体特性的不同障壁的影响所致，例如酶降解、趋向于和制剂或生物学环境中的组分形成络合物、上皮转运中的限制等等。
在寻求活性化合物理想的吸收和良好的药物动力学分布过程中，可以使用很多不同的给药途径，例如口服、直肠给药、含服、鼻内给药、肺部给药、吸入途径等，并且现有技术公开了很多不同的给药途径，如WO 96/16671(US 5,795,896)公开了与美拉加群制剂尤其相关的内容。
此外，有可能需要在一整天中频繁使用药物活性化合物，以保持血浆和/或机体组织中有效成分的理想治疗水平。特别是对于在相当长时间内想要提供均匀反应的情况，最常规使用的给药途径是口服和非消化道给药。然而，非消化道给药不方便，而口服给药可能造成不能接受的低生物利用率。
鼻内给药对于某些药物而言可以代替口服或非消化道给药，虽然很多因素可能会影响鼻粘膜对不同化合物的渗透性，并且这种给药方式通常不太吸引人。鼻内给药的潜在优点为鼻上皮细胞的高渗透性和快速吸收，其中快速吸收是因为鼻腔表面积相当大并且血流量相对较高。另外，自我药疗法很容易并且很方便。
本发明的一个目的是提供包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的药物制剂，其适合于鼻内给药，并且提供具有理想的吸收特性和良好的药物动力学分布。
为了达到适合的吸收，这种治疗活性药物可能有很多不同的制剂形式。例如，WO 96/16671讨论了吸收增强剂的应用，例如但不限于表面活性剂、螯合剂、脂质、具有正性作用的其他药物和聚合物，所述具有正性作用的药物和聚合物能够增强和/或降低治疗活性试剂的可变吸收。
我们研究了一些吸收增强剂在鼻内给药中的应用(参见实施例部分)，研究证实了WO 96/16671中公开的增强的吸收作用。
然而，尽管有这些结果，与向鼻内给药制剂中添加增强剂伴随而来的限制因素是对鼻粘膜存在潜在的毒性。鼻内吸收增强剂要求是无刺激性、无毒性和无变应原的，或至少具有瞬间可逆效应。而且，它们必须是有效的、能够与制剂中药物和其他辅料相容，并且在浓缩状态应用时惯常无活性。可能使用的增强剂必须仔细评估其增强能力和与局部和系统效应相关的整体安全性。
由于这些潜在的缺陷，鼻内制剂的开发并没有引起人们的关注。特别是对于抗凝血化合物例如美拉加群更是如此，在敏感的鼻腔内有可能导致非预料的或无法控制的出血。
然而，如对于健康男性的实施例部分的结果所显示的，已经发现治疗活性的凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab的鼻内给药在包含所述治疗活性化合物但不使用另外的吸收增强剂的药物制剂中尤其有吸引力。
相应地，在本发明的一个方面我们提供了一种用于鼻内给药的，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
在另一方面，我们提供了一种在抗凝血治疗中用于鼻内给药的，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
在另一个方面，我们提供了一种在治疗血栓栓塞中用于鼻内给药的，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
本发明的其他方面包括：
包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂在制备通过鼻内给药在抗凝血治疗中使用的药物中的用途。
包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途。
一种治疗需要进行抗凝血治疗的患者的方法，包括鼻内使用一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
一种治疗需要治疗血栓栓塞的患者的方法，包括鼻内使用一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
一种由本发明提供的不含目前使用的特殊吸收增强剂的水性药物制剂，包括凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物，通过鼻内给药用于治疗血栓栓塞。
一种由本发明提供的包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物，和其他在药物制剂中常规使用的组分(不包括另外的吸收增强剂组分)的水性药物制剂，通过鼻内给药用于治疗血栓栓塞。
一种由本发明提供的包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂，通过鼻内给药用于治疗血栓栓塞。
本文所述的水性药物制剂适用于本发明的所有方面，例如治疗方面的用途和方法。
制剂优选的pH范围是pH3-pH8，更优选pH4-pH7，最优选pH4-pH6。
适于鼻内给药(例如避免或减少刺激)的制剂优选的pH范围是pH4.5-pH6.5。
使用的剂型优选是美拉加群的水溶液，可以使用已知的技术制备，通常制剂中包含0.1-99％重量的活性物质，优选0.1-50％重量，更优选0.5-40％重量，更优选5-20％(例如50和200mg/ml)。
美拉加群优选的剂量范围是一定容积中美拉加群的量为1-9mg，鼻内给药为5-400μg/μl，更优选6-360μg/μl，最优选25-150μg/μl。
本发明使用鼻内给药的患者优选是人类。
本发明的药物制剂包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab或药物可接受的衍生物，主要用于预防和治疗动脉和静脉血栓栓塞。本发明还提供了凝血酶抑制剂有效的其他病症，例如炎症和肺纤维化。
本领域技术人员可以理解的是，术语“炎症”包括由本文所述任何原因导致的组织损伤或破坏而引起的局限的保护应答所反映出的任何病症，其特征是发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加、白细胞引起的感染区域的入侵、功能缺失和/或其他任何已知的与炎症相关的症状。因此该术语可以理解为包括尤其是急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性和坏死性炎症，以及本领域技术人员已知的其他所有的炎症形式。
美拉加群及其衍生物因此可用于直接治疗损伤引起的炎症、病毒或细菌感染引起的炎症、或炎症作为病症之一表现出来的疾病引起的炎症。这样的疾病包括自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、牛皮癣、变态反应、哮喘、鼻炎、胰腺炎、uticaria和炎性肠并发症。
然而，美拉加群及其衍生物优选用于治疗下述患者的炎症，这些患者患有或可能会患有要求或者必须发挥凝血酶抑制作用的疾病(例如参见国际专利申请WO97/23499)，例如血栓性疾病。虽然进行治疗的患者的炎症和血栓性疾病可能是不相关的，但我们优选患有血栓性疾病的患者进行治疗，并且这些患者的炎症对于触发血液凝固具有重要的作用。例如，发生在血管壁上的炎症，这些炎症是由于微生物和/或其释放出的试剂的存在和/或作用、物理性损伤、动脉粥样硬化性损伤、以及其他炎症诱导剂所引起的。优选使用美拉加群及其衍生物用于治疗患有或可能会患有血栓的患者的炎症。
为了避免歧义，本文所述的术语“治疗”包括炎症的治疗和/或预防性治疗。
本领域技术人员可以理解，术语“肺纤维化”(PF)包括存在一种或多种以下特征的任何症状：(a)肺中胶原沉积，(b)肺瘢痕化(纤维化)(包括小泡和小间隙中)，和/或(c)出现肺泡壁特别厚的区域，一处或多处这种区域可能会导致肺部慢性僵硬和/或肺组织转运氧的能力下降。
PF可能是一种中等程度的纤维症，可能由炎症引起例如结节病、类风湿性关节炎、全身性硬化症、硬皮病、外源性变应性肺泡炎、严重性哮喘、全身性肉芽肿病血管炎和/或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，或者可能是“自发性”PF(IPF)。
可以理解术语“IPF”包括PF的任何形式，其中症状的根本性原因是未知的，和/或包括Am.J.Respir.Crit.Care Med，161，646(2000)中公开的与本发明观点相同的定义，该文献的相关内容在此引用作为参考。
可以提到的IPF的特定形式包括尤其是脱屑性间质肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、呼吸性细支气管炎相关的间质性肺病(RBILD)、梗阻性细支气管炎造成的肺炎(BOOP)、淋巴间质肺炎(LIP)、和特别是常见间质肺炎(UIP)(例如参见Am.J.Respit.Crit.Care Med.，157，1301(1998))。
本发明还提供了一种用于本发明的制备药物制剂的方法，包括：制备药物活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab或其药物可接受衍生物的水溶液，任选地调节pH值(任选地，使用缓冲剂)至药物可接受的pH和等渗性，例如3-8，优选4-7或4-6，例如pH值为5，然后混合所有组分。可以加入HCl或NaOH调节pH值。
本发明制剂中不加入吸收增强剂组分，但可以使用药物制剂中的其它常规组分，例如缓冲剂如K2HPO4∶Na2HPO4、载体、增稠剂、沉淀剂和等渗剂例如本领域技术人员已知的NaCl，也可加到本发明的药物组合物中。除了水以外还可以使用其他适合鼻内给药的药物可接受的溶剂。
美拉加群“药物可接受的衍生物”包括盐(例如药物可接受的无毒有机或无机酸加成盐)和溶剂化物。可以理解的是，该术语还进一步包括盐或溶剂化物的衍生物，或具有与美拉加群相同生物学功能和/或活性的衍生物。因此，为了达到本发明目的，该术语还包括美拉加群的前药(例如ξ美拉加群)。美拉加群的“前药”包括下述物质的任何组分，这种物质在给药后预定时间内(例如6-24小时的给药间隔内(即，一天给药1-4次))可以在体内代谢生成试验可检测到量的美拉加群。制备包含药物可接受的美拉加群衍生物的制剂可用于在预定时间内使用，例如立刻使用，或在2-6小时内使用。
除了美拉加群或其药物可接受的衍生物以外，其他凝血酶抑制剂也可用于本发明。
下文说明了本发明的一些方面，但不限于这些方面。
实施例部分
吸收增强剂的应用
使用标准技术，对小鼠使用含有和不含有增强剂SDS(十二烷基硫酸钠)或EDTA的美拉加群制剂。通过使用标准技术分析血浆样品，测定生物利用率。
鼻内单独使用美拉加群20μmol/kg的生物利用率约为10％，使用增强剂的美拉加群的生物利用率增至大约19％。
对健康男性进行美拉加群鼻内给药
调查研究了六位健康男性(年龄20-40岁，体重66-86kg)鼻内用药后，美拉加群的吸收速率、吸收程度、安全性和耐受性。试验包括三天研究，之间被6-28天间歇期隔开。在第一个研究天，单独使用5mg美拉加群。接下来的两天，分别使用10mg和20mg。
在给药前和给药后10小时，分别收集样品，用于测定美拉加群血浆浓度(使用LC-MS)和抗凝水平。可靠的测量方法包括血压、心率和记录不利的现象。
鼻内给药后美拉加群吸收非常快，三个剂量水平5mg、10mg、20mg的生物利用率中间值分别为19％、12％和19％。六个受试者在三个剂量的美拉加群生物利用率为7-45％。没有证据表明吸收速率或程度对剂量有依赖性。而美拉加群鼻内给药的安全性和耐受性则被认为是令人满意的。
美拉加群试验组合物的制备
将美拉加群溶于水，调节组合物至药物可接受的等渗性和pH值(例如pH值为5)。无菌条件下，将溶液倒入合适的玻璃瓶、泵和点样器中(计量剂量为50ml)。
美拉加群液体鼻腔喷雾50mg/ml，玻璃喷药瓶装有5ml
原料                                        处方(mg/ml)
美拉加群                                    50
盐酸(调节pH为5)                             q.s.(足量)
纯水                                        至1ml
美拉加群液体鼻腔喷雾200mg/ml，玻璃喷药瓶装有5ml
原料                                        处方(mg/ml)
美拉加群                                    200
盐酸(调节pH为5)                             q.s.(足量)
纯水                                        至1ml
缩写
Aze＝(S)-氧杂-2-环丁烷羧酸；Cgl＝(S)-环己基甘氨酸；Pab＝1-脒基-4-氨甲基苯。

Claims (6)

1.一种水性药物制剂，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物，用于鼻内给药。
2.一种水性药物制剂，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物，在抗凝血治疗中用于鼻内给药。
3.包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂在制备通过鼻内给药在抗凝血治疗中使用的药物中的用途。
4.包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途。
5.一种治疗需要进行抗凝血治疗的患者的方法，通过鼻内使用一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
6.一种治疗需要治疗血栓栓塞的患者的方法，通过鼻内使用一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。
CNA2003801030983A 2002-11-12 2003-11-11 一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途 Pending CN1711104A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0203349A SE0203349D0 (sv) 2002-11-12 2002-11-12 New use
SE02033496 2002-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1711104A true CN1711104A (zh) 2005-12-21

Family

ID=20289548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2003801030983A Pending CN1711104A (zh) 2002-11-12 2003-11-11 一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20060014699A1 (zh)
EP (1) EP1581255A1 (zh)
JP (1) JP2006507323A (zh)
KR (1) KR20050074598A (zh)
CN (1) CN1711104A (zh)
AU (1) AU2003276801A1 (zh)
BR (1) BR0316123A (zh)
CA (1) CA2504480A1 (zh)
MX (1) MXPA05005118A (zh)
NO (1) NO20052313L (zh)
SE (1) SE0203349D0 (zh)
WO (1) WO2004043486A1 (zh)
ZA (1) ZA200503711B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050153946A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20110070293A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Preparation of Liposomes Comprising Docetaxel
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
SE9602145D0 (sv) * 1996-05-31 1996-05-31 Astra Ab New improved formulation for treatment of thromboembolism
SE9900070D0 (sv) * 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
GB0014134D0 (en) * 2000-06-10 2000-08-02 Astrazeneca Ab Combination therapy

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200503711B (en) 2006-11-29
NO20052313L (no) 2005-06-06
CA2504480A1 (en) 2004-05-27
MXPA05005118A (es) 2005-07-01
WO2004043486A8 (en) 2005-03-17
KR20050074598A (ko) 2005-07-18
US20060014699A1 (en) 2006-01-19
AU2003276801A1 (en) 2004-06-03
JP2006507323A (ja) 2006-03-02
EP1581255A1 (en) 2005-10-05
SE0203349D0 (sv) 2002-11-12
WO2004043486A1 (en) 2004-05-27
BR0316123A (pt) 2005-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060189584A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP3263723B2 (ja) 喘息を治療するための組成物、及び喘息にかかった患者を治療するための気管支内薬物の製造における超低分子量ヘパリンの使用
US20060270607A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP2001511439A (ja) 後期アレルギー反応及び炎症性疾患を治療するための方法と組成物
AU2002305952A1 (en) Pharmaceutical combinations
CN1711104A (zh) 一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途
CN1170592C (zh) 美拉加林的新用途
JPH0352815A (ja) 血管内血液凝固症候群の治療剤
CA2096962A1 (en) Composition containing antihistamine h2 receptor antagonists and bioadhesive material
CN1374086A (zh) 中性白细胞功能抑制剂
WO2022159314A1 (en) Use of naturally occurring cyclic peptides for treatment of sars-cov-2 infection
JP2008115168A (ja) 抗アデノウイルス剤
WO2002032905A1 (fr) Compositions medicamenteuses, dose et procede de traitement du paludisme
JP2003246730A (ja) トリプターゼ阻害剤
WO2009109531A2 (en) Combination therapy
KR101086040B1 (ko) 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체
EP4135779A1 (en) Compositions and methods of treating covid-19 with heparin or other negatively charged molecules
WO2004037286A2 (en) Combination of a trioxopyrimidine compound inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof
CN114392257A (zh) 血竭素高氯酸盐的医药用途
CN1703234A (zh) 低分子量凝血酶抑制剂的新用途
RU2004108117A (ru) Нептидиларгинали и способы лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания
HUT74581A (en) Disulfo-biphenyl-urea oligomers for preventing neutrophil mediated connective tissue damage and pharmaceutical compositions containing them
MXPA98001165A (en) Method and composition for the treatment of the

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication